JP2003176296A - 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）で示される新規単環式Ｌ−ヌクレオシド化
合物。これらの化合物の態様は、感染、寄生虫の侵入、
新生物および自己免疫疾患を含む種々の病気を治療する
のに有用であると考えられる。新規化合物の機構、態様
に関しては、免疫調節活性が見られ、Ｔｈ１およびＴｈ
２反応の調節を含むサイトカインパターンの調節におい
て有用であると期待される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、１９９６年１０月１６日付の仮
出願ｎｏ．６０／０２８，５８５の優先権を主張する。

【０００２】

【発明の分野】本発明は、Ｌ−ヌクレオシドの分野に関
する。

【０００３】

【発明の背景】ここ数１０年、抗ウイルス剤としてのＤ
−ヌクレオシド類似体の使用可能性を開発する努力が成
されてきている。この作業の一部は結果を出しており、
近年、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ，ｄｄｉ，ｄｄ
Ｃ，ｄ４Ｔ，および３ＴＣ）を含む多くのヌクレオシド
が抗ウイルス剤として販売されている。

【０００４】ヌクレオシド類似体は免疫系調節剤として
の使用も研究され（Ｂｅｎｎｅｔ，Ｐ．Ａ．ら著，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３６巻，６３５頁，１９９３年）
ているが、これも完全に満足できる結果は有していな
い。例えば、８−ブロモ−，８−メルカプト−，７−メ
チル−８−オキソグアノシン（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．
Ｇ．著，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第２
１巻，５１〜６８頁，１９９１年）および７−チア−８
−オキソグアノシン（Ｎａｇａｈａｒａ，Ｋ．著，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３３巻，４０７〜４１５頁，１９
９０年；米国特許第５，０４１，４２６号）のようなグ
アノシン類似体が、免疫系を活性化する性能について数
年研究されている。これらのグアノシン誘導体は、生体
内で優れた抗ウイルスおよび／または抗腫瘍活性を示
す。しかし、これらのＣ_８−置換グアノシンはＴ−細胞
を活性化することができなかった（Ｓｈａｒｍａ，Ｂ．
Ｓ．ら著，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，
第９巻，４２９〜４３９頁，１９９１年）。同様のこと
が６−アリールピリミジノンについて発見された（Ｗｉ
ｅｒｅｎｇａ，Ｗ．著，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ，第６８５巻，２９６〜３００頁，１９９３年）。
別の研究において、一連の３−デアザプリンヌクレオシ
ドが合成され、免疫調節剤として評価された。米国特許
第４，３０９，４１９号は、免疫系の阻害剤として３−
デアザアデノシンを用いることを記載している。β−Ｄ
−ヌクレオシド，β−２’−デオキシ−３−デアザグア
ノシン（米国特許第４，９５０，６４７号）は、活性化
Ｔ細胞反応への最も高い免疫向上性能を示した。特定の
２’−デオキシ ヌクレオシドについての抗炎症および
免疫抑制活性も開示された（ＥＰＯ出願０ ０３８ ５
６９）。しかしながら、これらの化合物は、そのグリコ
シル結合が生体内で容易に代謝分解し、その生物学的性
能が効果的に不活性化される。米国特許第４，１４８，
８８８号に開示されているアデノシン誘導体も、脱アミ
ノ酵素により生体内で異化される。さらに別の研究によ
ると、レバミゾール、すなわち胸腺腫免疫抑制剤（Ｈａ
ｄｄｅｎら著，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，第１４
巻，２７５〜２８０頁，１９９３年）が胸腺ホルモンと
同様にＴ細胞系列に作用するようである。もう一つのＴ
細胞刺激薬であるＴｕｃａｒｅｓｏｌ（Ｒｅｉｔｚら
著，Ｎａｔｕｒｅ，第３７７巻，７１〜７５頁，１９９
５年）が現在臨床的に試験されている。より最近では、
６−置換プリンリンカーアミノ酸（Ｚａｃｈａｒｉｅら
著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ，第４０巻，２８８３〜２８９
４頁，１９９７年）が、増加したＣＴＬまたはＴｈ１型
反応を必要とする病状を標的とする有望な免疫刺激薬と
して開示されている。

【０００５】免疫調節の一つの可能な標的は、Ｔｈ１お
よびＴｈ２リンフォカインの刺激または抑制を含む。タ
イプＩ（Ｔｈ１）細胞は、インターロイキン２（ＩＬ−
２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロ
ンγ（ＩＦＮγ）を生成し、遅延型過敏症および抗ウイ
ルス免疫性のような細胞媒介免疫性の主な原因である。
タイプ２（Ｔｈ２）細胞は、インターロイキンＩＬ−
４，ＩＬ−５，ＩＬ−６，ＩＬ−９，ＩＬ−１０および
ＩＬ−１３を生成し、主に、アレルゲン、例えばＩｇＥ
およびＩｇＧ４抗体アイソタイプスイッチング（Ｍｏｓ
ｍａｎｎ著，１９８９年，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ，第７巻：１４５〜１７３頁）に反応して見られ
るような体液性免疫反応の補助に含まれる。Ｄ−グアノ
シン類似体は、リンフォカインＩＬ−１，ＩＬ−６，Ｉ
ＦＮαおよびＴＮＦαへの生体外での（非直接的）（Ｇ
ｏｏｄｍａｎ著，１９８８年，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，第１０巻：５７９〜８８頁）お
よび生体内での（Ｓｍｅｅら著，１９９１年，Ａｎｔｉ
ｖｉｒａｌ Ｒｅｓ第１５巻：２２９頁）、種々の効果
を発揮することが示された。しかしながら、７−チオ−
８−オキソグアノシンのようなＤ−グアノシン類似体
が、Ｔ細胞中でタイプ１またはタイプ２サイトカインを
直接調節する性能は非効果的である、または記載されて
いなかった。

【０００６】重要なことに、小さな分子の研究の大部分
は、Ｄ−ヌクレオシドの合成および評価に集中してい
た。これは、リバビリン（Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉ，Ｊ．
Ｔ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第１５巻，１１５０
頁，１９７２年）、ＡＺＴ（ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｅ著，
Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ，第１７巻，１頁，１９８８
年）、ＤＤＩ（Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｒ．ら著，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．），第２４５
巻，４１２頁，１９８９年）、ＤＤＣ（Ｍｉｔｓｕｙ
ａ，Ｈ．ら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，第８３巻，１９１１頁，１９８６
年）、ｄ４Ｔ（Ｍａｎｓｕｒｉ，Ｍ．Ｍ．ら著，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３２巻，４６１頁，１９８９年）お
よび３ＴＣ（Ｄｏｏｎｇ，Ｓ．Ｌ．ら著，Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，第８８巻，
８４９５〜８５９９頁，１９９１年）を含む。この多く
の治療剤のうち、３ＴＣのみが、天然Ｄ−リボースのエ
ナンチオマーである非天然変性Ｌ−リボース部分を含
む。

【０００７】ＦＤＡによる３ＴＣの認可後、非天然Ｌ−
構造を有するヌクレオシドの多くが、免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）、肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）および特定形状
のガンに対するよく効く化学治療薬であると報告されて
いる。これらは、（−）−□−Ｌ−１−［２−（ヒドロ
キシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−
５−フルオロシトシン（ＦＴＣ；Ｆｕｒｍａｎ，Ｐ．
Ａ．ら著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ，第３６巻，２６８６〜２６９２頁，１
９９２年）、（−）−□−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ
ペントフラノシル−５−フルオロシトシン（Ｌ−Ｆｄｄ
Ｃ；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．ら著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，第３８巻，１
２９２〜１２９７頁，１９９４年）、（−）−□−Ｌ−
１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオ
ラン−４−イル］シトシン［（−）−ＯｄｄＣ；Ｇｒｏ
ｖｅ，Ｋ．Ｌ．ら著，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，第５５
巻，３００８〜３０１１頁，１９９５年］、２’，３’
−ジデオキシ−□−Ｌ−シスチジン（□−Ｌ−ｄｄＣ；
Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３７
巻，７９８〜８０３頁，１９９４年）、２’フルオロ−
５−メチル−□−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル（Ｌ
−ＦＭＡＵ；米国特許第５，５６７，６６８号）、
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−□
−Ｌ−シスチジン（□−Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．
ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３９巻，１７５７〜１
７５９頁，１９９６年）、２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−ジデヒドロ−□−Ｌ−５−フルオロシスチ
ジン（□−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．ら著，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３９巻，１７５７〜１７５９頁，
１９９６年）、Ｌ−シクロペンチル炭素環式ヌクレオシ
ド（Ｗａｎｇ，Ｐ．ら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｓ，第３８巻，４２０７〜４２１０頁，１９９７
年）および種々の９−（２’−デオキシー２’−フルオ
ロ−□−Ｌ−アラビノフラノシル）プリンヌクレオシド
（Ｍａ，Ｔ’．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第４０
巻，２７５０〜２７５４頁，１９９７年）を含む。

【０００８】Ｌ−ヌクレオシドについての他の研究も報
告されている。例えば、米国特第５，００９，６９８号
は、植物の成長の刺激のためのＬ−アデノシンの合成お
よび使用を記載している。ＷＯ９２／０８７２７は、ウ
イルスの治療のための特定のＬ−２’−デオキシウリジ
ンおよびそれらの使用を記載している。Ｓｐａｄａｒ
ｉ，Ｓ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３５巻，４２
１４〜４２２０頁，１９９２年は、単純ヘルペスウイル
スタイプＩを含むウイルス感染を治療するのに有用な特
定のＬ−β−ヌクレオシドの合成を記載している。米国
特許５，５５９，１０１は、α−およびβ−Ｌ−リボフ
ラノシルヌクレオチドの合成、それらの調製方法、それ
らを含む薬剤組成物、および動物における種々の病気を
治療するためのそれらの使用方法を記載している。独国
特許（Ｄｅ１９５ １８ ２１６）は、２’−フルオロ
−２’−デオキシ−Ｌ−β−アラビノフラノシルピリミ
ジンヌクレオシドを記載している。米国特許第５，５６
５，４３８号および第５，５６７，６８８号は、Ｌ−Ｆ
ＭＡＵの有用性を記載している。ＷＯ特許９５／２０５
９５は、２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｌ−β−ア
ラビノフラノシルプリンおよびピリミジンヌクレオシド
の合成、ＨＢＶまたはＥＢＶを治療する方法を記載して
いる。米国特許第５，５６７，６８９号は、Ｌ−ヌクレ
オシドを用いてウリジンレベルを向上させる方法を記載
している。ＷＯ特許９６／２８１７０は、有効量のＬ−
ヌクレオシド化合物を共投与することによりＤ−ヌクレ
オシドの毒性を低下させる方法を記載している。

【０００９】驚くべきことに、一部の既知のＬ−ヌクレ
オシドは、Ｄ−対応物質よりも低い毒性を有する抗ウイ
ルス活性を示すが、これらのＬ−ヌクレオシド化合物の
うち免疫調節特性を有することが示されたものはない。
さらに、現時点では、リンフォカインプロフィール（Ｔ
ｈ１およびＴｈ２サブセット）が示される免疫系の調節
のための有効な治療はない。すなわち、新規Ｌ−ヌクレ
オシド類似体、特に、免疫系を調節するＬ−ヌクレオシ
ド類似体、特に、Ｔｈ１およびＴｈ２を特に調節するＬ
−ヌクレオシド類似体が依然として必要とされている。

【００１０】本発明は、新規Ｌ−ヌクレオシド化合物、
その治療用途および合成を指向する。

【００１１】本発明の一つの局面において、下記式で示
される新規Ｌ−ヌクレオシド化合物が提供される：

【００１２】

【化４】 式中、Ａは、独立してＮまたはＣから選択され；Ｂ、
Ｃ、Ｅ、Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、
Ｏ、ＮＲ^１、ＣＣＯＮＨ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２または
Ｐから選択され；Ｒ^１は独立してＨ、低級アルキル、低
級アルキルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニ
ル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールで
あり；Ｒ^２は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、
Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、
Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、
Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミ
ン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低
級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環；Ｄは独立して
ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ^１、ＣＣＯＮ
Ｈ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２、Ｐから選択されまたは存在
せず、Ｒ^１は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アル
キルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニル、低
級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ^２は
独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＨ_２、低
級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケ
ニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまた
は置換ヘテロ環；Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮ
Ｒであり；ここでＲはＣＯＣＨ_３；Ｒ^１およびＲ^４は独
立してＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＣＨ_２ＯＨ、低級アルキルおよ
び低級アルキルアミンから選択され；Ｒ_２、Ｒ_３、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ
Ｎ、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＣＨ_３、
ＮＨＣＨ_３、ＯＮＨＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＳＰｈ、アルケ
ニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび置換へ
テロ環から選択され；およびＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は同時に全て置換されるこ
とはなく；例えばＲ_２＝Ｒ_３＝Ｈの場合、Ｒ_７およびＲ
_８は水素または存在せず；Ｒ_１、Ｒ_４またはＲ_５が置換
されている場合、Ｒ_７＝Ｒ_８＝ＨおよびＲ_２＝Ｒ_３＝Ｏ
Ｈであり；Ｒ_２またはＲ_３が置換されている場合、Ｒ_７
およびＲ_８はＨまたはＯＨであり；Ｒ_７またはＲ_８が置
換されている場合、Ｒ_２およびＲ_３はＨまたはＯＨであ
り；Ｒ_７およびＲ_８が水素である場合、Ｒ_２およびＲ_３
はＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮ
Ｈ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ_２；ＥはＣＨまたはＣ−置
換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ_２の場合、Ｒ_２は
Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰ
ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２
Ｆ、ＣＨ_２Ｎ_３、アリール、アリロキシまたはへテロ環
ではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝
ＣＯまたはＣ−ＮＨ_２；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３またはハ
ロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ_３の場合、Ｒ_２は
ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨま
たはＣＨ_３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ_３；ＥはＣＨ、Ｃ
−ＣＨ_３またはＣ−ＣＯＮＨ_２；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ま
たはＣＨ_２の場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨでなく；Ａ＝
Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃｌまた
はＣ−ＯＣＨ_３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、
Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏの
場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ
またはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−Ｎ
Ｈ_２ ；ＥはＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの
場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨではなく；およびＡ＝Ｃ；Ｂ
＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ，ＣＳまたはＣ−ＮＨ_２；
ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場
合、Ｒ_２はＨまたはＯＨではない。

【００１３】本発明の好ましい態様の一つにおいて、化
合物はリボフラノシル部分を含み、特に好ましい化合物
の態様はＬ−リバビリンを含む。

【００１４】本発明のもう一つの局面において、薬剤組
成物は、治療有効量の式１および３〜５で示される化合
物、または薬学的に許容できるそのエステルまたは塩
を、少なくとも一つの薬学的に許容できるキャリアと一
緒に含む。

【００１５】本発明のさらにもう一つの局面において、
化合物の投与に正反応する症状の治療において式１およ
び３〜５で示される化合物が、正反応を達成する任意の
組成およびプロトコールに従って用いられる。特に、感
染、寄生虫の侵入、ガンまたは腫瘍あるいは自己免疫疾
患を治療するために式Ｉで示される化合物を用い得るこ
とが考えられる。

【００１６】［図面の簡単な説明］図１〜１２は、以下
に記載の化合物の調製のために用いることのできる化学
的合成工程を示す模式図である。

【００１７】図１３〜１４は、活性化Ｔ細胞のＩＬ−２
ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５レベル
へのＤ−リバビリンおよびＬ−リバビリンの効果を示す
模式図である。

【００１８】図１５は、ジニトロフルオロベンゼンに対
する炎症性耳反応へのＬ−リバビリンの効果を決めるも
う一組の実験を示す模式図である。

【００１９】この明細書において下記用語が用いられる
場合、それらは以下に定義するように用いられる。

【００２０】「ヌクレオシド」という用語は、ヘテロ環
の特定位置、またはプリン（９−位）もしくはピリミジ
ン（１−位）の天然の位置、または類似体の相当する位
置に付着した任意のペントースまたは変性ペントース部
分からなる化合物を表わす。

【００２１】「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオ
シドの５’−位で置換したリン酸エステルを表わす。

【００２２】「ヘテロ環」は、環内にＮ、ＯまたはＳの
ような少なくとも一つのヘテロ原子を有し、任意にその
任意の位置を独立して、例えば、ヒドロキシ、オキソ、
アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロおよび
／またはシアノで置換することができる一価飽和または
不飽和カルボン酸基を表わす。この種の置換基には、プ
リン、ピリジンが含まれる。

【００２３】「プリン」という用語は、窒素を含む二環
式へテロサイクルを意味する。

【００２４】「ピリミジン」は、窒素を含む一環式へテ
ロサイクルを意味する。

【００２５】本発明で用いられる「Ｄ−ヌクオシド」と
いう用語は、Ｄ−リボース糖部分を有するヌクレオシド
化合物（例えば、アデノシン）を意味する。

【００２６】本発明で用いられる「Ｌ−ヌクオシド」と
いう用語は、Ｌ−リボース糖部分を有するヌクレオシド
化合物を意味する。

【００２７】本発明全体において用いられる「Ｌ構造」
という用語は、ヌクレオ塩基に結合している化合物のリ
ボフラノシル部分の化学構造を表わす。本発明の化合物
の糖部分のＬ−構造は、シチジン、アデノシン、チミジ
ン、グアノシンおよびウリジンのような天然産ヌクレオ
シドのリボース糖部分のＤ−構造と対照をなす。

【００２８】「Ｃ−ヌクレオシド」という用語は、明細
書全体で、リボース糖部分とヘテロ環塩基との間に形成
されるタイプの結合を表わすために用いられる。Ｃ−ヌ
クレオシドにおいて、結合はリボース糖部分のＣ−１位
から始まりヘテロ環式塩基の炭素に結合する。Ｃ−ヌク
レオシド中に形成される結合は炭素−炭素型のものであ
る。

【００２９】「Ｎ−ヌクレオシド」という用語は、明細
書全体において、リボース糖部分とヘテロ環塩基との間
に形成されるタイプの結合を表わすために用いられる。
Ｎ−ヌクレオシドにおいて、結合はリボース糖部分のＣ
−１位から始まりヘテロ環式塩基の窒素に結合する。Ｎ
−ヌクレオシド中に形成される結合は炭素−窒素型のも
のである。

【００３０】「保護基」という用語は、酸素または窒素
が配される分子中の他の部分の誘導中におけるさらなる
反応を防止するために酸素または窒素原子に付加される
化学的基を意味する。有機合成の当業者には、種々の酸
素および窒素保護基が知られている。

【００３１】「低級アルキル」という用語はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｉ−ブチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。こ
の用語としては、さらに、環式、分岐または直鎖状の１
〜６の炭素原子が例示される。

【００３２】「アリール」という用語は、任意にヒドロ
キシ、低級アルキル、クロロおよび／またはシアノによ
り置換することができる、単環（例えばフェニル）また
は二縮合環（例えばナフチル）を有する一価不飽和芳香
族炭素環式基を意味する。

【００３３】「ヘテロ環」という用語は、各利用できる
位置が要すれば、独立して、例えば、ヒドロキシ、オキ
ソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロお
よび／またはシアノにより置換され得るまたは置換され
ない、少なくとも一つのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳｅまたはＰのよ
うなヘテロ原子を有する一価飽和または不飽和炭素環式
基を表わす。

【００３４】「単環式」という用語は、単環式系が芳香
族化される場合があるように、各利用できる位置が任意
に、独立して、糖部分または、ブロモ、クロロおよび／
またはシアノのような任意の他の基により置換され得
る、少なくとも一つのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳｅまたはＰのよう
なヘテロ原子を有する一価飽和炭素環式基を表わす［例
えば、チミジン；１−（２’−デオキシ−□−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル）チミン］。

【００３５】「免疫調節剤」という用語は、刺激または
抑制により正常または異常免疫系を変性することができ
る天然または合成生成物に関する。

【００３６】「有効量」という用語は、免疫機能を正常
レベルに戻す、または感染を除去するために免疫機能を
正常レベルより高くするような化合物（Ｉ）の量を意味
する。

【００３７】式（Ｉ）で示される化合物は、複数の非対
称中心を有する。従って、それらは光学的活性状態でま
たはラセミ混合物として調製することができる。前述さ
れ請求の範囲に記載される本発明の範囲は、個々の光学
異性体およびそれらの非ラセミ混合物ならびに化合物
（Ｉ）のラセミ体に及ぶ。

【００３８】「α」および「β」という用語は、図示す
る化学的構造中の非対称炭素原子における置換基の特異
的立体化学的構造を示す。ここに記載の化合物は全てＬ
−フラノシル構造である。

【００３９】「エナンチオマー」という用語は、互いに
重ね合わせることのできない鏡像である１対の立体異性
体を意味する。１：１比の１対のエナンチオマーの混合
物が「ラセミ」混合物である。

【００４０】「異性体」という用語は、同じ化学式の異
なる化合物を意味する。「立体異性体」は、原子の空間
配置形態のみが異なる異性体である。

【００４１】「薬学的に許容できる塩」は、無機および
有機酸または塩基から誘導される任意の塩であってよ
い。

【００４２】本発明の化合物は、式ＩＩの従来法により
命名される。

【００４３】

【化５】

【００４４】化合物 本発明の化合物は、通常、式（Ｉ）により表わされる。
しかしながら、以下の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および
（Ｖ）で示される化合物を含む特に興味深い化合物の幾
つかのサブセットがある。

【００４５】式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造を有す
る。

【００４６】

【化６】 式中、Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ_２およびＮＲ、ここで
ＲはＣＯＣＨ_３；Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、
ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨ_２、Ｃ＝Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ
（＝ＮＨ）ＮＨ_２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、Ｃ
（＝ＮＨ）ＯＭｅ、ヘテロ環、ハロゲン、低級アルキル
または低級アルキルアリールから選択され；Ｒ_１および
Ｒ_４は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ_３、ＣＨ_２ＯＨ、低級
アルキルまたは低級アルキルアミンから選択され；およ
びＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、独立し
て、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ
Ｈ_２、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ＯＮＨＣＨ_３、ＳＣ
Ｈ_３、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキ
ルアミンまたは置換へテロ環から選択され、Ｒ_２＝Ｒ_３
＝Ｈの場合、Ｒ_７およびＲ_８は水素または存在しない。

【００４７】式（ＩＩＩ）において、Ｒ’は好ましくは
カルボキサミドまたはＣＮおよびＲ’’は水素もしくは
ハロゲン；Ｒ_１＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｒ_７＝Ｒ_８＝ＨおよびＲ
_２＝Ｒ_３＝ＯＨ、および好ましくはＸは酸素を表わす。

【００４８】式（ＩＶ）の化合物は以下の構造を有す
る。

【００４９】

【化７】 式中、Ａは、独立してＮまたはＣから選択され；Ｂ、
Ｃ、ＥまたはＦは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ
ｅ、Ｏ、ＮＲ^１、ＣＣＯＮＨ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２ま
たはＰから選択され；Ｒ^１は、独立して、Ｈ、低級アル
キル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキル
アルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルア
リールであり、Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲ
ン、ＣＮ、Ｎ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ
Ｈ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ
_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキル
アミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニ
ル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環であり；
Ｘは、独立してＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ；ここでＲは
ＣＯＣＨ_３であり；Ｒ_１およびＲ_４は、独立してＨ、Ｃ
Ｎ、Ｎ_３、ＣＨ_２ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキ
ルアミンから選択され；およびＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ
_３ 、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨＣ
Ｈ_３、ＯＮＨＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＳＰｈ、アルケニル、
アリル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換
へテロ環から選択され；例えば、Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈの場
合、Ｒ_７およびＲ_８は水素または存在せず、Ａは炭素；
Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣはＮ−Ｐｈの場合、ＦはＣＨではなく、
Ａ＝Ｎ；ＣはＣＨ；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ_３の場合、Ｆは窒
素でなく；およびＡは炭素、Ｂ＝Ｎ；Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ
_２；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓの場合、ＸはＣＨ_２ではない。

【００５０】式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ_１は、好
ましくはＨ、低級アルキルまたはアリル；Ｒ_２は、好ま
しくはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
_２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２またはＣ（＝ＮＨ）
ＯＭｅ；およびＲ_１＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｒ_７＝Ｒ_８＝Ｈ、好
ましくはＲ_２＝Ｒ_３＝ＯＨおよび好ましくはＸは酸素で
ある。

【００５１】式（Ｖ）で示される化合物は以下の構造を
有する。

【００５２】

【化８】 式中、Ａは、独立してＮまたはＣから選択され；Ｂ、
Ｃ、Ｅ、Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、
Ｏ、ＮＲ^１、ＣＣＯＮＨ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２または
Ｐから選択され；Ｒ^１は独立してＨ、低級アルキル、低
級アルキルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニ
ル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールで
あり；Ｒ^２は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、
Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、
Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、
Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミ
ン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低
級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環；Ｄは独立して
ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ^１、ＣＣＯＮ
Ｈ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２、Ｐから選択されまたは存在
せず、Ｒ^１は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アル
キルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニル、低
級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ^２は
独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＨ_２、低
級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケ
ニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまた
は置換ヘテロ環；Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮ
Ｒであり；ここでＲはＣＯＣＨ_３；Ｒ^１およびＲ^４は独
立してＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＨ_２ＯＨ、低級アルキルおよ
び低級アルキルアミンから選択され；およびＲ_２、
Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は独立してＨ、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＣ
Ｈ_３、ＮＨＣＨ_３、ＯＮＨＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＳＰｈ、
アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび
置換へテロ環から選択され；例えばＲ_２＝Ｒ_３＝Ｈの場
合、Ｒ_７およびＲ_８は水素または存在せず；Ａ＝Ｎ；Ｂ
＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−Ｎ
Ｈ_２；ＥはＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、Ｓ
またはＣＨ_２の場合、Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＨ_３、ハロゲ
ン、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２Ｎ_３、アリー
ル、アリロキシまたはへテロ環ではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝
ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ_２；
ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝
Ｎ−ＣＯＣＨ_３の場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ_３；Ｄ＝ＣＨま
たはＣ−ＣＨ_３；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３またはＣ−ＣＯ
ＮＨ_２；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、またはＣＨ_２の場合、Ｒ_２
はＨまたはＯＨでなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣ
Ｈ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ_３；Ｄ＝ＣＨ
またはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；
Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨ
ではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝Ｎまたは
ＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ_２ ；ＥはＣＨまたはＮ；
Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨ
ではなく；およびＡ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝Ｃ
Ｏ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ_２；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝Ｃ
ＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨでは
ない。

【００５３】ここで考えられる特別のクラスの化合物
は、糖が天然Ｄ−構造ではなくＬ−構造を有するリボフ
ラノシル部分を有するヌクレオシド類似体を含む。この
クラスは、トリアゾール、３−シアノ−１，２，４−ト
リアゾール、メチル１，２，４−トリアゾール−３−カ
ルボキシレート、３−ブロモ−５−ニトロ−１，２，４
−トリアゾール、イミダゾール、２−ニトロイミダゾー
ル、２−ブロモ−４（５）−アミノイミダゾール、ピラ
ゾール、３（５）−アミノピラゾール−４−カルボキサ
ミド、トリアジン、ピロール、ピリジン、アザピリジ
ン、チアゾール、１，２，５−チアジアゾール、セレナ
ジアゾール、４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール
−３−カルボン酸、メチル４−オキソ（５Ｈ）−１，
２，５−チアジアゾール−３−カルボキシレート、４−
アミノ−１，２，５−セレナジアゾール−３−カルボン
酸、テトラゾール、アザホスホール、４−アミノ−１，
３−アザホスホール−５−カルボニトリル、４−ブロモ
−１，３−アザホスホール−５−カルボニトリル、２−
アミノホスフィン−３−カルボニトリル、メチル２−ア
ミノ−３−シアノ−ホスホール−４−カルボキシレー
ト、４，５−ジシアノ−１，３−ジアザホスホール、ジ
アザホスホール、イソオキサゾール、３−オキソ（２
Ｈ）−イソチアゾール−３−カルボン酸、５−アミノ−
３−クロロイソチアゾール−４−カルボニトリル、５−
メチルチオ−３−オキソ（２Ｈ）−イソチアゾール−４
−カルボニトリル、イソチアゾール、ピリミジンおよび
これらの塩基の他の置換誘導体のような変性天然核酸塩
基および／または合成ヌクレオシド塩基を含む化合物を
含む。このクラスの化合物は、独立して、他のヘテロ単
環式塩基およびそれらの誘導体、リボフラノシル部分の
特定の変性物、およびＮ−結合Ｌ−ヌクレオシドとＣ−
結合Ｌ−ヌクレオシドの両方も含み得る。

【００５４】このクラスの特に好ましい化合物はＬ−リ
バビリン、１−□−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−
トリアゾール−３−カルボキサミドを含む。Ｌ−リバビ
リンを図１に示すが、そこで、Ａ、ＢおよびＥは窒素、
ＣはＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；Ｄは存在せず；ＦはＣＨ；Ｘ
は酸素；Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８は水素；お
よびＲ_２、Ｒ_３およびＲ_６はヒドロキシルである。

【００５５】リバビリン（１−□−Ｄ−リバフラノシル
−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）
は、種々のウイルス病に対する活性が示され（Ｈｕｆｆ
ｍａｎら著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒ，第３巻，２３５頁，１９７５年；Ｓ
ｉｄｗｅｌｌら著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１７７巻，７０
５頁，１９７２年）ると共に、最近、Ｃ型肝炎ウイルス
の治療のためにγインターフェロンと組み合わせて臨床
実験が行われている単環式合成Ｄ−ヌクレオシドであ
る。この２０年において、リバビリンＤ−ヌクレオシド
類似体が開発され、その多くは例外的抗ウイルスおよび
抗腫瘍活性を示す。しかしながら、リバビリン類似体の
Ｌ−異性体の合成およびその生物学的活性については報
告がされていない。単結晶Ｘ線分析リバビリンは、構造
的にグアノシンに類似している（Ｐｒｕｓｉｎｅｒら
著，Ｎａｔｕｒｅ，第２４４巻，１１６頁，１９７３
年）。リバビリンがグアノシンに類似しているために、
本発明者らはリバビリンヌクレオシド類似体が、抗ウイ
ルス活性に加えて、グアノシン類似体と同様のまたはそ
れより優れた免疫調節活性を示すにちがいないと期待し
た（Ｒｏｂｉｎｓら著，米国特許第５，０４１，４２６
号）。

【００５６】用途 本発明の化合物は、種々の症状の治療に用いられること
が考えられ、実際、１種または２種以上のこの化合物の
投与に正反応する症状に用いられる。特に、本発明の化
合物を感染、外寄生、ガンもしくは腫瘍または自己免疫
疾患の治療に用い得ることが考えられる。

【００５７】本発明の化合物を用いて治療すべきことが
考えられる感染は、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ
型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣ
Ｖ）、単純ヘルペスタイプ１および２、陰部ヘルペス、
ヘルパス角膜炎、ヘルペス脳炎、帯状ヘルペス、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型インフルエンザウイル
ス、ハンタン（ｈａｎｔａｎｎ）ウイルス（出血熱）、
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、麻疹および心筋を
含む。

【００５８】本発明の化合物を用いて治療すべきことが
考えられる外寄生は原虫外寄生、および回虫および他の
寄生虫外寄生を含む。

【００５９】治療すべきことが考えられるガンまたは腫
瘍は、ウイルスにより引き起こされるものを含み、効果
は、ウイルス感染細胞の腫瘍状態への形質転換の阻害、
形質転換された細胞から他の正常細胞へのウイルスの広
がりの阻害、および／またはウイルス形質転換細胞の成
長阻害を含む。

【００６０】治療すべきことが考えられる自己免疫およ
び他の疾患は、関節炎、乾癬、腸疾患、若年性糖尿病、
狼そう、多発性硬化症、痛風および通風性関節炎）、リ
ューマチ性関節炎、移植の拒絶反応、アレルギーおよび
喘息を含む。

【００６１】本発明の化合物のさらに他の考えられる用
途は、治療薬としてまたは他の目的に有用である他のヌ
クレオシドまたは他の類似体の化学的合成における中間
体としての用途を含む。

【００６２】さらにもう一つの局面において、動物の治
療法は、本発明の化合物を含む薬剤を治療的および／ま
たは予防的有効量を投与することを含む。この局面にお
いて、効果は、ヒト免疫系の一部の調節、特にＴｈ１お
よびＴｈ２のリンホカインプロフィールの調節に関す
る。Ｔｈ１およびＴｈ２リンホカインの調節が行われる
場合、調節は、Ｔｈ１およびＴｈ２の両方の刺激、Ｔｈ
１およびＴｈ２の両方の抑制、Ｔｈ１またはＴｈ２の刺
激、および他のものの抑制、またはＴｈ１／Ｔｈ２レベ
ルへの一つの効果（例えば全身性抑制）が低濃度で起こ
り、他の効果（例えば、Ｔｈ１またはＴｈ２の刺激およ
び他のものの抑制）が高濃度で起こる２峰性調節を含み
得ることが考えられる。

【００６３】通常、本発明による最も好ましい用途は、
活性化合物が非標的宿主細胞に比較的細胞毒性が低く標
的に対して比較的活性が高いものである。この点におい
て、Ｌ−ヌクレオシドがＤ−ヌクレオシドよりも安定性
が高く、より優れた薬物動態が得られることも有利であ
る。Ｌ−ヌクレオシドは酵素により認識されず、従って
長い半減期を有するので、この結果が得られる。

【００６４】本発明の化合物は、適当な薬剤組成物とし
て適当なプロトコール下に投与されることが考えられ
る。すなわち、投与は経口、非経口（皮下注射、静脈
内、筋肉内、胸骨内または点滴技術を含む）的に、吸引
スプレーにより、経腸的に、局所的などにより、従来の
非毒性の薬学的に許容できるキャリア、アジュバントお
よびビヒクルを含む投与組成物として行うことができ
る。

【００６５】例として、本発明の化合物を薬学的に許容
できるキャリアと混合して調製し得ることが考えられ
る。例えば、本発明の化合物は、薬理学的に許容できる
塩として経口投与することができる。本発明の化合物は
大部分が水溶性なので、それらは生理学的塩水溶液中
（例えば、ｐＨを約７．２〜７．５に緩衝して）で静脈
内投与することができる。この目的のために、リン酸
塩、重炭酸塩またはクエン酸塩のような従来の緩衝塩が
用いられる。もちろん、当業者は、本発明の組成物を不
安定にしたりその治療活性を弱化させることなく投与経
路を種々に変更するために、明細書の教示範囲内で組成
物を修正することができる。特に、水または他のビヒク
ル中により溶解させるための本発明の化合物の修正は、
例えば、当業者の技術内である小さな修正（塩形成、エ
ステル化など）により容易に達成することができる。患
者において最大の利益が得られるように本発明の化合物
の薬剤動態を調整するために、特定の化合物の投与経路
および投与方法を修正することも充分に当該分野の一般
的技術に含まれる。

【００６６】特定の薬学的投与形態において、化合物の
プロドラッグ形態、特に、本発明の化合物のアシル化
（アセチル化またはその他の変性）誘導体、ピリジンエ
ステルおよび種々の塩形態が好ましい。一部の当業者
は、宿主の器官または患者内の標的部位への活性化合物
の配達を容易にするために本発明の化合物をプロドラッ
グ形態に容易に変性する方法を理解する。一部の当業者
は、プロドラッグの好ましい薬物動態的パラメーター
を、適用可能な場合には、宿主器官または患者内の標的
部位に本発明の化合物を送達してその化合物の意図する
効果を最大にするためにも利用する。

【００６７】さらに、本発明の化合物は、前記感染また
は症状の治療のために、単独または他の試薬と組み合わ
せて投与することができる。本発明による組み合わせ治
療は、本発明の化合物、またはその機能的誘導体の少な
くとも一つ、および少なくとももう一つの薬学的に活性
な成分の投与を含む。活性成分および薬学的活性成分
は、別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投
与する場合には、同時にまたは別々の順番で投与するこ
とができる。活性成分および薬学的活性成分の量、およ
び投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせ治療効
果が達成されるように選択される。好ましくは、組み合
わせ治療は、一つの本発明の化合物または薬理学的機能
誘導体および一つの下記試薬の投与を含む。

【００６８】そのようなさらなる治療薬の例は、ＡＺ
Ｔ、３ＴＣ、８置換グアノシン類似体、２’，３’−ジ
デオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、γイン
ターフェロンのようなインターフェロン、トゥカレゾー
ル、レバミゾール、イソプリノシンおよびシクロリグナ
ンのような免疫系または関連症状の調節に有効である試
薬を含む。本発明の特定の化合物は、他の化合物の代謝
または不活性化を低下させることにより本発明による特
定の試薬の生物学的活性を高めるのに効果的であり、こ
の意図する効果のためにそのまま共投与される。

【００６９】投与量に関して、一部の当業者は、治療的
有効量が、治療すべき感染または症状、その過酷度、用
いる治療方法、用いる試薬の薬物動態、および治療する
患者（動物またはヒト）により変化することを理解する
であろう。有効投与量は、体重１ｋｇ当り１ｍｇ以下か
ら２５ｍｇ以上までである。通常、本発明の投与形態に
おける治療有効量は、使用する化合物、治療する症状ま
たは感染、および投与経路に依存して、患者の体重１ｋ
ｇ当り約１ｍｇより僅かに少ない量から２５ｍｇまでで
ある。この投与量は、通常、患者において血液１ｃｃ当
り約０．０４〜約１００μｇの範囲の活性化合物の有効
血中濃度を提供する。しかしながら、適当な状態は、少
量を添加し、続いて、副作用が極端に減少するまたは意
図する効果が達成されるまで量を増加することにより得
られることが考えられる。

【００７０】活性化合物の投与は、連続（静脈内滴下）
から一日当り数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ）に
及び、他の投与経路のうち、経口、局所、非経口、筋肉
内、静脈内、皮下、経皮（透過性向上剤を含んでよ
い）、頬内および座剤投与を含む。

【００７１】本発明の薬剤組成物の調製のために、本発
明の化合物の１種または２種以上の治療有効量を、好ま
しくは、投与形態を形成するための従来の薬学的配合技
術に従って薬学的に許容できるキャリアを完全に混合す
る。キャリアは、例えば経口または非経口である投与に
望ましい方法により種々の形態をとる。経口投与型の薬
剤組成物の調製において、任意の通常の薬剤媒体を用い
ることができる。すなわち、懸濁液、エリキシルおよび
溶液のような液体経口製剤のためには、水、グリコー
ル、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などを含
む適当なキャリアおよび添加剤を用いることができる。
粉末、錠剤、カプセルのような固体経口製剤、および座
剤のような固体製剤のためには、適当なキャリアおよび
添加剤、例えば、澱粉、糖キャリア、例えば、デキスト
ロース、マンニトール、ラクトースおよび関連するキャ
リア、希釈剤、造粒剤、滑剤、バインダー、分解剤など
を用いることができる。必要ならば、錠剤またはカプセ
ルは、標準的技術により腸溶性被覆または除放性処理さ
れてもよい。

【００７２】非経口製剤については、キャリアは、通
常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散
を補助する他の成分を含むことができる。もちろん、滅
菌水を用い滅菌を維持する場合、組成物およびキャリア
を滅菌しなくてはならない。注射性懸濁液を調製するこ
ともでき、その場合、適当な液体キャリア、懸濁剤等を
用いることができる。

【００７３】試験結果 式（Ｉ）で示される化合物Ｌ−リバビリンの生体外およ
び生体内試験を行い、結果を以下に示す。

【００７４】最初の一連の実験において、健常ドナーか
らの血液６０ｍｌのフィコール−ハイパーク密度グラジ
エント遠心分離に従って軟膜から抹消血単核細胞（ＰＢ
ＭＣ）を単離した。次に、Ｔ−細胞に特異的なＬｙｍｐ
ｈｏｋｗｉｋリンパ球単離試薬（ＬＫ−２５Ｔ，Ｏｎｅ
Ｌａｍｂｄａ，Ｃａｎｏｇａ Ｐａｒｋ ＣＡ）を用
いてＴ細胞をＰＢＭＣから精製した。次に、平均で４０
〜６０×１０^６のＴ−細胞を、２０〜３０ｍｌのＲＰＭ
Ｉ−ＡＰ５（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液，ｐＨ７．
４、５％自己プラズマ、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニ
シリン／ストレプトマイシンおよび０．５％２−メルカ
プトエタノールを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＩＣＮ
製，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ））中で３７℃で一晩
インキュベートして、混入粘着性細胞を除去した。全て
の実験において、Ｔ細胞をＲＰＭＩ−ＡＰ５で洗い、次
に、１×１０^６細胞／ｍｌの濃度で９６ウエルマイクロ
タイタープレート上においた。

【００７５】Ｔ細胞を、５００ｎｇイオノマイシンおよ
び１０ｎｇホルボール１２−ミリステート１３−アセテ
ート（ＰＭＡ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製，Ｌａ Ｊｏ
ｌｌａ，ＣＡ）の添加により活性化し、３７℃で４８〜
７２時間インキュベートした。ＰＭＡ／イオノマイシン
活性化Ｔ−細胞を、活性化直後に、０．５〜５０μＭの
リバビリン（Ｄ−リバビリン）またはＬ−リバビリン、
または２５０〜１００００Ｕ／ｍｌの対照抗ウイルス性
インターフェロン−α（Ａｃｃｕｒａｔｅ製，Ｗｅｓｔ
ｂｕｒｙ，ＮＹ）で処理し、２４時間後に再処理した。
各プレートからのＴ細胞を免疫蛍光分析に用い、上澄み
を細胞外サイトカイン測定に用いた。活性化に続き、各
マイクロカプセルからの９００μｌ細胞上澄みを、細胞
誘導サイトカイン生成の分析のためにもう一つのマイク
ロプレートに移した。次に、細胞を、細胞内サイトカイ
ンレベルおよびサイトカイン受容体発現の免疫蛍光分析
において用いる。

【００７６】各マイクロプレートからの細胞上澄みにお
いて細胞誘導ヒトサイトカイン濃度を決めた。インター
ロイキン−２（ＩＬ−２）レベルにおける活性化誘発変
化を、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ
ｓ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅｋｉｔ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌ
ｉｓ，ＭＮ）を用いて、またはＩＬ−２−依存細胞系Ｃ
ＴＬＬ−２（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を
用いるバイオアッセイにより決めた。インターロイキン
−４（ＩＬ−４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）インター
ロイキン−８（ＩＬ−８）（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ
（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ｋｉｔ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌ
ｉｓ，ＭＮ）およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−
γ）（Ｅｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）に
おける活性化誘発変化を、ＥＬＩＳＡキットを用いて決
めた。全てのＥＬＩＳＡの結果をｐｇ／ｍｌとしておよ
びＣＴＬＬ−２バイオアッセイをＣＴＬＬ−２細胞によ
る３Ｈ−チミジン（ＩＣＮ製，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，
ＣＡ）のＩＬ−２依存細胞取り込みを表わす１分当りの
数として表わした。

【００７７】ＩＬ−２ ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−
４およびＩＬ−５水準へのＤ−リバビリンおよびＬ−リ
バビリンの効果（活性化対照に対する％として表わす）
の比較を図１３および１４に示す。

【００７８】別の実験において、ジニトロフルオロベン
ゼンに対する炎症性耳反応へのＬ−リバビリンの効果を
決めた。これらの実験の結果を図１５に示す。

【００７９】合成 本発明の化合物を、それぞれ当業者が容易に理解する合
成法により製造することができる。通常、本発明の化合
物は、適当なヌクレオシド塩基を必要な糖シントンと縮
合して保護Ｌ−ヌクレオシドを得ることにより合成さ
れ、このヌクレオシドは、糖ヒドロキシル保護基のさら
なる処理および脱保護により、Ｌ構造の所望のリボフラ
ノシル部分を有するヌクレオシド類似体を発生させるも
のである。

【００８０】本発明の種々の組成物の化学的合成中に、
一部の当業者は、不適当な実験を行うことなく本発明を
実施することができる。特に、一部の当業者は、塩基の
所望の位置に特定の置換基をまたは糖部分の所望の位置
に置換基を導入するために行うべき種々の工程を理解す
る。さらに、ヒドロキシルまたはアミノ基、特に脱保護
された同じ官能基のような官能基を保護するために用い
られる化学的工程は合成環境内において適当であると理
解される。

【００８１】本発明は、限定することなく説明すること
を意図している以下の実施例によりさらに定義される。
一部の当業者は、これらの実施例は決して限定的なもの
ではなく、本発明の精神および範囲から離れることなく
詳細を変更し得ることを理解する。

【００８２】本発明の化合物は、当該分野で良く知られ
た手順により調製することができる。特に有用なものは
以下の合成反応図式である。

【００８３】反応図式１：式（ＩＩ）で示されるリボフ
ラノシル（Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７ およびＲ_８は水素；
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６はヒドロキシ）ヌクレオシドの合
成：トリアゾールＬ−リボフラノシルヌクレオシドを、
酸触媒した誘導手順（Ｓａｔｏ，Ｔ．ら著，Ｎｉｐｐｏ
ｎ Ｋａｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，第８１巻，１４４０
頁，１９６０年）により調製した。すなわち、トリアゾ
ール（１）を１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−
Ｌ−リボース（２）および触媒量のビス（ｐ−ニトロフ
ェニル）ホスフェートと混合し、減圧下に１６０〜１６
５℃で３０分間加熱して所望のヌクレオシドを提供し、
それをさらに脱保護して式（ＩＩ）で示されるトリアゾ
ールＬ−リボヌクレオシド（３）を得た。

【００８４】

【化９】

【００８５】反応図式２：式（ＩＩＩ）で示されるリボ
フラノシル（Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８は水
素；Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６はヒドロキシ）ヌクレオシド
の合成：トリアゾール、ピラゾールおよび他の本発明の
５員へテロ環式Ｌ−リボフラノシルヌクレオシドをＶｏ
ｒｂｒｕｇｇｅｎ手順を用いて調製した。この手順は、
ヘテロ環（４）をクロロトリメチルシランで処理してシ
リル中間体を提供し、それを不活性溶媒中、塩化錫の存
在下に保護リボース（５）と縮合することにより所望の
ヌクレオシド（６）を得ることを含んでいた。縮合後、
生成物を当業者に知られている従来法により脱保護して
化合物（ＩＩＩ）を得た。

【００８６】

【化１０】

【００８７】大部分の化合物（ＩＩＩ）は、前記縮合手
順を用いて調製することができる。必要な１，２，３，
５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボースおよび１−Ｏ
−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−
リボースを、それぞれ実施例２および実施例１３に示す
ように調製した。ヘテロ単環式塩基は、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、Ｆｌｕｋａ、ＩＣＮ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｌａ
ｎｃａｓｔｅｒ ａｎｄＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから市
販されている、または文献（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．ら
著，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ，第１３巻，１７〜７６頁，１９９４年）から得られ
る報告された手順により調製した。ピロール、ピラゾー
ルおよび式（ＩＶ）で示される他のタイプのトリアゾー
ルＬ−ヌクレオシドの調製は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ
ｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏ
ｗｎｓｅｎｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ，第３巻，１〜１０５頁，１９９４年；において
相当するＤ−ヌクレオシドの調製のために報告された手
順に従って行った。種々のイミダゾールＬ−ヌクレオシ
ドは、イミダゾールＤ−ヌクレオシドについて報告され
た方法（Ｓｈａｗ，Ｇ．著，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第３巻，２６
３〜４２０頁，１９９４年）に従って調製した。

【００８８】反応図式３：式（Ｉ）で示される化合物
は、化合物（ＩＩＩ）の調製のために前述したＶｏｒｂ
ｒｕｇｇｅｎの手順（Ｎｉｅｄｂａｌｌａ，Ｕ．ら著，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第３９巻，３６５４頁，１９７
４年）に従って、ヘテロ環（７）をＬ−リボース（５）
と反応させることにより得ることができた。

【００８９】

【化１１】

【００９０】Ｌ−構造のＣ−ヌクレオシド（式Ｉおよび
ＩＩＩにおいてＡは炭素）を、Ｄ−構造の相当するＣ−
ヌクレオシドの調製のために報告された手順（Ｗａｔａ
ｎａｂｅ，Ｋ．Ａ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ， Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編，ＮｅｗＹ
ｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第３巻，４２１〜
５３５頁，１９９４年）を実施することにより調製し
た。

【００９１】反応図式４：Ｌ−アラビノフラノシルヌク
レオシド（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５ およびＲ_８は水素；
Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_７はヒドロキシ）の調製：式（Ｉ〜
ＩＩＩ）で示されるアラビノシルＬ−ヌクレオシドのｂ
−アノマーを、２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
アラビノフラノシルブロミド（９；Ｂａｋｅｒ，Ｒ．ら
著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第２６巻，４６０５〜４６
０９頁，１９６１年）および塩基のトリメチルシリル誘
導体を反応させて中間体Ｌ−ヌクレオシド（１０）を提
供することにより調製した。化合物１０の保護基を除去
して所望のｂ−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを
得た。ピロールｂ−Ｌ−アラビノヌクレオシドの場合、
ナトリウム塩グリコシル化手順（Ｒｅｖａｎｋｅｒ，
Ｇ．Ｒ．ら著，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅｓ，第６巻，２６１〜２６４頁，１９８７年）
に従った。

【００９２】

【化１２】

【００９３】反応図式５：Ｌ−キシロフラノシルヌクレ
オシド（Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_７は水素；Ｒ
_２、Ｒ_６およびＲ_８はヒドロキシ）の調製：式（Ｉ〜Ｉ
ＩＩ）で示されるキシロフラノシルＬ−ヌクレオシドの
ｂ−アノマーを、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−
ジ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−キシロフラノース（１１；Ｇｏ
ｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．ら著，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍ，第３０巻，１２２９〜１２３３頁，１９
９３年）および適当な塩基から、反応図式４で記載した
ものに類似の手順に従って調製することができる。

【００９４】

【化１３】

【００９５】反応図式６：Ｌ−２’−デオキシリボフラ
ノシルヌクレオシド（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７お
よびＲ_８は水素；Ｒ_３およびＲ_６はヒドロキシル）の調
製：式（Ｉ〜ＩＩＩ）で示される２’−デオキシリボフ
ラノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノマーを、３’，
５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルイル−２’−デオキシエリスロ
−ｂ−Ｌ−ペントフラノシルクロライド（１３）（Ｓｍ
ｅｊｋａｌ，Ｊ．ら著，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．第２９巻，２８０９〜２８１３
頁，１９６４年）とヘテロ環式化合物のシリル誘導体
を、ブレンステッド酸の存在下に反応させ排他的にｂ−
異性体（１４）を優れた収率で得ることにより調製した
（Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｓ．ら著，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
ｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，第１１巻，３４１〜３４
９頁，１９９２年；Ａｏｙａｍａ，Ｈ．著，Ｂｕｌｌ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，第６０巻，２０７３頁，１９８７
年）。同じｂ−Ｌ−２’−デオキシリボフラノシルヌク
レオシドを、クロロ糖（１３）と塩基のナトリウム塩
（Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋ，Ｚ．ら著，Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，第１０６巻，６３７９〜６３８
２頁，１９８４年）を無水アセトニトリル中で反応させ
ることによっても調製した。中間体（１４）は、アンモ
ニアメタノール溶液で処理すると、所望のｂ−Ｌ−２’
−デオキシエリスロ−ペントフラノシル ヌクレオシド
を提供した。

【００９６】

【化１４】

【００９７】反応図式７：Ｌ−３’−デオキシリボフラ
ノシルヌクレオシド（Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、
Ｒ_７およびＲ_８は水素；Ｒ_２およびＲ_６はヒドロキシル
を表わす）の調製：式（Ｉ〜ＩＩＩ）で示される３’−
デオキシリボフラノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノマ
ーを、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル
−３−デオキシ−Ｌ−エリスロ−ペントース（１５）と
ヘテロ環式化合物のシリル誘導体とを、ルイス酸の存在
下に反応させてｂ−異性体（１６）を得ることにより調
製したが、この異性体は、アンモニアメタノール溶液で
脱保護するとｂ−Ｌ−３’−デオキシエリスロ−ペント
フラノシルヌクレオシドを提供するものである。同じ化
合物を、化合物（１５）の相当する１クロロ誘導体とヘ
テロ環式塩基のナトリウム塩とを、反応図式６の２’−
デオキシＬ−ヌクレオシドの場合と同様に反応させるこ
とによっても調製した。

【００９８】

【化１５】

【００９９】反応図式８：Ｌ−２’，３’−ジデオキシ
リボフラノシルヌクレオシド（Ｒ_１ 、Ｒ_２、Ｒ_３、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８は水素；Ｒ_６はヒドロキ
シ）の調製：式（Ｉ〜ＩＩＩ）で示される２’，３’−
ジデオキシリボフラノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノ
マーは、以下に示すように、対応する５’−Ｏ−トリフ
ェニルメチル− ２’，３’−ビス（メタンスルホネー
ト）−ｂ−Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド（１７）を
ＣＨ_３ＣＮ中にて室温で、テルル酸水素ナトリウム（Ｃ
ｌｉｖｅ，Ｄ．Ｌ．ら著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第６
１巻，７４２６〜７４３７頁，１９８４年）で処理する
ことにより調製することができる。最後に、トリチル基
を、穏やかな条件下に化合物（１８）から除去して
２’，３’−ジデオキシリボフラノシルｂ−Ｌ−ヌクレ
オシドが得られる。

【０１００】

【化１６】

【０１０１】さらに、１−ブロモ−２−デオキシ−２−
フルオロ−３，６−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アラビノフラ
ノース（Ｍａ，Ｔ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３
９巻，２８３５〜２８４３頁，１９９６年）のような置
換糖およびＬ−構造の他の変性糖が、米国特許第５，４
７３，０６３号；ＷＯ９６／１３５１２；ＷＯ９６／１
３４９８；ＷＯ９６／２２７７８；ＷＯ９５／２０５９
５；Ｕ．Ｓ．５，４７３，０６３；Ｕ．Ｓ．５，５６
７，６８８；ＷａｌｃｚａＫ，Ｋ．ら著，Ｍｏｎａｔｓ
ｈ．Ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ，第１２３巻，３４９〜３５
４頁，１９９２年；Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．ら著，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ，第５６巻，３５９１〜３５９４頁（１９
９１年）；Ｇｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．ら著，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｓ，第３２巻，７９〜８２
頁（１９９１年）およびＣｚｅｒｎｅｃｋｉ，Ｓ，ら
著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８３頁（１９９１年）にお
いて知られている。さらに、変性糖およびＤ−構造のヌ
クレオシドの調製が、米国特許５，１９２，７４９；Ｗ
Ｏ９４／２２８９０；Ｕｔｅｚａ，Ｖ．ら著，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，第４９巻，８５７９〜８５８８頁（１
９９３年）；Ｔｈｒａｎｅ，Ｈ．ら著，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，第５１巻，１０３８９〜１０４０３頁（１９
９５年）；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ．ら著，Ｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，第１４巻，４
２７〜４２９頁（１９９３年；Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ａ．
Ｊ．ら著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第６１巻，９２１３
〜９２２２頁（１９９６年）；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｓ．
ら著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第６２巻，１３６８〜１
３７５頁（１９９７年）；ＥＰ０４５７３２６Ａｌ；米
国特許第３，９１０，８８５号；ＷＯ９６／１３４９８
およびｋａｒｐｅｉｓｋｙ，Ｍ．Ｙ．ら著，Ｎｕｃｌｅ
ｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅ
ｒｉｅｓ，第９巻，１５７頁（１９８１年）に記載され
ている。Ｄ−ヌクレオシドの調製のためにこれらの文献
に記載されている合成手順（反応図式）を適用すること
により、対応する変性Ｌ−ヌクレオシドを得ることもで
きる。

【０１０２】本発明の範囲内の他の化合物は、ここに記
載の方法、および以下に記載の具体的実施例および他の
反応図式により合成することができる。ここに記載の技
術に加えて、当業者は、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｄ Ｎｅｗ
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｌｅｒｏｙ
Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ａｎｄ Ｒ．Ｓｔｕａｒｔ
Ｔｉｐｓｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編、Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７８年〜１９９１年）；Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ
Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， ＬｅｒｏｙＢ．Ｔｏｗｎｓ
ｅｎｄ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓ
ｓ（１９８８年〜１９９４年）ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｓ Ａ
ｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｇ
ｅｎｔｓ，Ｃｈｕｎｇ Ｋ．Ｃｈｕ ａｎｄ Ｄａｖｉ
ｄ Ｃ．Ｂａｋｅｒ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕ
ｍ Ｐｒｅｓｓ（１９９３年）のに記載のような良く知
られてた技術を適用することによる本発明の範囲内の化
合物の製造方法を容易に理解する。請求の範囲の化合物
の糖部分内の置換に適当な方法は、当業者に知られてお
り、米国特許第５，５５９，１０１号；米国特許第５，
１９２，７４９号；米国特許第５，４７３，０６３号；
米国特許第５，５６５，４３８号を含む種々の文献に記
載されている。種々のヘテロ環式化合物の製造およびこ
れらに置換を行う適当な方法が、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第２巻，
１６１〜３９８頁（１９９１年）およびＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄＮｕｃｌ
ｅｏｔｉｄｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ
編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第
３巻，１〜５３５頁（１９９４年）に記載されている。

【０１０３】実施例 本発明を以下の実施例を参照してさらに理解することが
でき、太線の化合物番号は図１〜１２中の番号に対応す
る。

【０１０４】実施例１ １−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｌ−リボフラノース（１９） Ｌ−リボース（１５．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を無水メ
タノール（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。
ここに冷たいＨ_２ＳＯ_４溶液（２ｍＬ）を攪拌下にゆっ
くり添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に２０℃で
１２時間攪拌した。無水ピリジン（７５ｍＬ）を添加
し、蒸発乾燥した。無水ピリジン（１００ｍＬ）を添加
し、減圧下に蒸発させて油状残さを得た。この残さを無
水ピリジン（１５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気
下、無水酢酸（５０ｍＬ）により０℃で処理した。ＴＥ
Ａ（４１ｍＬ）を添加し、反応液を０℃で１時間攪拌し
室温で３６時間攪拌し、蒸発乾燥させた。残さを水（２
００ｍＬ）に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ_３をゆっくり添
加してｐＨを７に調節した。水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２
（２５０ｍＬ）中に抽出し、水（１５０ｍＬ）およびブ
ライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し濃縮させた。油状
残さをシリカゲル床（２００ｇ）で濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ
_２：ＥｔＯＡｃ（８：２，１０００ｍＬ）で洗浄した。
濾液を蒸発させ、油状物を次の反応にそのまま用いた。

【０１０５】実施例２ １，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボ
フラノース（２） 前記反応からのシロップ（１９）（２９．０ｇ，１００
ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発
させて、真空下に室温で固体ＮａＯＨにより一晩乾燥さ
せた。乾燥シロップを氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、
アルゴン雰囲気下に０℃に冷却した。この冷たい溶液
に、無水酢酸（３５ｍｌ）を添加し、続いて１５分間か
かってＨ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）を非常にゆっくり添加し
た。反応混合物を室温で一晩攪拌し、攪拌下に氷（２０
０ｇ）に注いだ。混合物をＣＨＣｌ_３（２×２００ｍ
Ｌ）で抽出し、有機抽出物を水（２００ｍｌ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍ
Ｌ）で洗い、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾燥させ
た。得られたシロップ３０ｇ（９４％）は、グリコシル
化反応のために充分であることがわかった。

【０１０６】実施例３Ａ １−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボ
フラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボ
ン酸メチル（２０） メチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレー
ト（０．６４ｇ，５ｍｍｏｌ）、１，２，３，５−テト
ラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（２）
（１．５ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）およびビス（ｐ−ニト
ロフェニル）−ホスフェート（２０ｍｇ）の混合物を梨
型フラスコに入れ、予備加熱油浴（１６０〜１６５℃）
中に入れた。フラスコを水アスピレーターに接続し、減
圧下に攪拌しつつ１６０〜１６５℃（油浴温度）に２５
分間維持した。反応混合物を除去し、冷却し、ＥｔＯＡ
ｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍ
Ｌ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有
機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗い、乾燥し、蒸発乾燥させた。得られた残さ
を、ＣＨＣｌ_３→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてシリ
カゲルのフラッシュカラムにより精製した。純フラクシ
ョンを集め、蒸発乾燥して純生成物１．２ｇ（６６％）
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１０（３
ｓ，９Ｈ，３ＣＯＣＨ_３），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ_３），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２
Ｈ），５．５４（ｔ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），
６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ），および８．３８
（ｓ，１Ｈ，Ｃ_３Ｈ）．Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_９（３８
５．２２）としての計算値：Ｃ，４６．７５；Ｈ，４．
９７；Ｎ，１０．９１．実測値：Ｃ，４６．８２；Ｈ，
４．５７；Ｎ＝１０．７１

【０１０７】実施例３Ｂ １−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾー
ルー３−カルボキサミド（２１） 基質（２０）（１．１ｇ）を０℃でＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３
に溶解し、スチールボンベ中に入れた。ボンベを閉じ、
室温で１８時間攪拌した。スチールボンベを冷却し、開
き、蒸発乾燥させた。残さを少量のエタノールで結晶化
させようとした。生成物は結晶化したが、濾過時に、結
晶は水を再び吸収し、ペーストになった。結晶化を数回
繰り返した。最終的に、これをメタノール／エタノール
混合物から結晶化させた。無色結晶を濾過し、メタノー
ルで洗い、真空下に乾燥させた。濾液を再度蒸発させ、
放置するとさらなる結晶が得られた。合計収率：０．５
ｇ（７２％）；融点：１７７〜１７９℃；［ａ］_Ｄ＝＋
３８．３３（ｃ３ｍｇ／ｍＬ Ｈ_２Ｏ）；Ｄ型のリバビ
リン［ａ］_Ｄ＝−３６．０（ｃ３．０ｍｇ／ｍＬＨ
_２Ｏ）^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．４６
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ_５・
Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．１２
（ｑ，１Ｈ），４．３４（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｔ，
１Ｈ，Ｃ_５・ＯＨ），５．２０（ｄ，１Ｈ），５．５８
（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ），７．
６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），および８．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ_３Ｈ）．Ｃ_８Ｈ
_１２Ｎ_４Ｏ_５（２４４．２０）としての計算値：Ｃ，３
９．３４；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４．実測値：
Ｃ，３９．２３；Ｈ，４．９７；Ｎ，２２．９１

【０１０８】実施例４ ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース（２２） Ｌ−リボース（３０．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を無水ア
セトン（２００ｍＬ）中に含む懸濁液に攪拌下に、アル
ゴン雰囲気下に室温でヨウ素（１．２７ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し（この期間
中に溶液は均質になる）、チオ硫酸ナトリウム溶液（１
Ｍ）でクエンチする。溶液を蒸発乾燥させた。残さをＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）に溶解し、無水ＭｇＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）
で洗った。併せた濾液を蒸発乾燥させた。残さを、ＣＨ
Ｃｌ_３を充填したシリカカラム（８×１１６ｃｍ）の最
上部に乗せた。カラムをＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）、Ｃ
ＨＣｌ_３・ＥｔＯＡｃ（９：１，１０００ｍＬ）および
ＣＨＣｌ_３・ＥｔＯＡｃ（７：３，１５００ｍＬ）で溶
離した。ＣＨＣｌ_３・ＥｔＯＡｃ（７：３）中に溶離し
た純生成物を集め、蒸発させて油状残さ３４．５ｇ（９
０％）を得た。油状生成物を次の反応にそのまま用い
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０および１．
３８（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ_３），３．
７０（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３８
（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，
１Ｈ）および５．３８（ｍ，１Ｈ）

【０１０９】実施例５ １−デオキシ−１−ヒドラジニル−２，３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−Ｌ−リボース（２３） ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース２２（３
４．５ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２００
ｍＬ）中に含む溶液を、無水ヒドラジン（４２．０ｇ，
１３１３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍ）中に
含む溶液をアルゴン雰囲気下に室温で３０分間滴下する
ことにより処理した。無色に近い溶液を無水条件下に室
温で１８時間攪拌した。溶液を減圧下に蒸発させて無色
シロップを得た。シロップを、無水メタノール（５×１
００ｍ）で繰り返して共蒸発させた。得られるシロップ
を真空ポンプ圧（０．１トール）下に短時間暖め（７０
℃）、次に乾燥のためにこの圧力に１２時間維持した。
収率は３５．０ｇ（９５％）であった。この材料をさら
に精製することなく次の工程にそのまま用いた。

【０１１０】実施例６ ５−アミノ−４−シアノ−１−（２’，３’−Ｏ−イソ
プロピリデン−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール
（２４） １−デオキシ−１−ヒドラジニル−２，３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−Ｌ−リボース（２３）（１６．３ｇ，７
９．９０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中
に含む溶液を、アルゴンの一定スチームで３０分間パー
ジした。同じようにパージした（エトキシメチレン）−
マラノニトリル（１０．３７ｇ，８５ｍｍｏｌ）を無水
エタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液を、室温で迅速
攪拌下に１時間かかって滴下した。溶液をアルゴン雰囲
気下にさらに３０分間攪拌し、１２時間加熱還流した。
オレンジ色溶液を室温まで冷却し、真空下に蒸発させて
乾燥した。この材料を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶
解し、次にシリカゲル（５０ｇ）で処理した。混合物を
真空下に蒸発乾燥し、得られた粉末を、シリカゲル（５
００ｇ）カラム（６×３０ｃｍ、乾燥充填）の最上部に
乗せた。カラムをＣＨ_２Ｃｌ_２→ＥｔＯＡｃのグラジエ
ント溶媒で溶離した。純生成物を含むフラクションを一
緒に集め、蒸発させて泡状物とした。収率１７ｇ（７６
％）^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０および１．
５２（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ_３），３．
８６（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｃ
_４・Ｈ），４．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．００
（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，
１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ）および７．５４（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ
_３Ｈ）．Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４（２８０．２８）として
の計算値：Ｃ，５１．４３；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．
９９．実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，５．６３；Ｎ，１
９．９８

【０１１１】実施例７ ５−アミノ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾー
ル−４−カルボニトリル（２５） ５−アミノ−１−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−４−カルボニ
トリル（２４）（４．６ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ）を９
０％トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中に含む溶液を室温
で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、残さを
メタノール（３×３５ｍＬ）と共蒸発させた。残さをそ
のまま次の反応に用いた。

【０１１２】実施例８ ５−アミノ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾー
ル−４−カルボキサミド（２６） （２５）（４．６０ｇ）の溶液を水酸化アンモニウム
（３５ｍＬ）中に含む溶液に、３０％過酸化水素（２ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を加圧ビン中で室温にて１８時
間攪拌し、圧力ビンを冷却し、注意深く開き、揮発性生
成物を蒸発させて乾燥した。このように得られた残さを
エタノール（３×２０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物
をエタノール／水で結晶化することにより純化合物３．
５ｇ（７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・ＣＨ_２），３．８
６（ｑ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．１１（ｑ，１Ｈ，Ｃ_３
・Ｈ），４．４３（ｑ，１Ｈ，Ｃ_２・ＯＨ），５．６３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９９Ｈｚ，Ｃ_１・，Ｈ），６．５
１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），６．７１および７．２
６（２ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ_２）および７．６９
（ｓ，１Ｈ，Ｃ_３Ｈ）．Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_５（２５８．
２３）としての計算値：Ｃ，４１．８６；Ｈ，５．４
６；Ｎ，２１．６９．実測値：Ｃ，４１．５７；Ｈ，
５．４０；Ｎ，２１．６１

【０１１３】実施例９ ５−アミノ−１−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−３，４−ジカ
ルボニトリル（２７） テトラシアノエチレン（２４．３２ｇ，１９０ｍｍｏ
ｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液を、攪
拌下に、１−デオキシー１−ヒドラジニル−２，３−Ｏ
ーイソプロピリデン−Ｌ−リボース（２２３．０ｇ，１
１３．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む
溶液に、０℃で３０分間かかって滴下した。反応混合物
を氷浴温度でさらに２時間攪拌し、次に室温で１５時間
攪拌した。褐色溶液を濾過し、蒸発乾燥させた。残さを
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（９０ｇ）
に吸着させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を充填したシリカゲルカラム
（１０×２５ｃｍ）の最上部に乗せた。カラムをＣＨ_２
Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１０：１，ｖ／ｖ）で溶離し、均
質フラクションを集め、蒸発させて乾燥した。残りの黄
色泡状物を室温で長時間放置することによりエタノール
から結晶化させて純生成物（２７）を得た。収率１５ｇ
（４４％），融点℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−
ｄ_６）δ１．３１および１．４８（２ｓ，６Ｈ，イソプ
ロピリデン−ＣＨ_３ ），３．２９（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｃ
Ｈ_２），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．８３
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｃ_５・
ＯＨ），５．２４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），６．１２
（ｓ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ，Ｎ
Ｈ_２）．Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_４（３０５．２９）として
の計算値：Ｃ，５１．１４；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．
９４．実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，５．０４；Ｎ，２
２．６１

【０１１４】実施例１０ ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルピラゾール−
３，４−ジカルボニトリル（２８） ５−アミノ−１−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−３，４−ジカ
ルボニトリル（４．６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を９０％
ＴＦＡ／水（５０ｍＬ）中に含む懸濁液を室温で１２時
間攪拌した。溶液を蒸発させ、残さをＥｔＯＨ（３×５
０ｍＬ）と共蒸発させた。このように得られた薄褐色残
さを、そのままさらなる反応に用いた。

【０１１５】実施例１１ ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルピラゾール−
３，４−ジカルボキサミド（２９） ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルピラゾール−
３，４−ジカルボニトリル（２８）（２．６０ｇ，１
０．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（２８
％，１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ_２（３０％，１５ｍ
Ｌ）で処理した。反応混合物を加圧ビン中で室温にて１
２時間攪拌し、次に蒸発させて乾燥した。残さをＭｅＯ
Ｈ（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物を、Ｅｔ
ＯＨ／水の混合物から結晶化して生成物（２９）２．０
ｇ（６８％）を得た。融点ｘ℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２
ＳＯ−ｄ_６）δ３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・ＣＨ_２），
３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．１８（ｍ，１
Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），
４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｃ_５・ＯＨ），５．０３および
５．３８（２ｄ，２Ｈ，Ｃ_２，３・ＯＨ），５．６９
（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，３Ｈ，
ＮＨ_２およびＣＯＮＨ（Ｈ）），７．７２および７．７
８（２ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ_２），および９．６５（ｄ，
１Ｈ，ＣＯＮ（Ｈ）Ｈ）．Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_６（３０
１．２６）としての計算値：Ｃ，３９．８７；Ｈ，５．
０３；Ｎ，２３．２５．実測値：Ｃ，３９．７２；Ｈ，
５．４０；Ｎ，２３．６１

【０１１６】実施例１２ １，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメ
チル（３０） アジ化ナトリウム（５．０３ｇ，７７．３９ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に含む懸濁液に、攪拌下に、
アセチレン−ジカルボン酸ジメチル（１０．０ｇ，７
０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む溶
液を０℃で３０分かかって滴下した。３０分後、溶媒を
真空下に３０℃で除去して、薄紫褐色固形物を得た。固
形物をエーテルで２回洗い、水（１００ｍＬ）に取りこ
んだ。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層を
まずエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、次にクロロホル
ム（１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を蒸発させ
て薄赤色固形物を得た：１２８〜１３０℃：固形物を熱
いヘキサンで洗いベンゼンから結晶化させた。収率１
１．０ｇ（８５％）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
４．００（ｓ，６Ｈ），１１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，
ＮＨ）．

【０１１７】実施例１３ １−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル
−β−Ｌ−リボフラノース（５） Ｌ−リボース（２５．０ｇ，１６６．６６ｍｍｏｌ）を
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に含む溶液に、飽和塩化水素
メタノール溶液２５ｍＬを添加し、室温で６時間攪拌し
た。６時間で反応を完了し、それはＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｍｅ
ＯＨ ９：１を用いるＴＬＣにより示された。反応完了
後、無水ピリジン（３０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発さ
せた。残さに、さらにピリジン３０ｍＬを添加し、蒸発
乾燥させた。残さを無水ピリジン（２００ｍＬ）および
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解し、次に０℃に冷却
した。塩化ベンゾイル（９６．２６ｍＬ，８３０．１２
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。ヘキサン／
酢酸エチル（７：３）を用いるＴＬＣにより、反応の完
了が示された。溶媒を蒸発させ、残さをＣＨＣｌ_３ （３
００ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）および飽和
ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させた。ＣＨＣｌ_３の蒸発後、残さをトルエンと
共蒸発させて油状残さを得た。残さをＡｃＯＨ（２００
ｍＬ）、無水酢酸（８５．０ｍＬ；７７０．９ｍｍｏ
ｌ）および硫酸（４．４６ｍＬ；８３．２９ｍｍｏｌ）
に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により反応の完
了が示された。溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残さ
をトルエンと共蒸発させた。褐色残さをＥｔＯＨで粉砕
して薄褐色結晶を得た。固形物を濾過し、ＥｔＯＨから
再結晶することにより１−Ｏ−アセチル−２，３，５−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ（＋）−グルコフラノース４
０．５ｇ（４８％）を白色結晶として得た。融点１２５
〜１２５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．４９
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ，Ｃ_４・
ＨおよびＣ_５・Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．９３
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・
Ｈ，Ｊ_１，２＝１．５Ｈｚ）および７．３０〜８．０９
（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ）

【０１１８】実施例１４ ２−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−１，２，３−トリアゾール−
４，５−ジカルボン酸ジメチル（３１） 無水１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸
ジメチル（３．７０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ヘキサメ
チルジシラザン（ＨＭＤＳ，６０ｍＬ）、および（ＮＨ
_４）_２ＳＯ_４（０．１ｇ）の混合物を還流（油浴温度１
４０℃）下に１２時間加熱して湿分を排除した。過剰の
ＨＭＤＳを真空下の蒸留により除去してトリメチルシリ
ル誘導体を得、それを無水ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）に
溶解した。

【０１１９】前記透明溶液に、１−Ｏ−アセチル２，
３，５トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース（１
０．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分
間攪拌した。この溶液に、攪拌下に、トリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（４．６ｍＬ，２６．
０ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１２時間攪拌した。
反応混合物を蒸発させ、残さをＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍ
Ｌ）に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３×
１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）、
および水（３×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて１２．０ｇ（９
５％）の生成物３１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ
−ｄ_６）δ３．８８（ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ_３），４．６
５（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４
・Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），６．３２
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・
Ｈ，Ｊ_１，２＝２．７５Ｈｚ）および７．４５〜７．９
５（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ）

【０１２０】実施例１５ ２−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，３−トリアゾー
ル−４，５−ジカルボキサミド（３２） 化合物３１（６．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／
ＮＨ_３（０℃で無水ＮＨ_３で飽和させた乾燥ＭｅＯＨ、
６０ｍＬ）に溶解し、スチール反応容器に入れた。容器
を９５℃で１６時間加熱した。反応容器を冷却し、注意
深く開け、室温でＮＨ_３を蒸発させた。ＭｅＯＨを蒸発
乾燥させ、残さを熱いトルエン（３×５０ｍＬ）で粉砕
し、濾過した。褐色残さをＥｔＯＨ水溶液（９５％）か
ら結晶化させて２．４０ｇ（８９％）の生成物３２を得
た。融点２１０〜２１２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ
−ｄ_６）δ３．４５〜３．５９（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・
Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．２５
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・
Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｃ_５・ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可
能），５．２７および５．６７（２ｄ，２Ｈ，Ｃ_２，３
・ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
_１，２＝３．８５Ｈｚ，Ｃ_１・Ｈ）８．０５および９．
０５（２ｂｒ ｓ，４Ｈ，２ ＣＯＮＨ_２）．Ｃ_９Ｈ
_１３Ｎ_５Ｏ_６（２８７．２３）としての計算値：Ｃ，３
７．６３；Ｈ，４．５６；Ｎ，２４．３８．実測値：
Ｃ，３７．５２；Ｈ，４．１９；Ｎ，２４．５９

【０１２１】実施例１６ １−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ−リボフラノシル）ピリジン−４−オン−３−カルボ
キサミド（３３） ヘキサメチルジシラザン（５０ｍＬ，２３９．７７ｍｍ
ｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．０ｍＬ，２
１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン−４−オン−
３−カルボキサミド（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）
（Ｗ．Ｃ．Ｊ．Ｒｏｓｓ著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
第Ｃ巻，１８１６頁，（１９６６年）；Ｗ．Ｈｅｒｚお
よびＤ．Ｒ．Ｋ．Ｍｕｒｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，第２６巻，１２２頁，１９６１年）を添加した。
混合物を２時間加熱還流し、次に真空下に蒸発させて乾
燥し、さらに高減圧下に６０℃で２時間乾燥させた。乾
燥されたガム状残さを、新しく蒸留した１，２−ジクロ
ロエタン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、この懸濁液に１−
Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ
−リボフラノース（５．０６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）お
よび新しく蒸留したＳｎＣｌ_４（１．０ｍＬ，８．５２
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流
し、冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をセ
ライトを通して濾過し、床をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）
で洗った。有機相を分離し、洗浄液が中性となるまで水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物
を蒸発乾燥させてガム状残さを得た。残さを、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純フラ
クションを集め、濃縮して０．５０ｇ（９％）の生成物
３３を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）δ４．９４（ｍ，３Ｈ，Ｃ_４・ＨおよびＣ_５・
Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），
６．３２（ｄ，１Ｈ）および７．２０〜８．３０（ｍ，
２０Ｈ）

【０１２２】実施例１７ １−β−Ｌ−リボフラノシルピリジン−４−オン−３−
カルボキサミド（３４） 化合物３３（０．５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を無水アン
モニアメタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ボンベ中
にて室温で１５時間攪拌した。次に溶液を濃縮して体積
を小さくし、４℃で一晩冷却した。形成された結晶性生
成物を濾去し、冷たいメタノールで洗った。固形物を無
水エタノールから再結晶して純生成物０．２３ｇ（８７
％）を得た。融点２０９〜２１１℃^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ
_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），
３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．０９（ｍ，１
Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），
５．１１（ｍ，１Ｈ，Ｃ_５・ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），
５．２２および５．４７（２ｍ，２Ｈ，Ｃ_２，３・Ｏ
Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２
＝６．３Ｈｚ，Ｃ_１・Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ
Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ，ＰｈＨおよびＣＯＮＨ_２）
および８．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ_２）．Ｃ_１１Ｈ
_１４Ｎ_２Ｏ_６（２７０．２４）としての計算値：Ｃ，４
８．８９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．３７．実測値：
Ｃ，４８．８９；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．５１

【０１２３】実施例１８ ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラ
ノシルアジド（３５） 微粉砕し乾燥した１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボース（２０．０ｇ，３９．
５２ｍｍｏｌ）をエーテル（３００ｍＬ）中に含む懸濁
液を、透明溶液が得られるまで（２〜３時間）、０℃で
無水塩化水素を通した。次に、混合物を０℃で一晩放置
した。溶媒を除去し、残さガムを、ベンゼン（２×２５
ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）で連続的に蒸発させ
た。残さをシアン化メチル（２５０ｍＬ）中に溶解し
た。ここに、アジ化ナトリウム（２０．０ｇ，３０７．
６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下
に２時間還流させた。ＴＬＣヘキサン／酢酸エチル
（７：３）により決められた反応完了後、溶液を濾過
し、蒸発させて油状生成物を定量的収量（１４．６ｇ）
で得た。生成物は高真空乾燥により白色泡状物になっ
た。乾燥した材料をそのままさらなる反応に用いた。^１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．５４（ｍ，１Ｈ），
４．７６（ｍ，２Ｈ），５．５７〜５．５８（ｄｄ，１
Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），５．
８４〜５．８６（ｍ，１Ｈ）および７．３４〜８．１２
（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ）

【０１２４】実施例１９ ５−アミノ−１−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｌ−リボフラノシル）トリアゾール−４−カ
ルボキサミド（３６） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を、水酸化
カリウム（１．７２ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を水（１０
ｍＬ）中に含む冷たい（０℃）溶液に添加し、溶液をこ
の温度で１０分間攪拌した。シアノアセトアミド（２．
５８ｇ，３０．６８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次
に混合物を、全ての固形物が溶解するまで０℃で攪拌し
た。この溶液に２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−ｂ
−Ｌ−リボフラノシルアジド（１０．０ｇ，２０．５ｍ
ｍｏｌ）を一度に添加し、−５℃で１４時間反応させ
た。琥珀色溶液を真空下に蒸発（５０℃の水浴）させて
オレンジ色半固形物を得、それを、真空下に無水エタノ
ール（２×５０ｍＬ）およびトルエン（３×５０ｍＬ）
と連続的に共蒸発させて粘性オレンジ色ガムを得た。ガ
ムを無水メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、メトキシ
ドナトリウム（１Ｎ，２５ｍＬ）を添加し、溶液を無水
条件下に室温で６時間攪拌した。琥珀色溶液をＤｏｗｅ
ｘ５０Ｘ Ｈ^＋イオン交換樹脂（約３５ｍＬ湿潤樹脂）
で処理してｐＨ６に調節した。溶液を濾過し、樹脂床を
さらなるメタノール（５０ｍＬ）で洗い、併せた濾液を
減圧下に蒸発（８０℃水浴）させて乾燥してオレンジ色
ガムを得た。ガムを酢酸エチル（６×５０ｍＬ）で繰り
返して粉砕し、各部分を、ガムが固化して褐色無定形固
形物となるまで順次デカントした。淡白色粗生成物２．
５ｇ（３２％）はクロマトグラフィーによると純粋であ
った。数回再結晶後、生成物は不純物を含んでおり、以
下のように酢酸エステル状に転化した。

【０１２５】前記粗材料（０．４ｇ，１．５４ｍｍｏ
ｌ）を無水ピリジン（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を
アルゴン雰囲気下に０℃まで冷却し、無水酢酸（０．９
５ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室
温で一晩攪拌し、メタノール（１．０ｍＬ）でクエンチ
した。溶媒を除去し、残さをＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍ
Ｌ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍ
Ｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し蒸発乾
燥した。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いる
シリカゲル上でのフラッシュクトマトグラフィーにより
精製した。収率０．５２ｇ（８８％）^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）δ２．１２（３ｓ，９Ｈ，３ ＣＯＣ
Ｈ_３），４．３２〜４．５２（ｍ，３Ｈ），５．６４
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・
Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），６．３２
（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ）および８．７３（ｂｒ ｓ，２
Ｈ，ＣＯＮＨ_２）

【０１２６】実施例２０ ５−アミノ−１−β−Ｌ（＋）−リボフラノシルトリア
ゾール−４−カルボキサミド（３７） 化合物３６（０．５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をアンモニ
アメタノール溶液（５０ｍＬ、飽和、℃）に溶解した。
反応混合物を室温で１６時間攪拌し、蒸発乾燥した。残
さをＥｔＯＡｃと３回粉砕し、固形物を最少量の無水Ｅ
ｔＯＨから結晶化して無色固形物を得た。融点１５９〜
１６１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．４
０〜３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），３．９３（ｍ，
１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），
４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），４．７４，５．２
２，５．６２（ｍ，３Ｈ，３ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），
５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，Ｃ_１・Ｈ），
７．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．Ｃ_８Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_５（２
５９．２２）としての計算値：Ｃ，３７．０７；Ｈ，
５．０５；Ｎ，２７．０２．実測値：Ｃ，３７．３６；
Ｈ，５．１４；Ｎ，２７．０１

【０１２７】実施例２１ ５−Ｏ−アセチル−１−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）トリアゾール−
４−カルボキサミド（３８） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を、水酸化
カリウム（１．１６ｇ，２０．８２ｍｍｏｌ）を水（２
０ｍＬ）中に含む冷たい（０℃）溶液に添加し、溶液を
この温度で１０分間攪拌した。この溶液にエチルマロナ
メート（ｍａｌｏｎａｍａｔｅ）（２．７３ｇ，２０．
８２ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を、固形物が溶解
するまで０℃で攪拌した。この溶液に、２，３，５−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシルアジド
（６．７６ｇ，１３．８８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、
反応液を−５℃で１４時間攪拌した。琥珀色溶液を真空
下に蒸発（８０℃水浴）させてオレンジ色半固形物を
得、これを、真空下に無水エタノール（２×５０ｍＬ）
およびトルエン（３×５０ｍＬ）と連続的に共蒸発させ
て粘性オレンジ色ガムを得た。ガムを無水メタノール
（１５０ｍＬ）に溶解し、メトキシドナトリウム（０．
５Ｎ，１０ｍＬ）を添加し、溶液を無水条件下に室温で
６時間攪拌した。琥珀色溶液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ Ｈ^＋
イオン交換樹脂（約３５ｍＬ湿潤樹脂）で処理してｐＨ
６に調節した。溶液を濾過し、樹脂床をさらなるメタノ
ール（５０ｍＬ）で洗い、併せた濾液を真空下に蒸発
（８０℃水浴）させて乾燥してオレンジ色ガムを得た。
ガムを酢酸エチル（６×５０ｍＬ）で繰り返して研和
し、各部分を、ガムが固化して褐色無定形固形物となる
まで順次デカントした。固形物を無水ピリジン（３０ｍ
Ｌ）および無水酢酸（７．８ｍＬ、８３．２８ｍｍｏ
ｌ）中に懸濁させ、無水条件下に室温で１８時間攪拌し
た。反応混合物を充填セライトの浅い床を通して濾過し
た。セライト床を新しいピリジン（５０ｍＬ）で洗い、
併せた濾液を減圧下に蒸発乾燥させて褐色ガムを得た。
ガムをＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層
を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗い、乾燥し蒸発乾燥した。粗生成物を溶離
剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２→ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル
上でのフラッシュクトマトグラフィーにより精製した。
純フラクションを集め、蒸発させて純生成物３８を得
た。収率１．５ｇ（４２％）^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ２．１４（３ｓ，９Ｈ，３，ＣＯＣＨ_３），
２．６０（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_３），４．１５〜４．５
８（ｍ，３Ｈ，Ｃ_３・Ｈ及びＣ_５・Ｈ），５．６２
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），５．８２（Ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・
ＯＨ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ），および１
０．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ_２）

【０１２８】実施例２２ ５−ヒドロキシ−１−β−Ｌ（＋）−リボフラノシルト
リアゾール−４−カルボキサミド（３９） 化合物３８（１．５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）をアンモニ
アメタノール溶液（５０ｍＬ、℃で飽和）に溶解した。
反応混合物を室温で１６時間攪拌し蒸発乾燥した。残さ
をＥｔＯＡｃで２回研和し、固形物を最小量の無水Ｅｔ
ＯＨをから結晶させて０．７０ｇ（７７％）の生成物３
９を得た。：融点１６２〜１６４℃^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ
_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５
・Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），４．１７
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・
Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｃ_５・ＯＨ），５．２０，
５．５８（２ｄ，２Ｈ，２ ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），
５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，Ｃ_１・Ｈ），
７．５８および７．８０（２ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ
_２）および８．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ_５ＯＨ）．Ｃ_８Ｈ
_１２Ｎ_４Ｏ_６（２６０．２１）としての計算値：Ｃ，３
６．９２；Ｈ，４．６５；Ｎ，２１．５３．実測値：
Ｃ，３６．９０；Ｈ，４．７９；Ｎ，２１．４３

【０１２９】実施例２３ １−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−６−メチルウラシル（４０） ６−メチルウラシル（２．５２ｇ，２０．０ｍｍｏ
ｌ）、ヘキサメチルジシラジン（５０ｍＬ）および硫酸
アンモニウム（１００ｍｇ）の混合物を１３５℃で６時
間還流した。溶媒を真空圧下に除去し、得られた残さを
無水トルエン（２×５０ｍＬ）と２回共蒸発させて最後
に残っている少量のヘキサメチルジシラジンを除去し
た。このように得られた固形物を真空下に６時間乾燥し
た。２，４−ビス（トリメチルシリロキシ）−６−メチ
ルピリミジン（２０．０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリ
ル（１００ｍＬ）中に含む溶液を、１−Ｏ−アセチル−
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノー
ス（１０．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシ
リルトリフレート（５．７８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）に
添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１６
時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残さをジ
クロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽
和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１
００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
白色泡状物を得た。粗生成物をさらに、ＣＨ_２Ｃｌ_２→
ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して二つの生成物
を得た。第２のフラクションの収率は４．５０ｇ（４２
％）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．２８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），４．６５〜４．８１（ｍ，３
Ｈ，Ｃ_４・ＨおよびＣ_５・Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ，
Ｃ_３・Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１
Ｈ），７．２４〜８．０６（ｍ，１６Ｈ，ＰｈＨ）およ
び９．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）第１のフラクショ
ン（４．２０ｇ）は、^１Ｈ ＮＭＲによると所望の化合
物に相当していなかった。

【０１３０】実施例２４ １−β−Ｌ−リボフラノシル−６−メチルウラシル（４
１） 生成物４０（４．５０ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）の溶液を
飽和アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）に溶解し
た。反応混合物をスチールボンベ中において１００℃で
１７時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、濃縮し
て油状物を得た。残さをさらに、ジクロロメタンおよび
メタノール（９：１）を溶離剤として用いるシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
純フラクションを収集し、蒸発させて白色固形物を得
た。これをさらに、２−プロパノールから再結晶して純
生成物４１を１．９８ｇ（９４％）得た。融点１７５〜
１７７℃^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ２．２４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．４２〜３．５７（ｍ，２
Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），
４．０（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，
Ｃ_２・Ｈ），４．６８，４．９４，５．２２（ｍ，３
Ｈ，３ ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．４３（ｄ，１
Ｈ，Ｃ_１・Ｈ，Ｊ_１，２＝３．８５Ｈｚ），５．５６
（ｓ，１Ｈ，Ｃ_５Ｈ）および１１．２５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）．Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_６（２５８．２３）としての
計算値：Ｃ，４６．５１；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８
５．実測値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，５．２６；Ｎ，１
０．６６

【０１３１】実施例２５ １−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−５−アザシチジン（４２） ５−アザシトシン（１．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）
を、ヘキサメチルジシラザン（５０ｍＬ）および硫酸ア
ンモニウム（１００ｍｇ）の混合物中に懸濁させた。反
応混合物を１３５℃で６時間還流した。その後、溶媒を
真空下に除去し、このように得られた残さを、無水トル
エン（２×５０ｍＬ）から２回共蒸発させて最後に残っ
ている少量のヘキサメチルジシラジンを除去した。この
ように得られた固形物を真空下に６時間乾燥した。２，
４−Ｎ，ビス（トリメチルシリル）−５−アザシチジン
（１０．０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン
（１５０ｍＬ）中に含む溶液に、１０℃で１−Ｏ−アセ
チル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−ｂ−Ｌ−リ
ボフラノース（５．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および四塩
化錫（１．６８ｍＬ，１４．１６ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物をアルゴン雰囲気下に１０℃で２時間攪
拌した。反応液を、ヘキサンおよび酢酸エチル（７：
３）を用いてＴＬＣにより調べた。ＴＬＣは、出発材料
が残っていないことを示した。反応混合物を、ジクロロ
メタン（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和重炭
酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍ
Ｌ）により洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残
さを得た。残さをトルエンに溶解し、セライトを通して
濾過して未反応５−アザシトシンを除去した。濾液を蒸
発乾燥させて、残さ（５．２０ｇ）をエタノールに溶解
し、再びセライトを通して濾過した。濾液から表記化合
物を針状物として結晶化した。４．４５ｇ（８１％）：
融点１８６〜１８７℃^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
４．６２〜４．６６（ｍ，３Ｈ，Ｃ_４・ＨおよびＣ_５・
Ｈ），６．０１（ｍ，３Ｈ，Ｃ_１・Ｈ，Ｃ_２・Ｈ，およ
びＣ_５・Ｈ），７．２６〜８．０６（ｍ，１７Ｈ，ＮＨ
_２およびＰｈＨ）および８．４８（ｓ，１Ｈ，Ｃ_６Ｈ）

【０１３２】実施例２６ ４−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルトリアジン−
２（１Ｈ）−オン（５−アザシチジン，４３） 化合物４２（４．０ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を無水メタ
ノール（６０ｍＬ）に溶解し、加熱沸騰させ、０．５Ｍ
ナトリウムメトキシド（２０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）
で処理した。出発材料は迅速に溶解し、溶液は直ちに生
成物を沈降させた。混合物を室温に４時間維持し、冷蔵
庫内に一晩維持した。結晶を集め、氷冷メタノール（１
０ｍＬ）で洗い、真空下に室温で乾燥した。収率：１．
５０ｇ（８６％）；水−アセトン（１：１）から再結晶
することにより分析サンプルを得た。融点２２０〜２２
２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ３．７８〜３．９７
（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・
Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．３３
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・
Ｈ，Ｊ_１，２＝２．５Ｈｚ）および８．２４（ｓ，１
Ｈ，Ｃ_６Ｈ）．Ｃ_８Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_５（２４４．２０）と
しての計算値：Ｃ，３９．３５；Ｈ，４．９５；Ｎ，２
２．９４．実測値：Ｃ，３４．０９；Ｈ，４．２８；
Ｎ，２２．９８

【０１３３】実施例２７ １−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−６−アザウリジン（４４） ６−アザウラシル（１．３６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）
を、ヘキサメチルジシラジン（５０ｍＬ）および硫酸ア
ンモニウム（５０ｍｇ）の混合物中に懸濁させた。反応
混合物を１３５℃で６時間還流した。その後、溶媒を真
空下に除去し、得られた残さを、無水トルエン（２×５
０ｍＬ）から２回共蒸発させて、最後に残っている少量
のヘキサメチルジシラジンを除去した。固形物を真空下
に６時間乾燥し、さらに特徴付けることなく次の合成工
程に用いた。２，４−ビス（トリメチルシリル）−６−
アザウリジン（１２．０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジク
ロロエタン（６０ｍＬ）中に含む溶液に、１０℃で１−
Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ
−リボフラノース（５．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および
四塩化錫（１．６８ｍＬ，１４．１６ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で６時間攪
拌した。残さを、ヘキサンおよび酢酸エチル（７：３）
を用いるＴＬＣにより検査した。ＴＬＣは、出発材料が
残っていないことを示した。反応混合物をジクロロメタ
ン（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、冷たい飽和重
炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）およびブライン（１００
ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色
泡状物を得た。残さをジクロロメタン（１００ｍＬ）に
溶解し、セライトを通して濾過して未反応６−アザウラ
シルを除去した。濾液を蒸発させて残さ（４．５０ｇ）
を得、これを最少量のエタノールに溶解し、再びセライ
トを通して濾過した。濾液から表記化合物を針状物とし
て結晶させて、純生成物４４の４．５０ｇ（７９％）を
得た。：融点１９３〜１９５℃^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２Ｓ
Ｏ−ｄ_６）δ４．４７〜４．６７（ｍ，３Ｈ，Ｃ_５・
Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），５．８５
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・
Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝２．５６Ｈｚ，
Ｃ_１・Ｈ），７．２６〜８．０６（ｍ，１６Ｈ，Ｃ_５Ｈ
およびＰｈＨ）および１２．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）

【０１３４】実施例２８ １−β−Ｌ−リボフラノシル−６−アザウラシル（６−
アザウリジン，４５） 化合物４４（４．５ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）を無水アン
モニアメタノール溶液（６０ｍＬ）に溶解し、スチール
ボンベに入れた。これを１００℃で１６時間加熱した。
その後、反応容器を室温まで冷却し、溶媒を真空下に除
去した。得られた残さを温かいトルエン（２×５０ｍ
Ｌ）で粉砕した。残さを９５％エタノールに溶解し、室
温で放置した。得られた白色固形結晶を濾過により集
め、減圧下に乾燥させた。収率１．７５ｇ（８９％）：
融点１５１〜１５３℃^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−
ｄ_６）δ３．３０〜３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），
３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），３．９２（ｍ，１
Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），
４．６２，４．９８，５．２２（３ｂｒ ｓ，３Ｈ，３
ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１
・Ｈ，Ｊ_１，２＝３．８５Ｈｚ），７．４８（ｓ，１
Ｈ，Ｃ_５Ｈ）および１１．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）．Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_６（２４５．１９）としての計
算値：Ｃ，３９．１９；Ｈ，４．５２；Ｎ，１７．１
４．実測値：Ｃ，３８．８１；Ｈ，４．５８；Ｎ，１
７．０４

【０１３５】実施例２９ イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（４６） イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（７．５５ｇ，５
０．０ｍｍｏｌ）を、無水エチルアルコール（１２０ｍ
Ｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、乾燥Ｈ
Ｃｌガスを１時間吹き込んだ。その後、反応混合物を８
０℃で７時間還流し、その間に、全ての出発材料を消費
した。溶媒を除去し、得られた残さをジクロロメタン
（２００ｍＬ）に溶解し、有機層をトリエチルアミンで
中和した。有機層を冷たい水（１００ｍＬ）およびブラ
イン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下に濃縮して白色固形物５．５０ｇ（５２％）
を得た。融点１７５〜１７７℃^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），
７．８４（１Ｈ，Ｃ_２Ｈ）および１１．５５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．

【０１３６】実施例３０ １−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ−リボフラノシル）イミダゾール−４，５−ジカルボ
ン酸ジエチル（４７） ジエチルイミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
（２．６５ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ）および硫酸アンモ
ニウム（５０ｍｇ）の混合物をヘキサメチルジシラジン
（５０ｍＬ）と一緒に１３５℃で６時間加熱還流した。
反応混合物を蒸発乾燥させ、残さをトルエン（２×５０
ｍＬ）と２回共蒸発させて最後に残っている少量のヘキ
サメチルシラジンを除去した。得られた固形物を真空下
に６時間乾燥し、さらに特徴付けすることなく次の工程
に用いた。前記残さ（１２．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジ
クロロエタン（６０ｍＬ）中に含む溶液に、１０℃で１
−Ｏーアセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−
Ｌ−リボフラノース（５．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およ
び四塩化錫（１．６８ｍＬ，１４．１６ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で６時間
攪拌した。反応液を、ヘキサンおよび酢酸エチル（７：
３）を用いるＴＬＣにより検査した。ＴＬＣは、出発材
料が残っていないことを示した。反応混合物をジクロロ
メタン（２００ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を飽和
重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１０
０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白
色泡状物を得た。残さをジクロロメタン（１００ｍＬ）
に溶解し、セライトを通して濾過して錫塩を除去した。
真空下に蒸発させた後、残さ（４．７０ｇ）をエタノー
ルに溶解し、再びセライトを通して濾過した。濾液か
ら、表記化合物４７を針状物として結晶化した。収率
４．７０ｇ（７２％）：融点１３４〜１３６℃^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３），
１．３７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３），４．２８〜４．４０
（ｍ，４Ｈ，２ ＣＨ_２），４．６５〜４．８８（ｍ，
３Ｈ，Ｃ_４・ＨおよびＣ_５・Ｈ），５．８５（ｍ，２
Ｈ，Ｃ_２・ＨおよびＣ_３・Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，
Ｃ_１・Ｈ，Ｊ_１，２＝３．９０Ｈｚ）および７．２６〜
８．０８（ｍ，１６Ｈ，Ｃ_２ＨおよびＰｈＨ）

【０１３７】実施例３１ １−β−Ｌ−リボフラノシルイミダゾール−４，５−ジ
カルボキサミド（４８） 化合物４７（４．０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を、無水ア
ンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）に溶解し、スチー
ルボンベ中において１００℃で１６時間加熱した。その
後、反応混合物を室温まで冷却した。生成物をメタノー
ルから結晶化した。沈澱生成物を濾過により除去し、濾
液をさらに濃縮して第２の捕獲生成物を得た。併せた生
成物を再びメタノールから再結晶化させて白色固形物
１．６８ｇ（１００％）を得た。融点２２４〜２２６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．５３〜３．７
５（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４
・Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ_２・ＨおよびＣ_３・
Ｈ），４．９７，５．１６，５．３６（３ｂｒ，３Ｈ，
３ ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｃ
_１・Ｈ，Ｊ_１，２＝２．１Ｈｚ），７．６０（ｓ，１
Ｈ，ＣＯＣＨ_２），７．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣ
Ｈ_２），７．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＨ_２），８．４８
（ｓ，１Ｈ，Ｃ_２Ｈ）および１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＯＮＨ_２）．Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_６（２８６．２４）と
しての計算値：Ｃ，４１．９６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１
９．５７．実測値：Ｃ，４１．８９；Ｈ，５．０５；
Ｎ，１９．４１

【０１３８】実施例３２ １−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−３−ヒドロキシ−１，２−ピラ
ゾール−４−カルボン酸エチル（４９） ３−ヒドロキシ−１，２−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル（１．９５ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ）および硫酸
アンモニウム（５０ｍｇ）をヘキサメチルジシラジン
（５０ｍＬ）中に含む混合物を６時間加熱還流した。反
応混合物を蒸発乾燥させ、得られた残さを無水トルエン
（２×５０ｍＬ）と２回共蒸発させて、最後に残ってい
る少量のヘキサメチルジシラジンを除去した。得られた
固形物を真空下に６時間乾燥し、そのままさらなる反応
に用いた。前記トリメチルシリル誘導体（１２．５ｍｍ
ｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中に
含む溶液に、１０℃で１−Ｏーアセチル−２，３，５−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース（５．０６
ｇ，１０ｍｍｏｌ）および四塩化錫（１．６８ｍＬ，１
４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン
雰囲気下に室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロ
ロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和重
炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およ
びブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して泡状物を得た。残さをジクロロメタン
（７０ｍＬ）に溶解し、セライトを通して濾過して錫塩
を除去した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２→ＥｔＯＡｃ
を、溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集
め、蒸発させて白色泡状物３．５０ｇ（５７％）を得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３６（ｔ，３
Ｈ，ＣＨ_３），４．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．５
２〜４．８２（ｍ，３Ｈ，Ｃ_４・ＨおよびＣ_５・Ｈ），
６．０８〜６．３２（ｍ，３Ｈ，Ｃ_１・Ｈ，Ｃ_２・Ｈお
よびＣ_３・Ｈ）および７．２６〜８．０８（ｍ，１６
Ｈ，Ｃ_２ＨおよびＰｈＨ）

【０１３９】実施例３３ １−β−Ｌ−リボフラノシル−３−ヒドロキシ−１，２
−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０） 化合物４９（３．５０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を飽和ア
ンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）中に含む溶液をス
チールボンベ中において１００℃で１６時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さをトルエ
ン（２×５０ｍＬ）で粉砕してベンズアミドを除去し
た。残さを最少量の無水エタノール中に溶解し、室温で
一晩放置した。得られた結晶を濾過により除去し、濾液
をさらに濃縮して第２の生成物を捕獲した。併せた生成
物を再びエタノールから再結晶して固形物を得、それを
濾過して集め、減圧下に乾燥して生成物１．０ｇ（６８
％）を得た。：融点１７８〜１８０℃^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍ
ｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．３７〜３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
_５・Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），３．９８
（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・
Ｈ），４．８１，５．０５，５．３４（３ｂｒ，３Ｈ，
３ ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｃ
_１・Ｈ，Ｊ_１，２＝４．２Ｈｚ），６．９８（ｂｓ，１
Ｈ，ＣＯＮＨ_２），７．１６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ_２），８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｃ_５Ｈ）および１０．９
８（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ_３ ＯＨ）．Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_６（２
５９．２２）としての計算値：Ｃ，４１．７０；Ｈ，
５．０５；Ｎ，１６．２１．実測値：Ｃ，４１．５２；
Ｈ，５．２３；Ｎ，１６．４０

【０１４０】実施例３４ １−アジド−２，３−イソプロピリジン−ｂ−Ｌ−リボ
フラノース（５１）２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル
−１−アジド−ｂ−Ｌ−リボフラノース（９．０ｇ，１
８．４８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）中に
含む溶液に、ナトリウムメチオキシド（１０．０ｍＬ，
５．０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を添加した。反応混合
物を室温で一晩攪拌した。反応液のＴＬＣ（ヘキサン／
酢酸エチル；７：３）は、出発物質がより極性の高い化
合物に完全に転化したことを示した。反応混合物をＤｏ
ｗｅｘ ５０Ｈ^＋樹脂で中和し、樹脂を濾過により除去
した。濾液を蒸発乾燥し、水（５０ｍＬ）に溶解した。
水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出して安
息香酸メチルを除去し、次に、水層を真空下に濃縮し
た。残さを五酸化リンによりさらに乾燥し、さらに特徴
付けることなくそのまま次の合成工程に用いた。

【０１４１】前記粗生成物（３．０ｇ，１７．１４ｍｍ
ｏｌ）を無水アセトン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、
１，１−ジメトキシプロパン（５０ｍＬ）および真空乾
燥Ｄｏｗｅｘ ５０Ｈ^＋樹脂（５．０ｇ）で処理した。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、濾過し、樹脂を無水
アセトン（１００ｍＬ）で洗った。濾液を蒸発乾燥させ
た。残さをＣＨ_２Ｃｌ_２→ＥｔＯＡｃを溶離液として用
いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。純フラクションを集め、濃縮して油状物と
しての生成物３．６０ｇ（９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４４および１．２７（２ｓ，６
Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ_３），２．７０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ，Ｃ_５・ＯＨ交換可能），３．６６（ｍ，２
Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），
４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．７２（ｄ，１
Ｈ，Ｃ_２・Ｈ）および５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ）

【０１４２】実施例３５ １−アジド−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ｂ−Ｌ−リボフラノ
ース（５２） １−アジド−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−ｂ−Ｌ−
リボフラノース（４．２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を無水Ｄ
ＭＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液にイミダゾール（２．３
８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−塩化ブチル
ジメチルシリル（４．５０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で一晩攪
拌した。１６時間後の反応混合物のＴＬＣは、生成物へ
の出発材料の完全な転化を示した。溶媒を真空下に除去
し、残さをジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し
た。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム
（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗い
硫酸トリウムで乾燥し、濃縮して油状生成物を得た。ヘ
キサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して
油状物として表記化合物６．２２ｇ（９４％）を得た：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．０７（ｓ，６Ｈ），
０．９（ｓ，９Ｈ），１．２７および１．４７（２ｓ，
６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ_３），３．６６（ｍ，２
Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），
４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），４．７２（ｄ，１
Ｈ，Ｃ_２・Ｈ）および５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ）

【０１４３】実施例３６ １−アミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ｂ−Ｌ−リボフラノ
ース（５３） １−アジド−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−
リボフラノース（６．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ
／Ｃ（０．２５ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む混
合物を、パー水素化器（ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａ
ｔｏｒ）において５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物
を濾過し、触媒をメタノール（２０ｍＬ）で洗った。併
せた濾液を蒸発乾燥させ、真空下にＰ_２Ｏ_５で一晩乾燥
し、特徴付けることなくそのままに次の反応に用いた。
収率５．０ｇ（９０％）

【０１４４】実施例３７ ５−アミノ−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−
５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−
リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボン酸エチル
（５４） 化合物５３（５．０ｇ，１６．４４ｍｍｏｌ）を無水Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中に含む溶液に攪拌下にＮーシ
アノ−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）ホルムイミド
酸エチルの溶液（４．０ｇ，２２．１８ｍｍｏｌ；Ｒｏ
ｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．ら著，Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏ
ｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ 第１巻，１７１５〜１７１７頁，
１９７２年）を１５分の間に添加した。反応混合物をア
ルゴン雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応液をＣＨ_２
Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン
（５０ｍＬ）で洗った。有機抽出液を乾燥し、濃縮して
粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２→ＥｔＯＡ
ｃを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。純フラクションを集
め、蒸発させて白色泡状物５．５０ｇ（７６％）を得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．２８（ｍ，６
Ｈ），１．１（ｍ，９Ｈ），１．５５（ｍ，９Ｈ），
４．００（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），４．５３（ｍ，３
Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），
６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ）および７．４４（ｓ，
１Ｈ，Ｃ_２Ｈ）

【０１４５】実施例３８ ５−アミノ−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−
５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−
リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキサミド
（５５） 化合物５４（５．０ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ）をアンモ
ニアメタノール溶液（６０ｍＬ）中に含む溶液をスチー
ルボンベ中において１００℃で１２時間加熱した。スチ
ールボンベを冷却し、注意深く開け、濃縮した。粗生成
物をＣＨ_２Ｃｌ_２→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。純フラクションを集め、蒸発させて白色泡状物
４．０ｇ（８８％）を得た。

【０１４６】実施例３９ ５−アミノ−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−β
−Ｌ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキサ
ミド（５６） 化合物５５（４．０ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン（５０ｍＬ）中に含む溶液に、室温で攪拌下にＥ
ｔ_３Ｎ・３ＨＦ（５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を一晩攪拌し、蒸発乾燥した。残さをＣＨ_２Ｃｌ_２→
ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。純フラクショ
ンを集め、蒸発させて白色泡状物２．１０ｇ（７１％）
を得た。

【０１４７】実施例４０ ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボキサミド（５７） 化合物５６（２．０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン（２０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で攪拌下に９
０％ＣＦ_３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合
物を０℃で１時間攪拌し、蒸発乾燥させた。残さを乾燥
メタノール（２０ｍＬ）と共蒸発させた。このプロセス
を３回繰り返して、最後に残っている少量のＴＦＡを除
去した。残さをＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、蒸発
乾燥させた。残さを無水エタノール（３×２０ｍＬ）と
共に蒸発させた。残さをエタノールから結晶化して純生
成物１．５ｇ（８７％）を得た。

【０１４８】実施例４１ １−β−Ｌ−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイ
ル）リボフラノシル−２−オキソ−△^４−イミダゾリン
−４−カルボン酸メチル（５９） メチル２−オキソ−△^４−イミダゾリン−４−カルボキ
シレート５８（５４２ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、ヘキ
サメチルジシラザン（ＨＭＤＳ，２８ｍＬ）および（Ｎ
Ｈ_４）_２ＳＯ_４（７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合
物を加熱還流した。透明溶液が４０分で形成され、反応
液をさらに３．５時間還流下に維持した。過剰のＨＭＤ
Ｓを蒸発させ、褐色油状物である生成物を真空下にさら
に１時間乾燥させた。

【０１４９】１−Ｏ−アセチル−２，３，５−Ｏ−トリ
−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース（１．９３ｇ，３．
８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン（２８ｍＬ）中に
含む溶液を、室温で前記乾燥シリル塩基に添加し、続い
て、ＳｎＣｌ_４（１．３９ｇ，０．６３ｍＬ，５．３５
ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一
晩放置した（１７時間まで）。反応混合物をシリカゲル
パッドを通してＥｔＯＡｃでフラッシュして濾過した。
ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗い、濾過し、ブ
ラインで２回洗った。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥し、濃縮し、（８６％ＣＨ_２Ｃｌ_２，１４％ＥｔＯ
Ａｃ）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して淡白色固形物としての生成物７９
７ｍｇ（３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−
ｄ_６）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ_１，２＝１２．７，６．６Ｈｚ），４．７０
（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．９８
（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．４６
（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，
１Ｈ），７．９１（ｍ，６Ｈ）および１１．１５（ｓ，
１Ｈ）

【０１５０】実施例４２ １−β−Ｌ−リボフラノシル−２−オキソ−△^４−イミ
ダゾリン−４−カルボキサミド（６０） 化合物５９（１．２６ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をアンモ
ニアメタノール溶液（４５ｍＬ、０℃でＮＨ_３により予
め飽和）に溶解した。溶液をスチールボンベ内に密封
し、９５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、溶媒を蒸発させ、残さをＣＨＣｌ_３で３回洗っ
て、反応から生じたベンズアミドを除去した。残さにＭ
ｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、加熱還流した。ＣＨＣｌ
_３を還流下に微量の沈澱が生成するまで透明溶液にゆっ
くり添加した。熱い混合物を吸引して迅速に濾過し、濾
液を蒸発乾燥させて薄褐色油状物を得た。油状物を無水
ＣＨ_３ＣＮに浸して、薄褐色固形物としての生成物を得
た。収率３２２ｍｇ（５８％）；融点１７４〜１７８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．４８（ｍ，２
Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），
４．０５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），５．０
８（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．３６
（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）および１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）

【０１５１】実施例４３ ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラ
ノシル−１−カルボニトリル（６１） １−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル
−β−Ｌ−リボフラノース（６０℃、１ｍｍで１２時間
乾燥；１２．６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロ
メタン（硫酸マグネシウムで乾燥し分子篩上に貯蔵、１
２５ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン雰囲気中、攪拌下
に、０〜２℃でシアン化トリメチルシリル（分子篩上で
２４時間乾燥；４．７０ｍＬ，３７．５０ｍｍｏｌ）を
添加した。次に、この反応混合物に反応温度を０〜２℃
に維持しつつ塩化錫（１．０ｍＬ，８．６７ｍｍｏｌ）
をゆっくり添加した。反応混合物を攪拌し、−５〜０℃
にさらに１．５時間維持した。２時間後、反応混合物
を、冷たい（５℃）１０％水酸化ナトリウム溶液（１．
５Ｌ）に激しく攪拌しつつゆっくりと３０分間で添加
し、混合物は添加中に５〜８℃に維持した。層を分離
し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で中性になるまで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽出物を濾
過し、乾燥剤をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗
った。濾液および洗浄液を併せ、溶液を小さい体積まで
濃縮（＜３０℃，２０ｍｍ）し、残りの溶液をセライト
床を通して濾過した。溶離剤としてジクロロメタンを用
いてシリカゲルフラッシュカラムにより、さらなる精製
を行った。ジクロロメタン溶液を併せ、蒸発（＜３０
℃，２０ｍｍ）させて白色泡状物を得た。粗生成物を、
溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純フラク
ションを併せ、蒸発させてシロップを得た。シロップを
無水エタノール（１００ｍＬ）と混合し、混合物を加熱
（約６０℃）して均質溶液を得た。この溶液を室温まで
冷却して結晶性生成物を得た。結晶性固形物を濾過し、
冷たいエタノールで洗い、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥して７．４７
ｇ（６３％）の生成物６１を得た。：融点５５〜５７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ
_４・Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），５．００
（ｓ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ，Ｃ_３・
Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），７．４５〜
８．０７（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ）

【０１５２】実施例４４ ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ（＋）−リ
ボフラノシルアロンチオアミド（６２） Ｌ−シアノ糖６１（６．１０ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）
を無水エタノール（１０５ｍＬ）中に含む懸濁液に、Ｈ
_２Ｓを１０分間通した。次に、この溶液にＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１５８ｍｇ，１．３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応液を１５〜２０℃に維持し、
Ｈ_２Ｓで１／２時間飽和させた。（注：懸濁液である出
発材料を反応工程中に溶解させた）。２．５時間後、Ｈ
_２Ｓの吹き込みを停止し、反応混合物に栓をし、室温で
一晩攪拌した。反応液を、翌朝、ＴＬＣにより検査した
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；７：３）。ＴＬＣは、出発材
料がアロチオアミドに完全に転化したことを示した。反
応混合物を氷浴上で冷却し、アルゴンを１時間吹き込ん
で過剰のＨ_２Ｓを除去した。その後、反応混合物を回転
式蒸発器において濃縮して泡状物質６．２０ｇ（９５
％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．７８
（ｍ，３Ｈ，Ｃ_４・ＨおよびＣ_５・Ｈ），５．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｃ_１・Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｃ_３・
Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），７．４５〜
８．１２（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ）および８．５０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）

【０１５３】実施例４５ ２−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−
Ｌ（＋）−リボフラノシル）チアゾール−４−カルボン
酸エチル（６３） アロチオアミド６２（５．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，１００ｍＬ）中に
含む懸濁液に、０℃で攪拌下に無水ＮａＨＣＯ_３ （８．
４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液にアル
ゴン雰囲気下にブロモピルビン酸エチル（３．７５ｍ
Ｌ，３０ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応混合物
をアルゴン雰囲気下に０℃で５時間攪拌した。反応液を
ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；７：３）により分析し
た。ＴＬＣは、微量の出発材料を認識した。反応液をさ
らに０〜５℃で１時間放置し、この時間により大部分の
出発材料を生成物に転化した。次に、反応混合物をドラ
イアイス／アセトン浴中で−１５℃に冷却した。次に、
反応混合物に、滴下漏斗を通して、２，６−ルチジン
（７．０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ
酢酸（４．１６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（２
０ｍＬ）中に含む溶液を１５分間かかって滴下した。反
応混合物の温度をアルゴン雰囲気下に−１５℃で２時間
維持した。次に、反応混合物を濾過し濃縮した。得られ
た残さをＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解し、有機層
を５％ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１
００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、水（１
００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥
し、濃縮して暗赤色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離剤として用いるシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て純生成物５．９６ｇ（９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），４．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），４．５
５〜４．７８（ｍ，３Ｈ，Ｃ_４・ＨおよびＣ_５・Ｈ），
５．７２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，２Ｈ），７．２
５〜８．０４（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ）および８．０６
（ｓ，１Ｈ，Ｃ_５Ｈ）

【０１５４】実施例４６ β−Ｌ（＋）−リボフラノシルチアゾール−４−カルボ
ン酸エチルエステル（６４） 化合物６３（６．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水エタノー
ル（６０ｍＬ）に溶解した。（注：化合物を熱いエアガ
ンで暖めながら溶解した）。この溶液にアルゴン雰囲気
下にＮａＯＥｔ（２００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）粉末を
添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に一晩攪拌し
た。反応液を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３およびＥｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１を用いてＴＬＣにより検査し
た。ＴＬＣは、出発材料がより極性の高い生成物に完全
に転化したことを示した。次に、反応液を無水Ｄｏｗｅ
ｘ ５ｘ−８Ｈ^＋樹脂で中和した。この樹脂を濾過によ
り除去し、濾液を回転式蒸発器において真空下に濃縮し
た。次に、褐色残さを、ＥｔＯＡｃ→ＭｅＯＨを用いる
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製した。純フラクションを集め、濃縮して純生成物
２．３１ｇ（７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ１．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），３．５６
（ｍ，２Ｈ，Ｃ５・Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．
０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ
３），４．８２〜５．０４（３ｍ，３Ｈ，３ ＯＨ），
５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｃ１・Ｈ）および８．４６（ｓ，
１Ｈ，Ｃ_５Ｈ）

【０１５５】実施例４７ β−Ｌ（＋）−リボフラノシルチアゾール−４−カルボ
キサミド（６５） 化合物６４（１．０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）をアンモニ
アメタノール溶液（５０ｍＬ）中に含む溶液をスチール
ボンベ中において室温で攪拌した。１７時間後、ボンベ
を冷却し、注意深く開け、溶液を蒸発させて残さを得
た。残さを、酢酸エチルおよびメタノール（９：１）を
溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー上のクロマトグラフィーにかけた。生成物
を無水エタノールから結晶化した。収率５８０ｍｇ（６
７％）：融点１４６〜１４８℃１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓ
Ｏ−ｄ６）δ３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｃ５・Ｈ），３．８
５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．８０
（ｔ，１Ｈ，Ｃ５・ＯＨ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｃ３
・ＯＨ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｃ２・ＯＨ），５．０
２（ｄ，１Ｈ，Ｃ１・Ｈ，Ｊ１，２＝５．１Ｈｚ），
７．５２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２），７．６４（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ２）および８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｃ
５Ｈ）．Ｃ９Ｈ１２Ｎ２ＳＯ５（２６０．２）としての
計算値：Ｃ，４１．５３；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．７
６；Ｓ，１２．３２．実測値：Ｃ，４１．７３；Ｈ，
４．６０；Ｎ，１０．５５；Ｓ，１２．２５

【０１５６】実施例４８ β−Ｌ−リボフラノシル−１−カルボキシミド酸メチル
エステル（６６） ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラ
ノシルシアニド（１４．１３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を
無水メタノール（６０ｍＬ）中に含む懸濁液に、アルゴ
ン雰囲気中で攪拌下にナトリウムメチオキシド（０．３
５８ｇ，６．６４ｍｍｏｌ，０．５Ｍ溶液，Ｆｌｕｋ
ａ）を添加した。５分で均質になった溶液を室温で２．
５時間攪拌した。反応混合物をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ
８Ｈ^＋樹脂（０．０５ｍｍＨｇ下１００℃で１６時間乾
燥；３．０ｇ、５．１モル当量／ｇ）で中和した。樹脂
を濾過し、溶媒を回転式蒸発器において４０℃より低温
で除去した。得られた残さをメタノールで洗った。メタ
ノール洗浄液を濃縮して化合物６６の第２および第３の
産物を得た。３つの産物を合わせ、無水メタノールから
再結晶して生成物４．３５ｇ（６６％）を得た。：融点
１４０〜１４２℃^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．４
６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．５０〜３．８０（ｍ，
５Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，
３Ｈ）および８．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）

【０１５７】実施例４９ ２−［（アミノカルボニル）カルボニル］−１−（β−
Ｌ−リボフラノシルイミノメチル）ヒドラジン（６７） イミド酸メチル６６（４．８３ｇ，２５．２６ｍｍｏ
ｌ）およびオキサミドヒドラジド（２．６８ｇ，２６．
００ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１００ｍ
Ｌ）に溶解した。反応溶液を室温で２０時間攪拌後、溶
媒を真空下に５５℃で蒸留した。残さ固形物をメタノー
ル中に懸濁させ、可溶分を濾過により集め（不溶固形物
は未反応ヒドラジドとわかった）、約２５ｍＬに濃縮し
た。この溶液をアセトニトリル（５００ｍＬ）に滴下
し、白色沈澱を得た。収率４．３５ｇ（６６％）^１Ｈ
ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．４７〜３．６０
（ｍ，２Ｈ），３．３．６０〜３．８８（ｍ，３Ｈ），
４．０７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．８
５〜５．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７０，８．０９
（２ｂｒ ｓ，２Ｈ）および１０．０５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，Ｃ＝ＮＨ）

【０１５８】実施例５０ ３−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｃ−リバビリン；６８） 化合物６７（４．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を真空下に
１３５℃で１５分間加熱した。フラスコを冷却後、ガラ
ス質材料をメタノールで処理し、スチーム浴で加熱し
た。このプロセス中、固形物が沈澱し始めた。約２時間
後、固形物を単離し、濾液を濃縮して第２産物を得た。
産物の合計収率は２．６５ｇ（７１％）であった。：融
点１９３〜１９５℃^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）
δ３．４３（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），３．７５（ｍ，１
Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），
４．１２（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），４．５７（ｄ，１
Ｈ，Ｃ_１・Ｈ，Ｊ_１，２＝５．７Ｈｚ），７．６２（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ_２），７．８６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨ_２）および１０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｃ_８Ｈ
_１２Ｎ_４Ｏ_５（２４４．２）としての計算値：Ｃ，３
９．３５；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４．実測値：
Ｃ，３９．３８；Ｈ，４．７３；Ｎ，２２．４３

【０１５９】実施例５１ ５−Ｏ−トリチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−ｂ
−Ｌ−リボフラノース（６９） ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−ｂ−Ｌ−リボフラノー
ス（１０．５ｇ，５５．２６ｍｍｏｌ）を無水ピリミジ
ン（１００ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン雰囲気下に
触媒量のＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を
添加した。次に、この溶液に、攪拌下に塩化トリチル
（１５．５６ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物をアルゴン雰囲気下に室温で一晩攪拌した。ピリ
ジンを減圧下に除去し、残さをＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍ
Ｌ）に溶解し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（２×
１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。
有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し真空下に濃縮した。得ら
れた残さを、ヘキサン→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用い
るシリカゲルフラッシュカラムにより精製した。純フラ
クションを集め、濃縮して生成物１５．７５ｇ（６９
％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２７お
よび１．４１（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン Ｃ
Ｈ_３），３．２５〜３．５６（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），
３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．７０
（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．５
０Ｈｚ，Ｃ_１・Ｈ）および７．１７〜７．３５（ｍ，１
５Ｈ，ＰｈＨ）

【０１６０】実施例５２ ３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピリデントリ
フェニル−ホスホラン（７０） ｛３−（エトキシカルボニル）−２−オキソプロピル｝
塩化トリフェニルホスホニウムクロライド（２１．３４
ｇ，５００ｍｍｏｌ）を水（４５０ｍＬ）中に含む溶液
を、炭酸ナトリウム（３．１ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の
溶液に１０分間で添加した。（注：添加直後に白色沈澱
を得た）。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得ら
れた沈澱を焼結漏斗を通して濾過した。沈澱をジクロロ
メタン（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して白色固形物１８．１３ｇ（９３％）を得
た。この物質を五酸化リンにより一晩乾燥した。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２６（ｔ，３Ｈ），３．３
４（ｓ，２Ｈ），３．７６〜３．８４（ｄ，１Ｈ），
４．１９（ｍ，２Ｈ）および７．４８〜７．６８（ｍ，
１５Ｈ，ＰｈＨ）

【０１６１】実施例５３ ４−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−
トリチル−α−およびβ−Ｌ−リボフラノシル）−３−
オキソブタン酸エチル（７１） 化合物７０（１０．９ｇ，２５．２３ｍｍｏｌ）および
３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピリデントリ
フェニルホスホラン（１１．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を無
水アセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む混合物を９０時
間還流した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキ
サン−酢酸エチル（９：１）で溶離して生成物（β：α
約２：１）を泡状物（１０．１５ｇ、７４％）として
得た。

【０１６２】実施例５４ ２−ジアゾ−４−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
−５’−Ｏ−トリチル−α−およびβ−Ｌ−リボフラノ
シル）−３−オキソブタン酸エチル（７２） トリエチルアミン（１．８３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）お
よびトルエン−ｐ−スルホニルアジド（１０ｍＬ）を、
化合物７１（９．８５ｇ，１８．０８ｍｍｏｌ）を無水
アセトニトリル（５０ｍＬ）中に含む溶液に連続して添
加した。混合物を室温で３０分間維持した。次に溶媒を
減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル
（９：１）で溶離して化合物７２（β：α 約１：１）
８．９０ｇ（８６％）を泡状物として得た。

【０１６３】実施例５５ ４−ヒドロキシ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリ
デン−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｌ−リボフラノシル）
ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７３） 化合物７２（８．５３ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）を無水
ＤＭＥ（６０ｍＬ）中に含む溶液を、アルゴン雰囲気
下、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（６０％分散液；１．
８０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（６０ｍＬ）
中に含む氷冷懸濁液に、３０分かかって滴下した。反応
温度を次第に２０℃に上昇させ、混合物を室温でさらに
３時間攪拌した。反応混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（３：１）またはジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（９：
１）を用いるＴＬＣにより分析した。ＴＬＣは、反応の
完了を示した。次に、酢酸（４．５０ｍＬ，７５．０ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中に含む溶液を、氷冷反
応混合物に攪拌下に滴下した。溶媒を減圧下に蒸発させ
て残さを得、そこに水（５０ｍＬ）およびジエチルエー
テル（１００ｍＬ）を添加した。エーテル層を分離し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残さを、ヘキ
サン−酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いるシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。
純フラクションを集め、蒸発させて化合物７３を混合物
β：α（６．４０ｇ，７３％）：として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３１（ｔ，３Ｈ），１．４２
〜１．６５（ｍ，６Ｈ），３．１９〜３．２７（ｍ，２
Ｈ），４．４４〜４．７５（ｍ，３Ｈ），４．７５
（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ
ｓ，ＯＨ交換可能），７．２６〜７．５１（ｍ，１５
Ｈ，ＰｈＨ）

【０１６４】実施例５６ ４−ヒドロキシ−３−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリ
デン−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｌ−リボフラノシル）
ピラゾール−５−カルボキサミド（７４） エステル７３（６．３０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を乾燥
アンモニアメタノール溶液（７０ｍＬ）中に含む溶液を
スチールボンベ中において９０〜９５℃で１２時間加熱
した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをヘキサン／酢酸
エチル（３：２）を溶離剤として用いるシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付した。必要なフラ
クションを集め、蒸発させて生成物４．５４ｇ（７８
％）をβ：α混合物を含むガラス質物質として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４０〜１．６２（２
ｓ，６Ｈ），３．１１〜３．２４（ｍ，２Ｈ），４．３
７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ
ｓ，ＯＨ交換可能）および７．２３〜７．５０（ｍ，１
７Ｈ）

【０１６５】実施例５７ ３−β−Ｌ−リボフラノシル−４−ヒドロキシピラゾー
ル−５−カルボキサミド（Ｌ−ピラゾマイシン；７５） 化合物７４（４．４０ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）を９０％
ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（２０ｍＬ）中に含む溶液を室温で４５
分間攪拌した。次に溶媒を減圧下に５℃で除去して白色
固形物（１．９０ｇ，９０．４８％）を得た。得られた
残さを、ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＯＨ−Ｈ_２Ｏ（４：１：
２）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラム
上のクロマトグラフィーにかけた。純化合物ｂおよび異
性体ａを含むフラクションを別々に集め、温度＜２０℃
で蒸発させた。水から再結晶することにより純β異性体
８００ｍｇを得た。：融点１１１〜１１３℃^１Ｈ ＮＭ
Ｒ：β異性体（Ｄ_２Ｏ）δ３．７３〜３．７８（ｍ，２
Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），
４．３５（ｍ，１Ｈ）および４．９０〜４．９３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ_１，２＝７．４２Ｈｚ）．Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_６
（２５９．２２）としての計算値：Ｃ，４１．７０；
Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１．実測値：Ｃ，４１．８
８；Ｈ，５．０４；Ｎ，１６．５８ α：β混合物の単
離収率：１．９０ｇ（９０％）異性体１００ｍｇを泡状
物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ：α異性体（Ｄ_２Ｏ）
δ３．６５〜３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．１
１（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）およ
び５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．３０Ｈｚ）．Ｃ
_９Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_６としての計算値：Ｃ，４１．７０；
Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１．実測値：Ｃ，４１．９
１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１６．０２Ｌ−ピラゾマイシン
の分離不可能混合物１．０ｍｇも単離した。

【０１６６】α：β異性体の純度も、水中のアセトニト
リル０〜１０％のグラジエントを用いるＣ１８逆相ＨＰ
ＬＣにより測定する。α異性体の保持時間Ｒｔは５．７
１６であり、β異性体の保持時間は７．１３５である。
ＨＰＬＣによりＬ−ピラゾマイシンのβおよびα混合物
の純度が９９．０％より高いことがわかる。

【０１６７】実施例５８ ２，５−アンハイドロ−Ｌ−アロアミジン塩酸塩の調製
（７６） ２，５−アンハイドロ−Ｌ−アロンイミド酸メチル
（３．８２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニ
ウム（１．０７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を、アンモニア
メタノール溶液（６０ｍＬ、ドライアイス−アセトン温
度で１時間飽和）に溶解した。その後、この混合物を、
厚壁スチールボンベ中において室温で１６時間攪拌させ
た。スチールボンベを冷却し、注意深く開け、溶液を蒸
発乾燥させた。得られる固形物を乾燥させて表記化合物
４．１０ｇを定量的収率で得た。

【０１６８】実施例５９ ２−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピリミジン−６（１
Ｈ）−オキソ−４−カルボン酸（７７） ２，５−アンハイドロ−Ｌ−アロアミジン塩酸塩（４．
０ｇ，１８．６６ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）中に含む
溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ，２０ｍＬ，２０．０
ｍｍｏｌ）およびナトリウムオキサロ酢酸エチル（４．
２０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で１６時間攪拌し、続いてＨ^＋樹脂（Ｄｏｗｅｘ５
０Ｗ−Ｘ８）でｐＨ２に中和した。反応混合物を濾過
し、最小体積まで濃縮した。シリカゲルを添加し、蒸発
乾燥させた。得られた粉末を、フラッシュカラムの最上
部に乗せ、酢酸エチル／アセトン／メタノール／水（３
／１／１／１）混合物で、より迅速に動く化合物が溶離
されるまで溶離した。次にカラムをメタノールで溶離
し、化合物を含むフラクションを集め、メタノールを除
去して褐色吸湿性化合物を得た。単離収率：４．５０ｇ
（８９％）。この化合物を、さらに特徴付けること無く
そのまま次の工程に用いた。

【０１６９】実施例６０ ２−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピリミジン−６（１
Ｈ）−オキソ−４−カルボン酸エチル（７８） 酸７７（４．５０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を無水エタノ
ール（１００ｍＬ）中に含む充分に乾燥された懸濁液を
氷浴中で冷却し、無水塩化水素ガスを５分間吹き込ん
だ。この反応混合物にオルト蟻酸トリエチル（２０ｍ
Ｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒
を真空下に除去し、得られた暗色固形物を、さらに、ジ
クロロメタン／メタノール（９／１）混合物を用いるシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。純フラクションを集め、濃縮して固形化合物
４．５５ｇ（９２％）を得た。この化合物は不純である
とわかったので、さらに対応する四酢酸エステルに収率
４７％で転化した。四酢酸エステルをカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。

【０１７０】実施例６１ ２−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピリミジン−６（１
Ｈ）−オキソ−４−カルボキサミド（７９） 前記四酢酸エステル（１．８０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）
を飽和アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）中に含む
溶液をスチールボンベ中において１００℃で１７時間加
熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して白色固形物を得
た。固形物をさらに酢酸エチルと粉砕し濾過した。固形
物を無水エタノールから再結晶して純生成物０．８３ｇ
（８２％）を白色固形物として得た。融点２００〜２０
２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ_２ＳＯ−ｄ_６）δ３．３５〜
３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ_５・Ｈ），３．８４（ｍ，１
Ｈ，Ｃ_４・Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ_３・Ｈ），
４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ_２・Ｈ），４．７５（ｔ，１
Ｈ，Ｃ_５・ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），４．８０（ｄ，１
Ｈ，Ｃ_１・Ｈ，Ｊ_１，２＝５．７７Ｈｚ），４．８９
（ｄ，１Ｈ，Ｃ_３・ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｃ_２・ＯＨ，Ｄ_２Ｏ交換可能），７．８５
（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ_２ ），
８．１９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ_２）および９．０
（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４（２３９．
２３）としての計算値：Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．８
３；Ｎ，１５．４９．実測値：Ｃ，４４．５８；Ｈ，
５．１７；Ｎ，１５．２８

【０１７１】前述の態様は説明のためだけのものであ
り、当業者はその修正を行い得ることを理解すべきであ
る。従って、本発明はここに開示の態様に限定されず、
添付の請求の範囲によってのみ限定される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図２】図２は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図３】図３は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図４】図４は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図５】図５は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図６】図６は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図７】図７は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図８】図８は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図９】図９は、上記に記載の化合物の調製のために用
いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。

【図１０】図１０は、上記に記載の化合物の調製のため
に用いることのできる化学的合成工程を示す模式図であ
る。

【図１１】図１１は、上記に記載の化合物の調製のため
に用いることのできる化学的合成工程を示す模式図であ
る。

【図１２】図１２は、上記に記載の化合物の調製のため
に用いることのできる化学的合成工程を示す模式図であ
る。

【図１３】図１３は、活性化Ｔ細胞のＩＬ−２ＴＮＦ
α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５レベルへのＤ
−リバビリンおよびＬ−リバビリンの効果を示す模式図
である。

【図１４】図１４は、活性化Ｔ細胞のＩＬ−２ＴＮＦ
α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５レベルへのＤ
−リバビリンおよびＬ−リバビリンの効果を示す模式図
である。

【図１５】図１５は、ジニトロフルオロベンゼンに対す
る炎症性耳反応へのＬ−リバビリンの効果を決めるもう
一組の実験を示す模式図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｈ 7/06 Ｃ０７Ｈ 7/06 19/052 19/052 19/056 19/056 19/067 19/067 19/12 19/12 (72)発明者 ロバート・タム アメリカ合衆国、カリフオルニア・92606、 アービン、デル・ベンチユラ・64 (72)発明者 デベロン・アベルト アメリカ合衆国、カリフオルニア・92626、 コスタ・メサ、ハイランド・アベニユー・ 3300、アイ・シー・エヌ・フアーマシユー テイカルズ・インコーポレイテツド Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 EE05 LL03 LL05 LL06 LL07 LL10 LL25 4C086 AA02 AA03 EA02 EA11 EA17 MA02 MA05 NA14 ZB07 ZB11 ZB26 ZB31 ZB37

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）で示される構造を有し、糖がＬ
   構造である化合物： 【化１】 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、
   Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ
   ^１、ＣＣＯＮＨ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２またはＰから選
   択され；Ｒ^１は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキ
   ルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニル、低級
   アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ
   ^２は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ
   Ｈ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）ＮＨ_２.ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級
   アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキ
   ルアリールまたは置換ヘテロ環であり；Ｄは独立してＣ
   Ｈ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ^１、ＣＣＯＮＨ_２、
   ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２、Ｐから選択され、または存在せ
   ず、Ｒ^１は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキ
   ルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニル、低級
   アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり、Ｒ
   ^２は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ
   Ｈ_２、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキ
   ルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリ
   ールまたは置換ヘテロ環であり；Ｘは独立してＯ、Ｓ、
   ＣＨ_２またはＮＲであり；ここでＲはＣＯＣＨ_３であ
   り；Ｒ_１およびＲ_４は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＣＨ_２
   ＯＨ、低級アルキルおよび低級アルキルアミンから選択
   され；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は独立
   してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ
   Ｈ_２、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ＯＮＨＣＨ_３、ＳＣ
   Ｈ_３、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキ
   ルアミンおよび置換へテロ環から選択され；および
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８
   は同時に全て置換されることはなく；Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈの
   場合、Ｒ_７およびＲ_８は水素であるかまたは存在せず；
   Ｒ_１、Ｒ_４またはＲ_５が置換されている場合、Ｒ_７＝Ｒ
   _８＝ＨおよびＲ_２＝Ｒ_３＝ＯＨであり；Ｒ_２またはＲ_３
   が置換されている場合、Ｒ_７およびＲ_８はＨまたはＯＨ
   であり；Ｒ_７またはＲ_８が置換されている場合、Ｒ_２お
   よびＲ_３はＨまたはＯＨであり；Ｒ_７およびＲ_８がヒド
   ロキシルである場合、Ｒ_２およびＲ_３はＯＨではなく；
   Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたは
   Ｃ−ＮＨ_２；ＥはＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝
   Ｏ、ＳまたはＣＨ_２の場合、Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＨ_３、
   ハロゲン、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ
   Ｈ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２Ｎ_３、ア
   リール、アリロキシまたはへテロ環ではなく；Ａ＝Ｎ；
   Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ
   _２；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；
   Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ_３の場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨではな
   く；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ_３；Ｄ＝Ｃ
   ＨまたはＣ−ＣＨ_３；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３またはＣ−
   ＣＯＮＨ_２；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、またはＣＨ_２の場合、
   Ｒ_２はＨまたはＯＨでなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯまた
   はＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ_３；Ｄ＝
   ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐ
   ｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ_２はＨまたは
   ＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝Ｎま
   たはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ_２ ；ＥはＣＨまたは
   Ｎ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ_２はＨまたは
   ＯＨではなく；およびＡ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ
   ＝ＣＯ，ＣＳまたはＣ−ＮＨ_２；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ
   ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨ
   ではない。
2. 【請求項２】 式（ＩＶ）で示される構造を有する請求
   項１に記載の化合物： 【化２】 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅお
   よびＦは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、
   ＮＲ^１、ＣＣＯＮＨ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２またはＰか
   ら選択され；Ｒ^１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低
   級アルキルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニ
   ル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールで
   あり；Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、
   Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、
   Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、
   Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミ
   ン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低
   級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環であり；Ｘは、
   独立してＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲであり；ここでＲは
   ＣＯＣＨ_３であり；Ｒ_１およびＲ_４は、独立してＨ、Ｃ
   Ｎ、Ｎ_３、ＣＨ_２ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキ
   ルアミンから選択され；およびＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、
   Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ
   _３ 、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨＣ
   Ｈ_３、ＯＮＨＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＳＰｈ、アルケニル、
   アリル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換
   へテロ環から選択され；、Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈの場合、Ｒ_７
   およびＲ_８は水素であるかまたは存在せず；Ａは炭素；
   Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣはＮ−Ｐｈの場合、ＦはＣＨではなく；
   Ａ＝Ｎ；ＣはＣＨ；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ_３の場合、Ｆは窒
   素でなく；およびＡは炭素；Ｂ＝Ｎ；Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ
   _２；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓの場合、ＸはＣＨ_２ではなく；式
   （ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１は、好ましくはＨ、低
   級アルキルまたはアリルであり；Ｒ^２は、好ましくは
   Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）
   ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２．ＨＣ
   ｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２またはＣ（＝ＮＨ）ＯＭｅで
   あり；およびＲ_１＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｒ_７＝Ｒ_８＝Ｈの場
   合、好ましくはＲ_２＝Ｒ_３＝ＯＨおよび好ましくはＸは
   酸素である。
3. 【請求項３】 式（Ｖ）で示される構造を有する請求項
   １に記載の化合物： 【化３】 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、
   Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ
   ^１、ＣＣＯＮＨ_２、ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２またはＰから選
   択され；Ｒ^１は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキ
   ルアミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニル、低級
   アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ
   ^２は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ
   Ｈ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）ＮＨ_２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級
   アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキ
   ルアリールまたは置換ヘテロ環であり；Ｄは独立してＣ
   Ｈ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ^１、ＣＣＯＮＨ_２、
   ＣＣＨ_３、Ｃ−Ｒ^２、Ｐから選択されまたは存在せず、
   Ｒ^１は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルア
   ミン、ＣＯＣＨ_３、低級アルキルアルケニル、低級アル
   キルビニルまたは低級アルキルアリールであり、Ｒ^２は
   独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＨ_２、低
   級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケ
   ニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまた
   は置換ヘテロ環であり；Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ_２ま
   たはＮＲであり；ここでＲはＣＯＣＨ_３であり；Ｒ_１お
   よびＲ_４は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＣＨ_２ＯＨ、低級
   アルキルおよび低級アルキルアミンから選択され；およ
   びＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は独立して
   Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ
   Ｈ_２、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ＯＮＨＣＨ_３、ＳＣ
   Ｈ_３、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキ
   ルアミンおよび置換へテロ環から選択され；Ｒ_２＝Ｒ_３
   ＝Ｈの場合、Ｒ_７およびＲ_８は水素であるかまたは存在
   せず；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯ
   またはＣ−ＮＨ_２；ＥはＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝Ｃ
   Ｈ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ_２の場合、Ｒ_２はＨ、ＯＨ、
   ＣＨ_３、ハロゲン、Ｎ_３、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ_２
   ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２
   Ｎ_３、アリール、アリロキシまたはへテロ環ではなく；
   Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたは
   Ｃ−ＮＨ_２；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３またはハロゲン；Ｆ
   ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ_３の場合、Ｒ_２はＨまたはＯ
   Ｈではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣ
   Ｈ_３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ_３；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ
   _３またはＣ−ＣＯＮＨ_２；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ
   _２の場合、Ｒ_２はＨまたはＯＨでなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝
   Ｎ、ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｏ
   ＣＨ_３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−Ｃｌ
   またはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ
   _２はＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣ
   Ｓ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ_２ ；Ｅ
   はＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ
   _２はＨまたはＯＨではなく；およびＡ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；
   Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ_２；ＥはＮま
   たはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ_２は
   ＨまたはＯＨではない。
4. 【請求項４】 Ｒ_２およびＲ_３がＯＨであり、Ｒ_５およ
   びＲ_６の一方がＨおよび他方がＯＨであり、Ａ、Ｃおよ
   びＦがＮであり、Ｄが存在せず、およびＥがＣ−ＣＯ−
   ＮＨ_２であるＬ−リバビリンからなる請求項１に記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 化合物がα−ヌクレオシドである請求項
   １〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物がβ−ヌクレオシドである請求項
   １〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化
   合物、またはその薬学的に許容できるエステルまたは塩
   を、少なくとも一つの薬学的に許容できるキャリアと混
   合して含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化
   合物を提供し、この化合物の投与に正反応を示す炎症性
   の医学的症状を有する患者に所定量の化合物を投与し、
   効果および副作用について患者をモニターすることによ
   って患者を治療するための薬剤の製造における前記化号
   物の使用。
9. 【請求項９】 症状が感染である請求項８に記載の使
   用。
10. 【請求項１０】 症状が寄生虫の侵入である請求項８に
    記載の使用。
11. 【請求項１１】 症状が新生物である請求項８に記載の
    使用。
12. 【請求項１２】 症状が自己免疫疾患である請求項８に
    記載の使用。
13. 【請求項１３】 化合物を患者に投与するステップが、
    治療量の化合物を投与することからなる請求項８に記載
    の使用。
14. 【請求項１４】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の
    化合物を提供し、患者に所定量の化合物を投与すること
    によって患者のＴｈ１およびＴｈ２活性を逆に調節する
    ための薬剤の製造における前記化合物の使用。