CN1258296A - 新的吡啶衍生物及含有它们的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ化合物,其中:X是O、S或CH2;R1和R2独立为氢、C1－6烷基或C3－6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3－6环烷基。本发明化合物适用于治疗或预防过敏性疾病、炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病和过度增生性疾病。

Description

新的吡啶衍生物及含有它们的药用组合物
本发明涉及新的吡啶衍生物、其作为药物的用途、含有它们的药用制剂及制备它们的方法。
欧洲专利申请EP-A-0264114和EP-A-0267439公开了某些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶烷醇衍生物和它们作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的用途。
目前已发现一系列结构上不同的化合物对于调节炎性疾病是有用的。因此，本发明的第一个方面提供式I化合物或其盐或其溶剂化物.其中：X是O、S或CH2；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为含有一个或多个杂原子的稠合双环系、任选含有氧原子的稠合三环系，或Ar1为R3-R4基团，这里R3/R4之一为苯环，而另一个为含有一个或多个杂原子的5-或6-元杂环，每个Ar1基团任选由下列基团取代：卤素、硝基、C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-y-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9、-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，这里：Y为键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；R7和R8独立为氢或C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环，并任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选由一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，这里R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，且R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或任选由羟基取代的芳基。
烷基、亚烷基和亚烯基，无论是单独或是另一基团的一部分，可以是直链或支链，并可任选由一个或多个氟原子取代和任选由一个或多个氧原子间隔。
X适合为O、S或CH2。优选X为O。
R1和R2适合独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。优选R1和R2均为氢或一个为氢而另一个为甲基。
Ar1适合为含有一个或多个杂原子的稠合双环系、任选含有氧原子的稠合三环系，或Ar1为R3-R4基团，这里R3/R4之一为苯环，而另一个为含有一个或多个杂原子的5-或6-元杂环，每个Ar1基团任选由下列基团取代：卤素、硝基、C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Y-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，这里：Y为键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基。可以存在一个以上的取代基。优选的取代基为本文例举的那些取代基。
当Ar1为含有一个或多个杂原子的稠合双环系时，这样的环可以是6，6或6，5环系且可以是部分饱和或不饱和的。这样的环的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩和苯并-1，4-二噁烷。适合的稠合三环系的实例包括6，5，6-环系，例如芴和二苯并呋喃环。当Ar1为基团R3-R4时，适合的杂环包括噻吩、吡啶基、嘧啶和吡啶酮环。优选Ar1为基团R3-R4，这里R3为苯基而R4为由氰基、卤代、甲基或亚磺酰氨基。
本发明特别优选的本发明化合物包括：(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(二苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2S，3R)-2-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基]-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈(nicotinonitrile)，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈，(3R，4S)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(1R，2S)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺，(2R)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-4-吡啶-3-基-1-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)丁-2-醇，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2S)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-氯代-3-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，或其盐或其溶剂化物。
本发明化合物也可以形成药学上可接受的溶剂化物及盐。式(I)化合物可与酸如常用的药学上可接受的酸形成酸加成盐，这样的酸有，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸和甲磺酸。本发明化合物也可以形成碱金属盐，例如镁盐、钠盐、钾盐和钙盐。
某些式(I)化合物可以以立体异构体形式包括对映体存在，本发明扩展至这些立体异构体形式的每一种及其混合物包括外消旋体。通过常用方法可以将不同的立体异构体形式彼此分离，或通过立体定向合成或不对称合成可以获得任何给定异构体。本发明也扩展至任何互变体形式及其混合物。
本发明也提供制备如前所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：(a)还原相应的式(II)化合物：
Figure A9880550500131
其中R1、R2、X和Ar1如式(I)所定义；(b)对于其中Ar1为基团R3-R4的式(I)化合物，通过式(III)化合物与式(IV)化合物的反应：
                  R4-R18        (IV)形成R3-R4键，其中R1、R2、R3和R4均如式(I)中所定义，R16为羟基保护基团，R17/R18之一为三氟甲磺酸酯或卤代，而另一个为B(OH)2或ZnHal，或(c)对于其中R1和R2均为氢的式(I)化合物，可在碱存在下，使(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇或者与式(V)化合物反应：
                  MYAr1         (V)这里Y为O、S或CH2，M为Li、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal为卤素而Ar1如式(I)中所定义，或者与式(VI)化合物反应：
                  HYAr1         (VI)这里Y如式(V)所定义；或(d)对于其中R1和R2均为氢，且X表示O或S的式(I)化合物，使如前所定义的式(V)或(VI)化合物与4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇的适当保护的和活化的衍生物反应；或(e)通过式(VII)化合物：
Figure A9880550500141
其中R3、R4和R16如过程(b)所定义，与其中Y表示O的式(VI)化合物反应，制备其中X表示O的式(I)化合物，过程(a)至(e)后任选：·除去任何保护基团·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
例如于室温下，在合适的有机溶剂(如乙醇)存在下，用适当的还原剂(如硼氢化钠)可进行式(II)化合物的还原。
在Suzuki反应条件下(Synthetic Communications 11(7)，513-519，1981)，例如于100℃，在合适的催化剂和碱(如四(三苯膦)-钯(0)和碳酸钠水溶液)存在下，在适当的溶剂(如乙醇/甲苯)中，可进行式(III)和式(IV)化合物的反应。
在碱如氢氧化钠存在下，在合适的溶剂如含水乙醇中，可进行(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇之一与式(VI)化合物的反应。
于室温或稍低的温度下，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，进行过程(c)。
于升高的温度下，例如在约60℃，在适当的碱(如氢化钠)，及适宜的有机溶剂(如二甲基甲酰胺)存在下进行过程(d)。4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇的适当保护的和活化的衍生物如式(VIII)化合物：
在Mitsonobu反应条件下，例如在约0-25℃，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下，在适宜的溶剂(如甲苯)中进行过程(e)。
于低温(如-78℃)下，在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，通过，例如用正-丁基锂和三异丙基硼酸酯处理，可以从其中R17为溴或碘的化合物制备其中R17为B(OH)2的式(III)化合物。
另一种制备式(III)化合物(其中X表示O)的方法是，在如上所述的Mitsonobu反应条件下，通过如上定义的式(VII)化合物与式(IX)化合物反应：其中R17为三氟甲磺酸酯或卤素，
采用常规方法，例如在惰性溶剂如乙酸乙酯中，使用钯催化剂氢化还原式(X)化合物：
Figure A9880550500153
其中R1、R2和R16如以上所定义，接着用常规方法，例如在“Protective Groups in Organic Synthesis”(第二版，TW Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991))中所述方法通过脱苄基作用可以制备式(VII)化合物。
任选在添加剂如三氟化硼存在下，通过式(XI)化合物(由Reetz等，Angew.Chem.Suppl.，(1983)，1511.)报道)：
Figure A9880550500161
其中R1和R2如上定义，与式(XII)化合物：其中M是锂、钠、钾、MgX或ZnX，这里X是卤素，可以制备式(X)化合物。
本领域技术人员将会理解，在上述方法中，中间体化合物的官能基团可能需要通过保护基团进行保护。
需要保护的官能基团包括羟基、氨基和羧酸。用于羟基的适合的保护基团包括有机硅烷基(如叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。用于氨基的适合的保护基团包括叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基。用于羧酸的适合的保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。官能基团的保护和去保护可以在反应步骤之前或之后发生。
保护基团的使用在J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups inOrganic Chemistry”(Plenum Press(1973)和“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第二版，T W Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991))中有详尽的描述。
新的中间体形成本发明的另一个方面。
采用常规技术，例如层析或分级结晶可以分离非对映异构体。采用常规方法，例如分级结晶或HPLC技术，通过分离所述化合物的外消旋体或其它混合物，可以分离各种旋光异构体。
本发明化合物是有用的，因为它们具有药理活性，特别是在炎症和过敏性疾病中的调节活性，例如，如下述试验所表明的。本发明化合物抑制来自造血细胞谱系的多种细胞类型包括肥大细胞、中性白细胞和嗜酸性粒细胞的活化。因此，本发明的另一个方面是提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明化合物适用于治疗或预防过敏性疾病、炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病和过度增生性疾病。
本发明化合物也适合于治疗和预防肺部的过敏性疾病、炎症或自身免疫性疾病，包括可逆性阻塞性气管疾病(该疾病包括哮喘，如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘及慢性哮喘)、该疾病的有关临床表现(迟发性应答、反应过强)、农民肺及有关疾病、纤维化、自发性间质肺炎、慢性阻塞性气管疾病(COPD)、支气管扩张、囊性纤维化、嗜酸细胞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿和肺泡炎，例如隐原性纤维化肺泡炎。
而且，本发明化合物适合于治疗或预防鼻部的过敏性疾病、炎症或自身免疫性疾病，包括所有以鼻粘膜炎症为特征的疾病，例如急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性鼻炎和干性鼻炎、药源性鼻炎、膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎、腺病性鼻炎、季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎。其中特别重要的为过敏性鼻炎和季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)。发明化合物也适合于治疗鼻息肉和与前述不同的鼻咽部过敏性表现。
本发明化合物也适合于治疗或预防眼部的过敏性疾病、炎症或自身免疫性疾病，例如结膜炎(过敏性结膜炎、急性结膜炎、春季结膜炎、枯草热表现的结膜炎、慢性结膜炎)、眼睑、角膜、色素层和视网膜的炎性疾病。
本发明化合物也适合于治疗和预防胃肠道的过敏性疾病、炎症和自身免疫性疾病，例如食物过敏和食物耐受不良、溃疡性结肠炎、Crohn’s病、过敏性肠道疾病、胃溃疡及与食物有关的过敏性疾病，后者具有远离胃肠道的全身性临床表现，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
本发明化合物适合于治疗或预防皮肤的过敏性疾病、炎症或自身免疫性疾病，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎/疱疹样皮炎、麻风性结节性红斑、荨麻疹、皮肤嗜酸性粒细胞增多、痤疮、斑秃、嗜酸性筋膜炎、皮肤肌炎、光敏性过敏和牙周病。
因此，本发明化合物适合于治疗或预防关节和***的过敏性疾病、炎症或自身免疫性疾病，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、脉管炎、Wegener’s肉芽肿病、多关节炎性结节、滑囊炎、腱炎、痛风、Behcet’s综合征、关节强直性脊椎炎、Reiter’s综合征和牛皮癣性关节炎。
本发明化合物适合于治疗和预防循环***的过敏性疾病、炎症和自身免疫性疾病，包括主动脉瘤、再灌注损伤(如血管成形术)、心肌梗塞、血栓形成和由缺血性疾病或损伤引起的血管和组织损害。
本发明化合物也适合于治疗和预防CNS的过敏性疾病、炎症或自身免疫性疾病，包括Parkinson’s病、Alzheimers及其它痴呆、中风和蛛网膜下出血。本发明化合物适合于治疗和预防肝的炎性疾病，例如肝炎、肝硬化和肾小球性肾炎。
本发明化合物也适合于治疗和预防膀胱和尿道-生殖道的过敏性疾病、炎症或自身免疫性疾病，包括膀胱炎。
本发明化合物适合于治疗和预防肿瘤和其它增生性疾病。
在上述适应症中，本发明化合物用途中特别重要的适应症为可逆性阻塞性气管疾病，特别是用于哮喘，尤其是哮喘和鼻炎的治疗和预防。
根据本发明的另一个方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗以上疾病，特别是可逆性阻塞性气管疾病的药物制备中的用途。
本发明化合物可以局部给药(如通过吸入至肺部)。本发明化合物可以作为加压或不加压的干粉吸入。
在不加压的干粉组合物中，可以将细分散形式的活性成分与较大的药学上可接受的惰性载体混合使用。
所述组合物也为加压的并可含有加压气体如氮气或液化气抛射剂。在这种加压组合物中，活性成分优选为细分散的。加压组合物也可以含有表面活性剂。加压组合物可以通过常规方法制备。本发明化合物也可以全身性给药(如经口服给药至胃肠道)。采用常规技术，可以将所述活性成分与已知的辅助剂、稀释剂或载体一起配制，以生产经口服给药至胃肠道的片剂或胶囊。
用于口服给予的片剂、胶囊和糖锭剂的适合的辅助剂、稀释剂或载体的实例包括微晶纤维素、磷酸钙、硅藻土、糖(如乳糖、葡萄糖或甘露醇)、滑石粉、硬脂酸、淀粉、碳酸氢钠和/或明胶。
根据本发明的又一个方面，提供包含如上定义的式(I)化合物或其盐或溶剂化物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物。
用于口服给予的适当的剂量为0.3-30mg/kg/日的范围。例如3mg/kg/日。
根据本发明的再一个方面，提供治疗或预防可逆性阻塞性气管疾病，特别是哮喘的方法，该方法包括给予患有所述疾病或对所述疾病易感的人群治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
本领域技术人员将会理解，采用如前所述的适当保护基团以形成本发明化合物的“保护的衍生物”，可以保护本发明化合物中的某些官能基团。同时还应理解，尽管此类保护的衍生物本身并不具有药理活性，它们经给药后在体内可代谢而形成具有药理活性的本发明化合物。因此，这样的衍生物可以描述为“药物前体”。所有保护的衍生物和式(I)化合物的药物前体都包括在本发明范围内。
本发明通过下列实施例加以说明。实施例1(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
Figure A9880550500201
a)(±)-5-(吡啶-3-基)-1-戊-3-醇
于0℃、氮气下，将乙烯基溴化镁(1.0M在四氢呋喃中，40ml)滴加到搅拌的3-(吡啶-3-基)-1-丙醛(2.70g；见国际专利申请WO-A-92/19593的实施例3)的四氢呋喃(50ml)溶液中。一旦加入完毕，即于室温下搅拌该反应物1小时，然后倾入饱和的氯化铵水溶液中。用二氯甲烷萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶丙酮(4∶1)洗脱，得到油状的副标题醇(1.80g)。MS(EI)162(M-H)+ 1H NMR(CDCl3)8.55-8.35(2H，m)；7.53(1H，d)；7.25-7.15(1H，m)；6.0-5.8(1H，m)；5.35-5.05(2H，m)；4.2-4.05(1H，m)；2.85-2.6(2H，m)；2.0-1.65(3H，m)。
b)1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊酮和(±)-反式-1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-戊-1-烯-3-醇
于80℃，将乙酸钯(II)(0.112g)、三-邻-甲苯基膦(0.304g)、3，4-亚乙基二氧基溴代苯(1.075g)和(±)-5-(吡啶-3-基)-戊烯-3-醇(0.815g，实施例1a)的三乙胺(10ml)的混合物在乙腈(30ml)中加热3.5小时。使该混合物冷却至室温，通过Celite过滤，减压浓缩滤液。使残留物再溶于乙酸乙酯中，用水洗涤该溶液，然后经无水硫酸镁干燥。其后过滤该溶液并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷∶丙酮(3∶1，然后2∶1)洗脱，首先得到油状的1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊酮(0.812g)和然后得到油状的(±)-反式-1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-戊-1-烯-3-醇(0.252g)。酮：MS(EI)297(M)+ 1H NMR(CDCl3)8.43(2H，d)；7.47(1H，d)；7.19(1H，dd)；6.76(1H，d)；6.61(1H，s)；6.61(1H，dd)；4.23(4H，s)；2.88(2H，t)；2.85-2.75(2H，m)；2.75-2.65(4H，m)。醇：MS(EI)297(M)+ 1H NMR(CDCl3)8.48(1H，s)；8.44(1H，d)；7.53(1H，d)；7.21(1H，dd)，6.95-6.75(3H，m)；6.46(1H，d)；6.08(1H，dd)；4.26(5H，m)；2.8-2.7(2H，m)；2.05-1.85(2H，m)。
c)(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
将1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊酮(0.81g，得自部分b)和(±)-反式-1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-戊-1-烯-3-醇(0.25g，得自实施例1b)和硼氢化钠(0.156g)的混合物溶于乙醇(20ml)中并于室温下搅拌2小时。减压浓缩该溶液，然后加入2M盐酸(2ml)。加水至该溶液中，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物。用乙酸乙酯萃取有机成分，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。使残留物溶于乙醇(20ml)中，用10％钯炭(0.1g)作为催化剂，在1个大气压下氢化4小时。通过Celite过滤该反应混合物，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷∶丙酮(2∶1)洗脱，得到油状的标题化合物(0.63g)。MS(EI)299(M)+ 1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H，m)；7.50(1H，d)；7.20(1H，dd)，6.77(1H，d)；6.69(1H，d)；6.65(1H，dd)；4.24(4H，s)；3.7-3.6(1H，m)；2.85-2.5(4H，m)；1.85-1.7(4H，m)。
实施例2
(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
Figure A9880550500221
a)(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇
于-10℃、氮气下，将3-甲基吡啶(19.4ml)的无水四氢呋喃溶液加入二异丙基氨化锂的四氢呋喃溶液中(通过将正-丁基锂(2.5M在己烷中，80ml)加入二异丙胺(28ml)的无水四氢呋喃(80ml)溶液中制备)。于-10℃搅拌生成的亮黄色悬浮液1小时，然后于-10℃、氮气下，通过一两头针筒(double ended needle)移入到(±)-表氯醇(15.6ml)的四氢呋喃(80ml)溶液中。加入后，搅拌该混合物并用1小时温热至室温。通过加入饱和氯化铵水溶液(200ml)猝灭该反应，然后加入盐酸(2M)使之酸化，同时保持温度低于20℃。于室温下搅拌该混合物1小时，然后通过加入固体碳酸氢钠再碱化。用乙酸乙酯萃取该产物，用盐水洗涤合并的萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱，得到油状的副标题化合物(9.66g)。MS(EI)185(M)+ 1H NMR(DMSO)8.43(1H，d)；8.4(1H，dd)，7.63(1H，dd)；7.35-7.27(1H，m)；5.22(1H，d)；3.65-3.5(3H，m)；2.8-2.55(2H，m)；1.85-1.6(2H，m)。
b)(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
于室温下，用氢氧化钠(0.044g)水溶液(5ml)处理苯并-1，4-二噁烷-6-醇(0.15g；Tetrahedron，1995，3197)的乙醇(20ml)溶液，然后于回流下加热。将(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g)的乙醇(5ml)溶液滴加到后者中，于回流下加热生成的混合物1小时。冷却反应混合物，再加水。用二氯甲烷萃取有机成分，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到油状物(0.100g)。MS(EI)301(M)+ 1H NMR(CDCl3)8.55-8.45(2H，m)；7.6-7.55(1H，m)；7.3-7.2(1H，m)，6.8-6.75(1H，m)；7.5-7.35(2H，m)；4.3-4.2(4H，bs)；4.0-3.7(3H，m)；3.0-2.7(2H，m)；2.45(1H，bs)；1.95-1.8(2H，m)。
实施例3
(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
根据实施例2b)所述方法，由2-羟基芴(1.96g)、乙醇(30ml)、氢氧化钠(0.43g)、水(10ml)和(±)-(α)-(氟代甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g，得自实施例2a)制备得到标题化合物，为米色固体(0.406g)。m.p.115-117℃MS(EI)331(M)+ 1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.77(2H，d)，7.65(1H，d)；7.53(1H，d)；7.37-7.29(2H，m)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(1H，d)；5.08(1H，d)；3.95(2H，d)；3.85(2H，s)；3.83-3.75(1H，m)；2.88-2.64(2H，m)；1.93-1.67(2H，m)。
实施例4
(±)-1-(双苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
根据实施例2b)所述方法，由2-羟基苯并呋喃(0.80g)、乙醇(15ml)、氢氧化钠(0.21g)、水(2.5ml)和(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇(0.70g，得自实施例2a)制备得到粗产物。将其经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到物质，使其经正相HPLC进一步纯化，用二氯甲烷∶四氢呋喃(4∶1)洗脱，得到为固体的标题化合物(0.46g)。m.p.119-120℃MS(APCI)334(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.48(1H，d)；8.40(1H，dd)，8.13(1H，d)；7.72(1H，d)；7.70-7.65(2H，m)；7.59(1H，d)；7.51(1H，td)；7.41-7.29(2H，m)；7.10(1H，dd)；5.10(1H，d)；4.00(2H，d)；3.9-3.75(1H，m)；2.92-2.65(2H，m)；1.95-1.65(2H，m)。
实施例5
(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，三氟乙酸盐。
a)(2R，3E/Z)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亚异丙基丁-3-烯-1，2-二醇
于-40℃，将正-丁基锂(2.5M在己烷中；100.8ml)溶液滴加到氯化吡啶-3-基甲基三苯鏻盐酸盐(53.39g，J.Med Chem.1986，29，1461)的四氢呋喃(50ml)的搅拌悬浮液中。于室温下搅拌生成的混合物30分钟，然后冷却至-70℃。加入2，3-O-(S)-亚异丙基-L-甘油醛(15.2g)(通过Organic Synthesis(1995)72，1中的方法制备)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌生成的混合物，并用3小时冷却至室温。将该混合物倾入盐水(500ml)中并萃取到乙酸乙酯中。用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用***洗脱，得到油状的副标题化合物(21.2g)。MS(EI)205(M)+ 1H NMR(CDCl3)主要的Z-非对映体8.53(2H，d)；7.61(1H，dt)；7.29(1H3dd)，6.67(1H，d)；5.85(1H，dd)；4.83(1H，q)；4.16(1H，t)；3.71(H，t)；1.49(3H，s)；1.39(3H，s)。
b)(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亚异丙基丁-1，2-二醇
用10％钯炭(0.5g)作为催化剂，在3个大气压下使(2R，3E/Z)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亚异丙基丁-3-烯-1，2-二醇(21.2g，实施例5a)的乙酸乙酯(200ml)溶液氢化2小时。通过Celite过滤该反应物，残留物用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩合并的滤液和洗液。残留物经硅胶柱层析纯化，用***洗脱，得到油状的副标题化合物(20.5g)。MS(ESI)208(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H，m)；7.52(1H，dt)；7.23(1H，dd)，4.10(1H，五重峰)；4.04(1H，t)；3.55(1H，t)；2.84-2.64(2H，m)；1.94-1.80(2H，m)；1.44(3H，s)；1.36(3H，s)。
c)(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-丁二醇
将(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亚异丙基丁-1，2-二醇(20.4g，实施例5b)溶于2M盐酸(100ml)中并搅拌40分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物并减压浓缩。用乙酸乙酯研磨获得的残留物并过滤。用乙酸乙酯洗涤残留物，用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(16.4g)。MS(APCI)168(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H，m)；7.54(1H，d)；7.22(1H，dd)，3.73-3.67(1H，m)；3.65(1H，dd)；3.48(1H，dd)；2.90-2.70(2H，m)；2.87-2.68(2H，m)；1.84-1.67(2H，m)。
d)(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(吡啶-3-基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯
将(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-丁二醇(10.00g，实施例5c)溶于吡啶(60ml)和二氯甲烷(60ml)中，于0℃加入固体对-甲苯磺酰氯(17.2g)。于室温下搅拌生成的混合物8小时，然后减压浓缩。使残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并减压浓缩。使生成的油状物溶于二甲基甲酰胺(50ml)和咪唑(10.5g)中，接着加入叔-丁基二甲基硅烷基氯(6.8g)。搅拌该混合物20小时，然后将其倾入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用***洗脱，得到油状的副标题化合物(14.08g)。MS(APCI)436(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.40(1H，d)；8.35(1H，s)；7.73(2H，d)，7.40(1H，d)；7.29(2H，d)；7.16(1H，dd)；3.90-3.83(1H，m)；3.86(2H，s)；2.64-2.48(2H，m)；2.40(3H，s)；1.82-1.65(2H，m)；0.82(9H，s)；0.01(3H，s)；-0.19(3H，s)。
e)(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇
将固体4-溴代苯酚(2.08g)加入氢化钠(60％，0.48g)的二甲基甲酰胺(30ml)的搅拌悬浮液中并搅拌生成的溶液30分钟。加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(吡啶-3-基)-1-丁基对-甲苯磺酸酯(4.35g，实施例5d)，于60℃搅拌该混合物2小时。冷却后，将该混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。获得的残留物溶于乙腈(20ml)中，加入氢氟酸(40％在水中；5ml，小心)。搅拌该混合物1小时，然后将其倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用丙酮∶己烷(1∶1)洗脱，得到为固体的副标题化合物(2.65g)。m.p.65-66℃MS(APCI)323(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.53(1H，d)；8.4(1H，d)；7.58(1H，dt)，7.38(2H，d)；7.24(1H，dd)；6.80(2H，d)；4.2-3.94(1H，m)；3.92(1H，dd)；3.82(1H，dd)；2.9-2.84(1H，m)；2.82-2.72(1H，m)；2.46(1H，br)；1.96-1.80(2H，m)。
f)(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，三氟乙酸盐。
将碳酸钠水溶液(2M，0.7ml)加入(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇(0.197g，实施例5e)、5-氯代噻吩-2-硼酸(0.126g)和四(三苯膦)钯(0)(0.018g)的乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)的溶液中。在氮气下，回流加热该混合物2小时，然后冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱，得到为固体的标题化合物的游离碱(0.18g)。将该产物在μBondapak柱上经制备性反相HPLC进一步纯化，用三氟乙酸水溶液(0.1％)和甲醇洗脱。减压浓缩该溶液以除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经***研磨，得到为固体的标题化合物(0.048g)。m.p.94-98℃MS(APCI)360.2/362.2(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.49(1H，d)；8.42(1H，dd)；7.57(1H，dt)，741(2H，d)；7.23(1H，dd)；6.98(1H，d)；6.92(2H，d)；6.87(1H，d)；4.58(1H，br)；3.98-3.92(3H，m)；2.98-2.84(1H，m)；2.81-2.71(1H，m)；1.97-1.84(2H，m)。
实施例6
(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
Figure A9880550500271
将(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇(0.339g，实施例2a)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中并加入6-羟基苯并呋喃(0.245g，Bull.Soc.Chim.Fr.，1973，2355)和碳酸铯(0.596g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的悬浮液中，该悬浮液已于120℃预热1小时。然后于120℃加热该混合物7小时，再冷却至室温。然后将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脱，从乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到标题化合物(0.129g)。m.p.102-103℃MS(APCI)284(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.40(1H，d)；7.85(1H，d)，7.60(1H，d)；7.48(1H，d)；7.30(1H，m)；7.10(1H，d)；6.90(2H，m)；5.00(1H，d)；3.90(2H，d)；3.79(1H，m)；2.73(2H，m)；1.74(2H，m)。
实施例7
(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，草酸盐
Figure A9880550500281
a)(2R)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-吡啶-3-基丁烷
在惰性气体下，将叔-丁基二甲基硅烷基氯(17.73g)和咪唑(7.99g)依次加入(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-吡啶-3-基丁-2-醇(18.91g，实施例5e)的无水二氯甲烷(500ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物过夜。过滤除去沉淀并减压浓缩滤液。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(25.55g)。MS(APCI)438(M+2)+ 1H NMR(DMSO)8.48(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.67(1H，d)，7.49(2H，d)；7.36(1H，dd)；6.94(2H，d)；4.08-4.01(2H，m)；3.93-3.89(1H，m)；2.77-2.73(2H，m)；2.02-1.85(2H，m)；0.91(9H，s)；0.13(3H，s)；0.9(3H，s)。
b)(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸
于-78℃，用1小时将叔-丁基锂(9.7ml，1.7M在戊烷中)溶液加到(2R)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)丁烷(6.0g，实施例7a)和三异丙基硼酸酯(4.9ml)的四氢呋喃(150ml)的溶液中。于-78℃搅拌生成的溶液2小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(50ml)猝灭。将该混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)依次洗脱，得到泡沫状的副标题化合物(3.88g)。MS(APCI)402(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.62-8.57(2H，m)；7.96(2H，d)；7.62-7.59(1H，m)，7.31-7.27(1H，m)；6.88(2H，d)；4.16-4.08(1H，m)；3.96-3.81(2H，m)；2.85-2.71(2H，m)；1.99-1.85(2H，m)；0.91(9H，s)；0.10(6H，s)。
c)(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，草酸盐。
将甲苯(10ml)、2M碳酸钠水溶液(1ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(实施例7b，0.526g)和四(三苯膦)钯(0)(0.03g)加入5-溴代-1，3-二甲基尿嘧啶(0.438g)的乙醇(4ml)溶液中。于110℃加热该混合物4小时。然后使该混合物冷却至室温，通过加入2M盐酸水溶液(5ml)使呈酸性。用***(20ml)萃取该混合物。通过加入氢氧化钠(2M)水溶液碱化水层，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶丙酮(1∶2)洗脱，得到油状物，经用草酸(过量)在***中处理使该油状物转化为草酸盐，得到为固体的标题化合物(0.407g)。m.p.152-154℃MS(APCI)382((M-草酸)+H)+ 1H NMR(DMSO)8.50(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.95(1H，s)，7.71-7.67(1H，m)；7.52(2H，d)；7.37-7.33(1H，m)；6.98(2H，d)；4.07(2H，q)；3.90-3.81(1H，m)；3.42(3H，s)；3.28(3H，s)；2.92-2.65(2H，m)；1.95-1.67(2H，m)。
实施例8
(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，草酸盐。
Figure A9880550500301
根据实施例7c)所述方法，由5-溴代-2，4-二甲氧基嘧啶(0.438g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸钠水溶液(1ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(实施例7b，0.526g)和四(三苯膦)钯(0)(0.03g)制备。处理后，残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到油状物，经用草酸(过量)在***中处理使该油状物转化为草酸盐，得到为固体的标题化合物(0.526g)。m.p.150-153℃MS(APCI)382((M-草酸)+H)+ 1H NMR(DMSO)8.48(1H，d)；8.42(1H，d)；8.32(1H，s)，7.70(1H，d)；7.43(2H，d)；7.37-7.33(1H，m)；6.99(2H，d)；3.93(6H，s)；3.92(2H，d)；3.81-3.75(1H，m)；2.85-2.64(2H，m)；1.88-1.70(2H，m)。实施例9(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure A9880550500311
将盐酸水溶液(5M，3ml)加入溶于甲醇(3ml)的(2R)-1-(5-[2，4-二甲氧基嘧啶基]苯-4-基氧基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇(实施例8，0.237g)中。于回流下加入该混合物22小时。使该混合物冷却至室温，通过加入2M氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到固体，经在甲醇∶异己烷混合物中重结晶，得到为固体的标题化合物(0.033g)。m.p.245-246℃MS(APCI)354(M+H)+ 1H NMR(DMSO)11.18(1H，bs)；11.02(1H，bs)；8.45(1H，d)，8.39(1H，dd)；7.65(1H，d)；7.52(1H，s)；7.44(2H，d)；7.33-7.28(1H，m)；6.91(2H，d)；5.05(1H，d)；3.88(2H，d)；3.79-3.75(1H，m)；2.78-2.66(2H，m)；1.85-1.68(2H，m)。
实施例10
(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1H-吡啶-2-酮
Figure A9880550500312
根据实施例7c)所述方法，由4-溴代-吡啶-2-酮(0.125g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸钠水溶液(0.36ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(实施例7b，0.292g)和四(三苯膦)钯(0)(0.03g)制备。处理后，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到白色固体，经在乙酸乙酯∶异己烷混合物中重结晶，得到为固体的标题化合物(0.058g)。m.p.138-141℃MS(APCI)337(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.5(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.58(1H，d)；7.53(2H，d)，7.31(1H，d)；7.23(2H，dd)；6.98(2H，d)；6.68(1H，d)；6.45(1H，dd)；3.98(2H，bs)；3.83(1H，bs)；2.97-2.72(2H，m)；1.91(2H，q)。
实施例11
(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，草酸盐。
根据实施例7c)所述方法，由5-碘代-吡啶-2-酮(0.250g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸钠水溶液(0.6ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(实施例7b，0.378g)和四(三苯膦)钯(0)(0.03g)制备。处理后，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到油状物，经用草酸(过量)在***中处理使该油状物转化为草酸盐，得到为固体的标题化合物(0.094g)。m.p.98-101℃MS(APCI)337((M-草酸)+H)+ 1H NMR(DMSO)8.49(1H，s)；8.43(1H，d)；7.79-7.72(2H，m)，7.59(1H，d)；7.45(2H，d)；7.40-7.35(1H，m)；6.96(2H，d)；6.40(1H，d)；3.89(2H，d)；3.82-3.70(1H，m)；3.92-3.65(2H，m)；2.93-2.64(2H，m)。
实施例12
(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure A9880550500331
a)4-溴代-1-甲基吡啶-2-酮
将一些新切的金属钠屑(0.016g)加入无水乙醇(42ml)中。于室温下搅拌该溶液30分钟，然后加入4-溴代吡啶-2-酮(0.125g)。搅拌过夜后，减压蒸发溶剂。使该混合物再溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，加入甲基碘(0.09ml)至该溶液中。于室温下搅拌该溶液过夜。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩，得到为棕色固体的副标题化合物(0.128g)。m.p.73-75℃MS(APCI)188(M+H)+ 1H NMR(DMSO)7.68(1H，d)；6.70(1H，d)；6.44(1H，dd)，3.37(3H，s)。
b)(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
根据实施例7c)所述方法，由4-溴代-N-甲基吡啶-2-酮(实施例12a，0.128g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸钠水溶液(0.34ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(实施例7c，0.273g)和四(三苯膦)钯(0)(0.03g)制备。处理后，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到为固体的标题化合物(0.116g)。m.p.114-115℃MS(APCI)351(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.72(1H，d)，7.68-7.64(3H，m)；7.31(1H，dd)；7.02(2H，d)；6.61(1H，d)；6.55(1H，dd)；5.07(1H，bs)；3.94(2H，d)；3.78(1H，bs)；3.42(3H，s)；2.86-2.62(2H，m)；1.92-1.67(2H，m)。
实施例13
(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
Figure A9880550500341
a)5-碘代-1-甲基吡啶-2-酮
根据实施例12a)所述方法，由金属钠(0.026g)、乙醇(66ml)、5-碘代吡啶-2-酮(0.250g)、二甲基甲酰胺(25ml)和甲基碘(0.141ml)制备，经处理后得到油状的副标题化合物(0.252g)。MS(APCI)236(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.02(1H，d)；7.54(1H，dd)；6.24(1H，d)；3.38(1H，s)。
b)(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
根据实施例7c)所述方法，由5-碘代-N-甲基吡啶-2-酮(实施例13a，0.276g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸钠水溶液(0.58ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(实施例7b，0.471g)和四(三苯膦)钯(0)(0.03g)制备。处理后，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到泡沫状的标题化合物(0.191g)。MS(APCI)351(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.48(1H，s)；8.41(1H，d)；8.02(1H，d)，7.76(1H，dd)；7.69(1H，d)；7.47(2H，d)；7.34(1H，dd)；6.98(2H，d)；6.45(1H，d)；3.90(2H，d)；3.80-3.75(1H，m)；3.49(3H，s)；2.84-2.63(2H，m)；1.86-1.65(2H，m)。
实施例14
(2R)-1-(4-[I，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
a)(4R)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，3-二噁英-2-酮
于回流下，将(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-丁二醇(0.42g，实施例5c)和1，1’-羰基二-咪唑(0.49g)的氯仿(15ml)溶液加热20分钟。冷却该反应物并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱，得到油状的副标题化合物(0.35g)。MS(APCI)194(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.52-8.49(2H，m)；7.53(1H，d)；7.26(1H，dd)，4.73-4.66(1H，m)；4.54(1H，dd)；4.09(1H，dd)；2.94-2.88(1H，m)；2.86-2.72(1H，m)；2.17-2.09(1H，m)；2.02-1.97(1H，m)。
b)(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
将碳酸铯(0.72g)和4-(1，3，4)-噁二唑-2-基苯酚(0.54g)加入(4R)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，3-二噁英-2-酮(1.20g，实施例14a)的无水二甲基甲酰胺(75ml)溶液中，并于90℃加热14小时。冷却后，将该反应混合物倾入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取3次。用2M盐酸萃取合并的有机相两次。通过滴加2M氢氧化钠水溶液碱化合并的含水层，然后用乙酸乙酯萃取水溶液3次。合并有机萃取物并经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脱，得到为固体的标题化合物(0.19g)。m.p.130-133℃MS(APCI)312(M+H)+ 1H NMR(DMSO)9.27(1H，s)；8.47(1H，m)；8.40(1H，dd)，7.95(2H，m)；7.66(1H，m)；7.32(1H，dd)；7.13(2H，m)；5.10(1H，d)；3.99(2H，m)；3.81(1H，m)；2.75(2H，m)；1.79(2H，m)。
实施例15
(2S，3R)-2-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯
用30分钟将在无水四氢呋喃(25ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(6.74ml)滴加到三苯膦(13.11g)、(R)-(+)-乳酸乙酯(5.67ml)和4-溴代苯酚(8.65g)的无水四氢呋喃(125ml)的搅拌溶液中。于室温下搅拌生成的溶液18小时，然后减压浓缩。将异己烷∶***(9∶1)(200ml)的混合物加入残留物中，于室温下搅拌该混合物30分钟。过滤该溶液并减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脱，得到油状的副标题化合物(12.2g)。1H NMR(CDCl3)7.36(2H，d)；6.75(2H，d)，4.69(1H，q)；4.20(2H，q)；1.16(3H，d)；1.25(3H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丙醇
于5℃，将硼氢化钠(1.15g)加入(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯(7.5g，实施例15a)的乙醇(20ml)溶液中。使生成的溶液温热至室温并搅拌10小时，然后减压浓缩。使残留物在乙酸乙酯(100ml)和2N盐酸(50ml)之间分配。将该混合物萃取到乙酸乙酯中，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。产物(6.32g)无需进一步纯化而直接用于下一步骤MS(EI)230，232(M)+ 1H NMR(CDCl3)7.39(2H，d)；6.83(2H，d)，4.50-4.41(1H，m)；3.77-3.70(2H，m)；1.93(1H，br)；1.26(3H，d)。
c)(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇
于-60℃，将草酰氯(4.38ml)滴加到二甲亚砜(4.4ml)的无水二氯甲烷(250ml)溶液中。搅拌生成的溶液20分钟，然后滴加(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丙醇(9.24g，实施例15b)的无水二氯甲烷(75ml)溶液。再搅拌该混合物30分钟，然后滴加三乙胺(22.4ml)。搅拌下，用1小时使该混合物达到室温。用无水***(100ml)稀释该混合物，过滤并减压浓缩。使残留物溶于无水四氢呋喃(20ml)中并加入到1-锂(lithio)-2-(吡啶-3-基)乙炔溶液中(于-60℃，通过将正-丁基锂(2.5M在己烷中，24ml)加入(吡啶-3-基)乙炔(6.3g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氢呋喃(40ml)溶液中并搅拌20分钟生成)。于-60℃搅拌加该混合物1小时，然后用2小时使该混合物温热至室温。将该混合物倾入饱和氯化铵溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)和乙酸乙酯依次洗脱，得到油状的副标题化合物，为非对映体的4∶1混合物(8.31g)。MS(APCI)332，334(M+H)+ 1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.73(1H，d)；8.53(1H，dd)；7.74-7.70(1H，m)，7.39(2H，d)；7.29-7.24(1H，m)；8.67(2H，d)；4.82-4.78(1H，m)；4.57-4.53(1H，m)；3.43(1H，br)；1.45(3H，d)。
d)(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
将(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(5.93g，实施例15c)溶于乙酸乙酯(100ml)中，并用5％铑炭(2.0g)作为催化剂，于5个大气压下氢化。通过Celite过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到油状的副标题化合物，为非对映体的4∶1混合物(5.6g)。用正相HPLC分离所述非对映体，用在二氯甲烷中的3％异丙醇洗脱，得到为主要非对映体的(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊醇(3.21g)和作为次要非对映体的(2S，3S)-2-(4-溴代苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊醇(0.71g)。MS(APCI)336/338(M+H)+ 1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.54(1H，dt)，7.37(2H，d)；7.22(1H，dd)；6.76(2H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.82(1H，p)；2.94-2.89(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.18(1H，br)；1.86-1.78(2H，m)；1.26(3H，d)。
e)(3R，4S)-3-[4-(4-溴代-苯氧基)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊基]-吡啶
向(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基戊-3-醇(2.01g，实施例15d)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中加入叔-丁基二甲基硅烷基氯(1.81g)和咪唑(0.814g)，搅拌生成的溶液24小时，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶***(1∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(2.52g)。MS(APCI)450.1/452.1(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.45-8.42(2H，m)；7.4(1H，dt)；7.35(2H，d)，7.22-7.18(1H，m)；6.73(2H，d)；4.23-4.20(1H，m)；3.82-3.78(1H，m)；2.84-2.62(2H，m)；1.96-1.88(1H，m)；1.82-1.78(1H，m)；1.27(3H，d)；0.94(9H，s)；0.12(3H，s)；0.09(3H，s)。
f)(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸
于-78℃，用1小时将叔丁基锂(3.95ml，1.7M在己烷中)加入(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-5-吡啶-3-基戊烷(2.518g，实施例15e)和三-异丙基硼酸酯(1.68ml)的四氢呋喃(20ml)的溶液中。于-78℃搅拌生成的溶液2小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(50ml)猝灭。将该混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)依次洗脱，得到泡沫状的副标题化合物(1.22g)。MS(APCI)416(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.60-8.53(2H，m)；7.95(2H，d)；7.6-7.54(1H，m)，7.26-7.22(1H，m)；6.86(2H，d)；4.33-4.27(1H，m)；3.93-3.86(1H，m)；2.82-2.62(2H，m)；1.98-1.75(2H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，s)；0.08(6H，s)。
g)4-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
将甲苯(4ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，实施例15f)和四(三苯膦)钯(0)(0.020g)加入5-溴代-2，4-二甲氧基嘧啶(0.209g)的乙醇(1ml)溶液中。于120℃加热该混合物4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。将浓盐酸(1ml)加入该残留物的甲醇(4ml)溶液中，于室温下搅拌该悬浮液1.5小时。减压浓缩该混合物，使残留物在***和水中分配。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化水层，用乙酸乙酯萃取含水溶液。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脱，得到为油状物的标题化合物(0.168g)。MS(APCI)396(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，d)；8.31(1H，s)，7.62(1H，d)；7.41(2H，d)；7.32-7.27(1H，m)；7.96(2H，d)；5.00(1H，d)；4.35-4.28(1H，m)；3.92(6H，s)；3.59-3.32(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.69-2.60(1H，m)；1.91-1.80(1H，m)；1.69-1.57(1H，m)；1.23(3H，d)。
实施例16
(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮。
Figure A9880550500401
根据实施例15g)所述方法，由甲苯(4ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，实施例15f)、乙醇(1ml)、5-溴代-吡啶-2-酮(0.221g)和四(三苯膦)钯(0)(0.020g)于120℃加热8小时制备。产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脱，得到泡沫状的标题化合物(0.041g)。m.p.70-73℃MS(APCI)351(M+H)+ 1H NMR(DMSO)11.73(1H，bs)；8.43(1H，d)；8.38(1H，d)；7.75(1H，dd)，7.62(1H，d)；7.58(1H，d)；7.42(2H，d)；7.31-7.28(1H，m)；6.93(2H，d)；6.40(1H，d)；4.98(1H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.58-3.48(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.69-2.59(1H，m)；1.92-1.78(1H，m)；1.71-1.56(1H，m)；1.21(3H，d)。
实施例17
(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
根据实施例15g)所述方法，由甲苯(4ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，实施例15f)、乙醇(1ml)、5-溴代-1-甲基吡啶-2-酮(0.235g，实施例13a)和四(三苯膦)钯(0)(0.020g)于120℃加热8小时制备。产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脱，得到标题化合物，为吸湿泡沫物(0.173g)。MS(APCI)365(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.43(1H，s)；8.38(1H，d)；8.01(1H，d)；7.74(1H，d)，7.63(1H，d)；7.44(2H，d)；7.32-7.27(1H，m)；6.95(2H，d)；6.44(1H，d)；4.98(1H，d)；4.33-4.25(1H，m)；3.58-3.48(1H，m)；3.46(3H，s)；2.83-2.73(1H，m)；2.69-2.59(1H，m)；1.91-1.77(1H，m)；1.70-1.55(1H，m)；1.22(3H，d)。
实施例18
(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇
Figure A9880550500411
a)6-溴代-2-N，N-二甲基氨基吡啶
将2，6-二溴代吡啶(20g)溶于乙醇(250ml)中。加入二甲胺(40％水溶液，21.2ml)，于回流下将该反应混合物加热24小时。冷却后，减压浓缩该溶液。加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩，得到油状的副标题化合物(16.1g)。MS(APCI)201(M+H)+ 1H NMR(DMSO)7.39(1H，t)；6.70(1H，d)；6.59(1H，d)；2.99(6H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇
根据实施例15g)所述方法，由甲苯(4ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，实施例15f)、乙醇(1ml)、6-溴代-2-N，N-二甲基氨基吡啶(0.201g，实施例18a)和四(三苯膦)钯(0)(0.020g)于120℃加热4小时制备。产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脱，得到油状的标题化合物(0.091g)。MS(APCI)378(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.43(1H，s)；8.38(1H，d)；7.95(2H，d)，7.63(1H，d)；7.52(1H，t)；7.32-7.27(1H，m)；7.04(1H，d)；6.95(2H，d)；6.52(1H，d)；4.98(1H，d)；4.37-4.29(1H，m)；3.60-3.5 1(1H，m)；3.08(6H，s)；2.84-2.76(1H，m)；2.69-2.61(1H，m)；1.91-1.81(1H，m)；1.69-1.58(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例19
(2R)-1-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基丁-2-醇
根据实施例7c)所述方法，由6-溴代-2-N，N-二甲基氨基吡啶(实施例18a，0.201g)、乙醇(1ml)、甲苯(4ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(实施例7b，0.200g)和四(三苯膦)钯(0)(0.02g)于120℃加热4小时制备。处理后，产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脱，得到油状的标题化合物(0.091g)。MS(APCI)364(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.40(1H，d)；7.98(2H，d)，7.65(1H，d)；7.53(1H，t)；7.33-7.29(1H，m)；7.07(1H，d)；6.99(2H，d)；6.54(1H，d)；5.07(1H，d)；3.93(2H，d)；3.82-3.76(1H，m)；3.08(6H，s)；2.83-2.63(2H，m)；1.88-1.70(2H，m)。
实施例20
(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺
Figure A9880550500431
将2M碳酸钠水溶液(2.5ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(实施例7b，1.0g)和四(三苯膦)钯(0)(0.1g)加入5-溴代-噻吩-2-磺酰胺(1.21g)的乙醇(25ml)溶液中。于90℃加热该混合物4小时。使该混合物冷却至室温后，减压蒸发溶剂。用丙酮(10ml)研磨反应混合物并通过短的硅胶柱过滤。用另外10ml丙酮洗柱。浓缩滤液，然后经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇梯度液洗脱。使获得的油状物溶于甲醇(25ml)中，加入2M盐酸(10ml)，于室温下搅拌该溶液过夜。滤除固体，用甲醇、水、***顺序洗涤。通过在2M碳酸氢钠中搅拌30分钟，从其盐酸盐释放该产物。过滤收集生成的固体，用水和***顺序洗涤，提供为固体的标题化合物(0.56g)。m.p.197-198℃MS(APCI)405(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.66-7.61(5H，m)；7.50(1H，d)；7.38(1H，d)；7.32-7.29(1H，m)，7.02(2H，d)；5.08(1H，bs)；3.93(2H，d)；3.79-3.78(1H，m)；2.82-2.77(1H，m)；2.71-2.66(1H，m)；1.86-1.82(1H，m)；1.74-1.70(1H，m)。
实施例21
(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺
Figure A9880550500441
a)(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯硼酸
于室温下，将(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(10g，实施例15f)在甲醇(150ml)和2M盐酸水溶液(25ml)中搅拌16小时。浓缩该溶液得到残留物的酸性水溶液，用***洗涤该残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化水层，将该产物萃取到乙酸乙酯中，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到泡沫状的副标题化合物(6.97g)。MS(APCI)302(M+H)+ 1H NMR(DMSO/D2O)8.42(1H，s)；8.39(1H，s)；7.70-7.64(3H，m)；7.33(1H，dd)；6.85(2H，d)；433(1H，m)；3.53(1H，m)；2.79(1H，m)；2.66(1H，m)；1.84(1H，m)；1.65(1H，m)；1.21(3H，d)。
b)(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺。
将2M碳酸钠水溶液(0.75ml)、(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(实施例21a，0.19g)和四(三苯膦)钯(0)(0.025g)加入5-溴代噻吩-2-磺酰胺(0.242g)的乙醇(2ml)溶液中。于90℃加热该混合物2小时。使该混合物冷却至室温后，减压蒸发溶剂。用丙酮(10ml)研磨反应混合物并通过短的硅胶柱过滤。用丙酮洗柱，蒸发形成的滤液，得到为固体的标题化合物(0.064g)。m.p.184-186℃MS(APCI)419(M+H)+ 1H NMR(DMSO)844(1H，s)；8.38(1H，d)；7.67-7.58(5H，m)；7.49(1H，d)；7.36(1H，d)；7.29(1H，dd)，6.98(2H，d)；5.01(1H，d)；4.35(1H，p)；3.58-52(1H，m)；2.85-2.73(1H，m)；2.69-2.59(1H，m)；1.86-1.80(1H，m)；1.69-1.61(1H，m)；1.23(3H，d)。
实施例22
(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基嘧啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇。
Figure A9880550500451
根据实施例21b)所述方法，由在乙醇(10ml)中的2M碳酸钠水溶液(2.0ml)、(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯硼酸(实施例21a，0.508g)、3-碘代-2-甲氧基吡啶(0.730g，J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740)和四(三苯膦)钯(0)(0.216g)制备。将该混合物于回流下加热6小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到油状物，将其进一步用正相HPLC纯化，用2-丙醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脱，得到油状的标题化合物。MS(APCI)365(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.45(1H，d)；8.39(1H，dd)；8.13(1H，dd)，7.69(1H，dd)；7.63(1H，d)；7.45(2H，d)；7.30(1H，dd)；7.06(1H，dd)；6.96(2H，d)；5.01(1H，d)；4.32(1H，五重峰)；3.87(3H，s)；3.6-3.5(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.7-2.6(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例23
(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
Figure A9880550500452
a)3-碘代-2-二甲基氨基吡啶
该化合物根据Ester，L等在J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740中所概述的试验方法，由2-氟代-3-碘代吡啶(4.5g)和40％的二甲胺水溶液(170ml)制备。经Kugelrohr蒸馏(油泵)后得到为油状的副标题化合物(4.18g)。GC-MS(ESI)248(M)+ 1H NMR(DMSO)8.22(1H，dd)；8.15(1H，dd)，6.71(1H，dd)；2.84(6H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇
根据实施例21b)所述方法，由3-碘代-2-二甲基氨基吡啶(实施例23a，0.253g)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯硼酸(实施例21a，0.200g)和四(三苯膦)钯(0)(0.02g)于90℃加热3小时制备。处理后，该产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脱，接着经反相HPLC纯化，用40％-90％乙腈/0.1％乙酸铵梯度液洗脱，得到油状的标题化合物(0.089g)。MS(APCI)378(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.44(d，1H)；8.37(dd，1H)；8.09(dd，1H)，7.63(dt，1H)；7.43(dd，1H)；7.36(bd，2H)；7.30(dd，1H)；6.98(bd，2H)；6.87(dd，1H)；5.00(d，1H)；4.31(p，1H)；3.55(m，1H)；2.70-2.90(m，1H)；2.60-2.70(m，1H)；2.61(s，6H)；1.80-1.90(m，1H)；1.60-1.70(m，1H)；1.23&1.25(d，3H)。
实施例24
(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
Figure A9880550500471
根据实施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例21a)、4-碘代-2-甲氧基吡啶(0.235g，Liebigs Annalen der Chemie(1992)第9期，953-9)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.025g)于90℃加热4小时制备。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脱，得到油状的标题化合物(0.069g)。MS(APCI)365(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.51(1H，m)；8.45(1H，m)；8.19(1H，d)，7.56(3H，d)；7.25-7.20(1H，m)；7.07(1H，m)；6.95(2H，d)；6.91(1H，s)；4.45-4.35(1H，m)；3.96(3H，s)；3.90-3.83(1H，m)；3.00-2.90(1H，m)；2.80-2.70(1H，m)；2.10(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例25
(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈
根据实施例21b)所述方法，由在乙醇(5ml)中的(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例21a)、5-溴代吡啶-3-腈(0.18g)、碳酸钠水溶液(2M，0.57ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.014g)于90℃加热4小时制备。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脱，得到油状的标题化合物(0.073g)。MS(APCI)360(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.99(1H，d)；8.81(1H，d)；8.5 1(1H，d)，8.45(1H，dd)；8.08-8.06(1H，m)；7.58-7.54(1H，m)；7.48(2H，d)；7.23-7.21(1H，m)；7.01(2H，d)；4.43-4.40(1H，m)；3.86(1H，m)；2.96-2.91(1H，m)；2.80-2.72(1H，m)；2.15(1H，m)；1.90-1.83(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例26
(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈
Figure A9880550500481
根据实施例21b)所述方法，由(2R)-4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例28a)、5-溴代吡啶-3-腈(0.19g)、2M碳酸钠水溶液(0.60ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.014g)于90℃加热4小时制备。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脱，得到油状的标题化合物(0.10g)。MS(APCI)346(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.99(1H，d)；8.81(1H，d)；8.53(1H，d)，8.47(1H，dd)；8.08(1H，t)；7.59-7.54(1H，m)；7.52(2H，d)；7.26-7.22(1H，m)；7.03(2H，d)；4.04-4.0(2H，m)；3.96-3.90(1H，m)；2.98-2.78(2H，m)；2.39(1H，d)；1.97-1.90(2H，m)。
实施例27
(3R，4S)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例21b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸钠水溶液(0.66ml)、(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(实施例21a，0.200g)、6-溴代-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.55，1，1990，69-73；0.250g)和四(三苯膦)钯(0)(0.020g)制备。将该混合物于90℃加热2小时。处理后，产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脱，得到油状物，使其经硅胶柱层析进一步纯化，用二氯甲烷∶丙酮(2∶1)洗脱，得到油状的标题化合物(0.145g)。MS(APCI)365(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；8.01(2H，d)，7.72(1H，t)；7.63(1H，dt)；7.45(1H，d)；7.32-7.28(1H，m)；6.99(2H，d)；6.69(1H，d)；5.01(1H，d)；4.40-4.32(1H，m)；3.93(3H，s)；3.59-3.54(1H，m)；2.85-2.73(1H，m)；2.72-2.60(1H，m)；1.91-1.80(1H，m)；1.71-1.59(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例28
(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
a)(2R)-4-[2-羟基-4-吡啶-3-基-丁-2-氧基]苯硼酸
将2M盐酸溶液(5.6ml)加入(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(实施例7b，1.5g)的甲醇(40ml)溶液中。于室温下搅拌该反应混合物过夜，然后减压浓缩。加入2M盐酸(3ml)溶液，用***(3×5ml)洗涤水层。用2M氢氧化钠溶液碱化水层，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩，得到白色泡沫状的副标题化合物(0.68g)。MS(APCI)288(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.83(1H，s)；7.72-7.64(2H，m)；7.32-7.18(1H，m)；6.93-6.72(2H，m)；5.04(1H，d)；4.07-4.00(1H，m)；3.92-3.75(2H，m)；2.92-2.63(2H，m)；1.83-1.66(2H，m)。
b)(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇。
将2M碳酸钠水溶液(0.66ml)、(2R)-4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(实施例28b，0.19g)和四(三苯膦)钯(0)(0.02g)加入6-溴代-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.，55，1，1990，69-73；0.248g)的乙醇(3ml)溶液中。将该混合物于90℃加热5小时。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脱，得到为固体的标题化合物(0.127g)。m.p.87℃MS(APCI)351(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.47(1H，s)；8.40(1H，d)；8.03(2H，d)，7.73(1H，t)；7.66(1H，d)；7.47(1H，d)；7.32(1H，t)；7.03(2H，d)；6.69(1H，d)；5.09(1H，d)；3.94(5H，m)；3.80(1H，br.s)；2.90-2.74(1H，m)；2.72-2.65(1H，m)；1.93-1.82(1H，m)；1.79-1.68(1H，m)。
实施例29
(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮
Figure A9880550500501
a)3-碘代-2-吡啶酮
用浓盐酸(30ml)处理3-碘代-2-氟代吡啶(2.5g，J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740)的乙醇(60ml)溶液，然后于回流下加热5小时。然后减压浓缩该溶液以除去乙醇。用2M氢氧化钠水溶液中和残留物并用氯化钠饱和该水溶液。用乙酸乙酯萃取该溶液，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脱，得到固体，使其从2-丙醇/己烷中结晶得到黄色固体(1.08g)。MS(APCI)222(M+H)+ 1H NMR(DMSO)11.94(1H，br s)；8.10(1H，dd)；7.45(1H，dd)；5.99(1H，t)。
b)(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮
根据实施例21b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(2R)-4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(实施例21a，0.204g)、3-碘代-2-吡啶酮(0.293g，实施例29a)和四(三苯膦)钯(0)(0.050g)制备。将该混合物于90℃加热4小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶乙醇(4∶1)洗脱，得到油状物，将其进一步用正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脱，得到油状物，使其再经反相HPLC进一步纯化，用在0.1w/v乙酸铵水溶液中的25-100％乙腈梯度液洗脱。用***研磨得到的油状物获得固体(0.054g)。m.p.154-157℃MS(APCI)351(M+H)+ 1H NMR(DMSO)11.71(1H，br s)；8.5-8.3(2H，m)；7.7-7.6(3H，m)；7.56(1H，dd)；7.35-7.25(2H，m)，6.91(2H，d)；6.26(1H，t)；4.99(1H，d)；4.35-4.25(1H，m)；3.6-3.5(1H，m)；2.9-2.7(1H，m)；2.7-2.6(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.7-1.55(1H，m)；1.23(3H，d)。
实施例30
(3R，4S)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
Figure A9880550500521
a)(3RS，4R)-4-苄氧基-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇
于0℃，将丁基锂(2.5M在己烷中，8.88ml)滴加到3-吡啶基乙炔(通过Synthesis，1996，589-590的方法制备)的50ml***的机械搅拌的溶液中。于0℃向该反应混合物中滴加无水溴化锌(5g)的30ml***溶液(放热溶解)。于-78℃向该反应混合物中加入在25ml无水***中的(2R)-2-苄氧基-丙醛(通过Aust.J.Chem.1995，48，1775及其参考文献的方法制备，3.65g)，搅拌0.5小时，然后温热至室温。3小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取反应产物。用水、盐水洗涤合并的有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(1.745g)。MS(APCI)268.1(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)(主要的非对映体)8.68(1H，m)；8.53(1H，m)；7.20(1H，m)，7.37-7.22(6H，m)；4.76-4.59(2H，dd)；4.49(1H，m)；3.79-3.73(1H，m)；3.10(1H，br d)；1.36(3H，d)。HPLC(Chiralpak AD，异己烷/异丙醇9∶1)显示5.3∶1的非对映体比率。
b)(3RS，4R)-3-[4-苄氧基-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-戊-1-炔基]吡啶
于室温下，将(3RS，4R)-4-苄氧基-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇(实施例30b，1.745g)与叔-丁基二甲基硅烷基氯(1.18g)和咪唑(0.89g)在二甲基甲酰胺(20ml)中搅拌22小时，加入水并用***萃取反应物。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用4∶1异己烷/乙酸乙酯洗脱，得到油状的副标题化合物(2.014g)。MS(APCI)3 82.2(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)(主要的非对映体)8.66(1H，br.s)；8.52(1H，br.d)；7.70(1H，m)；7.39-7.22(6H，m)；4.69(2H，s)；4.63(1H，d)；3.64(1H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，m)；0.18-0.14(6H，d)。
c)(3RS，4R)-3-[4-羟基-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)戊基]吡啶
使(3RS，4R)-3-[4-苄氧基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊-1-炔基]吡啶(实施例30b，1.87g)与氢氧化钯(0.75g)在1∶1环己烯/乙醇(60ml)中回流50小时。再加入0.50g催化剂，使该反应物再回流24小时，通过Celite过滤并真空浓缩。将产物溶于1，4-环己二烯(6ml)、乙醇(10ml)中并与氢氧化钯(1.6g)一起再回流48小时。通过Celite过滤反应混合物并真空浓缩。经硅胶快速层析纯化，用1∶2异己烷/乙酸乙酯洗脱，得到油状的副标题化合物(0.71g)。MS(APCI)296.2/297.2/298.2(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.44(2H，br.s)；7.50(1H，m)；7.21(1H，m)；3.77(1H，m)；3.56(1H，q)；2.67(2H，m)；2.19(1H，br.d)；2.00-1.65(2H，m)；1.15(3H，d)；0.93(9H，m)；0.10(6H，m)。HPLC(Chiralpak AD，异己烷/异丙醇9∶1)显示5.4∶1的非对映体比率。
d)(3RS，4S)-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基-苯氧基)-戊基]-吡啶
于0℃，将偶氮二甲酸二乙酯(0.355ml)加入(3RS，4R)-3-[4-羟基-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)戊基]吡啶(实施例30c，0.606g)、4-(1，3，4)-噁二唑-2-基-苯酚(0.333g)和三苯膦(0.538g)的甲苯的搅拌溶液中。将该反应物温热至室温并搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，并经反相HPLC纯化，用在0.1M乙酸铵水溶液中的25-95％乙腈的梯度液洗脱。得到橙色油状的副标题化合物(0.300g)。MS(APCI)440.2(M+H)+。
e)(3RS，4S)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基-苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
于室温下，将(3RS，4S)-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基-苯氧基)戊基]吡啶(实施例30d，0.300g)和四丁基铵氟化物(1.0M在四氢呋喃中，0.751ml)的溶液搅拌16小时。真空浓缩该反应物，残留物经反相HPLC纯化，用在0.1M乙酸铵水溶液中的15％-95％乙腈的梯度液洗脱。随后经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇洗脱，得到油状的标题化合物(0.070g)。MS(APCI)326.1(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.51(1H，m)；8.46(1H，d)；8.42(1H，s)，8.01(2H，m)；7.53(1H，d)；7.25(1H，m)；6.99(2H，m)；4.45(1H，m)；3.87(1H，m)；2.96(1H，m)；2.78(1H，m)；1.84(2H，m)；1.33(3H，d)。HPLC(Chiralpak AD，异己烷/异丙醇，9∶1)显示4.4∶1的非对映体比率。
实施例31
(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-(1H)-吡啶-2-酮
Figure A9880550500541
根据实施例28b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸钠溶液(1.0ml)、(2R)-4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(实施例28a，0.170g)、3-碘代-2-吡啶酮(0.221g)和四(三苯膦)钯(0)(0.034g)制备。将该混合物于100℃加热14小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷，接着用二氯甲烷∶乙醇(4∶1)洗脱，得到固体，将其经反相HPLC进一步纯化，用在0.1w/v乙酸铵水溶液中的25-100％乙腈梯度液洗脱。使得到的产物溶于最少量的甲醇中，然后用***研磨得到固体(0.070g)。m.p.151-154℃MS(APCI)337(M+H)+ 1H NMR(DMSO)11.72(1H，br s)；8.46(1H，d)；8.39(1H，dd)；7.7-7.65(3H，m)；7.58(1H，dd)，7.35-7.3(2H，m)；6.93(2H，d)；6.26(1H，t)；5.06(1H，d)；3.90(2H，d)；3.85-3.75(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.75-2.65(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.8-1.65(1H，m)。
实施例32
(1R，2S)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺
Figure A9880550500551
a)4-溴代-吡唑-1-磺酸二甲基酰胺
在氮气下，将氢化钠(1.1g，60％在矿物油中)分次滴加到4-溴代吡唑(3.7g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中。于室温搅拌该混合物30分钟，然后向该溶液中加入二甲基氨磺酰氯，然后于回流下加热并搅拌2小时。通过加水(20ml)猝灭反应，分离有机相。将水相萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到油状物，将其经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶9)洗脱得到为油状的副标题化合物(6g)。MS(EI)255(M+H)+ 1H NMR 8.58(1H，s)；8.04(1H，s)，2.87(6H，s)。
b)(1R，2S)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺
根据实施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，实施例21a)、4-溴代-吡唑-1-磺酸二甲基酰胺(0.17g，实施例32a)、乙醇(3ml)、碳酸钠水溶液(2M，0.7ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.03g)于80℃加热4小时制备。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物(0.12g)。MS(APCI)431(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.46(1H，dd)；8.11(1H，d)；7.94(1H，d)；7.56(1H，dt)，7.42(2H，dt)；7.24-7.21(1H，m)；6.92(2H，dt)；4.39-4.34(1H，m)；3.87-3.83(1H，m)；2.98-2.91(7H，m)；2.77-2.72(1H，m)；2.26(1H，br.s)；1.92-1.78(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例33
(2R)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基丁-2-醇
根据实施例28b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸钠水溶液(1.0ml)、(2R)-4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(实施例28a，0.166g)、3-碘代-2-甲氧基吡啶(0.271g，J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740)和四(三苯膦)钯(0)(0.034g)制备。于100℃将该混合物加热14小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到油状物，将其进一步用正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脱，得到油状物。使其再经反相HPLC进一步纯化，用在0.1w/v乙酸铵水溶液中的25-100％乙腈梯度液洗脱，得油状的标题化合物。MS(APCI)351(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.40(1H，dd)；8.12(1H，dd)；7.70(1H，dd)；7.65(1H，dt)，7.48(2H，d)；7.31(1H，dd)；7.06(1H，dd)；6.99(2H，d)；5.07(1H，d)；3.92(2H，d)；3.87(3H，s)；3.85-3.75(1H，m)；2.9-2.6(2H，m)；1.95-1.65(2H，m)。
实施例34
(2R)-4-吡啶-3-基-1-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)丁-2-醇
Figure A9880550500571
根据实施例28b)所述方法，由5-溴代嘧啶(0.228g)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(2R)-4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(实施例28a，0.200g)和四(三苯膦)钯(0)(0.05g)于100℃加热5小时制备。处理后，产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物(0.080g)。MS(APCI)322(M+H)+ 1H NMR(DMSO)9.12(1H，s)；9.10(2H，s)；8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.75(2H，d)，7.65(1H，d)；7.33-7.29(1H，m)；7.09(2H，d)；5.09(1H，d)；3.96(2H，d)；3.83-3.77(1H，m)；2.86-2.63(2H，m)；1.87-1.67(2H，m)。
实施例35
(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)戊-3-醇
Figure A9880550500572
根据实施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.200g，实施例21a)、5-溴代嘧啶(0.159g)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.67ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.030g)于90℃加热4小时制备。处理后，残留物经反相HPLC纯化，用在0.1M乙酸铵溶液中的15∶85至95∶5的乙腈梯度液洗脱。接着将该化合物经硅胶快速层析纯化，用1∶1异己烷/丙酮洗脱，得到油状的标题化合物(0.070g)。MS(APCI)336.2(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)9.16(1H，s)；8.91(2H，s)；8.52(1H，br.s)；8.46(1H，d)；7.57(1H，d)；7.50(2H，d)；7.27(CDCl3)；7.23(1H，m)；7.03(2H，d)；4.42(1H，m)；3.87(1H，m)；2.96(1H，m)；2.75(1H，m)；2.35(1H，br.s)；1.86(2H，m)；1.72(1H，br.s)；1.33(3H，d)。
实施例36
(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure A9880550500581
a)3-(三氟甲基)-5-溴代-2[1H]甲基吡啶酮
于室温、氮气下，将钠(0.076g)加入无水乙醇(25ml)中并搅拌直至该溶液变得澄清。滴加5-溴代-3-(三氟甲基)-2-(1H)-吡啶酮(0.80g，日本专利79-32068 790319)的乙醇(30ml)溶液并于室温搅拌生成的溶液2小时。于5℃将碘代甲烷(0.25ml)滴加到反应混合物中。于室温下搅拌生成的溶液22小时，然后回流加热4小时，将该反应物冷却至室温并减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用水(2×25ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到为固体的副标题化合物(0.77g)。m.p.109-113℃MS(GC)255/257(M+)1H NMR(CDCl3)7.83(1H，d)；7.65(1H，d)；3.60(3H，s)。
b)(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
根据实施例21b)所述方法，由在乙醇(5ml)中的(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例21a)、3-(三氟甲基)-5-溴代-2(1H)甲基吡啶酮(0.26g，实施例36a)、2M碳酸钠水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.019g)于90℃加热6小时制备。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脱，得到油状的标题化合物(0.20g)。MS(APCI)433(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.46(H，dd)；7.96(1H，d)；7.63(1H，d)；7.57-7.54(1H，m)，7.30(2H，d)；7.26-7.21(1H，m)；6.94(2H，d)；4.39-4.36(1H，m)；3.87-3.85(1H，m)；3.66(3H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.79-2.71(1H，m)；2.25(1H，d)；1.89-1.81(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例37
(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure A9880550500591
根据实施例28b)所述方法，由在乙醇(5ml)中的(2R)-4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例28a)、3-(三氟甲基)-5-溴代-2(1H)甲基吡啶酮(0.27g，实施例36a)、2M碳酸钠水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.039g)于90℃加热6小时制备。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脱，得到泡沫状的标题化合物(0.10g)。MS(APCI)419(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(H，dd)；7.96(1H，d)；7.63(1H，d)；7.57(1H，d)，7.31(2H，d)；7.25-7.22(1H，m)；6.96(2H，d)；4.01-3.98(2H，m)；3.92-3.88(1H，m)；3.66(3H，s)；2.96-2.90(1H，m)；2.84-2.78(1H，m)；2.57(1H，br.s)；1.99-1.84(2H，m)。
实施例38
(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
Figure A9880550500601
a)(5-溴代-4-氯代嘧啶-2-基)甲胺
将甲胺(2M的四氢呋喃溶液，3.90ml)加入5-溴代-2，4-二氯嘧啶(1.0ml)的四氢呋喃(40ml)溶液中，并搅拌20小时。通过加水处理该反应物并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用6∶1异己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为固体的副标题化合物(0.700g)。m.p.150.5-151.6℃MS(APCI)222/224/226(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.11(1H，s)；5.61(1H，br.s)；3.10(3H，d)。
b)(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.200g，实施例21a)、(5-溴代-4-氯代嘧啶-2-基)甲胺(实施例38a，0.159g)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.67ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.030g)于90℃加热4小时制备。处理后，残留物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脱，得到泡沫状的标题化合物(0.040g)。MS(APCI)399.2(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.46(2H，m)；7.81(1H，s)；7.56(1H，d)；7.22(3H，m)；6.96(2H，d)，5.24(1H，br.m)；4.37(1H，m)；3.84(1H，m)；3.00(3H，d)；2.93(1H，m)；2.74(1H，m)；2.40(1H，br.s)；1.87(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例39
(2S)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
Figure A9880550500611
a)(2S，3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1，2-O-亚异丙基丁-3-烯-1，2-二醇
于-40℃，将正-丁基锂(2.5M在己烷中；12ml)溶液滴加到3-吡啶基甲基三苯鏻氯化物盐酸盐(6.39g，通过J.Med Chem.1986，29，1461的方法制备)的四氢呋喃(50ml)的搅拌悬浮液中。于室温下搅拌生成的混合物30分钟，然后冷却至-70℃。加入2，3-O-(R)-亚异丙基-D-甘油醛(1.82g)(通过Organic Synthesis(1995)72，6中的方法制备)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌生成的混合物，并用3小时温热至室温。将该混合物倾入盐水(200ml)中并萃取到乙酸乙酯中。用无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用***洗脱，得到油状的副标题化合物(2.24g)。MS(EI)205(M)+ 1H NMR(CDCl3)主要的Z-非对映体8.53(2H，d)；7.61(1H，dt)；7.29(1H，dd)，6.67(1H，d)；5.85(1H，dd)；4.83(1H，q)；4.16(1H，t)；3.71(H，t)；1.49(3H，s)；1.39(3H，s)。
b)(2S)-4-(3-吡啶基)-1，2-O-亚异丙基丁-1，2-二醇
将得自实施例39a)的化合物(2.2g)溶于乙酸乙酯(30ml)中，并用10％钯炭(20g)作为催化剂，在3个大气压下氢化2小时。通过Celite过滤该反应物，残留物用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩合并的滤液和洗液。残留物经硅胶柱层析纯化，用***洗脱，得到油状的副标题化合物(2.14g)。MS(ESI)208(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H，m)；7.52(1H，dt)；7.23(1H，dd)，4.10(1H，五重峰)；4.04(1H，t)；3.55(1H，t)；2.84-2.64(2H，m)；1.94-1.80(2H，m)；1.44(3H，s)；1.36(3H，s)。
c)(2S)-4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇
使得自实施例39b)的化合物(19.6g)溶于2N盐酸(100ml)中并搅拌40分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物并减压浓缩。用乙酸乙酯研磨获得的残留物并过滤。用乙酸乙酯洗涤残留物，用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(13.21g)。MS(APCI)168(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H，m)；7.54(1H，d)；7.22(1H，dd)，3.73-3.67(1H，m)；3.65(1H，dd)；3.48(1H，dd)；2.90-2.70(2H，bm)；2.87-2.68(2H，m)；1.84-1.67(2H，m)。
d)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)丁烷
于室温下，将(2S)-4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇(实施例39c，10.0g)和1，1’-羰基二咪唑(12g)的氯仿(250ml)溶液搅拌过夜。减压浓缩该反应物，然后通过硅胶塞柱纯化除去基线物质(baseline material)。将减压浓缩后的残留物(10g)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中。加入固体4-溴代苯酚(11.6g)和碳酸铯(16.6g)，于100℃加热该混合物18小时。用盐酸水溶液(2M，150ml)酸化反应混合物，然后用***(150ml)萃取。再用氢氧化钠水溶液(2M)碱化水相(至pH9)。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相，用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。使残留物溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入咪唑(6g)，接着加入叔-丁基二甲基硅烷基氯(8.4g)。于室温下搅拌过夜后，用水(200ml)稀释该反应物，用***∶异己烷(1∶1)(2×150ml)萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用***∶异己烷(1∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(13.27g)。MS(APCI)436，438(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.47(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.5 1(1H，dt)，7.37(2H，d)；7.20(H，dd)；6.76(2H，d)；4.07(1H，五重峰)；3.9-3.75(2H，m)；2.9-2.6(2H，m)；2.0-1.8(2H，m)；0.92(9H，s)；013(3H，s)；0.09(3H，s)。
e)(2S)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
于-78℃，用45分钟将叔-丁基锂(15ml，1.7M在戊烷中)溶液加到(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)丁烷(实施例39d，5.0g)和三异丙基硼酸酯(6.5ml)的四氢呋喃(75ml)的溶液中。于-78℃搅拌形成的溶液1小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭。用氯化钠饱和水相，用乙酸乙酯萃取该混合物。经无水硫酸镁干燥合并萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)依次洗脱，得到(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(4.06g)。将硼酸(2.0g)、2M碳酸钠水溶液(5ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.21g)加入5-溴代噻吩-2-磺酰胺(1.80g)的乙醇(30ml)溶液中。于100℃加热该混合物4小时。将该混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过短的硅胶柱过滤反应混合物并用丙酮洗脱。减压浓缩该滤液，残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到油状物(3.13g)。将该油状物溶于甲醇(50ml)中，加入2M盐酸(20ml)，于室温下搅拌该溶液过夜。沉淀出固体，用固体碳酸氢钠中和该溶液，然后减压浓缩。加入乙醇(50ml)并过滤该混合物。用水(100ml)和***(200ml)洗涤该固体，留下1.60g固体。使该固体在乙醇(150ml)中沸腾20分钟。冷却后，过滤收集不溶性物质，得到为固体的标题化合物(1.37g)。m.p.197-199℃MS(APCI)405(M+H)+ 1H NMR(DMSO)8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.66-7.61(5H，m)，7.50(1H，d)；7.38(1H，d)；7.32-7.29(1H，m)；7.02(2H，d)；5.08(1H，bs)；3.93(2H，d)；3.79-3.78(1H，m)；2.82-2.77(1H，m)；2.71-2.66(1H，m)；1.86-1.82(1H，m)；1.74-1.70(1H，m)。
实施例40
(1S，2R)-5-氯代-3-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮
Figure A9880550500641
根据实施例21b)所述方法，由2M碳酸钠水溶液(0.75ml)、(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯硼酸(实施例21a，0.20g)、3-溴代-5-氯代吡啶-2-酮(0.208g，J.Org.Chem.1992，57(6)，1930)和四(三苯膦)钯(0)(0.025g)制备。粗产物经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脱，得到玻璃状的标题化合物(0.108g)。MS(APCI)385(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.64(2H，d)；7.56(1H，d)；7.50(1H，d)；7.34(1H，d)；7.23(1H，dd)；6.95(2H，d)，4.43-4.36(1H，m)；3.89-3.83(1H，m)；3.00-2.91(1H，m)；2.79-2.68(1H，m)；2.29(1H，br)；1.89-1.82(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例41
(2R)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐
Figure A9880550500642
a)(2R)-1-(4-溴代苯硫基(thiophenoxy))-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇
将碳酸铯(1.3g)和4-溴代苯硫酚(0.756g)加入(4R)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，3-二噁英-2-酮(0.772g，实施例14a)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并于室温下搅拌48小时。将该反应混合物倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取3次。用2M盐酸萃取合并的有机相两次。通过滴加2M氢氧化钠水溶液碱化合并的含水萃取物，然后用乙酸乙酯萃取水溶液3次。合并有机萃取物并经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经正相HPLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到副标题化合物(0.67g)。MS(APCI)340，342(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.45(1H，d)；8.44(1H，d)；7.48(1H，dt)，741(2H，d)；7.26-7.18(3H，m)；3.71-3.62(1H，m)；3.11(1H，dd)；2.87(1H，dd)；2.84-2.79(1H，m)；2.74-2.64(1H，m)；2.49(1H，d)；1.84(2H，dt)。
b)(2R)-2-(4-溴代苯硫基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)-丁烷
在惰性气体下，将叔-丁基二甲基硅烷基氯(0.452g)和咪唑(0.408g)依次加入(2R)-1-(4-溴代苯硫基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇(实施例41a，0.67g)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物过夜。过滤除去沉淀并减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶9至1∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(0.76g)。MS(APCI)453，454(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)8.45(1H，d)；8.43(1H，dd)；7.46(1H，dt)，740(2H，d)；7.22-7.17(3H，m)；3.89-3.86(1H，m)；3.02(2H，dq)；2.78-2.58(2H，m)；2.01-1.94(1H，m)；1.92-1.78(1H，m)；0.91(9H，s)；0.05(3H，s)；0.04(3H，s)。
c)(2R)4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁-2-硫代基(thioxy)]苯硼酸。
于-78℃，用30分钟将叔-丁基锂(2.21ml，1.7M在戊烷中)的溶液加到(2R)-2-(4-溴代苯硫基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-吡啶-3-基丁烷(实施例41b，0.76g)和三异丙基硼酸酯(0.91ml)的四氢呋喃(10ml)的溶液中。于-78℃搅拌形成的溶液1小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(50ml)猝灭，将该混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)依次洗脱，提供泡沫状的副标题化合物(0.11g)。MS(APCI)418(M+H)+ 1H NMR(DMSO-D6+D2O)8.42-8.38(2H，m)；7.70(2H，d)；7.59(1H，dt)，7.34(1H，dt)；7.28(2H，d)；3.90(1H，p)；3.15(2H，dq)；2.71-2.60(2H，m)；1.95-1.82(2H，m)；0.87(9H，s)；0.02(3H，s)；0.00(3H，s)。
d)(2R)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐
将2M碳酸钠水溶液(0.24ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-硫代基]苯硼酸(实施例41c，0.10g)和四(三苯膦)钯(0)(0.01g)加入5-溴代-噻吩-2-磺酰胺(0.087g)的乙醇(3ml)溶液中。于90℃加热该混合物4小时。然后使该混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。用丙酮(10ml)研磨反应混合物，并通过短的硅胶柱过滤。用另外10ml丙酮洗柱。浓缩滤液，然后经正相HPLC纯化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇梯度液洗脱。使获得的无色油状物溶于甲醇(3ml)中，加入浓盐酸(0.2ml)，于室温下搅拌该溶液2小时。用***(10ml)稀释该混合物，滤出该产物得到为固体的标题化合物(0.075g)。m.p.208-211℃MS(APCI)421((M-HCl)+H)+ 1H NMR(DMSO)8.76(1H，d)；8.70(1H，d)；8.33(1H，d)；7.87(1H，dd)；7.73(2H，s)；7.62(2H，d)，7.51(2H，dd)；7.38(2H，d)；3.65-3.60(1H，m)；3.08(2H，d)；2.99-2.84(2H，m)；1.98-1.93(1H，m)；1.82-1.73(1H，m)。
实施例42
(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺
a) 4-溴代噻吩-2-磺酰胺
将锌粉(0.98g)加入4，5-二溴代噻吩-2-磺酰胺(制备见J.Med.Chem.1981，24(8)，959)的乙酸(3ml)和水(8ml)的搅拌的悬浮液中并于100℃搅拌生成的悬浮液30分钟。冷却生成的溶液，用水(20ml)稀释并过滤。使生成的固体再溶于乙酸乙酯(30ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为固体的副标题化合物(1.61g)。m.p.128-130℃MS(APCI)240，242(M-H)+ 1H NMR(DMSO)7.97(1H，d)；7.81(2H，s)，7.54(2H，s)。
b)(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺
根据实施例15g)所述方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，实施例15f)、4-溴代噻吩-2-磺酰胺(0.145g，实施例42a)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(0)(0.025g)的乙醇(3ml)溶液制备。于90℃加热该混合物4小时，冷却至室温后，减压浓缩该混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，提供为固体的标题化合物(0.134g)。MS(APCI)419(M+H)+ 1H NMR(DMSO-D6)8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；7.99(1H，d)，7.86(1H，d)；7.69(2H，s)；7.65-7.62(1H，m)；7.59(2H，d)；7.29(1H，dd)；6.97(2H，d)；4.99(1H，d)；4.32(1H，dq)；3.59-3.52(1H，m)；2.84-2.78(1H，m)；2.74-2.60(1H，m)；1.88-1.79(1H，m)；1.72-1.58(1H，m)；1.23(3H，d)。
药理活性
通过E.Wells等在“灵长类支气管肺泡肥大细胞的鉴定：II-灵长类支气管肺泡肥大细胞释放的组胺、LTC4和PGD2的抑制及与大鼠腹膜肥大细胞的比较”(J.Immunol.，137卷，3941，1986)中所述方法可以检测本发明化合物的药理活性。
对实施例1-42的化合物进行了检测并发现这些化合物在浓度低于10-5M(IC50)时，可抑制组胺的释放。

Claims (10)

1.式I化合物或其盐或其溶剂化物：其中：X是O、S或CH2；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为含有一个或多个杂原子的稠合双环系、任选含有氧原子的稠合三环系，或Ar1为R3-R4基团，这里R3/R4之一为苯环，而另一个为含有一个或多个杂原子的5-或6-元杂环，每个Ar1基团任选由下列基团取代：卤素、硝基、C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Y-C(O)NR7R8、-O-y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9、-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，这里：Y为键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；R7和R8独立为氢或C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环，并任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选由一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，这里R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，且R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或任选由羟基取代的芳基。
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2均为氢或一个为氢而另一个为甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ar1为基团R3-R4。
5.权利要求4的化合物，其中R3为苯基而R4为由氰基、卤素、亚磺酰氨基或甲基取代的噻吩。
6.权利要求1的化合物为：(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(双苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2S，3R)-2-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基]-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈(nicotinonitrile)，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈，(3R，4S)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(1R，2S)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺，(2R)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-4-吡啶-3-基-1-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)丁-2-醇，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2S)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-氯代-3-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-(4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-4-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，或其盐或其溶剂化物。
7.权利要求1-6中任一项的化合物用于治疗。
8.权利要求7的用途，其中所述疾病为哮喘或鼻炎。
9.含有权利要求1-6中任一项定义的式I化合物或其盐或溶剂化物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物。
10.制备式(I)化合物的方法，该方法包括：(a)还原相应的式(II)化合物：其中R1、R2、X和Ar1如式(I)所定义；(b)对于其中Ar1为基团R3-R4的式(I)化合物，通过式(III)化合物与式(IV)化合物的反应：
               R4-R18         (IV)形成R3-R4键，其中R1、R2、R3和R4均如式(I)中所定义，R16为羟基保护基团，R17/R18之一为三氟甲磺酸酯或卤代，而另一个为B(OH)2或ZnHal，或(c)对于其中R1和R2均为氢的式(I)化合物，可在碱存在下，使(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇或者与式(V)化合物反应：
               MYAr1          (V)，这里Y为O、S或CH2，M为Li、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal为卤素而Ar1如式(I)化合物所定义，或者与式(VI)化合物反应：
               HYAr1          (VI)这里Y如式(V)所定义；或(d)对于其中R1和R2均为氢，且X表示O或S的式(I)化合物，使如前所定义的式(V)或(VI)化合物与4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇的适当保护的和活化的衍生物反应；或(e)通过式(VII)化合物：
Figure A9880550500062
其中R3、R4和R16如过程(b)所定义，与其中Y表示O的式(VI)化合物反应，制备其中X表示O的式(I)化合物，过程(a)至(e)后任选：·除去任何保护基团·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
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