CN1191236C - 取代的6,6－杂－双环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，以及这些化合物的药用盐，其中A、B、D、E、K、G、R3和R5的定义见说明书。化合物(I)是促肾上腺皮质素释放因子(激素)CRF(CRH)拮抗剂。

Description

取代的6，6-杂-双环衍生物
本申请为申请号为97197355.5、申请日为1997年7月21日专利申请的分案申请。
                                技术领域
本发明涉及一些药物活性取代的6，6-杂-双环衍生物、含有这些衍生物的药物组合物和把这些药物组合物给药予需要其促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂活性的受治体的方法。本发明的取代的杂环衍生物具有作为促肾上腺皮质素释放因子(激素)CRF(CRH)拮抗剂的活性。
                                背景技术
CRF拮抗剂在U.S.专利4,605,642和5,063,245中提到，这两篇专利分别涉及肽和吡唑烷酮。该拮抗剂还可参见下列文献：PCT专利申请PCT/IB95/00439，其指定美国，1995年6月6日提交，并于1995年12月14日公开；PCT专利申请PCT/IB95/00373，其指定美国，1995，5，18日提交并于1995.12.21日公开；U.S.专利申请08/448,539，其于1993.11.12提交了PCT，并于1995.6.14进入美国国家阶段；PCT专利申请WO 95/10506，1993.10.12日提交并于1995.4.20日公开，以及U.S.专利申请08/481,413，其于1993.11.26日提交了PCT申请，并于1995.7.24进入美国国家阶段；U.S专利申请08/254,820，1995.4.19日提交；临时U.S.专利申请60/008,396，1995.12.8日提交；和临时U.S.专利申请60/006,333，1995.11.8日提交。所有上述专利申请在本文中全文引作参考。
CRF拮抗剂的重要性在下列文献中列出：如P.Black，“科学美国人科学和医学”(Scientific American SCIENCE & MEDICINE)，1995，第16-25页；T.Lovenberg等人，“当代药学设计”(Current PharmaceuticalDesign)，1995，1，305-316；和美国专利5,063,245(前面已提及)。CRF拮抗剂具有的不同活性的最新概述见M.J.Owens等人的“药学综述”(Pharm.Rev.)第43卷，第425-473页(1991)，其也引入本文作为参考。根据上述两篇文献和其它文献所述的研究成果，CRF拮抗剂能有效治疗多种下述疾病：与紧张有关的疾病、情绪紊乱如压抑、强压抑紊乱、单发作压抑症、复发作压抑症、小孩被辱骂引起的压抑症、产后压抑症、心境恶劣症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性紊乱症、循环性气质、慢性疲劳综合症、饱食紊乱如厌食症和贪食症；广泛性焦虑紊乱；恐慌紊乱症、恐怖症、强迫观念与行为紊乱症；外伤后紧张症；痛觉感知如纤维性肌痛；头痛；胃肠疾病；出血紧张；溃疡；紧张引起的精神病发作；发烧；腹泻；手术后肠梗阻；结肠性过敏；过敏性肠综合症；节段性回肠炎(Crohn’s)；痉挛性结肠；炎性紊乱如类风湿关节炎和骨关节炎；疼痛；哮喘；牛皮癣；变应性；骨质疏松症；早产；高血压，充血性心脏疲劳；睡眠紊乱；神经变性的疾病如阿尔茨海默疾病(Alzheimer’s disease)、阿尔茨海默型的老年痴呆症、多梗塞痴呆症、帕金森疾病、亨廷顿疾病；头部创伤；局部缺血神经损伤；兴奋中毒性神经损伤；癫痫；中风；脊髓创伤；社交心理侏儒症；甲状肾功能正常的恶心综合症；不恰当的抗糖尿病的激素综合症；肥胖；化学品依赖症和化学品瘾；戒药和酒后的综合症；不育症；癌症；不育症；肌肉痉挛；尿失禁；低血糖和免疫机能障碍，包括紧张引起的免疫机能障碍；免疫抑制和人免疫缺陷病毒感染；和紧张引起的人体和动物的传染病。
也认为本发明的化合物是CRH粘接蛋白的抑制剂，因此可用于治疗一些病症，通过抑制这些蛋白可有效或有助于治疗这些病症。
                         发明内容
本发明涉及下式化合物，以及这些化合物的药物可接受的盐，
虚线表示非必要的双键；
A是氮或CR7；
B是-NR1R2、-CR1R2R10、-C(CR2R11)R1、-NHCR1R2R10、-OCR1R2R10、-SCR1R2R10、-CR2R10NHR1、-CR2R10OR1、-CR2R10SR1或-COR2；
G是氮或CR4，并与其相连的所有原子通过单键相连，或G是碳并通过双键与K相连；
当双键连接到G或E上时，K是N或CR6；或当单键连到两个相邻的环原子上时，K是O、S、C＝O、C＝S、CR6R12或NR8，或K是两原子的间隔基，其中该间隔基的两个环原子之一为O、N、S、C＝O、C＝S、CR6R12、NR6或CR6，另一是CR6R12或CR9。
当D和E通过单键连接到两个相邻的环原子上时，D和E每一个独自地为C＝O、C＝S、S、O、CR4R6或NR8，或当双键连接到一个相邻的环原子上时，其为N或CR4；
含有D、E、K和G的6-或7-元环可有1-3个双键，0-2个选自O、N和S的杂原子和0-2个C＝O或C＝S基团，其中这些基团的碳原子是该环的一部分，且氧和硫原子是该环上的取代基；
R1是C1-C6烷基，其非必要地用选自下列的一个或两个取代基取代，这些取代基独立地选自：OH、F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、CF3、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中在上述R1基团中的每一个C1-C4烷基可非必要地含有一个或两个双键或三键；
R2是可非必要含有1-3个双键或三键的C1-C12烷基、芳基或(C1-C4链烯基)芳基，其中所说的芳基和所说的(C1-C4链烯基)芳基的芳基部分选自：苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基和苯并噁唑基；C3-C8环烷基或(C1-C6链烯基)(C3-C8环烷基)，其中所说环烷基中的1个或2个碳原子和所说的(C1-C6链烯基)(C3-C8环烷基)中的5-8元环烷基部分可非必要地并独立地被O或S原子代替或被NZ代替(其中Z是H、C1-C4烷基或苄基)，并且其中每一个上述R2基被选自下列的1-3个取代基取代(这些取代基选自：Cl、F、OH和C1-C4烷基)，或选自下列的一个取代基取代，这些取代基选自：C1-C6烷氧基、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、氨基、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-CN、-NO2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)；
-NR1R2或CR1R2R10可形成选自饱和3-8元环中的一个环，该5-8元环可非必要地含有一个或两个双键，并且其中这些5-8元环的环碳原子的一个或两个可非必要地并独立地被O或S或被NZ2代替，NZ2中Z2为H、苄基或C1-C4烷基；
R3是H、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、Cl、F、Br、I、-S(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)；
每一个R8、R9和R12独立地选自H和C1-C2烷基；
每一个R4和连到碳原子上的R6独立地选自：H、C1-C6烷基、F、Cl、Br、I、OH、OH(C1-C2烷基)、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、-O(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-CH2SCH3、-S(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-C(＝O)H或-C(＝O)O(C1-C4烷基)，其中上述R4和R6基中的每一个C1-C2烷基部分可非必要地含有一个双键或三键；且当R6连到N原子上时，其选自H和(C1-C4烷基)；
R5是取代的苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，其中上述R5基团中的每一个用2-4个取代基R13取代，其中最多三个所说的取代基可独立地选自：Cl、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6链烯基)O(C1-C6烷基)，并且其中一个所说的取代基可选自：Br、I、甲酰基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-COOH、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-(C0-C1链烯基)-S-(C1-C2烷基)、-(C0-C1链烯基)-SO-(C1-C2烷基)、-(C0-C1链烯基)-SO2-(C1-C2烷基)和(C1-C4链烯基)-OH，其中在上述R5基团中的每一个C1-C4烷基和C1-C6烷基部分可非必要地用一个或两个取代基取代(该取代基独立地选自F、OH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基)；
R7是H、甲基、卤素(如Cl、F、I或Br)，OH、甲氧基、-C(＝O)(C1-C2烷基)、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、羟甲基、三氟甲基或甲酰基；
R10是H、OH、甲氧基或F；和
R11是H或C1-C4烷基；
条件是：在式1的含有D、E、K和G的环中，不可能有两个双键彼此相连。
下面列出式I更具体实施方案的例子，其中X是O、S或NR8，其中R8定义如上，每一条虚线表示非必要的双键，且(R)n表示0-4个取代基，其中这些取代基的定义同式I中的定义。
Figure C0210205700111
Figure C0210205700121
Figure C0210205700141
本发明更具体的实施方案包括式I的化合物，其中B是-CHR1R2、-NR1R2、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、或-SCHR1R2，且R1是C1-C6烷基，其可非必要地用一个OH、F、CF3、或C1-C4烷氧基取代或可非必要地包括一个双键或三键；且R2是苄基或C1-C6烷基，其可非必要地含有一个双键或三键，其中所说的C1-C6烷基和所说的苄基的苯基部分可非必要地用一个F、OH、CF3、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或Cl取代。
本发明更具体的实施方案包括式I的化合物，其中B就是或含有形成饱和或不饱和5元碳环的NR1R2或CR1R2R10，其中该环碳原子中的一个可非必要地用一个氧或硫原子代替。
本发明其它更具体的实施方案包括式I的化合物，其中R3是甲基、乙基、Cl或甲氧基；每一个R4、R6、R8、R9和R12独立地是H或甲基；且R5是二-或三-取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中最多三个取代基可独立选自C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)和-(C1-C4链烯基)-O-(C1-C4烷基)，且其中取代基之一可独立地选自-(C0-C1链烯基)-S-(C1-C2烷基)、-(C0-C1链烯基)-SO-(C1-C2烷基)、-(C0-C1链烯基)-SO2-(C1-C2烷基)、CF3、-OCF3、-CHO、-(C1-C4链烯基)-OH、氰基、Cl、F、Br和I，其中每一个上述(C1-C4烷基)可非必要地含有一个双键或三键。
本发明其它更具体的实施方案包括其中A是N、CH或CCH3的式I的化合物。
本发明另外的更具体的实施方案包括其中G是N的式I化合物。
本发明另外更具体的实施方案包括式I的化合物，其中G是C且含有D、E、K和G的环是苯并环。
本发明另外更具体的实施方案包括式I的化合物，其中G是N；D是NH或N(CH3)；以及 是CH2-CH2，CH＝CH，C(O)-CH2或CH2-C(O)。
本发明另外更具体的实施方案包括式I的化合物，其中G是N，
Figure C0210205700152
Figure C0210205700153
是C(O)-O-CH2，CH2-O-CH2，C(O)-CH2-CH2，C(O)-CH＝CH，CH2-CH2-CH2-，CH2-CH2-C(O)，CH＝CH-C(O)，CH＝CH-CH2，CH＝CH-NH或CH＝CH-NCH3。
本发明优选的化合物的例子为：
4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘-4-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺；
下面为式I化合物的其它例子：
4-(丁基-乙基-氨)-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-(丁基-乙基-氨)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
(丁基-乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；
(丙基-乙基)-(2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(二乙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
(丁基-乙基)-(2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(丙基-乙基)-(2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(二乙基)-(2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-(2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[2，3-b]吡嗪；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-喹啉；
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘-4-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-溴-苯基)-喹啉-4-基]-胺；
4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-喹啉；
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘-4-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
(1-乙基-丙基)-(2-甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯-苯基)-喹啉-4-基]-胺；
8-(1-羟甲基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(1-羟甲基-丙氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-二乙基氨基-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(乙基-丙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(1-羟甲基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
8-(1-羟甲基-丙氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
8-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
8-二乙基氨基-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
8-(乙基-丙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
4-(1-羟甲基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
4-(1-羟甲基-丙氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
4-(1-乙基-丙氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
4-二乙基氨基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
4-(乙基-丙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉；
5-(1-羟甲基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；
5-(1-羟甲基-丙基氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；
5-(1-乙基-丙基氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；
5-二乙基氨基-5-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；
5-(乙基-丙基-氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘；和
8-(丁基-乙基-氨基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂-1，8-二氮杂-萘。
本发明还涉及一种药物组合物，用于治疗、预防或抑制(a)通过拮抗CRF可有效或有助于其治疗的疾病，包括但不局限于由CRF诱导或参与的疾病，或(b)选自下列的疾病：炎性紊乱如类风湿关节炎和骨关节炎；疼痛；哮喘；牛皮癣；变应性；广泛性焦虑紊乱；恐慌紊乱症、恐怖症、强迫观念与行为紊乱症；外伤后紧张症；由紧张引起的睡眠疾病；痛觉感知如纤维性肌痛；情绪紊乱如压抑、强压抑紊乱、单发作压抑症、复发作压抑症、小孩被辱骂引起的压抑症、与月经前综合症有关的情绪疾病、产后压抑症、心境恶劣症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性紊乱症、循环性气质、慢性疲劳综合症、紧张引起的头痛、癌症、过敏性肠综合症、节段性回肠炎、痉挛性结肠，手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧、人免疫缺陷(HIV)感染；神经变性的疾病如阿尔茨海默疾病、帕金森疾病、亨廷顿疾病；胃肠疾病；饮食紊乱如厌食症和贪食症；出血紧张；化学品依赖症和化学品食瘾(如依赖酒精、尼古丁、***、***、苯并二氮杂草或其它药物)；戒药和酒后的综合症、紧张引起的精神病发作；甲状肾功能正常的恶心综合症；不恰当的抗糖尿病的激素(ADH)综合症；肥胖；不育症；头部创伤；脊髓创伤；局部缺血神经损伤(例如：大脑局部缺血如大脑海马局部缺血)；兴奋性中毒性神经损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍，包括紧张引起的免疫障碍(例如：猪紧张综合综、牛运输中的发烧、马阵发性纤维性颤动、孵小鸡引起的机能障碍、羊转向引起的紧张、狗的人与动物相互作用有关的紧张)；肌肉痉挛；尿失襟；阿尔茨海默型的老年痴呆症、多梗塞痴呆症；肌萎缩侧索硬化；高血压；心博过速；充血性心脏疲劳；骨质疏松症，早产；哺乳动物的低血糖，包括人体的低血糖，该组合物包括可有效治疗这些疾病的一定量的式I化合物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及用于治疗、预防或抑制下列疾病的方法，这些疾病包括：(a)通过拮抗CRF可有效或有助于其治疗的疾病，包括但不局限于由CRF诱导或参与的疾病，或选自下列的疾病：炎性紊乱如类风湿关节炎和骨关节炎；疼痛；哮喘；牛皮癣；变应性；广泛性焦虑紊乱；恐慌紊乱、恐怖症、强迫观念与行为紊乱；外伤后紧张症；由紧张引起的睡眠疾病；痛觉感知如纤维性肌痛；情绪紊乱如压抑、强压抑紊乱、单发作压抑症、复发作压抑症、小孩被辱骂引起的压抑症、与月经前综合综有关的情绪疾病、产后压抑症、心境恶劣症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性紊乱症、循环性气质、慢性疲劳综合症、紧张引起的头痛、癌症、过敏性肠综合症、节段性回肠炎、痉挛性结肠，手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧、人免疫缺陷(HIV)感染；神经变性的疾病如阿尔茨海默疾病、帕金森疾病、亨廷顿疾病；胃肠疾病；饮食紊乱如厌食症和贪食症；出血紧张；甲状肾功能正常的恶心综合症；不恰当的抗糖尿病的激素(ADH)综合症；肥胖；不育症；头部创伤；脊髓创伤；局部缺血神经损伤(例如：大脑局部缺血如大脑海马局部缺血)；兴奋性中毒性神经损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍，包括紧张引起的免疫障碍(例如：猪紧张综合综、牛运输中的发烧、马阵发性纤维性颤动、孵小鸡引起的机能障碍、羊转向引起的紧张、狗的人与动物相互作用有关的紧张)；肌肉痉挛；尿失襟；阿尔茨海默型的老年痴呆症、多梗塞痴呆症；肌萎缩侧索硬化；化学品依赖症和化学品食瘾(如依赖酒精、尼古丁、***、***、苯并二氮杂草或其它药物)；戒药和酒后的综合症、紧张引起的精神病发作；高血压；心博过速；充血性心脏疲劳；骨质疏松症，早产；哺乳动物的低血糖，包括人体的低血糖，该方法包括给予需要所述治疗的受治体有效治疗这些疾病的一定量的式I化合物或其药用盐。
本发明也涉及治疗或防止疾病的方法，在包括人的哺乳动物中通过抑制CRH结合蛋白可有利于或有助于这些疾病的治疗或防止，该方法包括给予所说的哺乳动物抑制CRH结合蛋白量的式I化合物或其药用盐。
本发明也涉及治疗或防止疾病的药物组合物，在包括人的哺乳动物中通过抑制CRH结合蛋白可有利于或有助于这些疾病的治疗或防止，该组合物包括CRH结合蛋白抑制量的式I化合物或其药用盐和药用载体。
本发明包括式I化合物所有光学异构体或其它立体异构体。当这些化合物包括一个或多个手性中心时，应理解该发明包括这些化合物的外消旋化合物以及所有单个对映体和非对映体及其混合物。
本发明的化合物包括与上面所述相同的但一个或多个氢、氮或碳原子被其同位素如(氚或碳-14同位素)所取代的化合物。这些化合物可用于新陈代谢研究和结合试验中的研究和诊断工具。
                      具体实施方式
式II-V的下列化合物可用作合成式I化合物的中间体。
在上述式II-V化合物中，T是Cl、Br、I或-SO2CF3，W是CN，-CHO、或-COO(C0-C4烷基)，且A、D、E、K、G、R3和R5定义同上面式I所定义的。
制备本发明化合物和组合物的方法如下所述。在下面的讨论反应流程中，除非另有说明，R1-R13、A、B、D、E、K、G、Z、Z2、T和W、虚线和结构式I、II、III、IV和V定义如上。
                      流程图1
                      流程图2
Figure C0210205700231
                      流程图2(续)
Figure C0210205700241
                      流程图3
                      流程图4
                      流程图5
                      流程图6
                      流程图7
Figure C0210205700291
其中B是-NR1R2或-NHCR1R2R11的式I化合物可通过如下制备：在存在碱、有或无有机金属化合物如Cu(I)X(其中X是Cl、Br或I)或酸(如对-TsOH(Ts为甲苯磺酰基)或其它立体受阻酚)或本领域熟练技术人员已知的等同试剂的条件下，让其中T是Cl、Br或I的式II化合物与式BH的化合物反应。这种反应的适宜溶剂包括DMSO、NMP和THF。过量的BH既可用作反应剂也可用作碱。也可使用其它碱，如碳酸钾或钠、三烷基胺、(C1-C4烷基氧化)钾或钠或氢化钠。当R7为吸电子基团，如-COO(C1-C4烷基)或CN，该反应通常在约室温至约130℃的温度范围内进行。当R7为非电子离去基团时，该反应温度通常在约50℃-约270℃，压力通常在约27.6千帕斯卡(4psi]至2067千帕斯卡(300psi)内。可使用压力反应器。
另外，可如下制备式I化合物：在存在钯(II)或钯(O)催化剂如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，以及还有外消旋或手形膦试剂如2，2-双(二苯基膦)-1，1-二萘基(BINAP)的条件下，让其中T是Br或I的式II化合物与1当量或过量的BH以及一种碱(如碳酸钠或钾或(C1-C4烷基氧化)钠或钾)反应。另外，在适当的惰性(即对当前的反应是惰性)的溶剂如甲苯、二甲苯或二噁烷或环丁砜(sulfolane)中、在约室温-约180℃温度下，优选在约回流温度下，可直接使用预先制备的Pd(II)(BINAP)。
其中B是-OCR1R2R11、-SCR1R2R11或-NHCR1R2R11的式I化合物可如下制备：在能对BH去质子化作用的碱(如氢化钠或钾、有机金属碱如二异丙基酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、C1-C4烷基氧化钠或正-丁基锂)存在下，在适当惰性溶剂如四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、丙酮、C2-C5醇、氯仿、苯、二甲苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或两种或三种所述溶剂的混合物(如DMSO和THF)中，在约0℃-约180℃的温度下，优选约50℃-约180℃下，让其中T是Cl、Br或I的式II化合物与式BH的化合物反应。
其中B是-CR1R2R11、-C(C＝CR2R12)R1、-CR2R11NHR1、-CR2R11OR1、-CR2R11SR1或-C(O)R2的式I化合物可从W是氰基、甲酰基或羧基的式III化合物制备，如下所述。
其中W是氰基的式III化合物与含有R2基的Grignard试剂反应生成相应的其中B是-COR2的式I化合物。其中B是COR2的式I化合物与含有R1的Grignard试剂进一步反应生成相应的其中B是-CR1R2OH的式I化合物。其中W是甲酰基的式III化合物与含有R2的Grignard试剂反应生成相应的其中B是-CHR2OH的式I化合物。上述Grignard反应的适宜溶剂包括醚溶剂，如THF、***、二噁烷和甘醇二甲醚。
其中B是-CR1R2R11或-C(C＝CR2R11)R11的式I化合物可通过常规方法制备。因此，其中B是-CR1′R2′OH(其中R1′和R2′的定义分别同R1和R2，除了R1′可以不是R1以及R2′可以不是R2)的式I化合物与如浓硫酸在乙酸中反应，或与如氢氧化(羧基氨磺酰)三乙基铵甲基酯的Burgess惰性盐反应，生成其中B是-C(＝CR2R11)R1的式I化合物。使用碳上钯(Pd/C)或氧化钯催化剂在C1-C4链烷醇溶剂、乙酸乙酯、苯或THF中，对其中B是-C(＝CR2R11)R1的式I化合物进行氢化反应生成其中B是-CHR1R2的式I化合物。其中B是-CR1R2OH的式I化合物与二乙基氨基硫三氟化物与三苯基膦/四氯化碳在惰性有机溶剂如四氯化碳中反应得到其中B分别是-CR1R2F或-CR1R2Cl的式I化合物。
其中B是-COR2的式I化合物用硼氢化钠在适当的惰性溶剂如C1-C4链烷醇中还原，生成其中B是-CHR2OH的式I化合物。其中B是-CHR2OH的式I化合物用烷基卤化物(如烷基碘化物)在存在碱如氢化钠(NaH)下，约室温下，在惰性有机溶剂如DMF、***、DMSO、二噁烷或THF中的烷基化反应，生成相应的其中B是-CHR2OR1的式I化合物。
其中B是-CR2R10NHR1的式I化合物可通过常规反应制备，如其中B是-C(O)R2的相应式I化合物用适宜的胺和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠或四氢化锂铝)在适当的惰性溶剂如C1-C4链烷醇或乙酸中的还原胺化反应而制备。
其中B是-C(O)R2的式I化合物向其中B是-C(CS)R2的式I化合物的转换可通过本领域公知的标准方法来进行(如用Lawesson′s试剂或五硫化二磷(P2S5))。其中B是-C(S)R2的式I化合物用还原剂如硼氢化钠在(C1-C4)链烷醇胺或四氢锂铝在THF或***中、约室温至约回流温度T的还原反应，得到相应的其中B是-CHR2SH的式I化合物。其中B是-CHR2SH的式I化合物用烷基卤化物(如烷基碘化物)，在存在碱如氢化钠下、在惰性溶剂如DMF中、在约室温-约回流温度下的烷基化反应，得到相应的其中B是-CHR2SR1的式I化合物。
式II的化合物可从式IV或V的化合物制备，如下所述。
可如下制备其中T是Cl、Br或I的式II化合物：在存在二(C1-C4烷基)苯胺、优选二乙基苯胺下，有或没有溶剂(如二氯乙烷、DMF、二甲基亚砜(DMSO)或乙酰胺)、在约室温至约180℃下、优选约100℃至约150℃下，式IV的化合物与1当量至过量的POT3反应，其中T是Cl、Br或I。另外，其中T是Cl、Br或I的式II化合物可如下制备：在适当惰性溶剂如环丁砜、DMSO、DMF或乙腈中，约60℃-约180℃下，让其中T是-OSO2CF3的式II化合物与卤化钠或钾反应。其中T为-OSO2CF3的式II化合物可如下制备：在存在碱如三乙基胺或吡啶下、适宜惰性溶剂如THF、二氯甲烷、二噁烷、***或甲苯中、约0℃-约50℃下优选约0℃-约室温下，式IV的化合物与Tf2O反应而制备。
另外，可如下制备其中T为Cl、Br或I的式II化合物：在适当的惰性溶剂如乙腈、丙酮、二氯甲烷、THF、二噁烷、苯、甲苯、二氯乙烷、DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、约室温至约150℃下、优选约40℃-约100℃下，让式V的化合物与亚硝酸(C1-C7烷基)酯和Cu(I)T2(其中T是Cl、Br或I)反应。
其中W是氰基的式III化合物可如下制备：在适宜惰性溶剂如二甲基亚砜、DMF、甲苯或二甲苯中、约室温至约180℃下、优选约60℃-约150℃下，有或没有Pd(II)OAc或Pd(O)(PPh3)4条件下，让其中相应的T为Cl、Br或I的式II化合物与***、氰化铜、***或氰化二(C1-C4烷基)铝反应。
其中W是-CHO或-COOH的式III化合物可如下制备：在适宜的惰性溶剂如THF、二噁烷、***、苯或二氯甲烷中、约-120℃-约室温下、优选-110℃-约-60℃下，让其中T为Br或I的式II化合物与有机锂试剂如叔-丁基Li、仲-丁基Li或正-丁基Li反应，接着用适宜的亲电子试剂如DMF或CO2(气体或干冰)骤冷，来得到其中W分别为-CHO和-COOH的式III化合物。
应懂得通用的有机化学知识可用于本文所指的反应顺序之一可改变的所有情况。改变反应顺序的基础在一反应顺序中在具体步骤中具体反应的可行性，如在可行的合成中的任一步骤中使用保护基，或在合成的任何方便的步骤中把酯基还原成相应的C1-C4烷基。通过文献中所述的方法，可把其中R3是Br、Cl、-COO(C1-C4烷基)或-COOH的式I化合物转化为相应的其中R3是(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、F或-S(C1-C4烷基)的化合物。该转换反应没必要在具体合成中最后一个步骤中进行，但宁可在较早步骤中更方便地进行。
本文所述的其中R3是-O-(C1-C4烷基)或-S(C1-C4烷基)的式I或其它通式的化合物可如下制备：让其中R3是Cl、Br或I的相应化合物与亲核试剂如C1-C4链烷醇或C1-C4链烷硫醇及有机或无机碱反应而制得。这种反应的适宜碱包括Na或氢化钠。本文所述的其中R3是F的式I或任何其它通式的化合物可如下制备：在适宜的惰性溶剂如DMSO、二氯甲烷或四氢呋喃中，让其中R3是Cl的相应化合物与四丁基氯化铵反应。优选四氢呋喃。该反应温度可在约室温-约180℃内变化。在适宜的惰性溶剂如THF、***或二噁烷中、约室温-约100℃下，用LiAlH4/AlCl3还原其中R3是酯的化合物，得到R3是甲基的相应化合物。可用本领域公知的方法把其中B为-COOH的化合物转换为其中B为-CO(C1-C3烷基)的相应化合物。用标准文献方法还原其中B为-CO(C1-C3烷基)的化合物，得到其中R3是多种(C1-C4烷基)衍生物之一的化合物。
可如流程1所示制备式IV-a的化合物，其中6元环的右手侧表示苯并、吡啶并、嘧啶并或哒嗪并环，(R)n表示0-3个如式IV中定义的取代基，且R3、R5和R7的定义同上面式IV中的所述，反应从式VI-a开始，其中6元环表示苯并、吡啶并、嘧啶并或哒嗪并环，(R)n表示0-3个如前面式IV化合物中定义的取代基，且X1是Br或I。可用Suzuki偶合，Still偶合或Ullman联芳基合成来制备式VII-a反应，如下列文献所述，(参见“四面体通讯”(Tetrahedron Lett.) 37，1043-1044，1996；“四面体”(Tetrahedron) 36，3111-4，1995；“化学协会化学通讯杂志”(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，)2551-2553，1995；“有机化学杂志”(J.Org.Chem.) 49，5237-5243，1984；“合成通讯”(Synlett)765-766，1995；“合成通讯”(Synlett.)207，1992)。适宜反应条件的例子为：(a)在存在催化量(0.5摩尔(mol)％-50mol％)的Pd(O)或Pd(II)化合物下，与外消旋或手形膦配位体优选Pd(PPh3)4一起，在适宜的惰性溶剂如二甲氧基乙烷(DME)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、二甲基乙酰胺(DMA)、C1-C6链烷醇如乙醇、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二噁烷中，约25℃-约150℃、优选约室温至约1200℃下，让其中X1是Br或I的式VI-a化合物与R5-B(OH)2和如碳酸钠水溶液，氢氧化钠水溶液、Ba(OH)2、Cs2CO3、K3PO4、10％TlOH、(C1-C4烷基氧化)钠或钾的碱反应。
另外，式VII-a的化合物可使用下述文献中所述的方法加以制备(参见“四面体”(Tetrahedron) 49，49-64，1993；“化学报告”(Chem.Ber.)93，2479-2484，1960；“加拿大化学期刊”(Can.J.Chem. 38，1445，1960；“加拿大化学期刊”38，2152-2158，1960；“波兰化学期刊”(Pol.J.Chem.) 66，801-805，1992；“化学药物通讯”(Chem.Pharm.Bull.)， 31，3460-3464，1983)。
式VIII-a的化合物可使用已知方法将硝基还原成氨基来制备。优选方法是使用5-10％碳上钯(Pd/C)、约14-约55磅/英寸2压力下、约室温下，在惰性溶剂如乙酸乙酯、苯、THF或C1-C4链烷醇中的氢化反应。
在存在酸或Lewis酸下、有或没有溶剂下，加热分子式R3-C(O)-CH(R7)-COO(C1-C2烷基)的化合物和式VIII-a的化合物，来制备式IV-a的化合物。这些反应条件的例子为：a)在多磷酸中加热；b)，在存在酸催化剂(如对-TsOH、硫酸、HCl(g))下在甲苯、苯或二甲苯中使用Dean-Stark阱装置加热；和c)在存在Lewis酸如SnCl4、ZnCl2/HCl或AlCl3下，在适宜溶剂如二氯乙烷、Ph2O或Dowtherm A中加热。
可如流程2所示制备式IV-b和V-a的化合物，其中6元环的右手侧表示苯并、吡啶并、嘧啶并或哒嗪并环，(R)n表示0-3个如式IV中定义的取代基，且R3、R5和R7的定义同上面式IV，反应从式VI-b开始，其中6元环表示苯并、吡啶并、嘧啶并或哒嗪并环，(R)n表示0-3个如前面式IV化合物中定义的取代基，且X1是Br或I，且W1是-CN、-CONH2或-COO(C1-C2烷基)。可用类似于上面所述的式VI-a的化合物向式VIII-a化合物的转换的方法，来转换式VI-b的化合物至VIII-b化合物。可如下制备式IV-b和V-a的化合物：在有Lewis酸如SnCl4、AlCl4、TiCl3或ZnCl2下，在二氯乙烷中回流下，加热其中W1分别是-COO(C1-C2烷基)和CN的式VIII-b化合物和适宜的R3C(O)CH2COO(C1-C4烷基)，如流程2所示。在H2O/(C1-C4醇)中回流温度下用氢氧化钠，或在水/THF或水/二噁烷中室温至回流温度下用氢氧化锂对式IV-b和V-a化合物进行碱水解，接着在约140℃-约180℃下油浴中加热进行脱羧反应，分别得到式IV-c和V-b的化合物。
如流程3所示，可如下制备式IV-d化合物：在乙酸或适宜惰性有机溶剂如甲苯、二噁烷、乙腈、二氯甲烷或氯仿中，25℃-约150℃，优选回流温度下，让其中W1是-COO(C1-C2烷基)或-CONH2的式VIII-b的化合物与(R3CO)2O或R3COOH或R3C(OC1-C2烷基)反应，接着在85％磷酸或含水酸如乙酸、盐酸或硫酸，优选50-85％磷酸中加热。另外，在约180℃-约230℃下加热其中W1是-COO(C1-C2烷基)或-CONH2的式VIII-b的化合物和式R3CONH2的化合物，得到式IV-d的化合物。可如流程3所示制备式V-c的化合物：在约回流温度下加热其中W1是CN的式VIII-b的化合物和过量的具有式R3CONH2的化合物。
可如流程4所示由式IX化合物开始制备其中X是O、S或NR8的式I-A的化合物。其中R4是H、X是O的式X的化合物的制备为：在THF、***或二噁烷中，约室温-约回流温度下，用例如LiAlH4或二异丁基氢化铝还原相应的式IX化合物。可用文献中将-CH2OH基转换成相应的-CH2SH基的已知标准方法，来制备其中R4是氢、X是S的式X的化合物。使用文献中所述的方法用PCC(氯铬酸吡啶鎓)氧化其中R4为H且X为O的式X化合物，得到含有甲酰基的相应化合物。Grignard加成(使用式R4MgBr的Grignard试剂)到这些甲酰基上，得到其中R4定义同前面式I中的式X化合物。使用标准文献方法还原胺化这些甲酰基得到其中R4是H且X是N的式X化合物。另外，把式IX化合物中的羧酸转化成相应的-CONR8基，接着用BH3·DMS或LiAlH4还原，得到其中R4是H且X是NR8的式X化合物。
可如流程5所示，从其中X是OH的式X化合物开始制备式I-G、I-E、I-Q和I-F化合物。在约室温下无水二氯甲烷中，式X化合物与过量亚硫酰氯反应来制备式XI化合物。然后除去溶剂和过量的亚硫酰氯，并在适宜溶剂如DMSO、THF、NMP、环丁砜或C1-C4链烷醇中，约室温-约100℃优选约室温下，让该残余物与具有式Na-，K-，或Li-CR4(COOC1-C4烷基)或Na-，K-或Li-CR4(CN)的化合物反应。可用文献中已知的标准酰胺环化反应来制备式I-Q化合物。这些方法包括酸环化(如在40-85％磷酸中约100℃-约150℃温度下加热；在乙酸/HCl水溶液中加热，或碱水解、脱羧、接着酰胺环化)。可通过溴化式I-Q化合物、接着去除碱反应(如DBU或DBN)，来制备式I-E化合物。通过标准还原方法如用BH3·DMS或BH3在THF中或用LiAlH4在THF中加热，来分别还原式I-Q和I-E的化合物，以得到式I-F和I-G化合物。
如流程6所示，可从其中X是NR8、O或S的式XII化合物开始，来制备式I-H至I-L的化合物，其中(R)n表示0-3个如R4、R6、R8、R9或R12的取代基。可如下制备式XIII化合物：在存在碱如三-(C1-C4烷基)胺、吡啶或取代的吡啶下，适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿、THF、DMSO、二噁烷、***或二甲氧基乙烷(DME)中、约0℃-约180℃下，优选约室温-约60℃下，让式XII的相应化合物与酰基卤(如X1CH(R6)COL(X1是Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根，且L是Cl、Br或I)反应。通过式XIII与碱反应可制备式I-H化合物。用于这种反应的适宜碱包括Na、NaH、KH、二异丙基酰胺锂、丁基锂、双(三甲基甲硅烷)酰胺锂、二异丙基酰胺钠和碳酸钠或钾。具有式I-H的化合物用碱烷基化，接着在适宜溶剂如***、THF、二氯甲烷、二噁烷、苯、甲苯或DME中，有或没有HMPA下，在约-78℃-约室温下，用烷基卤中止反应，得到式I-J化合物、该反应的适宜碱包括二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷)酰胺锂、二异丙基酰胺钠和丁基锂。具有式I-H或I-J的化合物与还原剂如BH3·DMS、BH3、氢化二异丁基铝或氢化锂铝反应，分别得到式I-K或I-I化合物。式I-H或I-J化合物与POCl3或PCl5反应，接着与含有R6基的有机金属试剂(如R3 6Al或R2 6Zn)反应，得到在邻接N-R5部分的原子上有另外一个R6取代基的式I-I或I-K化合物。
如流程7所示，式I-M至I-P化合物可用类似于流程6的方法来制备。使用文献中已知的标准方法，通过溴化接着去除，可形成式I-N、I-O和I-P所示的双键。另外，式I-N、I-O和I-P化合物可如下制备：式I-M的化合物与碱反应，并用PhSeSePh、PhSSO2Ph、PhSSO2Ph、PhSSPh或等价物骤冷，接着用NalO4氧化，并用碱去除。单环吡啶或嘧啶起始试剂，如式IX、X和XIV的这些化合物可用类似于PCT专利申请PCT/IB95/00373中所述的方法加以制备，该申请指定美国，1995.5.18日提交，1995.12.21日公开。
该通式化合物的酸加成盐可以常规方式制得：用一化学当量的药用酸处理相应游离碱的溶液或悬浮液。常规的浓缩或结晶技术可用来分离这些盐。适宜酸的代表性例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、以及相关酸。
式I化合物和其药用盐(下文统称为“本发明的活性化合物”)可以单剂量或多剂量、单独给药或与其它药用载体一起给药。适宜的药用载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液、油(如花生油、芝麻油)和各种有机溶剂。通过结合式I的新化合物与药用载体而形成的药用组合物然后可以各种剂型便于给药，这些剂型如片剂、粉剂、锭剂、乳液、油性软凝胶体、糖浆、注射溶液等。如果需要，这些药物组合物可含有其它组份，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，为了口服，含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、甲基纤维素、藻酸和某些复合硅酸盐)一起使用，以及与粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶)一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉也经常用于片剂。类似型号的固体组合物也可在软性和硬性填充的明胶胶囊中用作填料。其优选材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当口服需要水性悬浮液或酏剂时，本发明的必要活性组份可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和如果需要的话，乳化剂或悬浮剂、以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物一起结合。
对于非经肠给药，可使用含有本发明活性化合物或其药用盐在芝麻或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液中的溶液。如果需要，这些水溶液应该适当加以缓冲，并且该液体稀释剂首先用足量的盐水或葡萄糖等渗。这些具体水溶液并特别适宜于静脉内、肌内、皮下且腹膜内给药。所使用的无菌水性介质可用本领域熟练技术人员所公知的标准方法易于制备。
本发明活性化合物的有效剂量将取决于给药的预定途径和如病人的年龄和重量这些因素，如医师通常所知道的。剂量将取决于待治疗的具体病症。例如，对于紧张引起的疾病、炎症、阿尔茨海默疾病、胃肠疾病、厌食症、出血紧张、戒药和酒后的综合症的日用剂量通常为约0.1-约50mg/kg，以待治疗病人的体重计。
可用来测定本发明活性化合物和其药用盐的CRF拮抗活性的方法记载于“内分泌学”(Endocrinology)，116，1653-1659(1985)和“肽”(Peptides)，10，179-188(1985)。用IC50值表示的式I化合物的结合活性通常为约0.5纳摩尔-约10纳摩尔。
可用来测定式I化合物的CRF结合蛋白抑制活性的方法描述在“脑研究”(Brain Resarch)，(1997)，745(1，2)，248-256中。
通过下列实施例来举例说明本发明。然而，应懂得本发明不局限于这些实施例的具体细节。熔点未校正。在CDCl3中测试溶液的质子核磁共振谱图(1HNMR)和C13核磁共振谱图(C13NMR)，峰位用百万分之几(ppm)从四甲基甲硅烷(TMS)开始的低磁场来表示。峰的形状表示为：s，单峰；d，双峰；e，三峰；q，四峰；m，多峰；b，宽峰。
在下列实施例中使用下列缩写：Ph＝苯基；iPr＝异丙基；HRMS＝高分辨率质谱。
                        实施例1
4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在135℃的油浴中，把DMSO(1ml)中的4-氯-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(75mg，0.227mmol)和N-丁基-乙基-胺(65mg，0.682mmol)的混合物加热15小时。该反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。把该有机层干燥并浓缩得到114mg粗物质。用5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来进行硅胶柱纯化，得到50mg无色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.94(s，1H)，3.2-3.55(m，4H)，2.88-3.05(dd，1H)，2.70-2.85(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H)，1.97(s，3H)，1.5-1.65(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，1.35(d，3H)，1.2(t，3H)，0.98(t，3H)ppm.
                         实施例2
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b]吡嗪-2-酮
在-78℃下，向在干的THF中的2-氯-N-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(40mg，0.099mmol)的***液中加入在THF(0.3ml，0.3mmol)中的1.0M双三甲基甲硅烷基酰胺锂(LiN(SiMe3)2)，并在该温度下搅拌1小时，然后在30分钟温热至室温。该混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。把该有机层加以干燥并浓缩，得到38mg褐色晶体。用5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化该晶体，得到29mg(81％)白色晶体标题化合物，mp 179-181℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，6.95(s，2H)，6.09(s，1H)，4.22(s，2H)，4.22(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17(s，3H)，2.16(s，6H)，1.71(m，4H)，0.97(m，6H)ppm.
                         实施例3
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并 [2，3-b]吡嗪
在回流下把8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮(13mg，0.0354mmol)和2M二甲基硫化硼复合物(BH3·DMS)(0.044ml，0.0884mmol)在2ml的干THF的混合物加热2小时。把该混合物用0.2ml甲醇和0.2ml浓盐酸(HCl)骤冷，并在室温下搅拌该生成的混合物，然后浓缩至干。该残余物用水骤冷、用饱和碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。该有机层用盐水冲洗、干燥并浓缩得到14.7mg棕色晶体状的标题化合物。用10％乙酸乙酯的己烷作洗脱剂的硅胶柱色谱来纯化该晶体，得到9mg无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.93(s，2H)，6.02(s，1H)，4.18(m，1H)，3.62(m，2H)，3.44(m，2H)，2.31(s，3H)，2.12(s，9H)，1.71(m，4H)，0.98(t，6H)ppm.
                             实施例4
8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶 并[2，3-b]吡嗪-2-酮
在-78℃下，向8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮(50mg，0.136mmol)在3ml干THF中的-78℃的溶液中加入1.0M LiN[Si(CH3)3]2在THF(0.14ml，0.14mmol)中。在该温度下搅拌20分钟后，把该反应混合物温热至室温并在室温下搅拌过夜。该混合物用水和饱和氯化铵骤冷、并用乙酸乙酯萃取。该有机萃取物用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到51mg金色状的油。该油用硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯的已烷作为洗脱液，得到41mg(79％)金色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.9(s，2H)，6.17(s，1H)，4.30(m，1H)，4.01(s，2H)，3.47(s，3H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.01(s，6H)，1.70(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
                          实施例5
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-喹啉
在10分钟内，向3-戊醇(5.8ml，52.7mmol)在干THF(5ml)的溶液中分批加入氢化钠(NaH)。加入4-氯-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-喹啉(4,0006g，13.52mmol)在干THF(10ml)中的溶液。在室温下搅拌10分钟后，加入15ml干DMSO。该生成的混合物在12℃油浴中加热1.5小时。该混合物用水骤冷并用EtOAc萃取。把该有机层分离、干燥、过滤并浓缩，得到5.002g黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，1H)，7.42(m，2H)，6.96(s，2H)，6.53(s，1H)，4.41(m，1H)，2.51(s，3H)，2.36(s，3H)，1.89(s，6H)，1.84(m，4H)，1.02(t，6H)ppm.
把该黄色固体制备成其相应的HCl盐并浓缩至干。该残余物用己烷研制，得到浅白色固体。从EtOAc重结晶该固体，得到4.020g(78％)白色晶体，mp 153-156℃。
1H NMR(CDCl3)δ14.05(brs，1H)，8.33(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.66(m，1H)，7.08(s，2H)，6.97(s，1H)，4.76(m，1H)，3.13(s，3H)，2.06(s，3H)，1.8-2.0(m，4H)，1.91(s，6H)，1.06(t，6H)ppm.
                         实施例6
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，4-二氢-2H-3-氧杂- 1，8-二氮杂-萘
在回流下，用Dean-Stark装置把[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基)-甲醇(79mg，0.231mmol)、37％甲醛水溶液(0.1ml)和对-TsOH(22mg，0.116mmol)在10ml甲苯中的混合物加热3小时。该混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。分离、干燥并浓缩该有机层，得到100mg粗产品。该粗产品用硅胶柱色谱纯化，用2％甲醇的氯仿作为洗脱剂，得到40mg(50％)透明油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，2H)，6.04(s，1H)，4.87(2 sets of s，4H)，4.16(m，1H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，2.14(s，6H)，1.67(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
                          实施例7
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2-二氢-3-氧杂-1，8-二 氮杂-萘-4-酮
用类似于实施例6所述的方法从4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-烟酸开始制备标题化合物，得到油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.92(s，2H)，6.18(s，1H)，5.21(s，2H)，4.30(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.12(s，6H)，1.80(m，4H)，1.02(t，6H)ppm.
                           实施例8
8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶 并[2，3-b]吡嗪
在回流下，加热8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮(50mg，0.131mmol)和2MBH3·DMS(0.16ml，0.32mmol)在3ml的干THF中的混合物。该混合物用0.5ml 1N HCl骤冷该混合物，并在室温下搅拌该得到的混合物20分钟，并浓缩至干。该残余物用水骤冷、用饱和碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。该有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到38mg棕色晶体的标题化合物。该晶体用硅胶柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，得到22mg无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.91(s，2H)，6.01(s，1H)，4.19(m，1H)，3.44(m，2H)，3.16(m，2H)，2.77(s，3H)，2.29(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07(s，6H)，1.75(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.
                               实施例9
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺
把4-溴-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉(130mg，0.365mmol)、1-乙基丙基胺(0.13ml，1.095mmol)、Pd(OAc)2(1.7mg，0.073mmol)、BINAP(4.55mg，0.0073mmol)和叔丁基氧化钠(49mg，0.51mmol)在2ml甲苯中的混合物在130-150℃的油浴中加热5小时。该混合物用水骤冷并用1-丙基醚萃取。把有机萃取物干燥并浓缩，得到160mg粗物质。该粗物质用硅胶柱色谱纯化，使用5％-15％甲醇的氯仿作为洗脱液，得到78mg(62％)浅黄色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.38(m，1H)，7.33(m，1H)，6.96(s，2H)，6.28(s，1H)，3.45(m，1H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)，1.90(s，6H)，1.6-1.8(m，4H)，1.20(t，6H)ppm.相应的HCI盐
为淡黄色固体1H NMR(CDCl3)δ9.87(brs，1H)，9.80(s，1H)，9.62(d，1H)，7.62(t，1H)，7.44(d，1H)，6.33(s，1H)，3.62(m，1H)，2.55(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.15(m，4H)，1.87(s，6H)，0.97(t，6H)ppm.
                           实施例10
2-甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧)-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉
用类似于实施例5的方法、从3-羟基四氢呋喃和4-氯-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉开始制备浅黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.39-7.46(m，2H)，6.96(s，2H)，6.49(s，1H)，5.13(m，1H)，4.14(d，2H)，3.8-4.1(m，4H)，2.51(s，3H)，2.36(s，3H)，2.15-2.20(m，2H)，1.89(s，6H)ppm.
                          实施例11
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]- 二氮杂萘-2-酮
把2-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3基甲基]-丙二酸二甲基酯(100mg，0.219mmol)，85％磷酸(3ml)和水(3ml)的混合物在回流下加热2小时。把该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到91mg透明油。该油用硅胶柱色谱纯化，使用10％甲醇(MeOH)在二氯甲烷(CHCl2)中的溶液作为洗脱液，得到褐色晶体，mp 138-140℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.93(s，2H)，6.31(s，1H)，4.21(m，1H)，2.93(m，2H)，2.76(m，2H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，1.99(s，6H)，1.71(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.
                          实施例12
5-(1-乙基-丙基氨基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]- 二氮杂萘-2-酮
用类似于实施例11的方法，从2-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸二甲酯和水性磷酸开始，制备褐色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.91(s，2H)，6.09(s，1H)，3.68(d，1H)，3.33(m，1H)，2.82(m，2H)，2.67(m，2H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)，1.99(s，6H)，1.5-1.7(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
                         实施例13
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下，向3-氨基甲基-4-N-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，4-二胺(100mg，0.293mmol)在干THF的混合物中加入三光气(34mg，0.114mmol)。把该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌1小时。该混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。把该有机层干燥并浓缩至干，得到100mg(92.5％)褐色固体。该固体用硅胶柱色谱纯化，使用20％-40％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱剂，得到75mg(69.4％)白色晶状固体的标题化合物，mp 258-260℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.92(s，2H)，6.24(s，1H)，5.19(s，1H)，4.48(s，2H)，4.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07(s，6H)，1.67(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
                             实施例14
4-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-喋啶-7-酮
向6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-4-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，5-二胺(100mg，0.305mmol)在2ml乙醇中的溶液中加入丙酮酸(30mg，0.335mmol)，在回流下把得到的混合物加热1小时。加入另外60mg丙酮酸，把得到的混合物在回流下加热1小时。该混合物用水骤冷并用氯仿萃取。该有机层用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到油残余物。该残余物用硅胶柱色谱纯化，用己烷至15％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，以得到黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(s，2H)，5.39(m，1H)，2.61(s，3H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，1.88(s，6H)，1.7-1.9(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.
                       实施例15
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-[1，8]- 二氮杂萘
用类似于实施例8所述的方法，从5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-[1，8]-二氮杂萘-2-酮和在THF中的BH3·DMS开始，以86％产率制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，2H)，5.95(s，1H)，4.13(m，1H)，3.40(m，2H)，2.71(m，2H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，2.08(s，6H)，1.99(m，2H)，1.67(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
                       实施例16
8-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-4H-吡啶并[2，3-b]- 吡嗪-3-酮
把4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-N-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺(250mg，0.763mmol)和丙酮酸(67mg，0.763mmol)在8ml乙醇(EtOH)中的混合物在回流下加热过夜。冷却该反应混合物，形成浅黄色晶体沉淀，过滤得到83mg标题化合物，mp 215-217℃。浓缩滤液至干，得到另外200mg所需要的黄色固体产物。
1H NMR(CDCl3)δ6.98(s，2H)，6.53(s，1H)，4.37(m，1H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87(s，6H)，1.8-2.0(m，4H)，1.04(t，6H)ppm.
同类似于实施例13所述的方法，从4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-烟酰胺和三光气开始，分离实施例17和18的标题化合物。
                           实施例17
4-氯-5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2-酮
白色晶体，mp：125-127℃。1H NMR(CDCl3)δ6.93(s，3H)，6.56(s，1H)，4.31(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，6H)，2.30(s，3H)，1.76(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
                          实施例18
5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶- 2，4-二酮
白色晶体，mp：105-107℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，2H)，6.26(brs，1H)，6.05(s，1H)，4.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，2.17(s，6H)，1.71(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
用类似于实施例6所述方法，从[2-(4-溴(或氯)-2，6-二甲基-苯基氨基)-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-甲醇和37％甲醛水溶液开始，制备实施例19和20的标题化合物。
                          实施例19
1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1，4-二氢-2H-3-氧杂 -1，8-二氮杂-萘
该母体化合物是透明的油。
1H NMR(CDCl3)δ7.20(s，2H)，6.05(s，1H)，4.85(s，2H)，4.83(s，2H)，4.14(m，1H)，2.17(s，3H)，2.12(s，6H)，1.65(m，4H)，0.92(t，6H)ppm.
HCI盐，白色固体，mp 206-209℃.1H NMR(CDCl3)δ14.5(brs，1H)，7.31(s，2H)，6.23(s，1H)，4.84(s，2H)，4.81(s，2H)，4.34(m，1H)，2.76(s，3H)，2.20(s，6H)，1.72(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.
                          实施例20
1-(4-氯-2，6-二甲基-苯基)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-甲基-1，4-二氢-2H-3-氧杂 -1，8-二氮杂萘
该母体化合物是透明油。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(s，2H)，6.07(s，1H)，4.87(s，2H)，4.85(s，2H)，4.17(m，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，6H)，1.67(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.
HCI盐，白色固体，mp 190-192℃.1H NMR(CDCl3)d 14.5(brs，1H)，7.26(s，2H)，6.27(s，1H)，4.87(s，2H)，4.85(s，2H)，4.37(m，1H)，2.78(s，3H)，2.23(s，6H)，1.74(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.
                            制备A
2-氯-N-[4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-吡啶-3- 基]-乙酰胺
在0℃下，向4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-N-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺(103mg，0.315mmol)在4ml干THF中的溶液，加入氯乙酰氯(36mg，0.315mmol)和三乙胺(32mg，0.315mmol)。把该混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜。该混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。把该有机层干燥并浓缩，得到125mg棕色残余物。该棕色残余物用硅胶柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液，得到59mg褐色标题化合物，mp：79-82℃。1HNMR(CDCl3)δ8.15(brs，1H)，6.87(s，2H)，6.78(s，1H)，6.14(s，1H)，4.20(m，1H)，4.19(s，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.16(s，6H)，
                            制备B
4-氯-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶- 7-酮
在回流下，使用Dean-Stark肼装置，把3-[4-氯-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酸乙酯(173mg，0.46mmol)和对-TsOH(56mg)在10ml甲苯中的混合物加热9小时。该混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。该有机萃取层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到184mg粗物质。该粗物质用硅胶柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂，从***中重结晶后，得到95mg白色晶体标题化合物，mp：136-139℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.94(s，1H)，3.25(dd，1H)，2.8-3.0(m，2H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)，1.96(s，3H)，1.93(s，3H)，1.37(d，3H)ppm.
                               制备C
2-甲基-8-(2，4，6)-三甲基-苯基-喹啉-4-醇
把2′，4′，6′-三甲基-联苯-2-基胺(607mg，2.88mmol)和甲基乙酰基丙酮(607mg，5.75mmol)在多磷酸中(3ml)的混合物在170℃油浴中加热2.5小时。该混合物用水骤冷并用氯仿萃取两次。该有机层用盐水萃取、干燥并浓缩，得到油状的标题化合物。该油真空泵抽，然后用醚和己烷的混合物研制，得到642mg(81％)米色固体标题化合物。用乙酸乙酯重结晶该固体，得到米色固体，mp＞250℃
1H NMR(CDCl3)δ8.31(d，1H)，7.9(brs，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，1H)，7.01(s，2H)，6.26(s，1H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，1.6(s，3H)，1.93(s，3H)，1.37(d，3H)ppm.
                               制备D
4-氯-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉
把2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-醇(335mg，1.21mmol)和POCl3(2.5ml)的混合物在130℃油浴下加热3小时。把该混合物冷却并倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。该有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到350mg棕色油状粗物质。该油状残余物用硅胶柱色谱纯化，使用氯仿作洗脱液，得到316mg(87％)黄色油的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.20(d，1H)，7.60(m，1H)，7.47(d，1H)，7.35(s，1H)，6.97(s，2H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，1.86(s，6H)ppm.
                             制备E
三氟-甲磺酸2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-基酯
把2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-醇(416mg，1.5mmol)、三氟酸酐(triflic anhydride)(508ml，1.8mmol)和三乙胺(182mg，1.8mmol)在5ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用水骤冷并用氯仿萃取。该有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到587mg棕色玻璃状的标题化合物。该物质直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.65(t，1H)，7.55(d，1H)，7.24(s，1H)，6.97(s，2H)，2.62(s，3H)，2.37(s，3H).1.85(s，6H)ppm.
                              制备F
4-溴-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉
把三氟-甲磺酸2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-喹啉-4-基酯(426mg，1mmol)和溴化钾(KBr)(809mg，1.1mmol)在1ml干DMSO和3ml干THF的混合物中的混合物在120℃油浴中加热3小时。该混合物用水骤冷、用乙酸乙酯萃取。把该有机层干燥并浓缩，得到358mg浅白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(m，1H)，7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.48(m，1H)，6.97(s，1H)，2.53(s，3H)，2.37(s，3H)，1.87(，6H)ppm.

Claims (25)

1.一种下式化合物，以及这些化合物的药物可接受的盐，
虚线表示或不表示双键；
A是氮；
B是-NR1R2、-NHCR1R2R10或-OCR1R2R10；
G是氮或CR4并与其所连的所有原子通过单键相连；
当双键连接到E上时，K是CR6，或当单键连到两个相邻的环原子上时K是C＝O或CR6R12；
当D和E通过单键连接到两个相邻的环原子上时，D和E每一个独自地为C＝O、O、CR4R6或NR8，或当双键连接到一个相连的环原子上时，其为N或CR4；
R1是C1-C6烷基；
R2是C1-C12烷基；
CR1R2R10可形成选自饱和3-8元环中的一个环，其中的5-8元环含有或不含有一个或两个双键，并且其中这些5-8元环的环碳原子的一个或两个独立地被O或S代替或未代替；
R3是H、C1-C4烷基；
每一个R8和R12独立地选自H和C1-C2烷基；
每一个R4和连到碳原子上的R6独立地选自：H或C1-C6烷基；
R5是取代的苯基，其中所述的苯基用2-3个取代基取代，其中所说的取代基可独立地选自：F、Cl、Br、I、C1-C6烷基；
R7是H、甲基；和
R10是H；
条件是：在式1的含有D、E、K和G的环中，两个双键不能彼此相连；另外的条件是：(1)当B是-NR1R2，且-NR1R2不形成环时，(2)当B是-NHCR1R2R10且CR1R2R10不形成环时，(3)当B是-OCR1R2R10且CR1R2R10为烷基时，含有AD、E、K和G的双环不能为：
或
其中R7是氢，甲基或卤素，R4或R6为氢或烷基，R5为苯基，吡啶基或嘧啶基，R3是氢或烷基，R8是氢或烷基，R12独立地选自H和C1-C2烷基；除了下列的式I化合物之外：
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；
8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-酮；或
8-(1-乙基-丙氧基)-1，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪。
2.权利要求1的化合物，其中B是-NR1R2、-NHCHR1R2、-OCHR1R2，且R1是C1-C6烷基；且R2是C1-C6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中A为氮，G是N。
4.权利要求1的化合物，其中G是N；D是NH、NCH3；
Figure C021020570003C3
是CH2-CH2，CH＝CH，C(＝O)-CH2或CH2-C(＝O)。
5.权利要求1的化合物，其中G是N，
Figure C021020570003C4
是C(＝O)-O-CH2，CH2-O-CH2，C(＝O)-CH2-CH2，C(＝O)-CH＝CH，CH2-CH2-CH2，CH2-CH2-C(＝O)，CH＝CH-C(＝O)或CH＝CH-CH2。
6.权利要求1的化合物，其中R3是甲基，且每一个R4、R6、R8和R12是氢。
7.权利要求1的化合物，其中R5是二-或三-取代的苯基，其中这两个或三个取代基独立地选自C1-C4烷基、Cl、F、Br和I。
8.权利要求1的化合物，其中R3是甲基、乙基，且每一个R4、R6、R8和R12独立地是H或甲基。
9.权利要求1的化合物，其中B是-NCHR1R2或-OCHR1R2，且B中的CHR1R2基是环戊环、四氢呋喃环或四氢噻吩环。
10.权利要求2的化合物，其中G是N； 是C(C0-C1烷基)-O-C(C0-C1烷基)(C0-C1烷基)。
11.权利要求2的化合物，其中G是N； 是CH2-O-CH2。
12.权利要求11的化合物，其中R3是甲基。
13.权利要求12的化合物，其中R5是在邻位或对位上双-或三-取代的苯基，其中这两个或三个取代基独立地选自C1-C4烷基、Cl、F、Br和I。
14.权利要求2的化合物，其中G是N；或 是N(C0-C1烷基)-C(C0-C1烷基)(C0-C1烷基)-C(C0-C1烷基)(C0-C1烷基)。
15.权利要求2的化合物，其中G是N； 是NH-CH2-CH3、NMe-CH2-CH2-N-R5、NH-CH＝CH-N-R5或NCH3-CH＝CH-N-R5；其中R5如权利要求1中的定义。
16.权利要求15的化合物，其中R3是甲基。
17.权利要求16的化合物，其中R5是在邻位或对位上双-或三-取代的苯基，其中这两个或三个取代基独立地选自C1-C4烷基，Cl、F、Br和I。
18.权利要求2的化合物，其中G是N；
Figure C021020570004C5
是N＝C(C0-C1烷基)-C(＝O)、N(C0-C1烷基)-C(＝O)-C(C0-C1烷基)、C(＝O)-N(C0-C1烷基)-C(＝O)、C(C1)＝N-C(＝O)、C(C0-C1烷基)＝N-C(＝O)、CH2CH2CH2、CH2-CH2-C(＝O)、CH2-N(C0-C1烷基)-C(＝O)。
19.权利要求18的化合物，其中R3是甲基。
20.权利要求19的化合物，其中R5是在邻位或对位上双-或三-取代的苯基，其中这两个或三个取代基独立地选自C1-C4烷基，Cl、F、Br和I。
21.权利要求1的化合物，其中所说的化合物为下列各物质以及这些化合物的药用盐：
4-(丁基-乙基-氨基)-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
4-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-蝶啶-7-酮。
22.一种药物组合物，用于治疗、预防或抑制下列疾病(a)通过拮抗CRF可有效或有助于其治疗的疾病，或(b)选自下列的疾病：炎症；广泛性焦虑紊乱；恐慌紊乱症；恐怖症；强迫观念与行为紊乱症；外伤后紧张症；由紧张引起的睡眠疾病；痛觉感知；情绪紊乱；心境恶劣症；既有狂躁又有抑郁发作的情感性紊乱症；循环性气质；慢性疲劳综合症；紧张引起的头痛；癌症；过敏性肠综合症；节段性回肠炎；痉挛性结肠；手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧人免疫缺陷感染；神经变性的疾病；胃肠疾病；饮食紊乱；出血紧张；化学品依赖症和化学品食瘾；戒药和酒后的综合症、紧张引起的精神病发作；甲状肾功能正常的恶心综合症；不恰当的抗糖尿病的激素综合症；肥胖；不育症；头部创伤；脊髓创伤；局部缺血神经损伤；兴奋性中毒性神经损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍；肌肉痉挛；尿失襟；阿尔茨海默型的老年痴呆症、多梗塞痴呆症；肌萎缩侧索硬化；高血压；心博过速；充血性心脏疲劳；骨质疏松症，早产；哺乳动物的低血糖，该组合物包括可有效治疗这些疾病的一定量的权利要求1的式I化合物或其药用盐和药用载体。
23.权利要求1-21之一的化合物及其药物可接受的盐在制备用于治疗、预防或抑制下列疾病的组合物中的应用，这些疾病包括：(a)通过拮抗CRF可有效或有助于其治疗的疾病，或(b)选自下列的疾病：炎症；广泛性焦虑紊乱；恐慌紊乱症；恐怖症；强迫观念与行为紊乱症；外伤后紧张症；由紧张引起的睡眠疾病；痛觉感知；情绪紊乱；心境恶劣症；既有狂躁又有抑郁发作的情感性紊乱症；循环性气质；慢性疲劳综合症；紧张引起的头痛；癌症；过敏性肠综合症；节段性回肠炎；痉挛性结肠；手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧人免疫缺陷感染；神经变性的疾病；胃肠疾病；饮食紊乱；出血紧张；化学品依赖症和化学品食瘾；戒药和酒后的综合症、紧张引起的精神病发作；甲状肾功能正常的恶心综合症；不恰当的抗糖尿病的激素综合症；肥胖；不育症；头部创伤；脊髓创伤；局部缺血神经损伤；兴奋性中毒性神经损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍；肌肉痉挛；尿失襟；阿尔茨海默型的老年痴呆症、多梗塞痴呆症；肌萎缩侧索硬化；高血压；心博过速；充血性心脏疲劳；骨质疏松症，早产；哺乳动物的低血糖，该组合物包括可有效治疗这些疾病的一定量的权利要求1的式I化合物或其药用盐和药用载体。
24.权利要求23的应用，其中通过拮抗CRF可有效或有助于其治疗的疾病包括由CRF诱导或参与的疾病；炎症包括类风湿关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和变应性；痛觉感知包括纤维性肌痛；情绪紊乱包括压抑、强压抑紊乱、单发作压抑症、复发作压抑症、小孩被辱骂引起的压抑症、与月经前综合综有关的情绪疾病、产后压抑症；神经变性的疾病包括阿尔茨海默疾病、帕金森疾病、亨廷顿疾病；饮食紊乱包括厌食症和贪食症；化学品依赖症和化学品食瘾包括依赖酒精、尼古丁、***、***、苯并二氮杂草或其它药物；局部缺血神经损伤包括大脑局部缺血；免疫机能障碍包括紧张引起的免疫障碍；哺乳动物的低血糖包括人体的低血糖。
25.权利要求24的应用，其中紧张引起的免疫障碍包括猪紧张综合综、牛运输中的发烧、马阵发性纤维性颤动、孵小鸡引起的机能障碍、羊转向引起的紧张、狗的人与动物相互作用有关的紧张。
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