CN1249057C - 用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺 - Google Patents

用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺 Download PDF

Info

Publication number
CN1249057C
CN1249057C CNB018085962A CN01808596A CN1249057C CN 1249057 C CN1249057 C CN 1249057C CN B018085962 A CNB018085962 A CN B018085962A CN 01808596 A CN01808596 A CN 01808596A CN 1249057 C CN1249057 C CN 1249057C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
chromene
dimethyl
compound
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018085962A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1507445A (zh
Inventor
P·莫赫
P·菲列格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASLIER PHARMACEUTICAL AG
Original Assignee
BASLIER PHARMACEUTICAL AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASLIER PHARMACEUTICAL AG filed Critical BASLIER PHARMACEUTICAL AG
Publication of CN1507445A publication Critical patent/CN1507445A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1249057C publication Critical patent/CN1249057C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si

Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的色烯衍生物以及这些化合物的可药用酸加成盐，其中R1代表烷基或环烷基烷基，R2和R3分别独立地代表烷基或环烷基，或者与相邻的碳原子合在一起代表饱和的3-6元碳环或杂环，其中所述烷基、环烷基、碳环或杂环是未取代或被取代的，且R4代表氢、卤素、氰基、烷基、烷硫基、链烯基、炔基、羟基烷基、羟基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、三烷基甲硅烷基、芳基或杂芳基；其作为治疗活性物质的应用；基于选择性地与磺胺类药物联合使用的这些物质的药物及其制备；这些物质作为药物以及在制备抗菌活性药物中的应用；和式(I)化合物及其可药用酸加成盐的制备以及用于其制备的中间体。

Description

用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺
本发明涉及通式的I取代的色烯衍生物以及这些化合物的可药用酸加成盐
其中
R1代表烷基或环烷基烷基，
R2和R3分别独立地代表烷基或环烷基，或者与相邻的碳原子合在一起代表饱和3-6元碳环或杂环，其中所述烷基、环烷基、碳环或杂环是未取代或被取代的，且
R4代表氢、卤素、氰基、烷基、烷硫基、链烯基、炔基、羟基烷基、羟基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、三烷基甲硅烷基、芳基或杂芳基。
上述化合物是新的，并具有有价值的抗生素活性。它们可用于控制和预防感染性疾病。它们特别表现出显著的抗菌活性，包括抗多重抗药性革兰氏阳性菌株例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的活性。这些化合物还可以与已知的抗菌活性物质联合施用，并表现出协同作用。与其联合施用的典型组分有例如磺胺类药物，它们可以与式I化合物或其盐以不同比例混合。
本发明的目的是式I化合物及其可药用酸加成盐本身，以及它们作为治疗活性物质的应用；基于选择性地与磺胺类药物联合使用的这些物质的药物及其制备；这些物质作为药物以及在制备抗菌活性药物中的应用；和式I化合物及其可药用酸加成盐的制备以及用于其制备的中间体。
上文中命名的基团如下所定义。在组合的基团例如羟基烷基、环烷基烷基等中，示例应当作相应的理解。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
若无另外说明，术语“烷基”是指携带最多且包括6个、优选4个碳原子的直链或支链烃基。其实例有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可选择性地被取代，例如被下列基团取代：卤素(例如氯、溴、氟)；氰基；低级烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低级烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低级链烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)。
术语“烷氧基”和“烷硫基”是指其中烷基部分如上所定义、并分别经由氧或硫原子连接的基团，这样的基团的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；和甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。
“链烯基”和“炔基”是指携带最多且包括6个、优选4个碳原子，分别具有至少一个双键或一个三键的不饱和直链或支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、2，4-丁二烯基、异丙烯基；1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基。这些基团可以是未取代的或者被取代。取代的炔基的实例是例如3-羟基-1-丙炔基、3-羟基-1-丁炔基、3-甲氧基-1-丙炔基。
“环烷基”是指携带3-6个碳原子的饱和碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基可选择性地被取代，例如被下列基团取代：卤素(例如氯、溴、氟)；氰基；低级烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低级烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低级链烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)。
“环烷基烷基”是指如上所定义的环烷基和烷基的组合基团，例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环戊基甲基。
“碳环”(与R2和R3形成的)是饱和的，且携带3-6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。该碳环基团可选择性地被取代，例如被下列基团取代：卤素(例如氯、溴、氟)；氰基；低级烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低级烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低级链烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)。
杂环(与R2和R3形成的)是指含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3-6元杂环，例如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基等。这些环可以被取代，例如被叔丁氧基羰基取代。
“芳基”是指苯基或萘基，其可选择性地被取代，例如被下列基团取代：卤素(例如氯、溴、氟)；氰基；低级烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低级烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低级链烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)。
“杂芳基”是指包含一个或多个环、具有5-9个碳原子和1-4个杂原子，优选N、O和/或S的5-元或6-元杂芳基。这样的环的实例有例如呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。这些基团还可以是稠合的，优选与苯环稠合，例如苯并吡喃基、苯并呋喃基、吲哚基和喹啉基。“杂芳基”是未取代的或者被下列基团取代：卤素(例如氯、溴、氟)；氰基；低级烷氧基(例如甲氧基、正丁氧基)；硝基；氨基；低级烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)；低级链烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)。
优选的式I化合物是：
5-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[(4-溴-2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺，
5-(8-乙氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-乙氧基-4-乙基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4二胺，5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-丙基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺，5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，和它们的可药用酸加成盐。
式I化合物可与有机酸和无机酸形成可药用酸加成盐。式I化合物的酸加成盐的实例有与下列酸形成的盐：无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸和氢碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等，有机磺酸例如烷基磺酸和芳基磺酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等，以及有机羧酸例如乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸等。
式I化合物及其可药用酸加成盐可通过本领域已知的方法制得，尤其是依据本发明通过下列方法制得：
a)将通式II化合物
其中R1-R4具有上述含义，且X代表离去基团，其中的任何官能团均可选择性地被保护，
与胍反应并裂解掉所存在的任何保护基，或者
b)为了制备其中R4不是氢或卤素的式I化合物，将通式Ia化合物
与通式III化合物反应，
             R40Y            III
其中R1-R3具有上述含义，R40除了不是氢和卤素之外与R4的定义相同，R1-R3和R40中的任何官能团均可选择性地被保护，符号X和Y当中有一个代表离去基团，另一个表示与该离去基团一起消除的基团，然后裂解掉所存在的任何保护基，或者
c)将式I化合物转化成可药用酸加成盐。
依据本发明方法a)的原料II(其中＝CHX基团可以呈(E)-或(Z)-构型)与胍或其盐的环化优选在惰性有机溶剂中，优选在低级链烷醇例如乙醇中，或者在二甲亚砜、四氢呋喃或二氧杂环己烷中于约50℃-100℃进行。胍优选以盐例如盐酸盐的形式使用，在这种情况下，该反应优选在碱例如叔丁醇钾的存在下进行。式II中，离去基团X优选为溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基。
在依据本发明方法b)的化合物Ia与III的反应中，应当理解，在消除反应条件下，离去基团X与Y能够彼此反应，并因此都“消除”以形成消除反应副产物。对于本领域技术人员来说，在这方面存在着多种可能性；提及下列方案以作为实例：
X＝溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基；
Y＝(OH)2B-。
与硼酸衍生物III进行的该反应也称为“Suzuki偶联”，其优选在惰性有机溶剂例如二氧杂环己烷、四氢呋喃或二甲亚砜中于约20℃-该反应混合物的沸点温度下进行。优选加入碱例如碱金属碳酸盐如碳酸钾与催化剂，优选钯络合物例如四(三苯基膦)-钯。
在上述反应中，可使用其中Y＝-Sn(低级烷基)3例如-Sn(CH3)3或-Sn(正丁基)3(“Stille反应”)；-MgHal(“格氏偶联”)；或-ZnHal，且Hal＝溴或碘的金属化合物作为式III的反应组分。在该反应中不使用碱，但优选使用上述催化剂。加入惰性盐、尤其是氯化锂也可能是有利的。
还可以用互换的取代基X和Y进行上述反应，例如X＝-Sn(CH3)3、-MgHal或-ZnHal，且Y＝溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯基磺酰氧基。反应条件基本上是相同的。
应当将官能团例如氨基保护。合适的氨基保护基是例如叔丁氧基羰基。可通过在有机溶剂例如二氯甲烷或氯仿中用酸处理，例如用三氟乙酸或无机酸如盐酸处理来经由水解除去这样的基团(参见实施例24)。
依据方法c)的式I化合物的酸加成盐的制备可以通过本身已知的方式进行，例如将式I化合物与等当量的所需酸、方便起见在溶剂例如水或有机溶剂例如乙醇、甲醇或丙酮中反应。进行成盐反应的温度并不重要。其通常在室温进行，但是也可以在较低或较高温度进行，例如在0℃-+50℃进行。
式I化合物可这样制得：依据已知方法制备可选择性地被保护的式IV的醛，然后首先在碱、优选KOtBu存在下将其与3-苯氨基丙腈反应，接下来将所得中间体与过量的胍盐酸盐和碱、优选KOtBu在乙醇中加热。
Figure C0180859600101
a]如果R4＝芳基或杂芳基，
式IV中间体可这样合成：将游离醛IVa或相应的缩醛V与芳基或杂芳基硼酸偶联，
所述偶联反应是依据典型的“Suzuki-条件”(如上述方法b中所述)，在惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷中，于20℃至该反应混合物沸点温度下，在碱、优选K3PO4或Na2CO3，和Pd-催化剂、优选Pd(PH3P)4存在下进行的。
一种方便的方法是通过将芳基或杂芳基溴或碘化物与4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼杂戊烷]在Pd-催化剂、优选PdCl2(dppf)和KOAc存在下在DMF中反应就地生成Suzuki试剂(Tetrahedron Letters 1997，3841)。
b]如果R4＝炔基，
中间体IV可这样合成：依据典型的Sonogashira条件，即使用Pd-催化剂例如(PH3P)2PdCl2或Pd(PH3P)4、铜盐例如CuI，和碱例如三乙胺或哌啶，不使用溶剂或在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，将游离醛IVa或相应的缩醛V与炔烃偶联。
c]如果R4＝烷基、三烷基甲硅烷基、烷硫基或羟基烷基，中间体IV可这样合成：将化合物V与正丁基锂或叔丁基锂进行金属/卤素交换，然后将所得衍生物VI与亲电试剂，即烷基卤化物、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯、三烷基甲硅烷基卤化物、二烷基二硫醚或醛或酮反应。
d]如果R4＝Cl，
中间体IV可这样合成：将上述制得的衍生物VI与作为亲电试剂的甲磺酰基-Cl反应，将缩醛裂解后生成了其中R4＝Cl的相应化合物IV。
中间体V是通过在CH2Cl2和作为催化剂的三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯中用Me3OSiCH2CH2OSiMe3于-78℃处理中间体IVa获得的(Tetrahedron Letters 1980，1357)。
中间体IVa是通过溴化-脱氢-溴化顺序而由中间体IVb合成的，这样的反应顺序包括在CH2Cl2中于-78℃用Br2处理，然后用DBN或DBU在惰性溶剂例如四氢呋喃中诱导HBr的消除。
醛IVb是依据文献方法，使用碘苯酚VII和乙烯基醇VIII，在Pd-催化剂例如Pd(POAc)2和碱例如NaHCO3存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中通过Heck型闭环反应获得的(Tetrahedron Letters 1991，7739)。
Figure C0180859600121
碘苯酚VII是通过依据标准条件(在乙腈中使用N-碘-琥珀酰亚胺)将IX碘化而获得的；IX可通过将3，4-二羟基苯甲醛X单烷基化来制得，其中包括用碱、优选NaH在二甲基甲酰胺中将X去质子化，然后与烷基溴或烷基碘反应。
Figure C0180859600122
下文是示例性的合成方案。
构建环系
Figure C0180859600123
其中的符号如上所定义。
官能团修饰和保护
Figure C0180859600124
Figure C0180859600131
Suzuki偶联
Figure C0180859600132
其中的符号如上所定义.
可使用上述方法来裂解掉化合物10-17的醛保护基。
涉及a]与游离醛的Suzuki偶联或b]与在原位生成的频哪醇衍生的硼酸酯的Suzu ki偶联的方法
Figure C0180859600141
经由金属/卤素交换的官能团修饰
Figure C0180859600142
Figure C0180859600151
经由Sonogashira偶联的官能团修饰
Figure C0180859600152
构建终产物
Figure C0180859600161
其中在上述反应方案中所用的符号如上所定义。
所用缩写具有下文给出的含义：
TMS＝三甲基甲硅烷基
TMSOTf＝三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
DBN＝1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
TPP＝三苯基膦(基)
DMF＝二甲基甲酰胺
Bu＝丁基
R5-R9＝烷基
R10＝烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、三烷基甲硅烷氧基烷基
DMSO＝二甲亚砜
Ph＝苯基
EtOH＝乙醇
如上文所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的抗菌特性。它们具有抗多种病原性微生物例如金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎链球菌等的活性，它们的这种抗菌活性是由于其抑制细菌二氢叶酸还原酶(DHFR)的作用所致。
酶的抑制作用是抗菌活性的度量标志。其是用Baccanari和Joyner的方法(Biochemistry.20，1710(1981))确定的；还参见P.G.Hartman等人，FEB 242，157-160(1988)。
IC50值(酶被抑制50％时的浓度)是通过制图法确定的。
下表给出了在上述试验中测定的代表性式I化合物的抑制浓度。测试下了列微生物：
Col.1：MIC Spnl/1；μg/ml(肺炎链球菌1/1，甲氧苄啶和青霉素抗性，血清型6；临床分离物，于-80℃贮存)
文献：H.Locher等人，Can.J.Infect.Dis.6：Suppl.C，p 469C。
Col.2：MIC Sa101；μg/ml(金黄色酿脓葡萄球菌101，MRSA*)-和甲氧苄啶抗性；临床分离物，于-80℃贮存)
文献：A.Burdeska等人，FEBS 266：159-162，1999；G.Dale等人，J.Mol.Biol.266：23-30，1997。
Col.3：DHFR Spn1/1；μM-抗上述肺炎链球菌菌株Spn1/1的纯化的DHFR的以μM表示的IC50-值。
Col.4：DHFR Sal；μM-抗金黄色酿脓葡萄球菌菌株157/4696(高甲氧苄啶抗性；临床分离物)的纯化的DHFR的以μM表示的IC50-值
文献：A.Burdeska等人，FEBS 266：159-162，1999；G.Dale等人，J.Mol.Biol.266：23-30，1997。
*)MRSA＝甲氧西林抗性的金黄色酿脓葡萄球菌
                             表
  实施例序号   MIC Spn1/1μg/ml   MIC Sa101μg/ml   DHFR Spn1/1μM   DHFR Sa1μM
  2   4   1   0.052   0.15
  21   4   1   0.052   0.15
  8   2   4   0.015   1.3
  6   4   1   0.11   0.38
  9   1   4   0.012   0.67
  4   4   2   0.078   0.088
  10   2   4   0.015   1.1
  16   ＞8   4   0.68   0.22
  32   ＞8   ＞8   0.19   0.08
  30   4   2   0.0089   0.21
  7   0.5   0.5   0.00033   0.11
  甲氧苄啶   ＞32   32   3.1   19
  依匹普林   4   16   0.19   2
本发明的产品可用作药物，例如经肠或非胃肠道给药用药物制剂形式的药物。本发明的产品可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式经口给药，以例如栓剂的形式直肠给药，以例如注射溶液的形式非胃肠道给药。因此，本发明还涉及预防和/或治疗感染性疾病的方法，包括单独施用或者与磺胺类药物联合施用式I化合物。
药物制剂的制备可以这样进行：按照本领域技术人员熟知的方式，将本发明物质，如果需要，与其它有治疗价值的物质一起，以及合适的无毒、惰性、在治疗上相容的固体或液体载体物质和，如果需要的话，常用药物辅剂制成盖仑给药剂型。
无机载体物质和有机载体物质都适于用作这样的载体。因此，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性物质的性质，载体并不是软明胶胶囊所必需的)。适于制备溶液剂和糖浆剂的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适于制备注射液的载体材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适于栓剂的载体物质是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。
药物辅助剂是常用的防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜料、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。
对于非胃肠道施用，式I化合物及其盐优选作为用于用常规载体例如水或等渗盐水稀释的冻干物或干粉提供。
如上所述，式I化合物及其盐具有抗菌活性。它们可以抑制细菌的二氢叶酸还原酶，并增强磺胺类药物例如磺胺异噁唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺甲噁唑、4-对氨苯磺酰氨基-5，6-二甲氧基-嘧啶、2-对氨苯磺酰氨基-4，5-二甲基-嘧啶或磺胺喹噁啉、磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、2-对氨苯磺酰氨基-4，5-二甲基异噁唑以及与叶酸生物合成有关的酶的其它抑制剂例如蝶啶衍生物的抗菌活性。
用式I化合物或与磺胺类药物联合施用的式I化合物进行的经口、直肠和非胃肠道给药可用于宿主、尤其是恒温动物宿主的治疗例如人类医疗。对于成人，可采用的日剂量为约0.2g-约2g本发明的式I化合物。当与抗菌磺胺类药物联合给药时，式I化合物与磺胺类药物的比例可在宽的范围内变化；其相当于例如1∶40(重量份)-1∶1(重量份)；1∶10-1∶1是优选的比例。因此，例如片剂可含有80mg本发明的式I化合物和400mg磺胺甲噁唑，儿童用片剂可含有20mg本发明式I化合物和100mg磺胺甲噁唑；糖浆剂(每5ml)可含有40mg化合物I和200mg磺胺甲噁唑。
式I化合物的特征在于具有高抗菌活性，并且与磺胺类药物联合施用时表现出显著的协同作用，并且具有良好的耐受性。
下列实施例举例说明本发明。温度是以摄氏度给出的。
                     实施例1
a]8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
在氩气氛下将3.00g 5-碘-香草醛(10.8mmol)、3.63g NaHCO3(43.2mmol)、242mg Pd(OAc)2(1.08mmol)和2.79g 2-甲基-丁-3-烯-2-醇(32.4mmol)在21.5ml无水DMF(二甲基甲酰胺)中混合在一起，并在120℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰上，用EtOEt(***)萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt(乙酸乙酯)＝82/18洗脱)得到1.16g本标题化合物，为灰白色固体，mp.87-88℃。
b]4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将7.05g 8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(32.3mmol)溶解在110mlCH2Cl2中并冷却至-78℃。滴加7.74g Br2(48.5mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液并继续搅拌45分钟。倒在碎冰上，用***萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到相应的反式-二溴化物，将其以粗产物的形式直接用于下一步骤。
将上述制得的反式-二溴化物溶解在90ml无水THF(四氢呋喃)中并在0℃用11.9g DBN(96mmol)处理。将该反应混合物在室温保持1小时，然后倒在碎冰上中止反应。用EtOEt萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发，通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2；用正己烷/AcOEt＝85/15洗脱)得到9.23g本标题化合物，为白色固体。
MS：(M)+296，298，(M-CH3)+281，283。
c]4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯
在氩气氛下将477mg 4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(1.61mmol)和365mg 1，2-二-(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(1.77mmol)溶解在2ml无水CH2Cl2中并冷却至-78℃。经由注射器加入17.8mg三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(5mol％)并让反应进行2小时。通过加入32μl吡啶来中止该反应，然后将整个混合物倒在碎冰/NaHCO3中。用***萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到粗产物，通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到366mg本标题化合物，为无色油状物，气相色谱法证实其纯度为97％。因为该缩醛在SiO2上不十分稳定的，所以对于以下的步骤使用粗产物经常是有利的。
MS：(M)+340，342，(M-CH3)+325，327，(M-CH3-C2H4O)+281，283。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.40(s，6H)，3.78(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，5.66(s，1H)，6.32(s，1H)，7.03(2×br s，2×1H)。d]8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-甲醛
将360mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.06mmol)溶解在4ml无水THF中并在-78℃用0.816ml正丁基锂(1.5M，正己烷，1.2当量)处理。15分钟后，经由注射器加入0.131ml碘甲烷(2当量)，10分钟后移去冷却浴。30分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。气相色谱法证实该粗产物的纯度为86％，将其如下所述进行水解：
将上述制得的6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯溶解在3ml THF中并用1.5ml 3N HCl处理。在室温保持30分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/EtOEt上，用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝15/15洗脱)得到128mg本标题化合物，为无色油状物，气相色谱法证实其纯度为98％。弃去含有大量8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛的级分。
MS：(M)+232，(M-CH3)+217。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.39(s，6H)，2.03(s，3H)，3.83(s，3H)，5.67(s，1H)，7.37(d，J＝2，1H)，7.44(d，J＝2，2H)，9.83(s，1H)。
e]5-(8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
向溶解在1.1ml无水DMSO(二甲亚砜)和0.7ml叔丁醇内的125mg 8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.54mmol)中加入86.5mg 3-苯氨基丙腈(1.1当量)和72.5mg叔丁醇钾(1.2当量)，让该反应在室温进行2.5小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到194mg 2-(8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基丙烯腈粗产物，将其以粗产物的形式直接使用。
将上述制得的194mg 2-(8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基丙烯腈用170mg胍盐酸盐(3.3当量)、199mg叔丁醇钾(3.3当量)和5ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持14小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取3次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，然后从EtOEt中结晶得到79mg本标题化合物，为浅黄色晶体。mp.249-250℃。
ISP MS：(M)+327.4.
IR(cm-1)：3458，3447，3098，2970，1656，1638，1596，1560，1361，1265，1121，1058，791。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.31(s，6H)，1.91(s，3H)，3.50(s，2H)，3.70(s，3H)，5.51(s，1H)，5.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.70(d，J＝2，1H)，6.76(d，J＝2，1H)，7.49(s，1H)。
                              实施例2
 5-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
向溶解在1.1ml无水DMSO和0.7ml叔丁醇内的253mg 4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.81mmol，见实施例1b])中加入125mg 3-苯氨基丙腈(1.05当量)和100mg叔丁醇钾(1.1当量)并让该反应在室温进行3小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到418mg 2-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈粗产物，为黄色泡沫状物，将其以粗产物的形式直接使用。
将上述制得的418mg 2-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈用248mg胍盐酸盐(3.3当量)、291mg叔丁醇钾(3.3当量)和16ml乙醇处理并在氩气氛下回流14小时。冷却后，将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，然后从EtOEt中结晶得到186mg本标题化合物，为淡黄色晶体，mp.238-239℃。
ISPMS：(MH)+391.2，393.2，(M-Br)+311.2。
IR(cm-1)：3463，3450，3083，1657，1638，1596，1560，1465，1352，1143，1097，1000，792，732。
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)1.48(s，6H)，3.65(s，2H)，3.79(s，3H)，4.54(br s，2H)，4.66(br s，2H)，6.02(s，1H)，6.62(s，1H)，6.92(s，1H)，7.80(s，1H)。
                          实施例3
5-(4-乙基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例1的方法，但是在步骤d]中使用碘乙烷代替碘甲烷而制得的；为黄色晶体，mp.256-257℃。
ISP MS：(MH)1340.1，(M-CH3)+325.2。
IR(cm-1)：3455，3445，3105，2966，2934，1654，1636，1595，1558，1464，1360，1122，1041，929，791。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.04(t，J＝7.5，3H)，1.31(s，6H)，2.31(q，J＝7.5，2H)，3.50(s，2H)，3.70(s，3H)，5.47(s，1H)，5.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.73(s，1H)，6.75(s，1H)，7.50(s，1H)。
                         实施例4
5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例1中的方法，但是在步骤d]中使用二甲基二硫醚代替碘甲烷作为亲电试剂而制得的；为黄色固体。
ISP MS：(MH)+359.2。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.35(s，6H)，2.28(s，3H)，3.53(s，2H)，3.72(s，3H)，5.44(s，1H)，5.68(br s，2H)，6.06(br s，2H)，6.74(s，1H)，6.85(s，1H)，7.49(s，1H)。
                         实施例5
[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-甲醇是按照类似于实施例1的方法制得的，但是在步骤d]中使用低聚甲醛作为亲电试剂，依据下述方法制得了4-羟基甲基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛，为淡黄色晶体，mp.239-240℃。
ISP MS：(MH)+343.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.34(s，6H)，3.48(s，2H)，3.69(s，3H)，4.21(d，J＝5，2H)，4.99(t，J＝5，1H)，5.65(br s，2H)，5.69(s，1H)，6.05(br s，2H)，6.69(s，1H)，6.74(s，1H)，7.48(s，1H)。
4-羟基甲基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将360mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.06mmol)溶解在3ml无水THF中并在-78℃用0.817ml正丁基锂(1.55M，正己烷，1.2当量)处理。20分钟后，加入0.158mg低聚甲醛(5当量)并移去冷却浴。在室温保持90分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干得到黄色油状物，如下所述将其水解：
将上述制得的(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)甲醇溶解在3ml THF中并在0℃用1.5ml 3N HCl处理。60分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝1/1洗脱)得到123mg本标题化合物，为无色粘稠的油状物。
MS：(M)+248，(M-CH3)+233。
                                实施例6
5-(4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例2的方法，但是使用4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛代替4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛而制得的，为黄色晶体，mp.221-222℃。如下所述合成该原料化合物。
ISP MS：(MH)+347.4，349.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.38(s，6H)，3.54(s，2H)，3.73(s，3H)，5.68(brs，2H)，6.03(s，1H)，6.08(br s，2H)，6.83(d，J＝2，1H)，6.91(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将366mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.07mmol)溶解在4ml无水THF中并在-78℃(干冰浴)用0.735ml正丁基锂(1.6M，正己烷，1.1当量)处理。15分钟后，加入0.114ml甲磺酰氯(1.1当量)并用冰浴替换干冰浴。30分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/浓盐酸上并剧烈搅拌以裂解掉缩醛。用***萃取两次，用NaCl洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到粗产物，通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝87/13洗脱)得到77mg本标题化合物，为白色晶体。
MS：(M)+252，254，(M-CH3)+237，239。
                        实施例7
a]8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
在氩气氛下将23.28g 3-乙氧基-4-羟基-5-碘-苯甲醛(79.7mmol)、16.74gNaHCO3(199.3mmol)、1.789g Pd(OAc)2(7.97mmol)和27.46g 2-甲基-丁-3-烯-2-醇(318.8mmol)在160ml无水DMF中混合在一起并在120℃加热4.25小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰上，用AcOEt萃取3次，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝82/18洗脱)得到9.01g本标题化合物，为白色固体，气相色谱法证实其纯度为97％。
b]4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将5.00g 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(21.5mmol)溶解在65ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。滴加溴在二氯甲烷中的溶液(26.6ml 0.89M，1.1当量)并在-78℃继续搅拌45分钟，在0℃搅拌1小时。倒在碎冰上，用***萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到相应的反式-二溴化物，将其以粗产物的形式直接用于下一步骤。
将上述制得的反式-二溴化物溶解在187ml无水THF中并在0℃用8.02g DBN(64.6mmol)处理。将该反应混合物在室温保持1.75小时，然后倒在碎冰上中止反应。用EtOEt萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到粗产物，通过快速闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝85/15洗脱)得到6.57g本标题化合物，为白色固体，气相色谱法证实其纯度为＞99％。
c]5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
向溶解在1.1ml无水DMSO和0.7ml叔丁醇中的212mg 4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.68mmol)中加入104.6mg 3-苯氨基丙腈(1.05当量)和84.1mg叔丁醇钾(1.1当量)并让该反应在室温进行3小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到300mg 2-(8-溴-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈粗产物，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的300mg 2-(8-溴-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈用214mg胍盐酸盐(3.3当量)、252mg叔丁醇钾(3.3当量)和10ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持16小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05)得到87mg本标题化合物，为浅黄色晶体，mp.218-219。
ISP MS：(MH)+405.3，407.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.28(t，J＝7，3H)，1.37(s，6H)，3.53(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，5.68(br s，2H)，6.08(br s，2H)，6.25(s，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，6.88(d，J＝2，1H)，7.51(s，1H)。
                                实施例8
5-(8-乙氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例1的方法而制得，但是在步骤d]中使用4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯代替4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯；为黄色固体，mp.216-218℃。如下所述合成该原料化合物。
ISP MS：(MH)+341.3。
IR(cm-1)：3451，3325，3106，2922，1634，1596，1558，1461，1437，1361，1265，1209，1124，1054，997，793。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.26(t，J＝7，3H)，1.31(s，6H)，3.49(s，2H)，3.97(q，J＝7，2H)，5.51(s，1H)，5.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.70(s，1H)，6.74(s，1H)，7.49(s，1H)。
4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯
在氩气氛下将6.57g 4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(21.1mmol)和5.667g 1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(27.5mmol)溶解在25ml无水CH2Cl2中并冷却至-78℃。经由注射器加入235mg三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(5mol％)并让该反应进行2小时。加入418μl吡啶中止该反应，然后将整个混合物倒在碎冰/NaHCO3上。用***萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发，在高度真空下干燥2天后得到7.94g本标题化合物，为灰白色固体，气相色谱法证实其纯度为96.5％。因为该缩醛在SiO2上不十分稳定，所以其通常不用进一步纯化而直接使用。
MS：(M)+354，356，(M-CH3)+339，341。
                            实施例9
5-(8-乙氧基-4-乙基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例8的方法，但是在步骤d]中使用碘乙烷代替碘甲烷作为亲电试剂而制得的；为黄色固体，mp.222-225℃(分解)。
ISP MS：(MH)+355.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.05(t，J＝7，3H)，1.26(t，J＝7，3H)，1.32(s，6H)，2.30(q，J＝7，2H)，3.49(s，2H)，3.97(q，J＝7，2H)，5.48(s，1H)，6.65(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.73(br s，2H)，7.49(s，1H)。
                            实施例10
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-丙基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例8的方法，但是在步骤d]中使用1-碘-丙烷代替碘甲烷作为亲电试剂而制得的；为黄色固体，mp.208-209℃。
MS：(M)+368.3(M-CH3)+353.3。
                            实施例11
5-(8-乙氧基-4-异丁基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例8的方法制得的，为浅黄色固体，mp.188℃。然而，步骤
d]作如下改变：
8-乙氧基-4-异丁基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将311mg新纯化的4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.88mmol)溶解在3.5ml无水THF中并在-78℃用2.0ml正丁基锂(1.5M，正戊烷，3.4当量)处理。10分钟后，经由注射器加入0.805ml异丁基碘(5当量)并在10分钟后移去冷却浴。60分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/EtOEt上，用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。如下所述将含有40％所需产物和57％去溴衍生物(依据气相色谱测定的)的粗产物水解：
将上述制得的6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-4-异丁基-2，2-二甲基-2H-色烯粗产物溶解在2.5ml THF中并用1.2ml 3N HCl处理。30分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/EtOEt上，用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝9/1洗脱)得到83mg本标题化合物，为无色油状物，气相色谱法证实其纯度为98％。
MS：(M)+288.2(M-CH3)+273.2。
                            实施例12
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-三甲基甲硅烷基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例8的方法，但是在步骤d]中使用三甲基氯硅烷代替碘甲烷作为亲电试剂而制得的；为黄色固体，mp.189-190℃。
MS：(M)+398.3(M-CH3)+383.2.
                            实施例13
[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-甲醇是按照类似于实施例5的方法，但是用乙氧基衍生物作为原料而制得的，为黄色固体，mp.187-189℃。
ISP MS：(MH)+357.3。
                    实施例14
a]8-乙氧基-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
向溶解在1ml哌啶内的351mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.99mmol)中依次加入3.8mg(0.02当量)碘化铜、5.2mg(0.02当量)三苯基膦和11.4mg(0.01当量)四(三苯基膦)-钯。加热至80℃后，在2小时内分7批加入463mg(3.7当量)炔丙氧基三甲基甲硅烷。30分钟后，将该反应混合物冷却，然后倒在碎冰/HCl上，剧烈搅拌10分钟以裂解掉缩醛。用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt 7/3洗脱)得到196mg本标题化合物，为无色油状物，气相色谱法证实其纯度为98％。
MS：(M)+286.1(M-CH3)+271.2。
b]3-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丙-2-炔-1-醇
向溶解在0.92ml无水DMSO和0.56ml叔丁醇内的196mg 8-乙氧基-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.68mmol)中加入110mg3-苯氨基丙腈(1.1当量)和92mg叔丁醇钾(1.2当量)，让该反应在室温进行3小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到273mg 2-[8-乙氧基-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基-氨基-丙烯腈，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的273mg 2-[8-乙氧基-4-(3-羟基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基-氨基-丙烯腈用208mg胍盐酸盐(3.3当量)、244mg叔丁醇钾(3.3当量)和12ml EtOH处理并在80℃的油浴中保持6.5小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，从EtOEt中结晶后得到58mg本标题化合物，为浅黄色晶体，mp.242-244℃。
ISP MS：(MH)+381.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.27(t，J＝7，3H)，1.36(s，6H)，3.51(s，2H)，3.98(q，J＝7，2H)，4.28(d，J＝6，2H)，5.32(t，J＝6，1H)，5.67(br s，2H)，6.07(s，1H)，6.08(br s，2H)，6.79(d，J＝2，1H)，6.86(d，J＝2，1H)，7.43(s，1H)。
                    实施例15
4-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丁-3-炔-2-醇是按照类似于实施例14的方法，但是在步骤a]中使用三甲基-(1-甲基-丙-2-炔基氧基)甲硅烷代替炔丙氧基三甲基甲硅烷作为偶联组分而制得的；为黄色晶体，mp.218-219℃。
ISP MS：(MH)+395.3，(M-OH2)+377.4。
IR(cm-1)：3437，3322，2977，2927，1638，1596，1592，1457，1436，1359，1265，1209，1137，1095，1061，998，793。
                    实施例16
5-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例14的方法，但是在步骤a]中使用甲氧基衍生物代替乙氧基衍生物作为原料，并如下所述将未水解的中间体炔丙醇甲基化而制得的；为浅黄色晶体，mp.236-237℃。
MS：(MH)+380.2，(M-CH3)+365.2。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.36(s，6H)，3.31(s，3H)，3.53(s，2H)，3.73(s，3H)，4.29(s，2H)，5.68(br s，2H)，6.05(br s，2H)，6.12(s，1H)，6.78(d，J＝2，1H)，6.86(d，J＝2，1H)，7.47(s，1H)。
8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙基-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将218mg 3-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-丙-2-炔-1-醇(0.69mmol)溶解在1.4ml无水DMF中并在0℃用43mg氢化钠(约50％矿物油悬浮液，约1.3当量)处理。在室温进行0.2小时的去质子化。然后在0℃将所得相应的醇化钠溶液用0.112ml碘甲烷(2.6当量)处理并在室温保持2小时。用冷水小心地水解，用EtOEt萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到粗产物，如下所述将其水解：
将其溶解在3ml THF中并用1.5ml 3N HCl处理。30分钟后，将该化合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化残余物(硅胶，用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到0.128g纯的灰白色树胶状的标题化合物。气相色谱法证实其纯度＞98％。
                    实施例17
a]2-环丙基-8-乙氧基-8-甲基-2H-色烯-6-甲醛
在氩气氛下将0.541g 3-乙氧基-4-羟基-5-碘-苯甲醛(1.85mmol)、0.389gNaHCO3(4.63mmol)、41.6mg Pd(OAc)2(0.19mmol)和0.525g 2-环丙基-丁-3-烯-2-醇(4.31mmol)在3.7ml无水DMF中混合在一起并在120℃加热3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝82/18洗脱)得到298mg本标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：(MH)+258，(M-CH3)+243。
b]5-(2-环丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺
向溶解在1.5ml无水DMSO和1.0ml叔丁醇内的298mg 2-环丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-甲醛(1.15mmol)中加入185.5mg 3-苯氨基丙腈(1.1当量)和155.3mg叔丁醇钾(1.2当量)，让该反应在室温进行2.5小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到497mg 2-(2-环丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈粗产物，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的497mg 2-(2-环丙基-8-乙氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-3-苯基氨基-丙烯腈用361mg胍盐酸盐(3.3当量)、424mg叔丁醇钾(3.3当量)和23ml乙醇处理并在90℃的油浴中保持6.5小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，然后从EtOEt中结晶得到175mg本标题化合物，为浅黄色晶体，mp.195-196℃。
ISP MS：(MH)+353.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)0.25-0.4(m，4H)，1.11(m，1H)，1.27(t，J＝7，3H)，1.35(s，3H)，3.45(s，2H)，3.98(q，J＝7，2H)，5.52(d，J＝10，1H)，5.66(brs，2H)，6.01(br s，2H)，6.35(d，J＝10，1H)，6.46(d，J＝2，1H)，6.72(d，J＝2，1H)，7.47(s，1H)。
                    实施例185-(2-环丙基-8-甲氧基-2-甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例17的方法，但是在步骤a]中使用甲氧基衍生物代替乙氧基衍生物作为原料而制得的；为淡黄色晶体，mp.218-219℃。
ISP MS：(MH)+339.3。
                    实施例19
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例1的方法，但是在步骤e]中使用8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(实施例7a))代替8-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-甲醛而制得的；为微黄色的晶体，mp.184-186℃。
ISP MS：(MH)+327.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.27(t，J＝7，3H)，1.34(s，3H)，3.46(s，2H)，3.98(q，J＝7，2H)，5.66(br s，2H)，5.69(d，J＝9.5，1H)，6.02(br s，2H)，6.30(d，J＝9.5，1H)，6.48(d，J＝2；1H)，6.74(d，J＝2，1H)，7.48(s，1H)。
                    实施例20
a]2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛
在氩气氛下将1.07g 5-碘-香草醛(3.85mmol)、0.808g NaHCO3(9.62mmol)、86.4mg二乙酸钯(0.38mmol)和1.14g 4-乙烯基-四氢吡喃-4-醇(8.89mmol)在9ml无水DMS中混合在一起并在120℃加热3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰上，用EtOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝7/3洗脱)得到360mg本标题化合物，为浅黄色固体。
b]5-[(2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺
向溶解在1.5ml无水DMSO和1.0ml叔丁醇内的100mg 2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛(0.485mmol)中加入78mg 3-苯氨基丙腈(1.1当量)和65mg叔丁醇钾(1.2当量)，让该反应在室温进行4.5小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发得到120mg中间体粗产物，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的120mg缩合粗产物用153mg胍盐酸盐(3.3当量)、180mg叔丁醇钾(3.3当量)和8ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持19小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19//1/0.1洗脱)，然后从EtOEt中结晶得到59mg本标题化合物，为浅黄色晶体。
ISP MS：(MH)+355.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.65-1.8(m，4H)，3.48(s，2H)，3.63(m，2H)，3.73(m，2H)，3.75(s，3H)，5.67(br s，2H)，5.77(d，J＝10，1H)，6.03(br s，2H)，6.40(d，J＝10，1H)，6.50(d，J＝2，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，7.49(s，1H)。
                    实施例21
a]4-溴-2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛
将0.360g 2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛(1.38mmol)(实施例20a)溶解在3.6ml CH2Cl2中并冷却至-78℃。滴加6ml 0.345M溴的二氯甲烷溶液(1.5当量)并继续搅拌90分钟。倒在碎冰上，用***萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到430mg相应的反式-二溴化物，为无色固体，将其以粗产物的形式用于下一步骤。
将上述制得的反式-二溴化物溶解在10ml无水THF中并在0℃用0.509g DBN(4当量)处理。将该反应混合物在室温保持2小时，然后倒在碎冰上中止反应。用EtOEt萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到粗产物，将其通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到0.185g本标题化合物，为白色固体，mp.107-108℃。
MS：(M)+338，340，(M-COH)+309，311。
b]5-[(4-溴-2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺
向溶解在1.5ml无水DMSO和1.0ml丁醇内的121mg 4-溴-2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛(0.36mmol)中加入54.8mg 3-苯氨基丙腈(1.5当量)和44mg叔丁醇钾(1.1当量)，让该反应在室温进行3小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到170mg粗产物，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的170mg用115mg胍盐酸盐(3.3当量)、147mg叔丁醇钾(3.3当量)和8ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持14小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)得到46mg本标题化合物，为浅黄色晶体，mp.232-233℃。
ISP MS：(MH)+433.4，435.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.8(m，4H)，3.55(s，2H)，3.6-3.75(m，H)，3.77(s，3H)，5.68(br s，2H)，6.09(br s，2H)，6.33(s，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，6.95(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
                    实施例22
4-溴-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-甲氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照类似于实施例21的方法，但是在步骤a]中使用6-甲酰基-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2′，3′，5′，6′-四氢-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-甲醛作为原料而制得的；为淡黄色晶体，mp.236℃。该原料化合物是按照实施例20中描述的方法，但是在步骤a]中使用4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯代替4-乙烯基-四氢吡喃-4-醇而制得的。
ISP MS：(MH)+532.3，534.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.40(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，1.8-1.85(m，2H)，3.16(br s，2H)，3.55(s，2H)，3.70(m，2H)，3.76(s，3H)，5.69(br s，2H)，6.10(br s，2H)，6.29(s，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，6.95(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
                    实施例23
4-溴-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-乙氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照类似于实施例22的方法，但是使用3-乙氧基-4-羟基-5-碘-苯甲醛代替5-碘-香草醛作为原料而制得的；为橙色晶体，mp.235-236℃(分解)。
ISP MS：(MH)+546.1，548.1。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.30(t，J＝7，3H)，1.40(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，3.05-3.25(m，2H)，3.54(s，2H)，3.72(m，2H)，4.01(q，J＝7，2H)，5.68(br s，2H)，6.09(br s，2H)，6.28(s，1H)，6.80(s，1H)，6.92(s，1H)，7.52(s，1H)。
                    实施例24
 5-[(4-溴-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺
将155mg 4-溴-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-甲氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.29mmol，实施例22)溶解在3ml无水二氯甲烷中，用0.60ml三氟乙酸处理，让该反应在室温进行1.5小时。将溶剂蒸发，然后通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝90/10/1洗脱)得到125mg本标题化合物，为浅黄色晶体，mp.＞270℃。
ISP MS：(MH)+432.4，434.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.6-1.7(m，2H)，1.75-1.8(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.55(s，2H)，3.76(s，3H)，5.68(br s，2H)，6.08(br s，2H)，6.30(s，1H)，6.79(d，J＝2，1H)，6.93(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
                    实施例25
6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-乙氧基-4-(3-羟基-1-丁炔基)螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯按照类似于实施例15和22的方法制备，为浅黄色固体，mp.141-143℃。
ISP MS：(MH)+536.3。
IR(cm-1)：3469，3355，2925，2854，1688，1623，1565，1461，1424，1366，1262，1244，1157，1110，1066，1032，972，868。
                    实施例26
6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-甲氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照类似于实施例22的方法，但是删除溴化/脱溴化氢操作而制得的；为浅黄色晶体，mp.192-193℃。
ISP MS：(MH)+454.5。
                    实施例27
5-[(8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照类似于实施例24的方法，但是使用实施例26的产物作为原料而制得的；为黄色晶体。
ISP MS：(MH)+354.4。
                    实施例28
6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-乙氧基-螺[2H]-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯是按照类似于实施例26的方法，但是使用乙氧基衍生物代替甲氧基衍生物而制得的；为黄色晶体，mp.209-212℃(分解)。
ISP MS：(MH)+468.3。
                    实施例29
a]8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛
在氩气氛下将1.444g 5-碘-香草醛(5.19mmol)、1.745g NaHCO3(20.8mmol)、117mg二乙酸钯(0.52mmol)和1.019g 1-乙烯基-环丁醇(10.4mmol)在14ml无水DMF中混合在一起并在120℃加热3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰上，用EtOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到0.137g本标题化合物，为浅黄色油状物。
b]4-溴-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛是按照实施例1b]的方法由实施例29a]的产物制得的；为灰白色晶体，mp.128-129℃。
MS：(M)+308.1，310.1(M-CO)+280.0，282.0。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.9(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，3.88(s，3H)，6.83(s，1H)，7.49(d，J＝1，1H)，7.53(d，J＝2，1H)，9.87(s，1H)。
c]5-[(4-溴-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺
向溶解在1.2ml无水DMSO和0.8ml叔丁醇内的94mg 4-溴-8-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛(0.30mmol)中加入46.7mg 3-苯氨基丙腈(1.05当量)和37.5mg叔丁醇钾(1.1当量)，然后让该反应在室温进行2.5小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到133mg粗产物，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的133mg缩合粗产物用95.8mg胍盐酸盐(3.3当量)、112.6mg叔丁醇钾(3.3当量)和4.5ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持6小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，然后从EtOEt中结晶得到54mg本标题化合物，为浅黄色晶体，mp.231-232℃。
ISP MS：(MH)+403.3，405.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.85(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，2.27-2.38(m，2H)，3.54(s，2H)，3.76(s，3H)，5.68(br s，2H)，6.08(br s，2H)，6.65(s，1H)，6.77(d，J＝2，1H)，6.91(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
                    实施例30
5-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照类似于实施例29的方法，但是使用乙氧基中间体代替甲氧基中间体而制得的；为黄色晶体，mp.213-214℃。
ISP MS：(MH)+417.2，419.2。
                    实施例31
 5-[(8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环己烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照类似于实施例17的方法，但是使用5-碘-香草醛和1-乙烯基-环己醇作为原料而制得的；为黄色晶体，mp.181-182℃。
ISP MS：(MH)+353.3。
                    实施例32
a]4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
在氩气氛下将235mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.689mmol)(实施例1c)、145mg 4-氟苯基硼酸(1.5当量)和39.8mg四-三苯基膦-钯(0.05当量)在3ml无水DMF和1.5ml 2M K3PO4中混合在一起并在80℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰/浓HCl/AcOEt上并剧烈搅拌以裂解掉缩醛。分离各层，用水洗涤水相，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发得到500mg粗产物。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到199mg本标题化合物，为无色树胶状物。
MS：(M)+312.1，(M-CH3)+297.1。
b]5-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
向溶解在2ml无水DMSO和1.3ml叔丁醇内的194mg 4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(0.621mmol)中加入100mg 3-苯氨基丙腈(1.1当量)和84mg叔丁醇钾(1.2当量)，然后让该反应在室温进行4小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发得到2-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基氨基-丙烯腈，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的2-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-3-苯基氨基丙烯腈粗产物用196mg胍盐酸盐(3.3当量)、230mg叔丁醇钾(3.3当量)和14ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持14小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，然后从EtOEt/己烷中结晶得到21mg本标题化合物，为浅黄色晶体，mp.265℃(分解)。
ISP MS：(MH)+407.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.40(s，6H)，3.45(s，2H)，3.74(s，3H)，5.66(brs，2H)，5.73(s，1H)，6.03(br s，2H)，6.42(d，J＝2，1H)，6.81(d，J＝2，1H)，7.22(t，J＝9，2H)，7.32(m，2H)，7.40(s，1H)。
                    实施例33
5-[4-(3-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例32的方法，但是使用3-氟苯基硼酸代替4-F-衍生物而制得的；为浅黄色晶体，mp.267℃(分解)。
MS：(M)+406.1，(M-CH3)+391.1。
                    实施例34
5-[8-乙氧基-4-(3-氟-苯基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例33的方法，但是使用乙氧基中间体代替甲氧基中间体而制得的；为黄色晶体，mp.185-186℃。
ISP MS：(MH)+421.4。
                    实施例35
5-[8-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例34的方法，但是使用4-氟苯基硼酸代替3-F-衍生物而制得的；为浅黄色晶体，mp.204-205℃(分解)。
MS：(M)+420.2，(M-CH3)+405.2。
IR(cm-1)：3454，3433，2976，1642，1624，1556，1453，1433，1355，1264，1217，1141，1071，958，819，792。
                    实施例36
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-噻吩-2-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例35的方法，但是使用2-噻吩硼酸代替4-氟苯基硼酸而制得的；为黄色晶体，mp.213-214℃(分解)。
MS：(M)+408.2，(M-CH3)+393.1。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.30(t，J＝7，3H)，1.39(s，6H)，3.49(s，2H)，4.02(q，J＝7，2H)，5.65(br s，2H)，5.90(s，1H)，6.04(br s，2H)，6.81(d，J＝2，1H)，6.83(d，J＝2，1H)，7.10(m，2H)，7.45(s，1H)，7.53(m，1H)。
                    实施例37
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-噻吩-3-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例36的方法，但是使用3-噻吩硼酸代替2-取代的类似物而制得的；为黄色晶体，mp.217℃(分解)。
MS：(M)+408.2，(M-CH3)+393.2。
IR(cm-1)：3455，3431，2923，2853，1648，1630，1557，1466，1264，1217，1139，1072，937，840，792。
                    实施例38
a]4-(8-乙氧基-6-甲酰基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-苄腈
在氩气氛下将250mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(0.700mmol)、241mg 4-氰基苯基硼酸(1.5当量)和40.7mg四-三苯基膦-钯(0.05当量)在3.2ml无水DMF和1.6ml 2M K3PO4中混合在一起并在80℃加热1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰/浓HCl/EtOEt上并剧烈搅拌以裂解掉缩醛。分离各层，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，然后通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到244mg本标题化合物，为灰白色泡沫状物。
MS：(M)+333.2，(M-CH3)+318.2。
b]4-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-苄腈
向溶解在0.94ml无水DMSO和0.56ml叔丁醇内的235mg 4-(8-乙氧基-6-甲酰基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-苄腈(0.700mmol)中加入113.2mg 3-苯氨基丙腈(1.1当量)和94.8mg叔丁醇钾(1.2当量)，然后让该反应在室温进行2.5小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发得到325mg 4-[6-(2-氰基-3-苯基氨基烯丙基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-苄腈，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的4-[6-(2-氰基-3-苯基氨基-烯丙基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-苄腈粗产物用222mg胍盐酸盐(3.3当量)、261mg叔丁醇钾(3.3当量)和13ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持15小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，然后从EtOEt中结晶得到110mg本标题化合物，为黄色晶体，mp.219-220℃(分解)。
ISP MS：(MH)+428.5。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.30(t，J＝7，3H)，1.41(s，6H)，3.43(s，2H)，4.02(q，J＝7，2H)，5.65(br s，2H)，5.88(s，1H)，6.03(br s，2H)，6.42(d，J＝2，1H)，6.80(d，J＝2，1H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J＝8，2H)，7.86(d，J＝8，1H)。
                    实施例39
5-[(4-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照类似于实施例38的方法，但是在步骤a]中使用4-溴-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛(在实施例29b中制得的)代替4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯作为偶联组分而制得的；为黄色晶体，mp.214-215℃(分解)。
ISP MS：(MH)+426.4，(M-C2H4T)+398.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.7-1.85(m，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，3.44(s，2H)，3.77(s，3H)，5.65(br s，2H)，6.04(br s，2H)，6.28(s，1H)，6.41(d，J＝2，1H)，6.83(d，J＝2，1H)，7.43(s，1H)，7.53(d，J＝8.5，2H)，7.88(d，J＝8.5，2H)。
                    实施例40
a]8-乙氧基-6-甲酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯
在氩气氛下将0.514g 3-乙氧基-4-羟基-5-碘-苯甲醛(1.76mmol)、0.537gNaHCO3(4.40mmol)、39.5mg二乙酸钯(0.18mmol)和0.500g 4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.20mmol)在4.8ml无水DMF中混合在一起并在120℃加热5.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到189mg本标题化合物，为浅黄色油状物。
ISP MS：(MNa)+396.3，(MH)+374.4。
b]4-溴-8-乙氧基-6-甲酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯按照类似于实施例1b]的方法由实施例40a]的产物制得；为灰白色晶体，mp.148-150℃。
ISP MS：(MNa)+474.2，476.2，(MH)+452.4，454.4。
c]4-溴-6-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-8-乙氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯按照实施例1c]的方法由上述实施例40b]的化合物制得；为白色泡沫状物。
ISP MS：(MNa)+518.1，520.1，(MH)+496.1，498.1。
d]4-(4-氰基苯基)-8-乙氧基-6-甲酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯
在氩气氛下将250mg 4-溴-6-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-8-乙氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.500mmol)、150mg4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈(1.3当量)和29.1mg四-(三苯基膦)-钯(0.05当量)在2.3ml无水DMF和1.15ml 2M K3PO4中混合在一起并在80℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰/浓HCl/AcOEt上并剧烈搅拌以裂解掉缩醛。分离各层，用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，然后通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝8/2洗脱)得到214mg本标题化合物，为灰白色固体。
ISP MS：(MNa)+497.2，(MH)+475.3。
c]4-(4-氰基苯基)-6-[(2，4-二氨基-5-嘧啶基)甲基]-8-乙氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙酯
向溶解在0.59ml无水DMSO和0.35ml叔丁醇内的210mg 4-(4-氰基苯基)-8-乙氧基-6-甲酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-1′-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.44mmol)中加入71.2mg 3-苯氨基丙腈(1.1当量)和59.6mg叔丁醇钾(1.2当量)，然后让该反应在室温进行3.75小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发得到325mg粗产物，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的缩合粗产物用144mg胍盐酸盐(3.3当量)、164mg叔丁醇钾(3.3当量)和8ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持14小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)，然后从EtOEt中结晶得到48mg本标题化合物，为黄色晶体，mp.241-243℃(分解)。
ISP MS：(MH)+569.2。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.31(t，3H)，1.41(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，1.78-1.9(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，3.44(s，2H)，3.72(m，2H)，4.02(m，2H)，5.65(br s，2H)，5.93(s，1H)，6.05(br s，2H)，6.44(s，1H)，6.84(s，1H)，7.44(s，1H)，7.51(d，J＝7，2H)，7.86(d，J＝7，2H)。
                    实施例41
5-(8-环丙基甲氧基-2，2-二甲氧基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例1的方法，但是在步骤e]中使用8-环丙基甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛作为偶联组分而制得的；为浅黄色晶体，mp.204-206℃。
ISP MS：(MH)+353.3。
NMR：(CDCl3，1H，δ，TMS)0.32(m，2H)，0.57(m，2H)，1.25(m，1H)，1.45(s，6H)，3.58(s，2H)，3.81(d，J＝7，2H)，4.50(br s，2h)，4.62(br s，2H)，5.61(d，J＝10，1H)，6.23(d，J＝10，1H)，6.46(d，J＝2，1H)，6.62(d，J＝2，1H)，7.78(s，1H)。
                    实施例42
5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-苯基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例32的方法，但是在步骤a]中使用苯基硼酸而制得的；为黄色晶体，mp.＞260℃。
MS：(M)+388，(M-CH3)+373。
                    实施例43
2-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丙-2-醇以黄色晶体的形式得到，mp.209-210℃。
ISP MS：(MH)+385.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.26(t，J＝7，3H)，1.31(s，6H)，1.36(s，6H)，3.48(s，2H)，3.96(q，J＝7，2H)，4.82(s，1H)，5.63(br s，2H)，5.71(s，1H)，6.03(br s，2H)，6.72(d，J＝2，1H)，7.36(d，J＝2，1H)，7.43(s，1H)。
该产物是按照类似于实施例8的方法，但是使用丙酮代替碘甲烷作为亲电试剂而制得的，其中依据下述方法制得8-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛：
8-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
将385mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.08mmol)溶解在9ml无水THF中并在-78℃用0.867ml正丁基锂(1.5M，正己烷，1.2当量)处理。15分钟后，加入溶解在2ml无水THF中的0.239ml丙酮(3当量)，10分钟后移去冷却浴。20分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。如下所述将粗产物水解：
将上述制得的2-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-丙-2-醇溶解在6ml甲醇和3ml水中并用54mg吡啶对甲苯磺酸盐处理。在室温保持15分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝7/3洗脱)得到194mg本标题化合物，为无色油状物。
MS：(M)+290，(M-CH3)+275。
                    实施例44
2-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丁-2-醇是按照类似于实施例43的方法，但是使用2-丁酮代替丙酮作为亲电试剂而制得的；为米色晶体，mp.127-128℃。
ISP MS：(MH)+399.5。
                    实施例45
5-(8-乙氧基-4-异丙烯基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺以微黄色晶体的形式得到，mp.188-189℃。
ISP MS：(MH)+367.2。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.28(t，J＝7，3H)，1.33(s，6H)，1.86(s，3H)，3.49(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，4.95(br s，1H)，5.11(br s，1H)，5.61(s，1H)，5.66(br s，2H)，6.04(br s，2H)，6.58(d，J＝2，1H)，6.77(d，J＝2，1H)，7.47(s，1H)。
该产物按照类似于实施例43的方法制得，但是在构建二氨基嘧啶环之前，用在二氯甲烷中的1当量对甲苯磺酸将中间体8-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛于35℃处理14小时生成必需的8-乙氧基-4-异丙烯基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛。
                    实施例46
3-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-丙-2-炔-1-醇是按照类似于实施例14的方法，但是使用甲氧基衍生物作为原料而制得的；为微黄色晶体，mp.236-237℃。
ISP MS：(MH)+367.2.
                    实施例47
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例38的方法，但是在步骤a]中使用4-吡啶硼酸而制得的；为黄色晶体，mp.223-226℃。
ISP MS：(MH)+404.5。
IR(cm-1)：3494，3382，2924，2854，1646，1617，1590，1550，1450，1374，1293，1151，1068，936，896，852，817，793。
                    实施例48
5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例38的方法，但是使用3，4-二甲氧基苯基硼酸而制得的；为米色晶体，mp.191-192℃。
MS：(M)+462，(M-CH3)+447。
                    实施例49
N-{3-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]苯基}-乙酰胺是按照类似于实施例47的方法，但是使用3-乙酰氨基苯基硼酸而制得的；为黄色晶体，mp.145℃(分解)。
ISP MS：(MH)+460.5。
                    实施例50
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-吡啶-3-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例38的方法，但是在步骤a]中使用吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯而制得的；为黄色晶体，mp.145℃(分解)。
ISP MS：(MH)+404.5。
                    实施例51
5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-噻吩-2-基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例36的方法，但是使用8-甲氧基衍生物代替8-乙氧基衍生物而制得的；为黄色晶体，mp.＞260℃。
MS：(M)+394，(M-CH3)+379。
                    实施例52
5-[8-乙氧基-4-(4-乙氧基-苯基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例38的方法，但是在步骤a]中使用4-乙氧基苯基硼酸而制得的；为浅黄色晶体，mp.186-188℃。
ISP MS：(MH)+447.4。
                    实施例53
5-[8-甲氧基-2，2-二甲基-4-(3-硝基-苯基)-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例38的方法，但是在步骤a]中使用3-硝基苯基硼酸并用甲氧基衍生物作为原料而制得的；为黄色晶体，mp.253-254℃。
ISP MS：(MH)+434.5。
                    实施例54
a][4-(6-甲酰基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛下将459mg(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.69mmol)、536mg4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷](2.11mmol)、553mg乙酸钾(5.63mmol)和84.7mg Pd(dppf)Cl2(0.12mmol)在11ml无水DMF中混合在一起并在80℃加热18小时。加入394mg 4-溴-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯(1.15mmol)、133mg四-(三苯基膦)-钯(0.12mmol)和2.1ml 2M磷酸钾并在80℃继续加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，倒在碎冰/AcOEt上，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干得到523mg缩醛粗产物，如下所述将其裂解：
将上述制得的中间体溶解在6.4ml甲醇、3.2ml水和4.0ml THF中并用116mg吡啶对甲苯磺酸盐(0.4当量)处理。在室温保持120分钟后，将该反应混合物倒在碎冰/AcOEt上，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用正己烷/AcOEt＝65/35洗脱)得到357mg本标题化合物，为无色油状物。
ISP MS：(MNa)+432.4，(MNH4)+427.5，(MH)+410.4。
b]{4-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
向溶解在3.8ml无水DMSO和2.5ml叔丁醇内的353mg[4-(6-甲酰基-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.86mmol)中加入139mg 3-苯氨基丙腈(1.1当量)和116mg叔丁醇钾(1.2当量)，让该反应在室温进行3小时。倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发得到463mg粗产物，将其以粗产物的形式使用。
将上述制得的缩合粗产物用272mg胍盐酸盐(3.3当量)、319mg叔丁醇钾(3.3当量)和14ml乙醇处理并在80℃的油浴中保持16小时。然后将该反应混合物倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过闪式色谱法纯化(SiO2；用CH2Cl2/MeOH/25％NH3＝19/1/0.05洗脱)得到47mg本标题化合物，为黄色固体，mp.132℃(分解)。
ISP MS：(MH)+504.3。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.39(s，6H)，1.49(s，9H)，3.44(s，2H)，3.73(s，3H)，5.63(br s，2H)，5.76(s，1H)，6.00(br s，2H)，6.47(d，J＝2，1H)，6.78(d，J＝2，1H)，7.15(d，J＝8.5，2H)，7.40(s，1H)，7.47(d，J＝8.5，2H)，9.43(br s，1H)。
                    实施例55
5-[4-(4-氨基-苯基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例54的方法，但是使用8-乙氧基衍生物作为原料并如下所述裂解掉BOC基团而制得的：
将54mg{4-[6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.10mmol)溶解在0.8ml CH2Cl2中并用0.2ml三氟乙酸处理。3小时后，将该反应混合物倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取3次，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并蒸发至干。从EtOEt中结晶得到35mg本标题产物，为褐色固体，mp.125℃(分解)。
ISP MS：(MH)+418.4。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.29(t，J＝7，3H)，1.37(s，6H)，3.44(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，5.17(br s，2H)，5.55(s，1H)，5.64(br s，2H)，5.99(br s，2H)，6.54(d，J＝2，1H)，6.56(d，J＝8.5，2H)，6.75(d，J＝2，1H)，6.93(d，J＝8.5，2H)，7.39(s，1H)。
                    实施例56
5-[4-(3-氨基-苯基)-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例55的方法，但是使用(3-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯作为原料而制得的；为黄色固体，mp.196-198℃(分解)。
ISP MS：(MH)+418.3。
                    实施例57
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例4的方法，但是用8-乙氧基类似物来开始整个反应过程而制得的；为黄色固体。
ISP MS：(MH)+373.3。
                    实施例58
5-[(8-乙氧基-4-(2-噻吩基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烯]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺是按照类似于实施例36的方法，但是使用4-溴-8-乙氧基-螺[2H-1苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-甲醛作为中间体而制得的；为黄色晶体，mp.202℃。
MS：(M)+420，(M-C2H4)+392。
                    实施例59
5-(4-氯-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺是按照类似于实施例6的方法，但是使用乙氧基衍生物作为原料而制得的；为黄色晶体，mp.197-199℃。
ISP MS：(MH)+361.2，363.2。
NMR：(DMSO，1H，δ，TMS)1.28(t，J＝7，3H)，1.38(s，6H)，3.53(s，2H)，4.00(q，J＝7，2H)，5.68(br s，2H)，6.03(s，1H)，6.08(br s，2H)，6.84(d，J＝2，1H)，6.89(d，J＝2，1H)，7.52(s，1H)。
                    实施例A
片剂：
磺胺甲噁唑                                            400mg
式I化合物，例如5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯
-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺                             80mg
PRIMOJEL(淀粉衍生物)                                  6mg
POVIDONE K30(聚乙烯吡咯烷酮)                          8mg
硬脂酸镁                                              6mg
                                                      总重量500mg
                    实施例B
片剂：
式I化合物，例如5-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃
-2，1′-环丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺            100mg
玉米淀粉                                            15mg
滑石粉                                              3mg
硬脂酸镁                                            2mg
                                                    总重量120mg
                    实施例C
注射溶液：
式I化合物，例如5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-
色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺                        5mg
Glycofurol 75                                        0.2ml
双重蒸馏无菌水                                       加至1.0ml
                    实施例D
注射溶液：
式I化合物，例如5-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯
-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺                            5mg
丙二醇                                               0.5ml
双重蒸馏无菌水                                       加至1.0ml

Claims (13)

1.通式I的取代的色烯衍生物或这些化合物的可药用盐
其中
R1代表C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基，
R2和R3分别独立地代表C1-6烷基或C3-6环烷基，或者与相邻的碳原子合在一起代表饱和3-6元碳环或杂环，其中所述烷基、环烷基、碳环或杂环是未取代或被取代的，其中所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷氧基羰基氨基和C1-6烷酰基氨基，且
R4代表氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6炔基、三C1-6烷基甲硅烷基、芳基或杂芳基，
其中所述“杂环”是指含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3-6元杂环，
“芳基”指取代或未取代的苯基或萘基，
“杂芳基”指包括一个或多个环且具有5-9个碳原子和1-4个杂原子的5元或6元取代或未取代的杂芳基，
所述芳基或杂芳基的取代基选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷氧基羰基氨基和C1-6烷酰基氨基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是甲基或乙基。
3.权利要求1的化合物，其中R2和R3分别是甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3与相邻的碳原子合在一起代表环丁基或四氢吡喃基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4是溴。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4是甲硫基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
5-(4-溴-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-[(4-溴-2′，3′，5′，6′-四氢-8-甲氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-[4H]吡喃]-6-基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺，
5-(8-乙氧基-2，2，4-三甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-(4-氯-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-(8-乙氧基-4-乙基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-(8-甲氧基-2，2-二甲基-4-甲硫基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-(8-乙氧基-2，2-二甲基-4-丙基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，
5-[4-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，
5-[(4-溴-8-乙氧基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)甲基]-2，4-嘧啶二胺，
5-(4-溴-8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺。
8.通式II化合物
Figure C018085960003C1
其中R1-R4具有权利要求1中给出的含义，且X代表离去基团，其中的任何官能团均可选择性地被保护。
9.权利要求8的化合物，其中所述离去基团为溴、碘、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基。
10.含有权利要求1-7中任一项的化合物作为活性组分和无治疗活性的载体的药物。
11.制备权利要求1所述的化合物的方法，包括
将通式II化合物
Figure C018085960004C1
其中R1-R4具有权利要求1中给出的含义，且X代表离去基团，其中的任何官能团均可选择性地被保护，
与胍反应并裂解掉所存在的任何保护基，或者
b)为了制备其中R4不是氢或卤素的式I化合物，将通式Ia化合物
Figure C018085960004C2
与通式III化合物反应，
                    R40Y     III
其中R2-R3具有权利要求1中给出的含义，R40除了不是氢和卤素之外与权利要求1中R4的定义相同，R1-R3和R40中的任何官能团均可选择性地被保护，符号X和Y当中有一个代表离去基团，另一个表示与该离去基团一起消除的基团，
然后裂解掉所存在的任何保护基，或者
c)将式I化合物转化成可药用盐。
12.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备具有抗菌活性的药物中的应用。
13.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗感染性疾病的药物中的用途。
CNB018085962A 2000-04-27 2001-04-20 用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺 Expired - Fee Related CN1249057C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00108945 2000-04-27
EP00108945.7 2000-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1507445A CN1507445A (zh) 2004-06-23
CN1249057C true CN1249057C (zh) 2006-04-05

Family

ID=8168565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018085962A Expired - Fee Related CN1249057C (zh) 2000-04-27 2001-04-20 用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6818649B2 (zh)
EP (1) EP1278742B1 (zh)
JP (1) JP4033676B2 (zh)
KR (1) KR20020093966A (zh)
CN (1) CN1249057C (zh)
AT (1) ATE284882T1 (zh)
AU (1) AU2001252269A1 (zh)
BR (1) BR0110255A (zh)
CA (1) CA2405614A1 (zh)
DE (1) DE60107832T2 (zh)
ES (1) ES2232614T3 (zh)
MX (1) MXPA02010518A (zh)
WO (1) WO2001083476A1 (zh)
ZA (1) ZA200208271B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
KR20140015122A (ko) * 2003-10-01 2014-02-06 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
DE602006010979D1 (de) * 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP1770089A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-04 Institut Pasteur Pyranodibenzofuran derivatives with antifungal and antibacterial activity
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CN109134493A (zh) * 2018-09-19 2019-01-04 浙江师范大学 一种具有抗菌活性的2-氧代色烯并噻吩衍生物及其合成方法和应用
CN109988156B (zh) * 2019-03-12 2021-12-28 广东中科药物研究有限公司 一种氨基嘧啶化合物
CN112824412B (zh) * 2019-11-21 2022-09-16 中国科学院大连化学物理研究所 手性1′H-螺[吲哚啉-3,4′-吡喃并[2,3-c]吡唑]-2-酮类化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE212629T1 (de) * 1995-12-04 2002-02-15 Arpida Ag Diaminopyrimidine, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA2405614A1 (en) 2001-11-08
MXPA02010518A (es) 2003-03-10
EP1278742A1 (en) 2003-01-29
AU2001252269A1 (en) 2001-11-12
ZA200208271B (en) 2004-01-26
ATE284882T1 (de) 2005-01-15
BR0110255A (pt) 2003-01-07
DE60107832D1 (en) 2005-01-20
JP4033676B2 (ja) 2008-01-16
JP2004509839A (ja) 2004-04-02
US20030144246A1 (en) 2003-07-31
EP1278742B1 (en) 2004-12-15
ES2232614T3 (es) 2005-06-01
DE60107832T2 (de) 2005-06-16
WO2001083476A1 (en) 2001-11-08
US6818649B2 (en) 2004-11-16
KR20020093966A (ko) 2002-12-16
CN1507445A (zh) 2004-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1151155C (zh) 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物
CN1124262C (zh) 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1032203C (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN1023404C (zh) 苯并吡喃衍生物的制备方法
CN1114596C (zh) 联苯基衍生物
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1153771C (zh) 苯并呋喃并[3，4-f]喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其应用
CN1668610A (zh) 苯基－[4－(3－苯基－1h－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物
CN1272326C (zh) 苯基哒嗪化合物及包含其的药物
CN1129937A (zh) 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物
CN1247585C (zh) 取代的2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮及7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1h)酮衍生物
CN1034364A (zh) 取代吡啶和其制备方法
CN1109059A (zh) 新的噻吩并噻嗪衍生物
CN1791580A (zh) 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂
CN1173497A (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1956954A (zh) 新的雄激素
CN1249057C (zh) 用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺
CN1053658C (zh) 氨基芪唑衍生物和药
CN1250542C (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1332168A (zh) 3－取代的吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,它们的制备和应用
CN1680379A (zh) 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－а]嘧啶－5（1H）酮衍生物
CN1106390A (zh) 吡咯化合物，其生产及应用
CN1922156A (zh) 作为钠通道阻断剂的取代的***
CN1169797C (zh) 抗病毒的嘧啶二酮衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060405