CN1250542C - 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有抗肿瘤活性、特别是抗实体瘤、更准确地说是抗结肠和肺肿瘤活性的式(I)的2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，其中Y为氧或硫原子，X、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1定义。

Description

具有抗肿瘤活性的2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺
本发明涉及具有抗肿瘤活性、特别是抗实体瘤活性、更准确地说是抗结肠和肺肿瘤活性的2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺。
结肠-直肠癌是在西方国家中最常见的肿瘤之一，全世界每年新增患者达到约412000，除肺癌和乳癌之外，结肠-直肠癌是导致死亡的最常发生的原因。
大约40-50％的患者可以进行外科治疗，其余的患者则可采取综合的化学疗法进行治疗，以获得百分比不超过5％的完全缓解。
结肠-直肠癌通常对目前可采用的化学疗法不太敏感或难于治疗，对此类癌症唯一有些效果的试剂为5-氟尿嘧啶。
当基于5-FU的综合化学疗法无效时，目前没有其它的代替治疗手段。因此，非常希望能够找到针对此类癌症的新的药物。
WO99712917(Roche Diagnostics)公开了4-脲基和硫脲基2(5H)-呋喃酮或2(5H)-噻吩酮衍生物具有抗肿瘤活性，特别是具有抗结肠肿瘤的活性。
WO98/09946(Asta Medica)公开了吲哚-3-乙醛酸酰胺衍生物。该化合物在其酰氨基氮处被芳族和吡啶残基取代，据报导，该类化合物具有平喘、抗***反应、免疫抑制和免疫调节活性。
在美国癌症研究协会会议录，40卷，摘要1893和4110中(1999)，描述了化合物N-(4-吡啶基)-2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-乙醛酸酰胺(D-24，851)，其具有体外和体内抗肿瘤作用。
业已发现，N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)或N-(5-氧代-2，5-二氢噻吩-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氨基衍生物具有显著的抗肿瘤活性，特别是抗人体实体肿瘤的活性。
本发明的化合物可由通式(I)表示：
Figure C0081749200051
其中：
-R1、R2和R5独立地为氢或C1-C6烷基；
-R3为氢、C1-C4烷基、芳烷基、取代或未取代的苯基；
-R4为氢、直链或支链的C1-C8烷基、C5-C6环烷基；芳烷基；杂芳烷基；
-X为一个或多个基团，最多为四个，独立地选自氢；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6羟基烷基；C1-C6-氨基烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；C1-C18-酰氧基-C1-C6-烷基；羟基；C1-C4烷氧基；C1-C3卤代烷氧基；苯氧基；芳烷氧基；C1-C3酰氧基；氨基；C1-C3烷基氨基；C1-C3-酰基氨基；C1-C3-烷基磺酰基氨基；芳酰基氨基；卤素；硝基；氰基；三氟甲基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；RaRbN(CH2)nC(＝O)-基团，其中，Ra和Rb独立地为氢、C1-C3-烷基或Ra和Rb与和其相连的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶子基环、哌嗪环或吗啉环并且n＝0或整数1-4；RaRcN(CH2)nC(＝O)-基团，其中Ra和n如前定义和Rc为C1-C4-烷氧基羰基；R1C(＝O)-基团，其中，R1如前定义；磺酰基；巯基；C1-C4-烷硫基；C1-C4-烷基亚磺酰基；C1-C4-烷基磺酰基；氨基磺酰基；C1-C3-烷基氨基磺酰基；基团-P(＝O)(OR1)(OR2)，R1和R2如前定义；基团(E)-或(Z)-C(R1)＝C(R2)-C(＝O)R6，其中，R6为羟基、C1-C6-烷氧基、NRaRb或式RaRbN(CH2)mNR1-的基团，m为整数2-4和R1、R2、Ra和Rb如前定义；
-Y为氧或硫原子；
和其异构体、对映体和混合物。
本发明也涉及通过使无毒酸或碱与化合物(I)中存在的可离子化基团反应而获得的式(I)的化合物的盐。
取代或未取代的苯基优选是指苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-氯苯基、4-羟基苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基-苯基、3-氰基-苯基、2-羟基苯基、2-羧基苯基。
芳烷基优选是指苄基、苯乙基、萘基甲基、联苯基甲基，它们被下述的一个或多个基团取代或未取代：氯、氟、三氟甲基、硝基、氰基、甲基磺酰基、叔丁基。
杂芳烷基优选是指吡啶基甲基。
R1和R2和R3和R5优选为氢和甲基。
R4优选为氢；甲基；苄基，其苯环上被一个或多个取代基取代，所述取代基选自甲基、叔丁基、氟、氯、溴、羟基、乙酰氧基、甲氧基、三氟甲氧基、苄氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲基巯基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、苯基、乙氧基羰基、羧基、羧基甲基、(乙氧基羰基)甲基、(叔丁氧基羰基)甲基、(苄氧基羰基)甲基、(二甲基氨基甲酰基)甲基；α-萘基、β-萘基；4-吡啶基；4-吡啶基-N氧化物。
X优选为甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、乙酰氧基、甲氧基、苯氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲基巯基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二乙基氨基甲酰基、(2-氨基乙基)氨基甲酰基、(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、(E)-和(Z)-2-羧基乙烯-1-基、(E)-和(Z)-(2-叔丁氧基羰基)乙烯-1-基、(E)-和(Z)-(乙氧基羰基)乙烯基、羟基甲基和烯丙氧基甲基。
Y优选为氧原子。
本发明的化合物可通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应来制备，
(II)
其中R3和R4和X如前定义，
其中Y、R1和R2如前定义。
该反应在一种溶剂中进行，所述溶剂例如为***、异丙醚、甲基-叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜，反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应采用1-3摩尔当量的式(III)化合物。任选地，反应在碱金属或碱土金属的碳酸盐存在下进行。
反应优选在醚溶剂如***、THF或1，2-二甲氧基乙烷中进行，反应温度为室温至80℃，反应在至少1当量的碳酸钾存在下进行。
按照用于使官能团转变的常用方法，可将形成的式(I)化合物随后转化成其它的式(I)化合物，例如，进行诸如酯基水解反应、羧酸的酯化反应、酰胺化反应等。例如，当在式(II)的化合物中X和R4包含会干扰式(II)化合物与式(III)化合物进反应的取代基时，将采有适宜的保护基，随后采用常规方法将其除去。
其中R5为C1-C6烷基的式I化合物是通过使其中R5为氢的式I化合物用R5-Hal衍生物进行烷基化反应获得的，其中，Hal优选为氯、溴或碘，烷基化反应是在碱金属或碱土金属的氢化物存在下进行的。
式(II)的化合物是通过使草酰氯与式(IV)的化合物进行反应获得的：
Figure C0081749200081
其中，X、R3和R4如前定义。
该反应通常在溶剂中进行，溶剂例如为***、异丙醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷，反应温度为-10℃至25℃，采用1至2摩尔当量的草酰氯，优选反应温度为0至25℃，在***或四氢呋喃中进行，采用略微过量(1.2摩尔当量)的草酰氯。反应通常在3小时内完成。
式(IV)的化合物通过是使式(V)的吲哚与式R4-Hal(VI)的卤化物在酸结合剂存在下进行反应获得，
Figure C0081749200082
其中，Hal优选为氯、溴或碘。
反应通常采用等摩尔量或稍过量的卤化物(VI)，在质子溶剂、两极非质子溶剂或非极性溶剂中进行，如乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈，该反应在碱金属或碱土金属氢氧化物或醇化物或氢化物存在下进行，如氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为30分钟至24小时，优选在二甲亚砜中，在氢化钠存在下，在与化合物(V)等摩尔当量下，使化合物(V)与氢化钠在0℃至25℃下反应，然后，加入化合物(VI)并加热至50-70℃。反应通常在3小时内完成。
式(V)和式(VI)的化合物是公知的，或者可按照公知方法制备，大多数是可商购的。
其中Y为氧的式(III)化合物通过由公知的式(VII)化合物作原料经下述反应路线所述反应获得。经与铵盐如乙酸铵反应，化合物(VII)首先转化成烯胺(VIII)。烯胺随后通过在二甲基甲酰胺中进行加热而转化成其中Y＝O的化合物(III)。
Figure C0081749200091
或者，Y为氧或硫的化合物(III)可由公知的呋喃二酮或噻吩二酮(IX)经与铵盐如乙酸铵一起熔化而制得。
Figure C0081749200092
对本发明的化合物进行药理学上针对四种人类肿瘤细胞线的实验：HT 29(结肠癌)，PC3(***癌)，H 460M(肺癌)，MKN-45(胃癌)。将细胞用测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(Mosman，T.“对细胞生长和存活的快速比色测试法：增生和细胞毒性测定法应用”；J.Immunolog.Methods，(1983)，65，66；Green，L.M.，细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用，J.Immunol.Methods，(1984)，70，257-268)。
所获得的数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤、特别是结肠和肺肿瘤有明显的活性。
本发明化合物的日给药剂量为0.01mg-1g/kg体重。优选的日给药剂量为约1mg至约500mg/kg体重，对于体重约70Kg的患者来说，采用在24小时内单次剂量给药约70mg至约3.5g的活性物质。该剂量范围可进行调整以获得更好的治疗效果。例如，可根据患者的治疗条件调整剂量。本发明的活性化合物可通过口服、静脉内给药、肌内给药皮下给药等方式给药。
根据公知的过程，本发明的化合物可与其它用于导致肿瘤退化的试剂组合给药，以协同增加所述化合物的抗肿瘤效果。可用于与本发明的化合物组合使用的化合物的实例为：顺铂、卡铂、阿霉素、托泊替堪、紫杉酚、泰索帝、长春新碱、5-氟尿嘧啶。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物与可药用的赋形剂的混合物。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或食用载体，可包含于明胶胶囊中或压缩成片剂。其它适用于口服给药的形式为胶囊、丸剂、酏剂、悬浮液或糖浆。
片剂、丸剂、胶囊和类似的组合物可包含下述成分(除活性物质外)：
粘合剂如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、原凝胶(primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁；滑动剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙香味物质。当选择的组合物为胶囊时，其还可包含液体载体如脂肪油。其它组合物可包含其它的各种改善物理形式的材料，如包衣剂(对片剂和丸剂)如糖或虫胶。用于制备组合物的物质应是药学上纯的，并在所采用的剂量下是无毒的。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中，其还包括以下的组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螫合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，用于调节溶液张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可包含于安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料小药瓶中。
通过下述实施例进一步描述本发明。
制备例1：4-氨基-5H-呋喃-2-酮
将4-氯乙酰乙酸乙酯(7.02ml)和乙酸铵(11.8g)在无水乙醇(180ml)中的溶液回流3小时。在室温下放置一夜后，通过减压蒸馏将溶液浓缩至干，将形成的残余物通过快速色谱纯化(硅胶，200g；洗脱液：二氯甲烷/甲醇/TEA 15/5/02)，得到6.53g的(Z)-3-氨基-4氯-2-丁烯酸乙酯，为一种深色油，其不经纯化即可使用。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：1.20(t，3H)；4.0(q，2H)；4.15(s，2H)；4.65(s，1H)；6-80-7.75(br.s，2H)。
围绕双键的Z构型通过NOE核磁共振实验证实。
将形成的产物(6.30g)溶解于无水二甲基甲酰胺中，将溶液在氮气氛下于100℃加热2小时30分钟，随后在130℃下加热1小时30分钟。在90℃下减压蒸出二甲基甲酰胺，将形成的残余物溶解于无水乙醇(50ml)中，再用活性炭(1.5g)处理。在滤除炭后，将滤液浓缩至干，得到残余物，将其进行快速色谱纯化(硅胶，190g；洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1)。合并含产物的色谱馏分，浓缩至干，将残余物用乙酸乙酯(3ml)和异丙醚(6ml)进行结晶，得到2.54g的4-氨基-5H-呋喃-2-酮。
m.p.157-159℃
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：4.45(s，1H)；4.57(s，2H)；7.20(br.s，2H)。
制备例2：1-(2，4，6-三甲基苄基)吲哚
将吲哚(1.185g)的无水DMSO(3ml)溶液滴至氢化钠(60％矿物油悬浮液；0.44g)在无水DMSO(10ml)中的悬浮液中。2小时后，向形成的溶液中加入2，4，6-三甲基苄基氯(1.9g)的无水DMSO(2ml)溶液，在60℃下加热6小时。将反应混合物保持在室温下过夜，然后倒入水(250ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)。滤除干燥剂，减压蒸出溶剂，将形成的残余物用柱色谱纯化(硅胶；洗脱液：正己烷/乙酸乙酯9/1)，得到2.2g的1-(2，4，6-三甲基苄基)吲哚。
m.p.79-81℃
制备例3：1-(正辛基)吲哚
将吲哚(1.0g)的无水DMSO(1ml)溶液滴至氢化钠(60％矿物油悬浮液；0.37g)的无水DMSO(20ml)悬浮液中。将混合物在60℃下加热1小时。在冷却至室温后，向形成的溶液中滴加入正辛基溴(2.82ml)的无水DMSO(2.8ml)溶液。在室温下放置一夜后，将反应混合物倒入水(200ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并后的有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，干燥，蒸发至干。将形成的残余物用柱色谱纯化(硅胶；洗脱液：正己烷)，得到1.86g的1-(正辛基)吲哚，为一种油。由其1H-NMR光谱表征该化合物。
制备例4：1-取代的吲哚
按照实施例2和3所述的方法，由适宜的吲哚和卤化物制备下述1-取代的吲哚，然后，任选地将所得的1-取代吲哚进行标准化学转化：
1-(4-氯苄基)-5-氯吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-6-氯吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-2-甲基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-5-硝基吲哚，m.p.135-137℃；
1-(4-氯苄基)-6-氟吲哚，油；
1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-氯吲哚，m.p.133-135℃；
1-(4-氯苄基)-5-甲氧基吲哚，油；
1-(3-氯苄基)吲哚，油；
1-(4-氟苄基)吲哚，油；
1-(β-萘基)吲哚，m.p.106-108℃；
1-(4-联苯基甲基)吲哚，m.p.130-133℃；
1-(4-甲氧基苄基)吲哚，油；
1-苄基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)吲哚，油；
1-甲基吲哚，油；
5-氯-1-(4-氯苄基)-2-甲基吲哚；
5-甲氧基-1-(4-氯苄基)-2-甲基吲哚；
1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基吲哚；
4-氯-1-(4-氯苄基)吲哚；
4-乙酰氧基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-4-甲基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-5-氰基吲哚，m.p.108-110℃；
5-溴-1-(4-氯苄基)吲哚，油；
5，6-二甲氧基-1-(4-氯苄基)吲哚，油；
5-苄氧基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基羰基)吲哚；
5-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)吲哚；
5-甲磺酰基氨基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-5-甲基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-6-甲基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-7-硝基吲哚，m.p.243-245℃；
1-(4-氯苄基)-7-甲基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-4-甲氧基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-4-(乙氧基羰基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-4-硝基吲哚，油；
4-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)吲哚；
6-氰基-1-(4-氯苄基)吲哚；
5，7-二甲氧基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-苯基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-2-苯基-5-甲基吲哚；
1-(4-氯苄基)-2，7-二甲基吲哚；
1-(4-氯苄基)-6-甲氧基吲哚；
2-(4-氯苯基)-1-乙基吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-(2-吡啶基)吲哚；
5-苄氧基-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基吲哚；
7-苄氧基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-5，6-亚甲二氧基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)吲哚；
4-苄氧基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-7-甲氧基吲哚；
1-(4-氯苄基)-4，5，6-三甲氧基吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-乙基吲哚；
1-(4-氯苄基)-6-硝基吲哚，油；
6-苄氧基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-4-氟吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-2-(4-氟苯基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-氟苯基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-(2-萘基)吲哚；
2-(2-乙酰基氨基苯基)-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-7-乙基吲哚；
6-乙酰氧基-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-4，7-二甲氧基吲哚；
1-(4-氯苄基)-4-甲氧基羰基吲哚，m.p.62-63℃；
4-(4-氯苯甲酰基氨基)-1-(4-氯苄基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-6-甲氧基羰基吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-7-甲氧基羰基吲哚；
1-(4-氯苄基)-6-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-5-碘吲哚；
1-(正丁基)吲哚；
1-(4-氯苄基)-4，5，6，7-四氟吲哚；
1-(4-氯苄基)-6-三氟甲基吲哚；
4-氯-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基吲哚；
6-氯-1-(4-氯苄基)-4-甲氧基吲哚；
1-(4-氯苄基)-5-苯氧基吲哚；
1-(4-氯苄基)-2-(2-氯苯基)吲哚；
1-(2-溴苄基)吲哚；
1-(3-溴苄基)吲哚；
1-(4-溴苄基)吲哚，油；
1-(4-溴苄基)6-甲基吲哚；
1-(2-甲基苄基)吲哚；
1-(3-甲基苄基)吲哚；
1-(4-甲基苄基)吲哚，油；
1-(4-甲基苄基)-6-氟吲哚；
1-(4-叔丁基苄基)吲哚，油；
1-(4-叔丁基苄基)-6-甲氧基吲哚；
1-(2，3，4，5，6-五氟苄基)吲哚，油；
1-(2-氟苄基)吲哚，油；
1-(2，6-二氟苄基)吲哚；
1-(3-氟苄基)吲哚，油；
1-(3-氟苄基)-5-溴吲哚；
1-(3-三氟甲基苄基)-6-硝基吲哚；
1-(4-三氟甲基苄基)吲哚，油；
1-(4-三氟甲基苄基)-5-甲磺酰基氨基吲哚；
1-(2-氯苄基)吲哚，油；
1-(2，6-二氯苄基)吲哚；
1-(2-氰基苄基)吲哚；
1-(3-氰基苄基)吲哚，油；
1-(4-氰基苄基)-6-氟吲哚；
1-(4-甲氧基羰基苄基)吲哚；
1-(4-甲氧基羰基苄基)-6-氟吲哚；
1-(2-硝基苄基)吲哚；
1-(3-硝基苄基)吲哚，油；
1-(2-甲氧基-5-硝基苄基)吲哚；
1-(4-硝基苄基)吲哚；
1-(3，4-二氟苄基)吲哚，油；
1-(3，4-二氟苄基)-6-甲氧基吲哚；
1-(2，5-二氟苄基)吲哚；
1-(3，5-双(三氟甲基)苄基)吲哚；
1-(3，5-二氟苄基)吲哚，油；
1-(2，4-双(三氟甲基)苄基)吲哚；
1-(4-(甲氧基羰基甲基)苄基)吲哚，油；
1-(2，4-二氟苄基)吲哚；
1-(3，5-二甲基苄基)吲哚；
1-(2-三氟甲基苄基)吲哚；
1-(2-氯-6-氟苄基)吲哚；
1-(3，4-二氯苄基)吲哚，油；
1-(3，4-二氯苄基)-6-氟吲哚；
1-(3，4-二氯苄基)-6-甲基吲哚；
1-(2-溴-5-氟苄基)吲哚；
1-(2-氟-3-甲基苄基)吲哚；
1-(2，3-二氟苄基)吲哚；
1-(3-氯-2-氟苄基)吲哚；
1-(3-(甲氧基羰基)苄基)吲哚，油；
1-(3，5-二溴苄基)吲哚；
1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)吲哚；
1-(2，3，6-三氟苄基)吲哚，油；
1-(2，4，5-三氟苄基)吲哚，油；
1-(2，4，6-三氟苄基)吲哚，油；
1-(2，3，4-三氟苄基)吲哚，油；
1-(4-三氟甲氧基苄基)吲哚，油；
1-(4-三氟甲氧基苄基)-6-甲酯基吲哚；
1-(3-三氟甲氧基苄基)吲哚；
1-(2-联苯基甲基)吲哚；
1-(4-二氟甲氧基苄基)吲哚；
1-(3，4-二甲氧基-6-硝基苄基)吲哚；
1-(3-甲氧基苄基)吲哚；
1-(2-氯4-氟苄基)吲哚；
1-(2，5-二氯苄基)吲哚；
1-(4-氟苄基)-4-氯吲哚；
1-(4-氟苄基)-5-氯吲哚；
1-(4-氟苄基)-6-氯吲哚；
1-(4-氟苄基)-2-甲基吲哚；
1-(4-氟苄基)-5-硝基吲哚；
1-(4-氟苄基)-6-氟吲哚；
1-(4-氟苄基)-5-氯吲哚；
1-(4-氟苄基)-5-甲氧基吲哚；
1-(4-氟苄基)-4-甲基吲哚；
1-(4-氟苄基)-5-甲基吲哚；
1-(4-氟苄基)-6-甲基吲哚；
1-(4-氟苄基)-7-甲基吲哚；
1-(4-氟苄基)-5，6-亚甲二氧基吲哚；
1-(3-氯苄基)-5-氰基吲哚；
1-(4-联苯基甲基)-6-甲酯基吲哚；
1-(4-甲氧基苄基)-4-氯吲哚；
5-乙酰基氨基-1-苄基吲哚；
6-氟-1-[(4-甲基磺酰基)苄基]吲哚；
1-甲基-6-甲氧基吲哚；
5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吲哚；
1-(4-吡啶基甲基)吲哚，油；
1-(4-吡啶基甲基)-6-氯吲哚；
1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吲哚，m.p.133-135℃；
6-溴-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚，油；
1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-1H-吲哚，油；
4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲腈，油；
1-(4-氯苄基)-6-苯氧基-1H-吲哚，油；
1-(5-氯-2-氟苄基)-1H-吲哚，油；
4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酸，m.p.155-158℃；
4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酸乙酯，油(制备过程：4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酸与1，1′-羰基二咪唑在THF中反应，再用无水乙醇在70℃下处理3小时)；
1-(4-氯苄基)-7-氟-1H-吲哚，油；
[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸；
[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸乙酯，油(制备过程：使[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸与1，1′-羰基二咪唑在THF中在室温下反应4小时，再用无水乙醇在室温下过夜处理)；
[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸叔丁酯，油(制备过程：[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸与过量的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛在甲苯中于80℃下反应)；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酰胺，油(制备过程：[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸与1，1′-羰基二咪唑在THF中在室温下反应3小时，再用N，N-二甲基乙二胺在室温下处理2小时)；
3-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲酯，油；
3-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酸，m.p.158-160℃(制备过程：用1N的NaOH处理3-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲酯的乙醇溶液，再用2N HCl酸化)；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酰胺，油(制备过程：3-(1H-吲哚-1-基甲基)苯甲酸与1，1′-羰基二咪唑在THF中在室温下反应2小时，再用N，N二甲基乙二胺在室温下处理2小时)；
[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-基l甲醇，m.p.66-67℃(制备过程：LiAlH4还原1-(4-氯苄基)-4-(甲氧基羰基)-1H-吲哚)；
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲醛，m.p.66-68℃(制备过程：在二氯甲烷回流下，用过量的二氧化锰氧化[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-基]甲醇)；
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲酸，m.p.190-193℃；
7-(苄氧基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚，油；
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯，油(制备过程：1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲酸与1，1′-羰基二咪唑在THF中在室温下反应2小时，再用过量的2-二甲基氨基乙醇在回流温度下处理)；
2-[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]-N，N-二甲基乙酰胺，油(制备过程：
[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸与1，1′-羰基二咪唑在THF中在室温下反应2小时，再用5.2N二甲胺的乙醇溶液处理)；
[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基]乙酸苄酯，油(制备过程：[4-(1H-吲哚-1-基甲基)苯基乙酸与1，1′-羰基二咪唑在THF中在室温下反应2小时，再用苄基醇处理)；
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲腈，m.p.85-87℃；
1-(4-甲基-3-硝基苄基)-1H-吲哚，油；
(2E)-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-基]-2-丙烯酸叔丁酯，m.p.91-94℃(制备过程：1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲醛与Ph3P＝CHCOOtBu在二氯甲烷回流下进行Wittig反应、)；
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲酸叔丁酯，油(制备过程：1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲酸与过量的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛在甲苯中在80℃下反应)；
1-[4-(苄氧基)苄基]-1H-吲哚，m.p.78-80℃；
1-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-基]乙醇(制备过程：1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-甲醛与CH3MgCl在THF中在0℃下反应)；
1-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-基]乙酮，m.p.123-125℃(制备过程：在氯仿回流下，用过量的二氧化锰氧化1-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-基]乙醇)；
2-[4-[(烯丙氧基)甲基]-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚，油(制备过程：用烯丙基溴在DMF中在存在NaH下在室温下对[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-4-基]甲醇进行烷基化处理3小时)。
制备例5
4-氨基-5H-噻吩-2-酮
将商购的4-羟基-2(5H)-噻吩酮(1.16g)加至保持在130℃熔化的乙酸铵(3.08g)中。30分钟后，将熔融的混合物冷却，再加入1，2-二甲氧基乙烷(50ml)。在搅拌30分钟后，过滤除去固体，将之弃掉。将二甲氧基乙烷溶液浓缩至干得到固体残余物，将其用硅胶柱色谱纯化。洗脱过程开始用二氯甲烷/甲醇9/1、再用二氯甲烷/甲醇8/2进行。
收集包含产物的最快移动的馏分，将其浓缩至干，得到4-氨基-5H-噻吩-2-酮(0.43g)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：3.90(s，2H)；4.95(s，1H)；7.43(br.s，2H)。
m.p.122-126℃
元素分析C4H5NOS：
％计算值：C＝41.72，H＝4.38，N＝12.16，S＝27.84
％实测值：C＝41.81，H＝4.45，N＝11.81，Cl＝27.24
实施例1
2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氯
向搅拌中并冷却至0℃下的1-(4-氯苄基)-1H-吲哚(2.0g)的无水***(5ml)溶液中滴加入草酰氯(0.85ml)的无水***(2ml)溶液。此后，将反应物在室温下放置2小时。通过过滤回收分离出来的固体，用无水***洗涤，40℃下真空干燥，得到2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氯(1.64g)。
m.p.151-153℃
1H-NMR(CHCl3-d3，ppm)：5.43(s，2H)；7.12(d，2H)；7.25-7.45(m，5H)；8.25(s，1H)；8.43(m，1H)。
实施例2
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺
将2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氯(0.45g)和4-氨基-5H-呋喃-2-酮(0.30g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液回流2小时。在室温下冷却后，将反应混合物倒入水(200ml)中，将形成的悬浮液在搅拌下放置1小时。滤出固体，在搅拌下重新悬浮于甲醇(4.3ml)中1小时，然后过滤收集，得到N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺(0.27g)。
m.p.253-255℃
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.13(s，2H)；5.65(s，2H)；6.05(s，1H)；7.25-7.50(m，6H)；7.65(m，1H)；8.30(m，1H)；9.05(s，1H)；11.90(s，1H)。
元素分析C21H15ClN3O4：
％计算值：C＝63.89，H＝3.83，N＝7.10，Cl＝8.98
％实测值：C＝63.65，H＝4.02，N＝6.89，Cl＝9.13
实施例3
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺
向1-(4-氟苄基)-1H-吲哚(0.50g)的无水***(5ml)溶液中滴加入冷却为0℃的草酰氯(0.209ml)的无水***(5ml)溶液。此后，将反应混合物放置在室温下2小时，然后蒸发至干，将形成的残余物再溶解于无水四氢呋喃(5ml)中，并向其中滴加4-氨基-5H-呋喃-2-酮(0.45g)的无水四氢呋喃(22ml)溶液。此后，将混合物回流3小时。在室温下一夜后，将反应混合物倒入水(300ml)中，将形成的悬浮液再搅拌1小时。过滤收集固体，再在搅拌中的热甲醇(20ml)中悬浮30分钟。在室温下2小时后，过滤回收固体，得到N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺(0.35g)。
m.p.260-262℃
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.15(s，2H)；5.65(s，2H)；6.05(s，1H)；7.10-7.25(m，1H)；7.25-7.50(2m，4+1H)；7.65(m，1H)；8.30(m，1H)；9.1(s，1H)；11.90(s，1H)。
元素分析C21H15FN2O4：
％计算值：C＝66.66，H＝4.00，N＝7.40，F＝5.02
％实测值：C＝66.43，H＝4.12，N＝7.18，F＝4.96
实施例4
按照实施例1-3所述类似的过程，采用适宜的1-取代的吲哚作为原料，制备下述化合物：
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-氯-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.251-253℃(来自乙酸乙酯/Et2O)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.13(s，2H)；5.65(s，2H)；6.05(s，1H)；7.40(m，5H)；7.65(d，1H)；8.23(s，1H)；9.12(s，1H)；11.87(s，1H)。
元素分析C21H14ClN2O4：
％计算值：C＝58.76，H＝3.29，N＝6.53，Cl＝16.52
％实测值：C＝58.11，H＝3.43，N＝6.40，Cl＝15.58
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(6-氯-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.255-257℃(来自乙酸乙酯/Et2O)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.13(s，2H)；5.68(s，2H)；6.05(s，1H)；7.35(m，5H)；7.80(s，1H)；8.23(d，1H)；9.10(s，1H)；11.87(s，1H)。
元素分析C21H14ClN2O4：
％计算值：C＝58.76，H＝3.29，N＝6.53，Cl＝16.52
％实测值：C＝58.08，H＝3.39，N＝6.10，Cl＝15.71
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.254-256℃(来自异丙醇)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：2.65(s，3H)；5.15(s，2H)；5.65(s，2H)；5.95(s，1H)；7.07(d，2H)；7.23(m，4H)；7.40(d，2H)；7.63(m，1H)；7.93(m，1H)；11.98(s，1H)。
元素分析C22H17ClN2O4：
％计算值：C＝64.63，H＝4.19，N＝6.85，Cl＝8.67
％实测值：C＝64.39，H＝4.23，N＝6.80，Cl＝8.62
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)2-氧代-乙酰胺；
m.p.248-250℃(来自甲醇)；
元素分析C2lH14ClN3O6：
％计算值：C＝57.35，H＝3.21，N＝9.55
％实测值：C＝56.55，H＝3.16，N＝9.05
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.242-245℃(来自甲醇)；
元素分析C21H14CFlN2O4：
％计算值：C＝61.10，H＝3.42，N＝6.79，Cl＝8.59，F＝4.60
％实测值：C＝61.09，H＝3.43，N＝6.76，Cl＝8.55，F＝4.60
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.283-285℃(来自甲醇和乙酸乙酯)；
元素分析C22H18N2O6S：
％计算值：C＝60.27，H＝4.14，N＝6.39，S＝7.31
％实测值：C＝59.07，H＝4.21，N＝6.25，S＝6.42
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.238-240℃(来自甲醇和乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：3.80(s，3H)；5.13(s，2H)；5.65(s，2H)；6.05(s，1H)；6.95(m，1H)；7.30-7.55(m，5H)；7.80(m，1H)；9.00(s，1H)；11.90(s，1H)。
元素分析C22H17ClN2O5：
％计算值：C＝62.20，H＝4.03，N＝6.59，Cl＝8.34
％实测值：C＝62.00. H＝4.01，N＝6.52，Cl＝8.81
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.268-270℃(来自甲醇)；
元素分析C21H15ClN2O4：
％计算值：C＝63.89，H＝3.83，N＝7.10，Cl＝8.98
％实测值：C＝64.83，H＝3.98，N＝6.90，Cl＝8.63
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.283-285℃(来自乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.15(s，2H)；5.80(s，2H)；6.05(s，1H)；7.10-7.25(m，2H)；7.25-7.50(m，2H)；7.65(m，1H)；7.90(m，5H)；8.30(m，1H)；9.10(s，1H)；11.90(s，1H)。
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.265-267℃(来自甲醇)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.15(s，2H)；5.60(s，2H)；6.05(s，1H)；6.90(d，2H)；7.35(2m，4H)；7.65(m，1H)；8.30(m，1H)；9.05(s，1H)；11.90(s，1H)。
元素分析C22H18N2O5：
％计算值：C＝67.69，H＝4.65，N＝7.18
％实测值：C＝66.78，H＝4.67，N＝6.84
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.288-290℃(来自乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：2.40(s，6H)；2.40(s，6H)；5.05(s，2H)；5.45(s，2H)；5.95(s，1H)；7.00(s，2H)；7.40(m，2H)；7.80(m，1H)；8.25(s，1H)；8.35(m，1H)；11.85(s，1H)。
元素分析C24H22N2O4：
％计算值：C＝71.63，H＝5.51，N＝6.96
％实测值：C＝70.70，H＝5.53，N＝6.69
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.275-277℃(来自甲醇)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.10(s，2H)；5.85(s，2H)；6.05(s，1H)；7.30(m，7H)；7.60(m，1H)；8.25(m，1H)；9.05(s，1H)；11.90(s，1H)。
元素分析C21H16N2O4：
％计算值：C＝69.99，H＝4.48，N＝7.77
％实测值：C＝69.36，H＝4.59，N＝7.45
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-联苯基甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.245-248℃
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：5.10(s，2H)；5.85(s，2H)；6.05(s，1H)；7.35(m，7H)；7.70(m，5H)；8.25(m，1H)；9.05(s，1H)；11.87(s，1H)。
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(正辛基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.224-226℃(来自甲醇)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：0.80(t，3H)；1.05-1.40(m，10H)；4.40(t，2H)；5.13(s，2H)；6.05(s，1H)；7.35(m，2H)；7.67(m，1H)；8.30(m，1H)；8.85(s，1H)；11.90(s，1H)。
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
m.p.262-264℃(来自甲醇)；
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：3.95(s，3H)；5.15(s，2H)；6.03(s，1H)；7.35(m，2H)；7.65(m，1H)；8.30(m，1H)；8.85(s，1H)；11.90(s，1H)。
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-氯-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-甲氧基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(4-氯-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(4-乙酰氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)4-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.217-219℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.284-287℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-溴-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.283-286℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5，6-二甲氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.275-277℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-苄氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-甲磺酰基氨基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.277-280℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.282-284℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.243-245℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.268-270℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.210-212℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.242-244℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(4-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(6-氰基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5，7-二甲氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.280-282℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-苯基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.283-285℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-(2-吡啶基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-苄氧基-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(7-苄氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.277-280℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5，6-亚甲二氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.296-298℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(4-苄氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-4，5，6-三甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-乙基-1H-吲哚-3-基)2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.192-195℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(6-苄氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(4-氟-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.182-185℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(6-氟-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.242-245℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-2-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(2-(2-乙酰基氨基苯基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-7-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(6-乙酰氧基-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-4-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.212-215℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(4-(4-氯苯甲酰基氨基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.＞300℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-7-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-6-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-碘-1H-吲哚-3-基)-2氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(正丁基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(4-氯-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(6-氯-1-(4-氯苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-溴苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-溴苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.278-280℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-溴苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.298-300℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-甲基苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.218-220℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-叔丁基苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，3，4，5，6-五氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.280-282℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，6-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.252-256℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-氟苄基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-三氟甲基苄基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.279-281℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-三氟甲基苄基)-5-(甲磺酰基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.267-269℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-氰基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-氰基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.229-231℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氰基苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-甲氧基羰基苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.257-260℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-甲氧基-5-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，4-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.275-277℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，4-二氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.276-278℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，4-双(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-(甲氧基羰基甲基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，4-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，5-二甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.＞270℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，4-二氯苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，4-二氯苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-溴-5-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-氯-2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-(甲氧基羰基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.248-250℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，5-二溴苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2氧代-乙酰胺，m.p.258-261℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，4，5-三氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.258-260℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，4，6-三氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2氧代-乙酰胺，m.p.266-268℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，3，4-三氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.217-220℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.250-252℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-三氟甲氧基苄基)-6-甲酯基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-联苯基甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3，4-二甲氧基-6-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2-氯-4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(2，5-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-[4-氟苄基]-5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-氟苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(3-氯苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-联苯基甲基)-6-甲酯基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-乙酰基氨基-1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-氢呋喃-3-基)-2-(6-氟-1-[(4-甲基磺酰基)苄基]-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(5，6-亚甲二氧基-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺，m.p.210-212℃；
N-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-2-(1-(4-吡啶基甲基)-6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-[(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.＞260℃；
2-[6-溴-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.268-270℃；
1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-6-甲酸，m.p.＞300℃(制备：相应的6-甲氧基羰基衍生物与3摩尔当量的1N NaOH在1-甲基-2-吡咯烷酮中在室温下过夜反应，再用浓盐酸酸化至pH 1)；
2-{1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.295-297℃；
2-[1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.257-260℃；
2-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.272-275℃；
2-[1(5-氯-2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.285-287℃；
2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.218-220C
4-[(3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸乙酯，m.p.158-160℃；
2-[1-(4-氯苄基)-7-氟-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.260-263℃；
{4-[(3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯基}乙酸乙酯m.p.228-230℃；
2-(1-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苄基}-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.228-229℃；
{4-[(3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯基}乙酸苄酯，m.p.204-205℃；
2-[1-(4-甲基-3-硝基苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.238-240℃；
{4-[3-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基氨基草酰基)-吲哚-1-基甲基]-苯基}-乙酸叔丁酯，m.p.195-198℃；
1-(4-氯苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基氨基草酰基)-1H-吲哚-4-甲酸叔丁酯，m.p.278℃；
2-[1-[4-(苄氧基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.258-260℃；
2-[1-(4-氯苄基)-4-氰基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.＞250℃；
(2E)-3-(1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}1H-吲哚-4-基)-2-丙烯酸叔丁酯，m.p.240-242℃；
2-[4-[(烯丙氧基)甲基]-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.157-160℃。
实施例5
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-噻吩基)乙酰胺
将4-氨基-5H-噻吩-2-酮(制备例5)(103mg)、碳酸钾粉(138mg)和2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氯(实施例1)(334mg)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。此后，将反应混合物倒入水(50ml)中，过滤收集获得的沉淀物，并用水充分洗涤。将余下的湿固体悬浮于甲醇中，再搅拌30分钟。过滤后，在40℃下进行真空干燥，得到2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-噻吩基)乙酰胺(280mg)。
m.p.268-270℃
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：4.49(s，2H)；5.65(s，2H)；6.75(s，1H)；7.34(m，2H)；7.35(m，2H)；7.43(m，2H)；7.63(m，1H)；8.25(m，1H)；9.07(s，1H)；11.70(s，1H)。
元素分析C21H15ClN2O3S：
％计算值：C＝61.39，H＝3.68，N＝6.82，Cl＝8.63，S＝7.80
％实测值：C＝61.26，H＝3.70，N＝6.75，Cl＝8.56，S＝7.72
以类似的方式，制备下述化合物：
2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-噻吩基)乙酰胺，m.p.248-250℃；
实施例6
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺
在氮气氛下，将氢化钠(10mg，60％wt/wt矿物油悬浮液)加至2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺(100mg)的无水DMF(2ml)溶液中。20分钟后，加入甲基碘(0.016ml)。3小时后，旋转蒸发除去溶剂，将获得的残余物在水与乙酸乙酯间分配。
有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。将获得的残余物悬浮于沸腾的甲醇/异丙醇(1∶1)中。在冷却至室温后，过滤收集不溶性物质，在60℃下炉内干燥3小时，得到2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺(52mg)。
m.p.205-208℃
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：3.27(s，3H)，5.44(s，2H)；5.56(s，2H)；5.87(s，1H)；7.25-7.47(m，6H)；7.55-7.69(m，1H)；8.09-8.22(m，1H)；8.64(s，1H)。
元素分析C22H17N2O4：
％计算值：C＝64.63，H＝4.19，N＝6.85
％实测值：C＝64.42，H＝4.22，N＝6.82
实施例7
{4-[(3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯基}乙酸
将{4-[(3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯基}乙酸苄酯(300mg)的DMF(10ml)溶液在室温和压力下，在10％钯/炭(60mg，50％wt/wt水悬浮液)存在下进行氢化。3小时30分钟后，过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。将获得的残余物悬浮于无水乙醇中，过滤回收，得到{4-[(3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯基}乙酸(160mg)。
m.p.＞270℃
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：3.55(s，2H)，5.13(s，2H)；5.60(s，2H)；6.05(s，1H)；7.20-7.40(m，6H)；7.65(m，1H)；8.30(m，1H)；9.05(s，1H)；11.88(br.s，1H)，12.25(br.s，1H)。
元素分析C23H18N2O6：
％计算值：C＝66.02，H＝4.34，N＝6.70
％实测值：C＝65.99，H＝4.39，N＝6.68
采用类似的过程，通过催化氢化2-{1-[4-(苄氧基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺制备下述化合物：
2-[1-(4-羟基苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺，m.p.303-305℃
实施例8
1-(4-氯苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基氨基草酰基)-1H-吲哚-4-甲酸
将三氟乙酸(0.2ml)加至1-(4-氯苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基氨基草酰基)-1H-吲哚-4-甲酸叔丁酯(200mg)的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌4小时后，加入附加量的三氟乙酸(0.2ml)，再将反应混合物搅拌过夜。在旋转蒸发后，将获得的残余物在搅拌下悬浮于乙酸乙酯中，过滤回收固体，得到1-(4-氯-苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基氨基草酰基)-1H-吲哚-4-甲酸(120mg)。
m.p.279℃
元素分析C22H15ClN2O6：
％计算值：C＝66.21，H＝3.45，N＝6.38，Cl＝8.08
％实测值：C＝59.51，H＝3.47，N＝6.22，Cl＝7.88
采用类似的过程，由(2E)-3-(1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-基)-2-丙烯酸叔丁酯制备下述化合物：
(2E)-3-(1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-基)-2-丙烯酸，m.p.＞250℃
实施例9
1-(4-氯苄基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-甲酰胺
在氮气氛下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(44mg)加至搅拌中的1-(4-氯苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基氨基草酰基)-1H-吲哚-4-甲酸(50mg)和N，N-二甲基乙二胺(0.014ml)的无水DMF(1ml)溶液中。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物经旋转蒸发浓缩至干，将残余物吸收于水中。过滤收集固体物质，用水充分洗涤，得到1-(4-氯苄基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-甲酰胺(49mg)。
m.p.225-227℃
元素分析C26H25ClN4O5：
％计算值：C＝61.36，H＝4.95，N＝11.01，Cl＝6.97
％实测值：C＝61.28，H＝5.02，N＝11.02，Cl＝6.90.
采用类似的过程，使1-(4-氯苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基氨基草酰基)-1H-吲哚-4-甲酸与N-(叔丁氧基羰基)乙二胺或与二乙胺反应，获得下述化合物：
2-{[(1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-基)羰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯；
1-(4-氯苄基)-N，N-二乙基-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-甲酰胺，m.p.218-219℃
实施例10
N-(2-氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-甲酰胺
将三氟乙酸(0.1ml)加至搅拌中的2-{[(1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-基)羰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例9)(50mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中。在室温下搅拌3小时后，通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物吸收于水中，用1N的氢氧化钠将pH值调节至8-9。通过过滤收集沉淀物，对其充分洗涤，得到N-(2-氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-3-{氧代[(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)氨基]乙酰基}-1H-吲哚-4-甲酰胺(25mg)。
m.p.190-196℃
实施例11
2-[1-(4-氯苄基)-4-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺
将2-[4-[(烯丙氧基)甲基]-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺(239mg)溶解于甲醇/水(9∶1)(10ml)中，再加入10％Pd/C(12mg)和对甲苯磺酸(12mg)。将反应物回流约6小时，然后，用DMF和乙醇稀释，用硅藻土过滤催化剂，减压除去溶剂。将粗产物用丙酮洗涤，过滤。将滤液浓缩，将获得的固体用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙醇＝95/5)，得到50mg的纯2-[1-(4-氯苄基)-4-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-(5-氧代-2，5-二氢-3-呋喃基)乙酰胺。将固体在CH3CN中结晶，得到63mg的化合物，m.p.238-240℃。
1H-NMR(DMSO)：11.78(bs，1H)，8.89(s，1H)，7.49-7.29(m，7H)，6.02(s，1H)，5.63(s，2H)，5.15(s，2H)，5.10(d，2H，J 6.0Hz)，4.89(t，1H，J 6.0Hz)。
实施例12
本发明化合物抗肿瘤功效的评价
对本发明的化合物进行药理学上针对四种人类肿瘤细胞线的实验：
HT 29(结肠癌)，PC3(***癌)，H 460M(肺癌)，MKN45(胃癌)。将细胞用测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(Mosman，T.“对细胞生长和存活的快速比色测试法：增生和细胞毒性测定法应用”；J.Immunolog.Methods，(1983)，65，66；Green，L.M.，细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用，J.Immunol.Methods，(1984)，70，257-268)。
所获得的数据证实，本发明的化合物对于抗实体肿瘤、特别是结肠和肺肿瘤有明显的活性。
              表-本发明的代表性化合物对人体肿瘤线的细胞毒素活性
HT29：人体结肠腺癌
PC3：人体***癌
H460M：人体肺癌
MKN-45：人体胃癌

Claims (8)

1.式I的化合物，其异构体、对映体和其混合物，和其可药用盐：
Figure C008174920002C1
其中：
-R1、R2和R5独立地为氢或C1-C6烷基；
-R3为氢、C1-C4烷基、芳烷基、苯基，其中芳烷基是苄基、苯乙基、萘基甲基、联苯基甲基，它们被下述的一个或多个基团取代或未取代：氯、氟、三氟甲基、硝基、氰基、甲基磺酰基、叔丁基，和其中苯基是未取代的或被卤素、羟基、甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基取代；
-R4为氢、直链或支链的C1-C8烷基、C5-C6环烷基；芳烷基；杂芳烷基；其中芳烷基是苄基、苯乙基、萘基甲基、联苯基甲基，它们被下述的一个或多个基团取代或未取代：氯、氟、三氟甲基、硝基、氰基、甲基磺酰基、叔丁基，和所述杂芳烷基是吡啶基甲基；
-X为一个或多个基团，最多为四个，独立地选自氢；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6羟基烷基；C1-C6-氨基烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；C1-C18-酰氧基-C1-C6-烷基；羟基；C1-C4烷氧基；C1-C3卤代烷氧基；苯氧基；苄氧基；C1-C3酰氧基；氨基；C1-C3烷基氨基；C1-C3-酰基氨基；C1-C3-烷基磺酰基氨基；氯苯甲酰基氨基；卤素；硝基；氰基；三氟甲基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；RaRbN(CH2)nC(＝O)-基团，其中，Ra和Rb独立地为氢、C1-C3-烷基或Ra和Rb与和其相连的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶子基环、哌嗪环或吗啉环并且n＝0或整数1-4；RaRcN(CH2)nC(＝O)-基团，其中Ra和n如前定义和Rc为C1-C4-烷氧基羰基；R1C(＝O)-基团，其中，R1如前定义；磺酰基；巯基；C1-C4-烷硫基；C1-C4-烷基亚磺酰基；C1-C4-烷基磺酰基；氨基磺酰基；C1-C3-烷基氨基磺酰基；基团-P(＝O)(OR1)(OR2)，R1和R2如前定义；基团(E)-或(Z)-C(R1)＝C(R2)-C(＝O)R6，其中，R6为羟基、C1-C6-烷氧基、NRaRb或式RaRbN(CH2)mNR1-的基团，m为整数2-4和R1、R2、Ra和Rb如前定义；
-Y为氧或硫原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y为氧原子。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y为硫原子。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中R1、R2和R3为氢或甲基。
5.根据权利要求1、2或3的化合物，其中R4为氢；甲基；苄基，其苯环上被一个或多个基团取代，所述基团选自甲基、叔丁基、氟、氯、溴、羟基、乙酰氧基、甲氧基、三氟甲氧基、苄氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲基巯基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、苯基、乙氧基羰基、羧基、羧基甲基、(乙氧基羰基)甲基、(叔丁氧基羰基)甲基、(苄氧基羰基)甲基、(二甲基氨基甲酰基)甲基；α-萘基、β-萘基；4-吡啶基；4-吡啶基-N氧化物。
6.根据权利要求1、2或3的化合物，其中X为甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、乙酰氧基、甲氧基、苯氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲基巯基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二乙基氨基甲酰基、(2-氨基乙基)氨基甲酰基、(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、(E)-和(Z)-2-羧基乙烯-1-基、(E)-和(Z)-(2-叔丁氧基羰基)乙烯-1-基、(E)-和(Z)-(乙氧基羰基)乙烯基、羟甲基和烯丙氧基甲基。
7.药物组合物，其包含权利要求1-6的化合物和可药用载体。
8.权利要求1-6的化合物在制备***的药物中的用途。
CNB00817492XA 1999-12-23 2000-12-21 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺 Expired - Fee Related CN1250542C (zh)

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