KR20020093966A - 항균제로서의 크로메닐메틸 피리미딘디아민 - Google Patents

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KR20020093966A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 크로멘 유도체 및 이러한 화합물의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염, 및 치료학적으로 활성인 물질로서의 이들의 용도; 경우에 따라서는 술폰아미드와 조합될 수 있는 상기 물질을 기재로하는 약물, 및 이의 제조물; 약물로서의, 그리고 항균 활성 약물의 제조용으로의 상기 물질의 용도; 및 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염의 제조 및 그의 제조를 위한 중간 생성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식중,
R1은 알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬, 또는 이웃 탄소원자와 합쳐진 포화 3 내지 6원 카르보사이클(carbocyclic) 또는 헤테로사이클 고리를 나타내고, 상기 시클로알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나 치환될 수도 있고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알키닐, 알콕시알킬, 알콕시알키닐, 트리알킬실릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄].

Description

항균제로서의 크로메닐메틸 피리미딘디아민{CHROMENYLMETHYL PYRIMIDINEDIAMINES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 크로멘 유도체 및 상기 화합물의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
[식중,
R1은 알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬, 또는 이웃 탄소원자와 합쳐진 포화 3 내지 6원 카르보사이클(carbocyclic) 또는 헤테로사이클 고리(hetero-cyclic ring)를 나타내고, 상기 알킬, 시클로알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나 치환될 수도 있고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알키닐, 알콕시알킬, 알콕시알키닐, 트리알킬실릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄].
상기 화합물은 신규하고, 가치있는 항생물질 특성을 갖는다. 이들은 감염성 질환의 억제 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphulococcus aureus)와 같은 다중 내성(multi-resistant) 그람 양성균을 포함하는 균종에 대한 뚜렷한 항균 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 또한 공지된 항균 활성 물질과 조합하여 투여될 수 있고, 상승작용을 나타낼 수 있다. 전형적으로 조합될 수 있는 물질은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 다양한 비율로 혼합될 수 있는 술폰아미드가 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염 그 자체, 및 치료학적으로 활성인 물질로서의 이들의 용도; 경우에 따라서는 술폰아미드와 조합될 수 있는 상기 물질을 기재로하는 약물, 및 이의 제조물; 약물로서의, 그리고 항균 활성 약물의 제조용으로의 상기 물질의 용도; 및 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염의 제조 및 그의 제조를 위한 중간 생성물이다.
상기 명명된 기는 하기에서 정의된다. 따라서, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 등과 같은 조합 잔기는, 예시적으로 이해될 것이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소또는 브롬을 의미한다.
용어 "알킬"은, 특별히 언급된 바가 없다면, 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예로는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸이 있다. 알킬기는, 예를 들어 할로겐(예컨대, 염소, 브롬, 불소), 시아노, 저급 알콕시(예컨대, 메톡시, n-부톡시), 니트로, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노(예컨대, t-부톡시카르보닐아미노), 저급 알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노)에 의해 임의 치환될 수 있다.
용어 "알콕시" 및 "알킬티오"는, 알킬 부분은 상기에서 정의된 바와 같고 산소 또는 황 원자가 부착된 기를 지칭하며, 이러한 기의 각각의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시가 있고; 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오가 있다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 갖고 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기이며, 각각의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 2,4-부타디에닐, 이소프로페닐; 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐이 있다. 상기 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 알키닐기의 예로는, 예컨대 3-히드록시-1-프로피닐, 3-히드록시-1-부티닐, 3-메톡시-1-피로피닐이 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 카르보사이클 기를 지칭하고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 있다. 시클로알킬은 예를 들어 할로겐(예컨대, 염소, 브롬, 불소), 시아노, 저급 알콕시(예컨대, 메톡시, n-부톡시), 니트로, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노(예컨대, t-부톡시카르보닐아미노), 저급 알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노)에 의해 임의 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 상기한 시클로알킬과 알킬의 조합을 지칭하고, 예를 들면 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 시클로펜틸메틸이 있다.
"카르보사이클 고리" (R2및 R3로 형성됨)은 포화이고 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 있다. 상기 카르보사이클 기는 예를 들어 할로겐(예컨대, 염소, 브롬, 불소), 시아노, 저급 알콕시(예컨대, 메톡시, n-부톡시), 니트로, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노(예컨대, t-부톡시카르보닐아미노), 저급 알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노)에 의해 임의 치환될 수 있다.
헤테로사이클 고리 (R2및 R3로 형성됨)는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 3 내지 6원 고리에 관한 것이며, 예를 들면 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르포리닐, 티오모르포리닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐 등이 있다. 상기 고리는 예를 들어 t-부톡시카르보닐에 의해서 더 치환될 수 있다.
"아릴"은 예를 들어 할로겐(예컨대, 염소, 브롬, 불소), 시아노, 저급 알콕시(예컨대, 메톡시, n-부톡시), 니트로, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노(예컨대, t-부톡시카르보닐아미노), 저급 알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노)에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리를 함유하고, 5 내지 9개의 탄소원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 및/또는 S를 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 기를 지칭한다. 이러한 고리의 예로는, 예를 들어 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 파라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이스옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 있다. 상기 기는 또한 바람직하게는 페닐 고리와 융합될 수 있고, 예를 들면 벤조피라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴 및 퀴놀리닐이 있다. "헤테로아릴 기"는 할로겐(예컨대, 염소, 브롬, 불소), 시아노, 저급 알콕시(예컨대, 메톡시, n-부톡시), 니트로, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노(예컨대, t-부톡시카르보닐아미노), 저급 알카노일아미노(예컨대, 아세틸아미노)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
5-(4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
5-[(4-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-일)-메틸]-2,4-피리미딘디아민;
5-(8-에톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
5-(4-클로로-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
5-(8-에톡시-4-에틸-2,2-디메틸-2H-크로멘-6일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
5-(8-메톡시-2,2-디메틸-4-메틸술파닐-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-프로필-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
5-[8-메톡시-4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민;
5-[4-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-[(4-브로모-8-에톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탈]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘디아민
5-(4-브로모-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민; 및 이들의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염.
화학식 I의 화합물은 유기산 및 무기산과 함께 약학적으로 수용가능한 산 부가 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물의 산 부가 염의 예로는, 미네랄 산 (예컨대, 염산, 브롬산 및 요오드산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등)과의염; 유기 술폰산 (예컨대, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 알킬- 및 아릴술폰산)과의 염; 및 유기 카르복실산 (예컨대, 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등)과의 염이 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 특히 본 발명에 따른 하기의 단계들에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 구아니딘과 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계:
[식중, R1내지 R4는 상기의 의미를 갖고, X는 이탈기(leaving group)이고, 임의의 관능기가 임의로 보호될 수 있음]; 또는
(b) R4가 수소 또는 할로겐 이외의 것인 화합물의 제조에는, 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계:
[식중, R1내지 R3는 상기한 의미를 갖고, R40은 수소 및 할로겐이 아닌 R4와 같으며, R1내지 R3및 R40중의 임의의 관능기는 임의 보호될 수 있고, 기호 X 및 Y 중 하나는 이탈기를 나타내고, 다른 하나는 상기 이탈기가 제거된 기를 나타냄].
(c) 화학식 I의 화합물을 약학적으로 수용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계.
본 발명에 따른 방법 (a)의 변형에 따르면, 구아니딘 또는 그의 염을 이용한 화학식 II의 출발 물질 [식중, =CHX 기는 (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있음]의 사이클화는 비활성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 저급 알카놀 (예컨대, 에탄올) 중에서, 또는 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 약 50 내지 100℃로 수행하는 것이 바람직하다. 구아니딘은 바람직하게는 염으로써, 예컨대 염산으로서 사용되며, 이 경우, 반응은 염기 (예컨대, 칼륨 t-부티레이트)의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 II에 있어서, 이탈기 X는 바람직하게는 브롬, 요오드, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 페닐술포닐옥시 또는 p-톨릴술포닐옥시이다.
본 발명에 따른 방법 (b)의 변형에 따른 화합물 1a 및 3의 반응에 있어서, 제거기(eliminating group)하에서 이탈기 X 및 서로 반응하는 Y 각각은 따라서 둘다 제거 부산물의 형성과 함께 "제거"된다는 것이 이해될 수 있다. 이와 관련하여 수많은 가능성들이 당업자에게 당면하고 있으며; 하기 구현예가 예로서 언급될 수 있다:
X = 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시;
Y = (OH)2B-.
"스즈키 커플링(Suzuki coupling)"이라고도 공지된 붕소산 유도체 3과의 상기 반응은, 바람직하게는 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비활성 유기 용매 중에, 약 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 유효하다. 알칼리 금속 카보네이트 (예컨대, 칼륨 카보네이트)와 같은 염기 및 촉매, 바람직하게는 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 팔라듐 착물이 첨가되는 것이 바람직하다.
Y = -Sn(저급 알킬)3, 예컨대 -Sn(CH3)3또는 -Sn(n-부틸)3("스틸 반응 (Stille reaction)"); -MgHal ("그리냐드 커플링(Grignard coupling)"); 또는 -ZnHal 및 Hal (= 브롬 또는 요오드)와의 금속 화합물은 반응 파트너 3으로서 상기반응에 사용될 수 있다. 이 반응에는, 상기 기재된 촉매가 바람작하게 사용될지라도, 어떠한 염기도 사용되지 않는다. 또한, 비활성 염, 특히 리튬 클로라이드의 첨가가 이로울 수 있다.
상기 언급한 반응은 또한 상호교환되는 치환기 X 및 Y와 함께, 예컨대 X = -Sn(CH3)3, -MgHal 또는 -ZnHal 및 Y = 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시와 함께 수행될 수 있다. 상기 반응은 본질적으로 동일하다.
아미노기와 같은 관능기는 보호되어야만 한다. 아미노기에 적합한 보호기는 예컨대, t-부톡시카르보닐이 있다. 상기 기는 유기용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 중에서, 산처리 (예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 미네랄산)에 의해 가수분해적으로 제거될 수 있다 (실시예 24).
변형 (c)에 따른 화학식 I의 화합물의 산 부가 염의 제조는, 그 자체 공지된 방식, 예컨대 통상적으로 물과 같은 용매 중에서 또는 에탄올, 메탄올 또는 아세톤과 같은 유기 용매 중에서, 화학식 I의 화합물을 동등량의 목적 산과 반응시키는 방식이 유효할 수 있다. 염 형성이 수행되는 온도는 중요하지 않다. 일반적으로, 상온에서 수행되며, 낮거나 높아도, 예를 들어 0℃ 내지 50℃의 범위에서도 용이할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 염기, 바람직하게는 KOtBu의 존재하에, 임의 보호된 하기 화학식 IV의 알데히드를 3-아닐리노프로피오니트릴과 우선 반응시킨 다음, 에탄올 중에서 구아니딘 염산염 및 염기, 바람직하게는 KOtBu의 과량을 이용하여 중간 생성물을 가열하는 것에 의한 공지된 방법에 따라, 임의 보호된 화학식 IV를 변화시켜 제조할 수 있다.
a] R4= 아릴 또는 헤테로아릴인 경우:
전형적인 "스즈키-조건"에 따라 (상기 변형 b에서와 같이), 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 비활성 용매중 20℃ 내지 상기 혼합물의 비점의 온도에서, 염기, 바람직하게는 K3PO4또는 Na2CO3및 Pd-촉매, 바람직하게는 Pd(Ph3P)4의 존재하에, 자유 알데히드 4a 또는 대응 아세탈 5를 아릴- 또는 헤테로아릴 붕소산과 커플링시키는 것에 의해 중간 생성물 4가 합성될 수 있다.
통상적인 변형체는, DMF 중에서 Pd-촉매, 바람직하게는 PdCl2(dppf), 및 KOAc의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴 브롬 또는 요오드를 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸[2,2']비[1,3,2]디옥사보롤라닐]과 반응시키는 것에 의해, 스즈키 시약 그 자체를 형성시킨다(Tetrahedron Letters1997, 3841).
b] R4= 알키닐인 경우:
전형적인 소노가시라(Sonogashira) 조건 (즉, Pd-촉매, 예컨대 (Ph3P)2PdCl2또는 Pd(Ph3P)4; CuI와 같은 구리염; 및, 트리에틸아민 또는 피페리딘과 같은 염기)에 따라, 용매 없이 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서, 자유 알데히드 4a 또는 대응 아세탈 5를 알킨과 커플링시키는 것에 의해서 중간 생성물 4가 합성될 수 있다.
c] R4= 알킬, 트리알킬실릴, 알킬티오 또는 히드록시알킬인 경우:
화학식 V에 대해 nBuLi 또는 tBuLi과의 금속/할로겐 교환을 수행하고, 생성된 유도체 6를 친전자성 물질, 즉 할로겐화 알킬, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트, 트리알킬실릴 할라이드, 디알킬 디술피드, 또는 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 것에 의해, 중간 생성물 4를 합성할 수 있다.
d] R4= Cl인 경우:
상기 제조된 유도체 6을 친전자성 물질로서 메실-Cl과 반응시키고, 아세탈의 제거 후, R4= Cl인 대응 화합물 4를 수득하는 것에 의해, 중간 생성물 4를 합성할 수 있다.
중간 생성물 5는, CH2Cl2, 및 촉매로서 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸 실릴 에스테르 중, -78℃에서 Me3OSiCH2CH2OSiMe3로 처리하는 것에 의해, 중간 생성물 4a로부터 유도된다 (Tetrahedron Letters 1980, 1357).
중간 생성물 4a는, -78℃에서 CH2Cl2중 Br2로의 처리 후, 테트라히드로푸란과 같은 비활성 용매 중에서 HBr의 DBN- 또는 DBU-유도된 제거를 포함하는 브롬화-탈수소화-브롬화 순서에 의해 중간 생성물 4b로부터 합성된다.
알데히드 4b는, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서, Pd(POAc)2와 같은 Pd-촉매 및 NaHCO3와 같은 염기의 존재하에, 요오도-페놀 7 및 비닐-알콜 8을 사용하는 문헌에 기재된 통상적인 방법에 따른Heck형 반응 폐환에 의해서 이용할 수 있다 (Tetrahedron Letters 1991, 7739).
요오도-페닐 7은 표준 조건 (아세토니트릴 중의 N-요오도-숙신이미드)에 따라 화학식 IX의 화합물의 요오드화에 의해 이용될 수 있고; 화학식 IX의 화합물은 디메틸포름아미드 중의 염기, 바람직하게는 NaH를 이용한 탈프로톤화(deprotonation)를 포함하는 3,4-디히드록시-벤즈알데히드 X의 모노-알킬화에 의해서 제조될 수 있다.
예시적인 합성 반응식은 하기와 같다.
고리계의 형성
[식중, 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
관능화(functionalization) 및 보호
스즈키 커플링
[식중, 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
상기 언급한 과정은 화학물 10-17의 알데히드 보호기의 제거에도 적용될 수 있다.
변형은, a] 자유 알데히드를 이용한 스즈키 커플링 또는 b] 제자리 형성 피나콜 유도 붕소산 에스테르(in situ generated pinacol-derived boronic ester)를
이용한 스즈키 커플링을 포함한다.
금속/할로겐 교환법을 통한 관능화
소노가시라 커플링(Sonogashira-coupling)을 통한 관능화
최종 산물의 형성
[상기 반응식에 사용된 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
약자는 하기를 의미한다:
TMS = 트리메틸실릴
TMSOTf = 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 에스테르
DBN = 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
TPP = 트리페닐포스핀(일)
DMF = 디메틸포름아미드
Bu = 부틸
R5-R9= 알킬
R10= 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 트리알킬실릴옥시알킬
DMSO = 디메틸술폭시드
Ph = 페닐
EtOH = 에탄올.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 수용가능한 염은 가치있는 항균 활성을 갖는다. 이들은 박테리아의 디히드로폴레이트 리덕타아제 (DHFR) 억제 작용으로 인해, 수많은 병원성 미생물, 예컨대 스타필로코쿠스 아레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 등에 대한 활성을 갖는다.
상기 효소의 억제는 항균 활성을 측정함으로써 얻어진다. 바카나니 및 조이너(Baccanari and Joyner)의 방법 [Biochemistry20, 1710 (1981); 또한, P.G. 하트만(Hartman) 등, FEB 242, 157-160 (1998) 참조]를 사용하여 측정된다.
IC50값 (효소를 50% 억제하는 농도)는 그래프로 결정된다.
하기 표 1은 화학식 I로 정의된 화합물 계열의 대표 물질에 대해 상기 검사로 결정된 억제 농도를 포함한다. 하기 미생물이 검사되었다:
열 1 : MIC Spn1/1; ㎍/㎖ (스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1/1, 트리메토프림- 및 페니실린-내성, 혈청형 6; 임상 분리주, -80℃에서 보관) [문헌: H. Locher 등, Can. J. Infect. Dis. 6: Suppl. C, p 469C.].
열 2 : MIC Sa101; ㎍/㎖ (스타필로코쿠스 아우레우스 101, MRSA*)- 및 트리메토프림-내성; 임상 분리주, -80℃에서 보관) [문헌: A. Burdeska 등, FEBS 266: 159-162, 1999; G. Dale 등, J. Mol. Biol. 266: 23-30, 1997].
열 3 : DHFR Spn1/1; μM - 스트렙토코쿠스 뉴모니아에의 상기 균주 Sp1/1의 정제된 DHFR에 대한 μM로의 IC50값.
열 4 : DHFR Sa1; μM - 스타필로코쿠스 아우레우스의 상기 균주 157/4696 (높은 트리메토프림-내성; 임상 분리주)의 정제된 DHFR에 대한 μM로의 IC50값 [문헌: A. Burdeska 등, FEBS 266: 159-162, 1999; G. Dale 등, J. Mol. Biol. 266: 23-30, 1997].
*)MRSA =MethicillinResistantStaphylococcusAureus (메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스)
실시예번호 MIC Spn1/1㎍/㎖ MIC Sa101㎍/㎖ DHFR Spn1/1μM DHFR Sa1μM
2 4 1 0.052 0.15
21 4 1 0.052 0.15
8 2 4 0.015 1.3
6 4 1 0.11 0.38
9 1 4 0.012 0.67
4 4 2 0.078 0.088
10 2 4 0.015 1.1
16 > 8 4 0.68 0.22
32 > 8 > 8 0.19 0.08
30 4 2 0.0089 0.21
7 0.5 0.5 0.00033 0.11
트리메토프림 > 32 32 3.1 19
에피로프림 4 16 0.19 2
본 발명에 따른 산물은 약물로서, 예를 들면 장으로의 또는 비경구적 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 산물은, 예를 들어 경구, 예컨대, 환약, 코팅 환약, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 갭슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있고; 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로 투여될 수 있으며; 또는, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 단독 또는 술폰아미드와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는 감염 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
약학 제제의 제조는, 당업계에 통상적으로 공지된 방식으로, 본 발명에 따른 물질, 필요에 따라서는 다른 치료학적으로 가치있는 물질과의 조합물을, 적합한 비독성, 비활성의 치료학적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질과 함께, 필요에 따라서는 통상적인 약학적 보조제와 함께, 생약 투여 형태에 포함시키는 것이 유효할 수 있다.
무기 담체 물질뿐만 아니라, 유기 담체 물질도 상기 담체 물질로서 적합하다. 따라서, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염이, 예를 들어 환약, 코팅 환약, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이 있다 (그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에, 활성 물질의 특성에 따라서는, 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있음). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질로는, 예컨대 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당 및 글루코오스가 있다. 주사 용액에 적합한 담체 물질로는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이 있다. 좌약에 적합한 담체 물질로는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반(半)액체 또는 액체 폴리올이 있다.
통상적인 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 코팅제 및 항산화제가 약학적 보조제로서 고려된다.
비경구 투여를 위해서, 화학식 I의 화합물 및 그의 각각의 염은 물 또는 등장 식염수와 같은 통상적인 담체로 희석될 수 있는 동결건조물 또는 건조 분말로서 제공된다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 항균활성을 갖는다. 이들은 박테리아 디히드로폴레이트 리덕타아제를 억제하며, 술폰아미드, 예컨대 술피스옥사졸, 술파디메톡신, 술파메톡사졸, 4-술파닐아미도-5,6-디메톡시-피리미딘, 2-술파닐아미도-4,5-디메틸-피리미딘 또는 술파퀴녹살린, 술파디아진, 술파모노메톡신, 2-술파닐아미도-4,5-디메틸-이스옥사졸, 및 폴산(folic acid) 생합성에 관련된 효소의 다른 억제제, 예컨대 프테리딘(pteridine) 유도체의 항균 활성을증강시킨다.
화학식 I의 화합물 또는 술폰아미드와의 조합물을 이용한 경구, 직장 및 비경구 투여는 숙주, 특히 온혈 동물 숙주의 치료용으로, 예를 들어 인간용 약물로 고려될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약 0.2g 내지 약 2g의 하루 투여량이 성인에게 고려될 수 있다. 항균제 술폰아미드와의 조합물로 투여할 때, 술폰아미드에 대한 화학식 I의 화합물의 비율은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고; 예를 들어 1:40 (중량부) 내지 1:1 (중량부)에 대한 양이고; 1:10 내지 1:2가 바람직한 비율이다. 에를 들어, 환약은 80㎎의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 400㎎의 술파메톡사졸을 함유하고, 유아용 환약은 20㎎의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 100㎎의 술파메톡사졸을 함유하며; 시럽 (5㎖ 마다)은 40㎎의 화학식 I의 화합물 및 200㎎의 술파메톡사졸을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 높은 항균 활성 및 술폰아미드와의 조합에 의한 뚜렷한 상승작용 효과 및 양호한 항독성에 의해 특징지워진다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 온도는 섭씨 온도(℃)를 나타낸다.
실시예 1
a] 8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
3.00g의 5-요오도-바닐린 (10.8m㏖), 3.63g의 NaHCO3(43.2m㏖), 242㎎의 Pd(OAc)2(1.08m㏖) 및 2.79g의 2-메틸-부트-3-엔-2-올 (32.4m㏖)을, 21.5㎖의 순수한 DMF (디메틸포름아미드) 중에서, 아르곤 대기하에 함께 혼합하고, 120℃에서 2시간 가열하였다. 반응 혼합물은 상온 이하에서 냉각하고, 부순 얼음에 부운 다음, EtOEt (디에틸 에테르)로 두 번 추출하고, 염수로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt (에틸 아세테이트) = 82/18를 갖는 SiO2)를 수행하여, 회백색 고체로서 1.16g의 표제 화합물 (mp. = 87-88℃)을 수득하였다.
b] 4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
7.05g의 8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (32.3m㏖)을 110㎖의 CH2CH2에 용해시키고, -78℃ 이하에서 냉각시켰다. 20㎖의 CH2CH2중의 7.74g의 Br2(48.5m㏖) 용액을 적가하고, 계속하여 45분 동안 교반하였다. 부순 얼음에 붓고, 에테르로 두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 이후 단계에서 사용되는 미정제 대응 트랜스-디브롬화물을 수득하였다.
상기 제조된 트랜스-디브롬화물을 90㎖의 순수한 THF (테트라히드로푸란)에 용해하고, 0℃에서 11.9g의 DBN (96m㏖)을 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 부순 얼음에 부어 급냉하였다. EtOEt로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 남겨진 용매를 증발시킨 다음, 미정제 산물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 85/15를 갖는 SiO2)로 정제하여, 흰색 고체로서 9.23g의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M)+296, 298, (M-CH3)+281, 283.
c] 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘
477㎎의 4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (1.61m㏖) 및 365㎎의 1,2-비스-(트리메틸실릴옥시)에탄 (1.77m㏖)을 아르곤 대기하에서, 2㎖의 순수한 CH2Cl2중에 용해하고, -78℃ 이하로 냉각하였다. 17.8㎎의 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 에스테르 (5㏖%)를 주사기를 통해 첨가하고, 반응을 2시간 진행하였다. 전체 혼합물을 부순 얼음/NaHCO3에 붓기 전에 32㎕의 피리딘을 첨가하여, 급냉하였다. 에테르로 두 번 추출하고, 물로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 남겨진 용매를 증발시킨 다음, 미정제 산물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2를 갖는 SiO2)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 366㎎을 수득하였다 (크로마토그래피 분석에 따르면, 97% 순도). 아세탈은 SiO2상에서 완전히 안정하지 않기 때문에, 하기 단계에서는 미정제 산물을 이용하는 것이 때로는 이롭다.
d] 8-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
360㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘(1.06m㏖)을 4㎖의 순수한 THF에 용해하고, -78℃에서 0.816㎖의 n-부틸 리튬 (1.5M, n-헥산, 1.2 당량)으로 처리하였다. 15분 후에, 0.131㎖의 요오드화 메틸 (2 당량)을 주사기를 통해 첨가하고, 냉각 욕조(bath)를 10분 후에 제거하였다. 30분이 더 지난 후, 반응 혼합물을 부순 얼음/AcOEt에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 미정제 산물 (가스 크로마토그래피 분석에 따르면 86% 순도)는 하기와 같이 가수분해되었다.
상기 제조된 6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘을 3㎖의 THF에 용해하고, 1.5㎖의 3N HCl로 처리하였다. 상온에서 30분이 지난 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/EtOEt에 붓고, 유기층을 물로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 15/15를 갖는 SiO2)에 의해 무색 오일로서 표제 화합물 (128㎎)을 수득하였다 (가스 크로마토그래피 분석에 의하면, 98% 순도). 상당량의 8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드를 함유하는 분획은 제거하였다.
e] 5-(8-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
1.1㎖의 순수한 DMSO (디메틸술폭시드) 및 0.7㎖의 t-부탄올에 용해된 125㎎의 8-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (0.54m㏖)에, 86.5㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 72.5㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2.5 시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 미정제 2-(8-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴(194㎎)을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 194㎎의 2-(8-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴을 170㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 199㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 5㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 14시간 방치시켰다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 세 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행한 다음, EtOEt로 결정화시켜, 옅은 황색 결정으로서 79㎎의 표제 화합물 (mp. 249-250℃)를 수득하였다.
실시예 2
5-(4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
1.1㎖의 순수한 DMSO 및 0.7㎖의 t-부탄올에 용해된 253㎎의 4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (0.81m㏖, 실시예 1b] 참조)에, 125㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.05 당량) 및 100㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 미정제 2-(4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 418㎎을 옅은 황색 발포물로서 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 418㎎의 2-(4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸) -3-페닐아미노-아크릴로니트릴을 248㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 291㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 16㎖의 에탄올로 처리하고, 아르곤 대기하에서 14시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행한 다음, EtOEt로 결정화시켜, 밝은 황색 결정으로서 186㎎의 표제 화합물 (mp. 238-239℃)을 수득하였다.
실시예 3
5-(4-에틸-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 단계 d]에서 요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조되었다; mp. 256-257℃의 황색 결정.
실시예 4
5-(8-메톡시-2,2-디메틸-4-메틸술파닐-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 d]에서 요오드화 메틸 대신에 친전자성 물질로서 디메틸 디술피드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조되었다. 황색 고체.
실시예 5
[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-메탄올은, 상기 단계 d]에서 친전자성 물질로서 하기 방법에 의해 제조된 4-히드록시메틸-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드를 제공하는 파라포름알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조되었다; mp. 239-240℃의밝은 황색 결정.
4-히드록시메틸-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
360㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 (1.06m㏖)을 3㎖의 순수한 THF에 용해하고, -78℃에서 0.817㎖의 n-부틸 리튬 (1.55M, n-헥산, 1.2 당량)으로 처리하였다. 20분 후에, 0.158㎎의 파라포름알데히드 (5 당량)을 첨가하고, 냉각 욕조에서 제거하였다. 실온에서 90분 방치한 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/AcOEt에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 증발시켜 말림으로써, 황색 오일을 수득하였고, 이를 하기와 같이 가수분해 하였다.
상기 제조된 (6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)-메탄올을 3㎖의 THF에 용해하고, 0℃에서 1.5㎖의 3N HCl로 처리하였다. 60분 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/AcOEt에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 1/1를 갖는 SiO2)를 수행하여, 무색 점성 오일로서 123㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M)+248, (M-CH3)+233.
실시예 6
5-(4-클로로-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 대신에 4-클로로-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 유사하게 제조하였다; mp. 221-222℃의 황색 결정. 출발 화합물은 하기와 같이 합성되었다.
4-클로로-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
366㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 (1.07m㏖)을 4㎖의 순수한 THF에 용해하고, -78℃(건조 빙욕)에서 0.735㎖의 n-부틸 리튬 (1.6M, n-헥산, 1.1 당량)으로 처리하였다. 15분 후에, 0.114㎖의 메실 클로라이드 (1.1 당량)을 첨가하고, 건조 빙욕을 빙욕로 교체하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/농축 HCl에 붓고, 격렬하게 교반하여, 아세탈을 제거하였다. 에테르로 두 번 추출하고, NaCl로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 남겨진 용매를 증발시킨 후, 미정제 산물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 87/13을 갖는 SiO2)를 수행하여, 77㎎의 표제 화합물을 흰색 결정으로서 수득하였다.
MS: (M)+252, 254, (M-CH3)+237, 239.
실시예 7
a] 8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
23.28g의 3-에톡시-4-히드록시-5-요오도-벤즈알데히드(79.7m㏖), 16.74g의 NaHCO3(199.3m㏖), 1.789g의 Pd(OAc)2(7.97m㏖) 및 27.46g의 2-메틸-부트-3-엔-2-올 (318.8m㏖)을 질소 대가하에서 160㎖의 순수한 DMF 중에 함께 혼합하고, 4¼시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온 이하로 냉각하고, 부순 얼음에 부은 다음, AcOEt로 세 번 추출하고, 물로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 82/18을 갖는 SiO2)를 수행하여, 흰색 고체로서 9.01g의 표제 화합물을 수득하였다 (가스 크로마토그래피 분석에 따르면, 97% 순도).
b] 4-브로모-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
5.00g의 8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (21.5m㏖)을 65㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해하고, -78℃ 이하로 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 브롬 용액 (26.6㎖, 0.89M, 1.1 당량)을 적가하고, -78℃에서 45분동안 계속 교반하였다. 부순 얼음에 붓고, 에테르로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조한 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 대응 트랜스-디브롬화물을 수득하고, 이후 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
상기 제조된 트랜스-디브롬화물을 187㎖의 순수한 THF에 용해하고, 0℃에서8.02g의 DBN (64.6m㏖)을 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1¾시간동안 방치한 다음, 부순 얼음에 부어 급냉하였다. EtOEt로 추출하고, 물로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 남겨진 용매를 증발시킨 후, 미정제 산물에 대해 짧은 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 85/15을 갖는 SiO2)를 수행하여, 6.57g의 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다(가스 크로마토그래피 분석에 따르면, > 99% 순도)
c] 5-(4-브로모-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
1.1㎖의 순수한 DMSO 및 0.7㎖의 t-부탄올에 용해된 4-브로모-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (0.68m㏖)에, 104.6㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.05 당량) 및 84.1㎎의 칼륨 t-부톡시드(1.1 당량)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 미정제 2-(8-브로모-2,2,4-트리에틸-2H-크로멘-6-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 (300㎎)을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 300㎎의 2-(8-브로모-2,2,4-트리에틸-2H-크로멘-6-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴을 214㎎의 구아니딘 히드로클로라이드(3.3 당량), 252㎎의 칼륨 t-부톡시드(3.3 당량) 및 10㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 16시간 방치하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두번 추출한 후, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행하여, 옅은 황색 결정으로서 87㎎의 표제 화합물(mp. 218-219℃)을 수득하였다
실시예 8
5-(8-에톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 d]에서 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 대신에 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘을 사용한 것으로 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다; mp. 216-218℃의 황색 고체. 상기 출발 화합물은 하기와 같이 합성하였다.
4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘
6.57g의 4-브로모-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (21.1m㏖) 및 5.667g의 1,2-비스-(트리메틸실릴옥시)에탄 (27.5m㏖)을 아르곤 대기하에 25㎖의 순수한 CH2Cl2중에 용해하고, -78℃ 이하로 냉각하였다. 235㎎의 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실리 에스테르 (5㏖%)를 주사기를 통해 첨가하고, 반응을 2시간 진행하였다. 418㎕의 피리딘을 첨가하여 급냉한 다음, 부순 얼음/NaHCO3에 전체 혼합물을 넣었다. 에테르로 두 번 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 남겨진 용매를 증발시킨 후, 2일간 고진공 건조시켜, 회백색 고체로서 7.94g의 표제 화합물을 수득하였다 (가스 크로마토그래피 분석에 따라면, 96.5% 순도). 아세탈은 SiO2상에서 완전히 안정하지 않기 때문에, 일반적으로는 추가 정제 없이 사용된다.
MS: (M)+354, 356, (M-CH3)+339, 341.
실시예 9
5-(8-에톡시-4-에틸-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 d]에서 친전자성 물질로서 요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게 제조되었다; mp. 222-225℃ (분해)의 황색 고체.
실시예 10
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-프로필-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 d]에서 친전자성 물질로서 요오드화 메틸 대신에 1-요오도-프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게 제조하였다; mp. 208-209℃의 황색 고체.
(M)+368.3, (M-CH3)+353.3.
실시예 11
5-(8-에톡시-4-이소부틸-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 실시예 8과 유사하게 제조되었다; mp. 188℃의 옅은 황색 고체. 그러나, 상기 단계 d]는 하기와 같이 변형되었다.
8-에톡시-4-이소부틸-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
311㎎의 순수하게 정제된 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 (0.88m㏖)을 3.5㎖의 순수한 THF에 용해하고, -78℃에서 2.0㎖의 t-부틸 리튬 (1.5M, n-펜탄, 3.4 당량)으로 처리하였다. 10분 후에, 0.805㎖의 요오드화 이소부틸 (5당량)을 주사기를 통해 첨가하고, 10분 후에 냉각 욕조를 제거하였다. 60분이 더 지난 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/EtOEt에 붓고, 유기층을 물로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 가스 크로마토그래피 분석에 의해 40%의 목적 산물 및 57%의 탈브로모-유도체를 함유하는 미정제 산물을, 하기와 같이 가수분해하였다.
상기 제조된 미정제 6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-4-이소부틸-2,2-디메틸-2H-크로멘을 2.5㎖의 THF에 용해하고, 1.2㎖의 3N HCl로 처리하였다. 0℃에서 30분이 지난 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/EtOEt에 붓고, 유기층을 물로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로모토그래피 (n-헥산/AcOEt = 9/1을 갖는 SiO2)를 수행하여, 무색 오일로서 83㎎의 표제 화합물을 수득하였다 (가스 크로마토그래피 분석에 따르면, 98% 순도).
MS: (M)+288.2, (M-CH3)+273.2.
실시예 12
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-트리메틸실라닐-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 d]에서 친전자성 물질로서 요오드화 메틸 대신에 트리메틸실릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 유사하게 제조하였다; mp. 189-190℃의 황색 고체.
MS: (M)+398.3, (M-CH3)+383.2.
실시예 13
[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-메탄올은, 순서를 에톡시 유도체로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 5와 유사하게 제조하였다; mp. 187-189℃의 황색 고체.
ISP MS: (MH)+357.3.
실시예 14
a] 8-에톡시-4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
1㎖의 피페리딘에 용해된 351㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘(0.99m㏖)에, 연속하여 3.8㎎ (0.02 당량)의 요오드화 구리, 5.2㎎ (0.02 당량)의 트리페닐 포스핀 및 11.4㎎ (0.01 당량)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 첨가하였다. 80℃로 가열한 후에, 463㎎ (3.7 당량)의 프로파르길옥시-트리메틸실란을 7부분으로 나누어 2시간 내에 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 냉각한 다음, 부순 얼음/HCl에 붓고, 격렬하게 10분동안 교반하여, 아세탈을 제거시키고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 7/3을 갖는 SiO2)를 수행하여, 무색 오일로서 196㎎의 표제 화합물을 수득하였다 (가스 크로마토그래피 분석에 따르면, 98% 순도).
MS: (M)+286.1, (M-CH3)+271.2.
b] 3-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-프로프-2-인-1-올
0.92㎖의 순수한 DMSO 및 0.56㎖의 t-부탄올에 용해된 196㎎의 8-에톡시-4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (0.68m㏖)에, 110㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 92㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 세척한 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 273㎎의 미정제 2-[8-에톡시-4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-3-페닐-아미노-아크릴로니트릴을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기에서 제조된 273㎎의 2-[8-에톡시-4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-3-페닐-아미노-아크릴로니트릴을 208㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 244㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 12㎖의 EtOH로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 6½시간 방치하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행하고, EtOEt로 결정화시켜, 58㎎의 표제 화합물(242-244℃)을 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 15
4-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-부트-3-인-2-올은, 상기 단계 a]에서 커플링 파트너로서 프로파르길옥시-트리메틸실란 대신에 트리메틸-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-실란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 218-219℃.
실시예 16
5-[8-메톡시-4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 출발 물질로서 에톡시 유도체 대신에 메톡시 유도체를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14와 유사하게, 그리고 하기 기재된 바와 같이 가수분해되지 않은 중간 생성물 프로파르길 알콜의 메틸화에 의해 제조된다; 옅은 황색 결정, mp. 236-237℃.
8-메톡시-4-(3-메톡시-프로필-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
218㎎의 3-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)-프로프-2-인-1-올 (0.69m㏖)을 1.4㎖의 순수한 DMF에 용해하고, 0℃에서 43㎎의 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 약 50%, 약 1.3 당량)으로 처리하였다. 탈프로톤화는 실온에서 0.2시간 수행하였다. 그런 다음, 대응 나트륨 알콕시드의 생성 용액을 0℃에서 0.112㎖의 요오드화 메틸(2.6 당량)로 처리한 다음, 상온에서 2시간 방치하였다. 냉수를 이용하여 주의 깊게 가수분해하고, EtOEt로 추출한 다음,물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 미정제 산물을 수득하고, 이를 하기에서와 같이 가수분해시켰다.
상기 산물을 3㎖의 THF에 용해하고, 1.5㎖의 3N HCl로 처리하였다. 30분 후에, 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2를 갖는 실리카 겔)에 의해 잔류물의 정제를 수행한 후에, 최종적으로 회백색 고무질로서 0.128g의 순수 표제 화합물을 수득하였다 (가스 크로마토그래피 분석에 따르면, > 98% 순도)
실시예 17
a] 2-시클로프로필-8-에톡시-8-메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
0.541g의 3-에톡시-4-히드록시-5-요오도-벤즈알데히드(1.85m㏖), 0.389g의 NaHCO3(4.63m㏖), 41.6㎎의 Pd(OAc)2(0.19m㏖) 및 0.525g의 2-시클로프로필-부트-3-엔-2-올 (4.31m㏖)을 질소 대기하에서 3.7㎖의 순수한 DMF 중에 함께 혼합하고, 3½시간 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온 이하로 냉각하고, 부순 얼음에 부은 후, AcOEt로 두 번 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 82/18을 갖는 SiO2)를 수행하여, 밝은 황색 오일로서 298㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (MH)+258, (M-CH3)+243.
b] 5-(2-시클로프로필-8-에톡시-2-메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
1.5㎖의 순수한 DMSO 및 1.0㎖의 t-부탄올에 용해된 298㎎의 2-시클로프로필 -8-에톡시-2-메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (1.15m㏖)에, 185.5㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 155.3㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2.5 시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 497㎎의 미정제 2-(2-시클로프로필-8-에톡시-2-메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 497㎎의 미정제 2-(2-시클로프로필-8-에톡시-2-메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴을 361㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 424㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 23㎖의 에탄올로 처리하고, 90℃의 오일 욕조에서 6½시간 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 넣고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행한 다음, EtOEt로 결정화시켜, 옅은 황색 결정으로서175㎎의 표제 화합물 (mp. 195-196℃)을 수득하였다.
실시예 18
5-(2-시클로프로필-8-메톡시-2-메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 출발 물질로서 에톡시 유도체 대신에 메톡시 유도체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 유사하게 제조하였다; 밝은 황색 결정, mp. 218-219℃
ISP MS: (MH)+339.3.
실시예 19
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 e]에서 8-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 대신에 8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드 (실시예 7a])를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다; 184-186℃의 노르스름한 색 결정.
실시예 20
a] 2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-카르복스알데히드
1.07g의 5-요오도-바닐린 (3.85m㏖), 0.808g의 NaHCO3(9.62m㏖), 86.4㎎의 팔라듐 디아세테이트 (0.38m㏖) 및 1.14g의 4-비닐-테트라히드로-피란-4-올 (8.89m㏖)을 질소 대기하에서 9㎖의 순수한 DMS 중에 함께 혼합하고, 120℃에서 3.5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온 이하로 냉각하고, 부순 얼음에 붓고, EtOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조한 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 7/3을 갖는 SiO2)를 수행하여, 옅은 황색 고체로서 360㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
b] 5-[(2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-일)-메틸]-2,4-피리미딘디아민
1.5㎖의 순수한 DMSO 및 1.0㎖의 t-부톡시드에 용해된 100㎎의 2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-카르복스알데히드 (0.485m㏖)에 78㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 65㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 4.5 시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 120㎎의 미정제 중간 생성물을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 120㎎의 미정제 축합 산물을 153㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 180㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 8㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 19시간 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조한 다음, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.1를 갖는 SiO2)를 수행한 다음, EtOEt로 결정화시켜, 옅은 황색 결정으로서 59㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21
a] 4-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-카르복스알데히드
0.360g의 2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-카르복스알데히드(1.38m㏖) (실시예 20a)를 3.6㎖의 CH2Cl2에 용해하고, -78℃ 이하에서 냉각하였다. 6㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.345M 브롬 용액 (1.5 당량)을 적가하고, 90분동안 교반을 지속하였다. 부순 얼음에 붓고, 에테르로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 무색 고체로서 430㎎의 대응 트랜스-디브롬화물을 수득하였고, 이후 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
상기 제조된 트랜스-디브롬화물을 10㎖의 순수한 THF에 용해하고, 0℃에서 0.509g의 DBN (4 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 유지시킨 다음, 부순 얼음을 부어 급냉하였다. EtOEt로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 남겨진 용매를 증발시킨 후, 미정제 산물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2을 갖는 SiO2)로 정제하여, 흰색 고체로서 0.185g의 표제 화합물 (mp. 107-108℃)을 수득하였다.
MS: (M)+338, 340, (M-COH)+309, 311.
b] 5-[(4-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란 -2,4'-[4H]피란]-6-일]-메틸-2,4-피리미딘디아민
1.5㎖의 순수한 DMSO 및 1.0㎖의 부탄올에 용해된 121㎎의 4-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시-스피로-[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-카르복스알데히드 (0.36m㏖)에, 54.8㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.5 당량) 및 44㎎의 칼륨 t-부톡시(1.1 당량)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 170㎎의 미정제 산물을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 화합물 170㎎을 115㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 147㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 8㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 14시간 유지하였다. 그런 다음, 반응 혼합물에 부순 얼음을 넣고,AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행하여, 옅은 황색 결정으로서 46㎎의 표제 화합물 (mp. 232-233℃)을 수득하였다.
실시예 22
4-브로모-6-[(2,4-디아미노-5-피리미디닐)메틸]-8-메톡시-스피로[2H]-1-벤조피란-2,4'-피페리딘-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는, 상기 단계 a]에서 출발물질로서 2',3',5',6'-테트라히드로-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-카르복스알데히드 대신에 6-포르밀-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 유사하게 제조하였다; 밝은 황색 결정, mp. 236℃. 출발 화합물은, 상기 단계 a]에서 4-비닐 테트라히드로-피란-4-올 대신에 4-히드록시-4-비닐-피페리딘 1-카르복실산 1,1-디메틸-에틸 에스테르을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 23
4-브로모-6-[(2,4-디아미노-5-피리미디닐)메틸]-8-에톡시-스피로[2H]-1-벤조피란-2,4'-피페리딘-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는, 전체 반응 순서를, 5-요오도-바닐린 대신에 3-에톡시-4-히드록시-5-요오도-벤즈알데히드로 시작한 것을 제외하고는 실시예 22와 유사하게 제조하였다; 오랜지색 결정, mp. 235-236℃ (분해).
실시예 24
5-[(4-브로모-8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘디아민
155㎎의 4-브로모-6-[(2,4-디아미노-5-피리미디닐)메틸]-8-메톡시-스피로[2H ]-1-벤조피란-2,4'-피페리딘-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.29m㏖, 실시예 22)를 3㎖의 순수한 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 0.60㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리한 다음, 반응을 실온에서 1.5 시간 진행하였다. 용매를 증발시킨다음, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 90/10/1를 갖는 SiO2)을 수행하여, 옅은 황색 결정으로서 125㎎의 표제 화합물(mp. > 270℃)을 수득하였다.
실시예 25
6-[(2,4-디아미노-5-피리미디닐)메틸]-8-에톡시-4-(3-히드록시-1-부티닐)스피로[2H]-1-벤조피란-2,4'-피페리딘-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는, 실시예 15 및 22와 유사하게 제조하였다; 밝은 황색 고체, mp. 141-143℃.
실시예 26
6-[(2,4-디아미노-5-피리미디닐)메틸]-8-메톡시-스피로[2H]-1-벤조피란-2,4'-피페리딘-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는, 브롬화/탈브롬화 순서를 생략한 것을 제외하고는 실시예 22와 유사하게 제조하였다; 옅은 황색 결정, mp. 192-193℃.
ISP MS: (MH)+454.4.
실시예 27
5-[(8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘-디아민은, 출발 물질로서 실시예 26의 산물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24와 유사하게 제조하였다; 황색 결정.
ISP MS: (MH)+354.4.
실시예 28
6-[(2,4-디아미노-5-피리미디닐)메틸]-에톡시-스피로[2H]-1-벤조피란-2,4]-피페리딘-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는, 메톡시 중간 생성물 대신에 에톡시 중간 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 26과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 209-212℃ (분해).
ISP MS: (MH)+468.3.
실시예 29
a] 8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-카르복스알데히드
1.444g의 5-요오도-바닐린 (5.19m㏖), 1.745g의 NaHCO3(20.8m㏖), 117㎎의 팔라듐 디아세테이트 (0.52m㏖) 및 1.019g의 1-비닐-시클로부탄올 (10.4m㏖)을 아르곤 대기하에서 14㎖의 순수한 DMF 중에 함께 혼합하고, 120℃에서 3.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 부순 얼음을 부운 후, EtOEt로 두 번 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2를 갖는 SiO2)를 수행하여, 옅은 황색 오일로서 0.137g의 표제 화합물을 수득하였다.
b] 4-브로모-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-카르복스알데히드는, 실시예 1b에 기재된 바와 같이, 실시예 29a]의 산물로부터 제조되었다; 회백색 결정, mp. 128-129℃.
c] 5-[(4-브로모-8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-일)메틸]-2,4'-피리미딘디아민
1.2㎖의 순수한 DMSO 및 0.8㎖의 t-부탄올 중에 용해된 94㎎의 4-브로모-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-카르복스알데히드(0.30m㏖)에 46.7㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.05 당량) 및 37.5㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2.5 시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 133㎎의 미정제 산물을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 133㎎의 미정제 축합 산물을 95.8㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 112.6㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 4.5㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 6시간 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행한 다음, EtOEt로 결정화시켜, 옅은 황색 결정으로서 54㎎의 표제 화합물 (mp. 231-232℃)을 수득하였다.
실시예 30
5-[(4-브로모-8-에톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘디아민은, 메톡시 중간 생성물 대신에 에톡시 중간 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29와 유사하게 제조하였다; mp. 213-214℃.
ISP MS: (MH)+417.2, 419.2.
실시예 31
5-[(8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로헥산]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘디아민은, 5-요오도-바닐린 및 1-비닐시클로헥산올로 출발한 것을 제외하고는 실시예 17과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 181-182℃.
ISP MS: (MH)+353.3.
실시예 32
a] 4-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
235㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 (0.689m㏖) (실시예 1c), 145㎎의 4-플루오로페닐 붕소산 (1.5 당량) 및 39.8㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (0.05 당량)을 아르곤 대기하에 3㎖의 순수한 DMF 및 1.5㎖의 2M K3PO4중에 함께 혼합하고, 80℃에서 두 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 식히고, 부순 얼음/농축 HCl/AcOEt에 붓고, 격렬하게 교반하여 아세탈을 제거시켰다. 층분리를 수행하고, 물로 수상을 세척한 다음, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 500㎎의 미정제 산물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2를 갖는 SiO2)를 수행하여, 무색 고무질성 물질로서 199㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M)+312.1, (M-CH3)+297.1
b] 5-[4-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
2㎖의 순수한 DMSO 및 1.3㎖의 t-부탄올에 용해된 194㎎의 4-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드(0.621m㏖)에 100㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 84㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 미정제 2-[4-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-3-페닐아미노-아크릴로니트릴을 수득하였고, 하기와 같이 사용되었다.
상기 제조된 미정제 2-[4-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 -6-일메틸]-3-페닐아미노아크릴로니트릴을 196㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 230㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 14㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃ 오일 욕조에서 14시간 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행한 다음, EtOEt/n-헥산으로 결정화시켜, 옅은 황색 결정으로서 21㎎의 표제 화합물 (mp. 265℃, 분해)를 수득하였다.
실시예 33
5-[4-(3-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 4-F 유도체 대신에 3-플루오로페닐 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 유사하게 제조하였다; 옅은 황색 결정, mp. 267℃ (분해).
MS: (M)+406.1, (M-CH3)+391.1.
실시예 34
5-[8-에톡시-4-(3-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 메톡시 중간 생성물 대신에 에톡시 중간 생성물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 33과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 185-186℃.
ISP MS: (MH)+421.4
실시예 35
5-[8-에톡시-4-(4-플루오로-페닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 3-F-유도체 대신에 4-플루오로페닐 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 유사하게 제조하였다; 옅은 황색 결정, mp. 204-205℃ (분해).
실시예 36
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-티오펜-2-일-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 4-플루오로페닐 붕소산 대신에 2-티오펜 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 213-214℃ (분해)
실시예 37
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-티오펜-3-일-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 2-치환된 유사체 대신에 3-티오펜 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 217℃ (분해).
실시예 38
a] 4-(8-에톡시-6-포르밀-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)-벤조니트릴
250㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 (0.700m㏖), 241㎎의 4-시아노페닐 붕소산 (1.5 당량) 및 40.7㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (0.05당량)을 아르곤 대기하에 3.2㎖의 순수한 DMF 및 1.6㎖의 2M K2PO4중에서 함께 혼합하고, 80℃에서 1.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물은 상온까지 식히고, 부순 얼음/농축 HCl/EtOEt에 붓고, 격렬하게 교반하여, 아세탈을 제거시켰다. 층분리를 수행하고, 유기상을 물로 세척한 다음, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2를 갖는 SiO2)를 수행하여, 회백색 발포물로서 244㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M)+333.2, (M-CH3)+318.2.
b] 4-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-벤조니트릴
0.94㎖의 순수한 DMSO 및 0.56㎖의 t-부탄올에 용해된 235㎎의 4-(8-에톡시-6-포르밀-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)-벤조니트릴 (0.700m㏖)에, 113.2㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 94.8㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2.5시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 325㎎의 미정제 4-[6-(2-시아노-3-페닐아미노-알릴)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-벤조니트릴을 수득하였고, 이를 하기에서와 같이 사용하였다.
상기 제조된 미정제 4-[6-(2-시아노-3-페닐아미노-알릴)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-벤조니트릴을 222㎎의 구아니딘 히드로 클로라이드 (3.3 당량), 261㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 13㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 15시간 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행한 다음, EtOEt로부터 결정화시켜, 황색 결정으로서 110㎎의 표제 화합물 (mp. 219-220℃, 분해)을 수득하였다.
실시예 39
5-[(4-(4-시아노-페닐)-8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘디아민은, 상기 단계 a]에서 커플링 파트너로서 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 대신에 4-브로모-8-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-카르복스알데히드 (실시예 29b에서 제조된 것)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 214-215℃ (분해).
실시예 40
a] 8-에톡시-6-포르밀-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르
0.514g의 3-에톡시-4-히드록시-5-요오도-벤즈알데히드 (1.76m㏖), 0.537g의 NaHCO3(4.40m㏖), 39.5㎎의 팔라듐 디아세테이트 (0.18m㏖) 및 0.500g의 4-히드록시-4-비닐-피페리딘-1-카르복실산 1,1-디메틸-에틸 에스테르 (2.20m㏖)을 아르곤 대기하에 4.8㎖의 순수한 DMF 중에서 함께 혼합하고, 120℃에서 5.5시간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온 이하로 냉각하고, 부순 얼음에 부은 다음, AcOEt로 두 번 추출하고, 염수로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2을 갖는 SiO2)를 수행하여, 옅은 황색오일로서 189㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
ISP MS: (MNa)+396.3, (MH)+374.4.
b] 4-브로모-8-에톡시-6-포르밀-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는, 실시예 1b]에 기재된 바와 같이 실시예 40a]의 산물로부터 제조하였다; 회백색 결정, mp. 148-150℃
ISP MS: (MNa)+474.2, 476.2, (MH)+452.4, 454.4.
c] 4-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)-8-에톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는, 실시예 1c]에 기재된 바와 같이, 실시예 40b]의 상기 화합물로부터 제조하였다; 흰색 발포물.
ISP MS: (MNa)+518.1, 520.1, (MH)+496.1, 498.1.
d] 4-(4-시아노페닐)-8-에톡시-6-포르밀-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르
250㎎의 4-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)-8-에톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.500m㏖), 150㎎의 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴 (1.3 당량) 및 29.1㎎의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.05 당량)을 아르곤 대기하에서 2.3㎖의 순수한 DMF 및 1.15㎖의 2M K3PO4중에 함께 혼합하고, 80℃에서 2시간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 부순 얼음/농축 HCl/AcOEt에 부은 후, 2시간 동안 격렬하게 교반하여, 아세탈을 제거하였다. 층분리를 수행하고, 유기상을 염수로 세척한 후, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 8/2을 갖는 SiO2)를 수행하여, 회백색 고체로서 214㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
ISP MS: (MNa)+497.2, (MH)+475.3
c] 4-(4-시아노페닐)-6-[(2,4-디아미노-5-피리미디닐)메틸)-8-에톡시-스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르
0.59㎖의 순수한 DMSO 및 0.35㎖의 t-부탄올에 용해된 210㎎의 4-(4-시아노페닐)-8-에톡시-6-포르밀-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.44m㏖)에, 71.2㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 59.6㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3.75 시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 325㎎의 미정제 산물을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 미정제 축합 산물을 144㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 164㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 8㎖의 에탄올로 처리하고, 80℃의 오일 욕조에서 1시간 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는SiO2)를 수행한 다음, EtOEt로 결정화시켜, 황색 결정으로서 48㎎의 표제 화합물 (241-243℃, 분해)을 수득하였다.
ISP MS: (MH)+569.2.
실시예 41
5-(8-시클로프로필메톡시-2,2-디메톡시-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 커플링 파트너로서 8-시클로프로필메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다; 옅은 황색 결정, mp. 204-206℃.
실시예 42
5-(8-메톡시-2,2-디메틸-4-페닐-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. > 260℃.
MS: (M)+388, (M-CH3)+373.
실시예 43
2-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-프로판-2-올은, 황색 결정으로서 수득되었다 (mp. 209-210℃).
상기 산물은, 친전자성 물질로서 요오드화 메틸 대신에 아세톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 유사하게 제조하였고, 하기 실험 과정에 따라 8-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드를 생산하였다.
8-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드
385㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 (1.08m㏖)을 9㎖의 순수한 THF에 용해하고, -78℃에서, 0.867㎖의 n-부틸 리튬 (1.5M, n-헥산, 1.2 당량)으로 처리하였다. 15분 후에, 2㎖의 순수한 THF에 용해된 0.239㎖의 아세톤 (3 당량)을 첨가하고, 10분 후에 냉각 욕조를 제거하였다. 20분이 더 지난 후, 반응 혼합물을 부순 얼음/AcOEt에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 미정제 산물은 하기와 같이 가수분해되었다.
상기 제조된 2-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일) -프로판-2-올을, 6㎖의 메탄올 및 3㎖의 물에 용해하고, 54㎎의 피리미디늄 p-톨루엔술포네이트로 처리하였다. 상온에서 15분이 지난 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/AcOEt에 붓고, 유기층을 물로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 7/3을 갖는 SiO2)를 수행하여, 무색 오일로서 194㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M)+290, (M-CH3)+275.
실시예 44
2-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-부탄-2-올은, 아세톤 대신에 친전자성 물질로서 2-부타논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 43과 유사하게 제조하였다; 베이지색 결정, mp. 127-128℃.
ISP MS: (MH)+399.5.
실시예 45
5-(8-에톡시-4-이소프로페닐-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 노르스름한 결정으로서 수득되었다 (mp. 188-189℃).
상기 산물은, 디아미노피리미딘 고리를 형성하기 전에, 중간 생성물 8-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드를 메틸렌 클로라이드에 용해된 1 당량의 p-톨루엔 술폰산으로 35℃에서 14시간 처리하여, 필요로되는 8-에톡시-4-이소프로페닐-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카르발데히드를 얻는 것을 제외하고는 실시예 43과 유사하게 제조하였다.
실시예 46
3-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-프로프-2-인-1-올은, 출발 물질로서 메톡시 유도체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 유사하게 제조하였다; 노르스름한 결정, mp. 236-237℃.
ISP MS: (MH)+367.2.
실시예 47
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-피리미딘-4-일-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 4-피리미딘 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 223-226℃.
실시예 48
5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 3,4-디메톡시페닐 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과유사하게 제조하였다; 베이지색 결정, mp. 191-192℃.
MS: (M)+462, (M-CH3)+447.
실시예 49
N-{3-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-페닐}-아세트아미드는, 3-아세트아미도페닐 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 47과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 145℃ (분해).
ISP MS: (MH)+460.5.
실시예 50
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 피리딘-3-붕소산 1,3-프로판디올 사이클 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 145℃ (분해).
ISP MS: (MH)+404.5.
실시예 51
5-(8-메톡시-2,2-디메틸-4-티오펜-2-일-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 8-에톡시 유도체 대신에, 8-메톡시 유도체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. > 260℃.
MS: (M)+394, (M-CH3)+379.
실시예 52
5-[8-에톡시-4-(4-에톡시-페닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 4-에톡시페닐 붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 유사하게 제조하였다; 옅은 황색 결정, mp. 186-188℃.
ISP MS: (MH)+447.4.
실시예 53
5-(8-메톡시-2,2-디메틸-4-(3-니트로-페닐)-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 상기 단계 a]에서 3-니트로페닐 붕소산을 사용하고, 메톡시 유도체로 시작한 것을 제외하고는 실시예 38과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 253-254℃.
ISP MS: (MH)+434.5.
실시예 54
a] [4-(6-포르밀-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)-페닐]-카르밤산 t-부틸 에스테르
459㎎의 (4-브로모-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (1.69m㏖), 536㎎의 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[1,3,2]디옥사보롤라닐 (2.11m㏖), 553㎎의 칼륨 아세테이트 (5.63m㏖) 및 84.7㎎의 Pd(dppf)Cl2(0.12m㏖)을 아르곤 대기하에 11㎖의 순수한 DMF 중에 함께 혼합하고, 80℃에서 18시간 가열하였다. 394㎎의 4-브로모-6-[1,3]디옥솔란-2-일-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 (1.15m㏖), 133㎎의테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.12m㏖) 및 2.1㎖의 2M 칼륨 포스페이트를 첨가하고, 계속하여 80℃에서 18시간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 부순 얼음/AcOEt에 부은 다음, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발시켜 말려, 523㎎의 미정제 아세탈을 수득하였고, 하기와 같이 제거하였다.
상기 제조된 중간 생성물을 6.4㎖의 메탄올, 3.2㎖의 물 및 4.0㎖의 THF에 용해하고, 116㎎의 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (0.4 당량)로 처리하였다. 상온에서 120분이 지난 후에, 반응 혼합물을 부순 얼음/AcOEt에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 65/35를 갖는 SiO2)를 수행하여, 무색 오일로서 357㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
ISP MS: (MNa)+432.4, (MNH4)+427.5, (MH)+410.4.
b] {4-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘 -4-일]-페닐}-카르밤산 t-부틸 에스테르
3.8㎖의 순수한 DMSO 및 2.5㎖의 t-부탄올에 용해된 353㎎의 [4-(6-포르밀-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일)-페닐]-카르밤산 t-부틸 에스테르 (0.86m㏖)에, 139㎎의 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.1 당량) 및 116㎎의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 진행하였다. 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 남겨진 용매를 증발시켜, 463㎎의 미정제 산물을 수득하였고, 이를 하기와 같이 사용하였다.
상기 제조된 미정제 축합 산물을 272㎎의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.3 당량), 319㎎의 칼륨 t-부톡시드 (3.3 당량) 및 14㎖의 에탄올과 반응시키고, 80℃의 오일 욕조에서 16시간 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, AcOEt로 두 번 추출한 다음, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3= 19/1/0.05를 갖는 SiO2)를 수행하여, 황색 고체로서 47㎎의 표제 화합물(mp. 132℃, 분해)을 수득하였다.
실시예 55
5-[4-(4-아미노-페닐)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 출발물질로서 8-에톡시 유도체를 사용하고, 하기와 같이 BOC-기를 제거한 것을 제외하고는 실시예 54와 유사하게 제조하였다.
54㎎의 {4-[6-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-4-일]-페닐}-카르밤산 t-부틸 에스테르 (0.10m㏖)을 0.8㎖의 CH2Cl2에 용해하고, 0.2㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을부순 얼음/NaHCO3에 붓고, AcOEt로 세 번 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 증발 건조하였다. EtOEt로부터 결정화시켜, 갈색 고체로서 35㎎의 표제 화합물 (mp. 125℃, 분해)을 수득하였다.
실시예 56
5-[4-(3-아미노-페닐)-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민은, 출발 물질로서 (3-브로모-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 55와 유사하게 제조하였다; 황색 고체, mp. 196-198℃ (분해).
ISP MS: (MH)+418.3.
실시예 57
5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-메틸술파닐-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 8-에톡시 유사체로 전체 순서를 시작한 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게 제조하였다; 황색 고체.
ISP MS: (MH)+373.3.
실시예 58
5-[(8-에톡시-4-(2-티에닐)스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부텐]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘디아민은, 중간 생성물로서 4-브로모-8-에톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-카르복스알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 유사하게 제조하였다 (mp. 202℃).
MS: (M)+420, (M-C2H4)+392.
실시예 59
5-(4-클로로-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민은, 출발 물질로서 에톡시 유도체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사하게 제조하였다; 황색 결정, mp. 197-199℃.
실시예 A
환약:
술파메톡사졸400 ㎎
화학식 I의 화합물, 예컨대 5-(4-브로모-8-에톡시-
2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 80 ㎎
PRIMOJEL (전분 유도체) 6 ㎎
POVIDONE K30 (폴리비닐피롤리돈) 8 ㎎
마그네슘스테아레이트 6 ㎎
총중량 500 ㎎
실시예 B
환약:
화학식 I의 화합물, 예컨대 5-[(4-브로모-8-에톡시스피로-
[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탄]-6-일)-메틸]-2,4-
피리미딘디아민100 ㎎
옥수수 전분 15 ㎎
탈크 3 ㎎
마그네슘스테아레이트 2 ㎎
총중량 120 ㎎
실시예 C
주사 용액:
화학식 I의 화합물, 예컨대, 5-(8-메톡시-2,2-메틸-4-
메틸술파닐-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 5 ㎎
글리코푸롤 750.2 ㎖
비디스트(bidist) 무균수 총 1.0 ㎖ 되도록 첨가
실시예 D
주사 용액:
화학식 I의 화합물, 예컨대 5-(4-브로모-8-메톡시-2,2-
디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 5 ㎎
프로필렌 글리콜0.5 ㎖
비디스트(bidist) 무균수 총 1.0 ㎖ 되도록 첨가

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 치환된 크로멘 유도체 및 이의 약학적으로 수용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식중,
    R1은 알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내고,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬, 또는 이웃 탄소원자와 합쳐진 포화 3 내지 6원 카르보사이클(carbocyclic) 또는 헤테로사이클 고리를 나타내고, 상기 알킬, 시클로알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나 치환될 수도 있고;
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알키닐, 알콕시알킬, 알콕시알키닐, 트리알킬실릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2및 R3각각이 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2및 R3가 이웃 탄소원자와 합쳐져 시클로부틸 또는 테트라히드로피라닐을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 브롬임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸티오임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    5-(4-브로모-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    5-[(4-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로-8-메톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-[4H]피란]-6-일)-메틸]-2,4-피리미딘디아민;
    5-(8-에톡시-2,2,4-트리메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    5-(4-클로로-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    5-(8-에톡시-4-에틸-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    5-(8-메톡시-2,2-디메틸-4-메틸술파닐-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    5-(8-에톡시-2,2-디메틸-4-프로필-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    5-[8-메톡시-4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민;
    5-[4-(4-플루오로-페닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸]피리미딘-2.4-디아민;
    5-[(4-브로모-8-에톡시스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-시클로부탈]-6-일)메틸]-2,4-피리미딘디아민
    5-(4-브로모-8-에톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민.
  8. 하기 화학식 II의 화합물.
    [화학식 II]
    [식중, R1내지 R4는 제 1 항에 나타내어진 의미를 갖고, X는 이탈기, 바람직하게는 브롬, 요오드, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 페닐술포닐옥시 또는 p-톨릴술포닐옥시이고, 임의의 관능기가 임의로 보호될 수 있음].
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 비활성인 담체를 함유함을 특징으로 하는 약물.
  10. 제 9 항에 있어서, 술폰아미드를 추가로 더 함유함을 특징으로 하는 약물.
  11. 제 10 항에 있어서, 화합물 대 술폰아미드의 비율이 1:40 내지 1:1, 바람직하게는 1:10 내지 1:2 중량부임을 특징으로 하는 약물.
  12. 하기 단계를 포함함을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 구아니딘과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계:
    [화학식 II]
    [식중, R1내지 R4는 제 1 항에 나타내어진 의미를 갖고, X는 이탈기이며, 임의의 관능기가 임의로 보호될 수 있음]; 또는,
    b) R4가 수소 또는 할로겐 이외인 화합물의 제조의 경우에, 하기 화학식 Ia 의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계:
    [화학식 Ia]
    [화학식 III]
    [식중, R1내지 R3는 상기한 의미를 갖고, R40은 수소 및 할로겐이 아닌 제 1항에 기재된 R4와 같으며, R1내지 R3및 R40중의 임의의 관능기는 임의 보호될 수 있고, 기호 X 및 Y 중 하나는 이탈기를 나타내고, 다른 하나는 상기 이탈기가 제거된 기를 나타냄]; 또는,
    c) 화학식 I의 화합물을 약학적으로 수용가능한 염으로 전환하는 단계.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 12 항에 따른 방법에 의해 또는 그와 명백히 동등한 화학적 기술에 의해 제조되어짐을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용되어짐을 특징으로 하는 화합물.
  15. 항생제 활성 약물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 감염 질환의 예방 또는 치료 방법.
  17. 이상에 기재된 발명.
KR1020027014451A 2000-04-27 2001-04-20 항균제로서의 크로메닐메틸 피리미딘디아민 KR20020093966A (ko)

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EP00108945 2000-04-27
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