HRP970452A2 - Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives - Google Patents

Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives

Info

Publication number
HRP970452A2
HRP970452A2 HR60/024,659A HRP970452A HRP970452A2 HR P970452 A2 HRP970452 A2 HR P970452A2 HR P970452 A HRP970452 A HR P970452A HR P970452 A2 HRP970452 A2 HR P970452A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound according
methyl
alkylene
Prior art date
Application number
HR60/024,659A
Other languages
English (en)
Inventor
Liang Chen Yuhpyng
Original Assignee
Liang Chen Yuhpyng
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liang Chen Yuhpyng filed Critical Liang Chen Yuhpyng
Publication of HRP970452A2 publication Critical patent/HRP970452A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4

Description

Poznato stanje tehnike
Izum se odnosi na izvjesne farmaceutski aktivne supstituirane 6,6-hetero-biciklične derivate, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na postupke za njihovo davanje subjektima kojima je potrebno njihovo antagonističko djelovanje na faktor ispuštanja kortikotropina.
Supstituirani heterociklični derivati za koje se u ovom slučaju traži zaštita, djeluju kao antagonisti faktora (hormona) ispuštanja kortikotropina CFR (CRH).
CFR antagonisti spomenuti su u američkim patentima 4.605.542 i 5.063.245 koji se odnose na peptide, odnosno pirazolinone. Također se spominju i u: PCT patentnoj prijavi PCT/ IB95/ 00439, što označava SAD, podnijetoj 18. svibnja 1995. i objavljenoj 21. prosinca 1995.; američkoj patentnoj prijavi 08/ 448.539, koja je podnijeta u PCT 12. studenog 1993. i ušla je u američku nacionalnu fazu 14. lipnja 1995.; PCT patentnoj prijavi WO 95/ 10506, podnijetoj 12. listopada 1993. i objavljenoj 20. travnja 1995.; američkoj patentnoj prijavi 08/ 481.413, koja je bila podnijeta u PCT 26. studenog 1993., a ušla je u američku nacionalnu fazu 24. srpnja 1995.; američkoj patentnoj prijavi 08/ 254.820, koja je podnijeta 19. travnja 1995.; privremenoj američkoj patentnoj prijavi 60/ 008.396, podnijetoj 8. prosinca 1995.; i u privremenoj američkoj patentnoj prijavi 60/ 006.333, koja je podnijeta 8. studenog 195l. Sve su naprijed spomenute patentne prijave u cjelini uključene kao literatura.
Važnost CRF antagonista iznijeta je u literaturi, na primjer, P. Black, Scientific American SCINECE & MEDICINE, 1995, str. 16 - 25; T. Lovenberg i dr., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, str. 305 - 316; i američki patent 5.063.245, koji je naprijed spomenut. Skorašnji prikaz različitog djelovanja CRF antagonista može se naći kod M.J. Qwens-a i dr., Pharm. Rev., Vol. 43, str. 425 - 473 (1991), isto tako uključeno kao literatura. Na osnovi istraživanja opisanih u ove dvije reference kao i u drugim referencama, CRF antagonisti su efikasni kod liječenja širokog opsega oboljenja povezanih sa stresom, poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poslije porođajna depresija, distemija, manijačko depresivna psihoza i cikotimija; sindrom kroničnog zamora; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panični poremećaj; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj, poremećaj od poslije traumatskog stresa, opažanje bola kao što je fibromialgija; glavobolja; gastrointestinalna oboljenja; stres uslijed krvarenja; ulkusi; psihotičke epizode izazvane stresom; groznica; dijareja; poslije operativno začepljenje crijeva, preosjetljivost debelog crijeva; sindrom nadražljivih crijeva; Crohn-ova bolest; spastičko debelo crijevo; poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis; bol; astma; psorijaza; alergije; osteoporoza; prijevremeni porođaj; povišen krvni pritisak, kongestivni srčani udar; poremećaji spavanja; neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, senilna demencija Alzheimer-ovog tipa, multiinfarktna demencija, Parkinson-ova bolest, i Huntington-ova bolest; povreda glave; iskemijsko oštećenje neurona; eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; povreda kičmene moždine; psihosocijalni nanizam; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona; ugojenost; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija; simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; neplodnost; rak; grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; hipoglikemija i prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa, suzbijanje imuniteta i infekcije od virusa gubitka imuniteta kod ljudi, te infekcije kod ljudi i kod životinja izazvane stresom.
Za spojeve prema izumu također se vjeruje da su inhibitori CRH vezujućeg proteina, pa su zato korisni kod liječenja poremećaja čije se liječenje može izvesti ili ubrzati inhibiranjem tog proteina. Primjeri takvih poremećaja su Alhejmer-ova bolest i ugojenost.
Kratki pregled izuma
Prikazani izum odnosi se na spojeve formule
[image]
gdje isprekidane linije predstavljaju eventualne dvostruke veze;
A je dušik ili CR7;
B je -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 ili -COR2;
G je dušik ili CR4 i jednostruko je vezan za sve atome na koje je priključen, ili G je ugljik i vezan je dvostrukom vezom za K;
K je dušik ili CR6 kada je vezan dvostrukom vezom sa G ili E, ili K je kisik, sumpor, C=O, C=S, CR6R12 ili NR8 kada je povezan jednostrukom vezom sa oba susjedna atoma prstena, ili K je dvoatomski odstojnik, dok je jedan od dva atoma prstena odstojnika kisik, dušik, sumpor C=O, C=S, CR6R12, NR6 ili CR6, dok je drugi CR6R12 ili CR9;
D i E je svaki, nezavisno, C=O, C=S, sumpor, kisik CR4R6 ili NR8 ako je vezan jednostrukom vezom za oba susjedna atoma prstena, ili dušik ili CR4 kada je vezan dvostrukom vezom za neki susjedni atom prstena;
6- ili 7- člani prsten koji sadrži D, E, K i G može imati od jedne do tri dvostruke veze, od nula do dva heteroatoma birana od kisika, dušika i sumpora, i od nula do dvije C=O ili C=S grupe, pri čemu su ugljikovi atomi ovih grupa dijelovi prstena, a atomi kisika i sumpora su supstituenti na prstenu;
R1 je C1-C4 alkil eventualno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od hidroksi, fluoro, kloro, bromo, jodo, C1-C4 alkoksi, CF3, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)-O-(C1-C4 alkil), -OC(=O)(C1-C4 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO)(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C,-C2 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), pri čemu svaka od C1-C4 alkil grupa može u naprijed navedenim R1 grupama eventualno imati jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze;
R2 je C1-C12 alkil koji može eventualno sadržavati jednu do tri dvostruke ili trostruke veze, aril ili (C1-C4 alkilen)aril, pri čemu se taj aril i arilna grupa spomenutog (C1-C4 alkilen)arila bira od fenila, naftila, tienila, benzotienila, piridila, hinolila, pirazinila, pirimidinila, imidazolila, furanila, benzofuranila. benzotiazolila, izotiazolila, pirazolila, pirolila, indolila, pirolopiridila, oksazolila i benzoksazolila; C3-C8 cikloalkil ili (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil), pri čemu jedan ili da ugljikova atoma spomenutog cikloalkila i 5- do 8- člane cikloalkilne grupe spomenutog (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil)-a mogu po želji i nezavisno biti zamijenjeni atomom kisika ili sumpora ili sa NZ je gdje Z kisik, C1-C4 alkil ili benzil, i pri čemu svaka od prethodnih R2 grupa može eventualno biti supstituirana sa jednim do tri supstituenata nezavisno birana od kloro, fluoro, hidroksi ili C1-C4 alkila, ili sa jednim supstituentom biranim od C1-C6alkoksi, -OC(≡O)(C1-C6 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -S(C1-C6 alkil), amino, -NH(C1-C2 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)-CO-(C1-C4 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -SH, -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil);
-NR1R2 ili CR1R2R10 mogu obrazovati prsten biran od zasićenih 3- do 8- članih prstena, pri čemu 5- do 8- člani od tih prstena mogu eventualno sadržavati jednu ili dvije dvostruke veze, i pri čemu jedan ili dva od ugljikovih atoma prstena ovih 5- do 8- članih prstena mogu eventualno i nezavisno biti zamijenjeni jednim atomom kisika ili sumpora ili sa NZ2, pri čemu Z2 je vodik, benzil ili C1-C4 alkil;
R3 je vodik, C1-C4 alkil, -O(C1-C4 alkil), kloro, fluoro, bromo, jodo, -S(C1-C4 alkil) ili -SO2(C1-C4 alkil);
svaki od R8, R9 i R12 bira se nezavisno od vodika i C1-C2 alkila;
svaki od R4 i R6 koji je vezan za ugljikov atom bira se nezavisno od vodika, C1-C6 alkila, fluoro, kloro, bromo, jodo, hidroksi, hidroksi (C1-C2 alkil), trifluorometila cijano, amino, nitro, -(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -CH2SCH3, -S(C1-C4 alkil), -CO(C1-C4 alkil), -C(=O)H ili -C(=O)O(C1-C4 alkil), pri čemu svaka od C1-C2 alkil grupa u prethodnim R4 i R6 grupama može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R6, kada je vezan za jedan atom dušika, bira se od vodika i (C1-C4)alkila;
R5 je supstituiran fenil, naftil, piridil ili pirimidil pri čemu je svaka od spomenutih R5 grupa supstituirana sa dva do četiri supstituenta R13, pri čemu do tri od spomenutih supstituenata može biti birano, nezavisno, od kloro, C1-C6 alkila, -O(C1-C6 alkil),, i -(C1-C6 alkilen)O(C1-C6 alkil), i pri čemu jedan od spomenutih supstituenata može biti biran, nezavisno, od bromo, jodo, formila, cijano, trifluormetila, nitro, amino, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C6 alkil), -C(=O)O(C1-C4 alkil), -C(=O)(C1-C4 alkil), COOH, -SO2NH(C1-C4 alkil), -SO2N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4 alkil), -(C0-C1 alkilen)-S-(C1-C6 alkil, -(C0-C1 alkilen)-SOL-(C1-C2 alkil), -(C0-C1 alkilen)-SO2-(C1-C2 alkil) i (C1-C4 alkilen)-CH, i pri čemu C1-C4 alkil i C1-C6 grupe u prethodnim R6 grupama mogu eventualno biti supstituirane sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od fluoro, hidroksi, amino, metilamino. dimetilamino i acetila;
R7 je vodik, metil halo (na primjer kloro, fluoro, jodo ili bromo), hidroksi, metoksi, -C(=O)(C1-C2alkil), -C(=O)O(C1-C2 alkil), hidroksimetil, trifluorometil ili formil;
R10 je vodik, hidroksi, metoksi ili fluoro; a
R11 je vodik ili C1-C4 alkil;
pod uvjetom da u prstenu koji sadrži D, E, K i G iz formule I ne mogu biti dvije dvostruke veze jedna uz drugu;
i farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva.
Primjeri specifičnijih izvođenja formule I su slijedeći, pri čemu je X kisik, sumpor ili NR8, gdje je R8 takav kako je naprijed definiran, svaka isprekidana linija predstavlja jednu eventualnu dvostruku vezu, a (R)n predstavlja od nula do četiri supstituenta, pri čemu su ti supstituenti takvi kako su naprijed definirani kod definiranja formule I.
[image]
[image]
[image]
[image]
Specifičnije spojevi prema izumu obuhvaćaju spojeve formule I gdje je B -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, ili -SCHR1R2, a R1 je C1-C6 alkil, koji može biti eventualno suptituiran jednom hidroksi, fluoro, CF3 ili C1-C4 alkoksi grupom i može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R2 je benzil ili C1-C6 alkil, koji može eventualno imati jednu dvostruku ili trostruku vezu, pri čemu taj C1-C6 alkil i fenilna jezgra spomenutog benzila mogu eventualno biti supstituirani sa jednom fluoro, hidroksi, CF3, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi ili kloro grupom.
Druga specifičnija izvođenja ovog izuma obuhvaćaju spoj formule I kod kojih B je, ili sadrži jednu NR1R2 ili CR1R2R10 jezgru koje obrazuje zasićen ili nezasićen 5- člani karbociklični prsten pri čemu jedan od ugljikovih atoma prstena može eventualno biti zamijenjen atomom kisika ili sumpora.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I gdje je R3 metil, etil, kloro ili metoksi, svaki je od R4, R6, R8, R9 R12, nezavisno, vodik ili metil, a R5 je dvo- ili tro- supstituiran fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu se mogu nezavisno izabrati do tri supstituentaod C1-C4 alkila i -O-(C1-Ca alkila) i -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), a pri čemu jedan od supstituenata može biti biran, nezavisno, od -(C0-C1 alkilen)-S-(C1-C2 alkila), -(C0-C1 alkilen)-SOL-(C1-C2 alkila), -(C0-C1 alkilen)-SO2-(C1-C2 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I kod kojih A je N, CH ili CCH3.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I kod kojih G je N.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I gdje je G ugljik a prsten koji sadrži D, E, K i G je jedan benzo prsten.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I kod kojih G je N, D je NH ili N(metil), a E---K je CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 ili CH2-C(O).
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I gdje G je N a D---E---K je C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2, C(O)-CH2-CH2, C(O)-CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH ili CH=CH-NCH3.
Primjeri preporučljivih spojeva prema izumu jesu:
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b]pirazin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on;
8-(1-etil-propoksi)-1,5-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,23,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il]-amin;
Drugi primjeri spojeva formule I su slijedeći:
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
(propil-etil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amin;
(dietil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-4-il]amin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,,6,78-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amin;
(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,,6,78-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-on;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-on;
(propil-etil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-4-il]-amin;
(dietil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-4-il]-amin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-4-il]-amin;
(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on;
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-hinolin-4-il]-amin;
4-(1-butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d] pirinidin-7-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on;
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-hinolin-4-il]amin;
8-(1-hidroksimetil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-hidroksimetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(etil-propil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-hidroksimetil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(1-hidroksimetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(etil-propil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
4-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(1-hidroksimetil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(1-etil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-dietilamino-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(etil-propil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
5-(1-hidroksimetil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-hidroksimetil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-etil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-dietilamino-5-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(etil-propil-amino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin; i
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin.
Izum se također odnosi na farmaceutsku kompoziciju za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagoniziranjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaje izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, koja sadrži određenu količinu jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu kod liječenja takvog poremećaja, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
Izum se također odnosi na postupak za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagoniziranjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaju izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, koji obuhvaća davanje subjektu kome je potrebno takvo liječenje određenu količinu jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne kod liječenja takvog poremećaja.
Ovaj se izum također odnosi na postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća davanje tom sisavcu određenu količinu jednog spoja formule I koja inhibira CRH vezujući protein, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutsku kompoziciju za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, koja obuhvaća određenu količinu jednog spoja formule I koja inhibira CRH vezujući protein, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum obuhvaća sve optičke izomere i druge stereoizomere spojeva formule I. Kada takva spojevi sadrže jedan ili više hiralnih centara, podrazumijeva se da izum obuhvaća racemske mješavine kao i sve pojedinačne enatiomere i diastereomere takvih spojeva, kao i njihove mješavine.
Spojevi prema ovom izumu obuhvaćaju spojeve identične onim naprijed opisanim, osim što je jedan ili više atoma vodika, dušika ili ugljika zamijenjeno njihovim izotopima (na primjer tritij ili ugljik-14 izotop). Takvi su spojevi korisni kao pomoćna sredstva kod istraživanja i za dijagnosticiranje u farmokinetičkim studijama metabolizma i u ispitivanjima vezivanja.
Detaljni opis izuma
Slijedeći spojevi koja imaju formule II do V korisni su kao međuproizvodi u sintezi spojeva formule I.
[image]
[image]
U navedenim spojevima formula II - V, T je kloro, bromo, jodo ili -OSO2CF3, W je cijano, -CHO ili -COO(C0-C4 alkil), a A, D, E, K, G, R3 i R5 su takvi kako su definirani u vezi sa formulom I.
Postupci za pripremanje spojeva i kompozicija prema ovom izumu opisani su u daljem tekstu. U slijedećem razmatranju i shemama reakcije, R1 do R13, A, B, D, E, K, G, Z, Z2, T i W, isprekidane linije i strukturne formule I, II, III, IV i V su takve kako su naprijed definirane, ukoliko nije drugačije rečeno.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 3
[image]
Shema 4
[image]
Shema 5
[image]
Shema 6
[image]
Shema 7
[image]
Spojevi formule I kod kojih je B -NR1R2 ili -NHCR1R2R11 mogu se pripremati reagiranjem jednog spoja formule II kod koga je T kloro, bromo ili jodo, sa spojem formule BH, u prisustvu neke baze, sa ili bez nekog organskog spoja metala kao što je Cu(I)X, gdje je X kloro, bromo ili jodo, ili neka kiselina (kao što je p-TsOH (Ts=tozil) ili neki drugi prostorno ometan fenol) ili neko drugo sredstvo poznato stručnjacima. Prikladni rastvarači za ovu reakciju obuhvaćaju DMSO, NMP i THF. Višak BH može se koristiti i kao reagens i kao baza. Također se mogu koristiti i druge baze kao što su kalij ili natrij karbonat, neki trialkilamin, kalij ili natrij (C1-C4 alkoksid) ili natrij hidrid. Kada je R7 grupa koja izvlači elektrone, kao što je -COO(C1-C4) alkil ili CN, reakcija se obično odvija na temperaturi između sobne temperature i oko 130 °C. Kada je R7 grupa koja ne izvlači elektrone, temperatura reakcije može biti u opsegu od oko 50 °C do oko 270 °C, a pritisak može biti obično u opsegu od 0,3 do 21 bar. Može se koristiti reaktor pod pritiskom.
Alternativno, spojevi formule I mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule II kod koga je T bromo ili jodo sa 1 ekvivalentom ili viškom BH i nekom bazom kao što je natrij ili kalij karbonat ili natrij ili kalij (C1-C4 alkoksid), u prisustvu paladij (II) ili paladij (0) katalizatora kao što je Pd(OAc) ili Pd(PPh3)4, zajedno sa nekim racemskim ili hiralnim fosfino agensom kao što je 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil (BINAP). Alternativno, prethodno pripremljen Pd(II)(BINAP) može se koristiti u odgovarajućem inertnom (tj. inertnom u odnosu na reakciju o kojoj se radi) rastvaraču kao što je toluol, ksilol ili dioksan ili sulfolan, na temperaturi od sobne temperature do oko 180 °C, poželjno na temperaturi refluksiranja. Spojevi formule I kod kojih je B -OCR1R2R11, -SCR1R2R11, ili -NHCR1R2R11, mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo sa spojem formule BH u prisustvu baze koja je u stanju izvršiti deprotonaciju BH (na primjer natrij ili kalij hidrid, ili neka baza organskog spoja metaka kao što je natrij diizipropilamid, natrij bis(trimetilsilil)amid, litij diizopropilamid, litij bis (trimetilsilil)amid, natrij C1-C4 alkoksid ili n-butillitij), u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilsulfoksid, aceton, neki C2-C5 alkohol, kloroform, benzen, ksilol, toluol, N,N-dimetilformamid (DMF), metilen klorid, 1-metil-2-pirolidinon (NMP) ili smjesa dva ili više od spomenutih rastvarača (na primjer DMSO i THF), na temperaturi od oko 0 °C do oko 180 °C, poželjno od oko 50 °C do oko 180 °C.
Spojevi formule I kod kojih je B -CR1R2R11, -C(C=CR2R12)R1, -CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1 ili -C(O)R2, mogu se pripremati od spojeva formule III kod kojih je W cijano, formil ili karboksi, što će biti opisano u daljem tekstu.
Reagiranje spojeva formule III kod kojih je W cijano sa nekim Grignard-ovim reagensom koji sadrži grupu R2 dati će odgovarajuće spojeve formule I kod kojih B je -COR2. Slijedeće reagiranje spojeva formule I kod kojih B je COR sa jednim Grignard-ovim reagensom koji sadrži R1 dati će odgovarajuće spojeve formule I kod kojih B je -CR1R2OH. Reagiranje spojeva formule III kod kojih je W formil sa jednim Grignard-ovim reagensom koji sadrži grupu R2 dati će odgovarajuće spojeve formule I gdje B je -CH"2OH. Prikladni rastvarači za spomenute Grignard-ove reagense obuhvaćaju etarske rastvarače kao što su THF, etar, dioksan i sl.
Spojevi formule I kod kojih je B -CR1R2R11 ili -C(C=CR2R11)R1 mogu se pripremati konvencionalnim postupcima. Tako će reagiranjem jednog spoja formule I kod koga B je -CR1'R2'OH (gdje su R1' i R2' definirani kao R1 i R2, osim što R1' ne mora biti R1, a R2' ne mora biti R2), sa nekom kiselinom kao što je koncentrirana sumporna kiselina u octenoj kiselini, ili neka Burgess-ova unutrašnja sol kao što je (karboksisulfamoil)trimetilamonij hidroksid metil estar, dati će spoj formule I kod koga B je -C(=CR2R11)R1. Hidrogenacijom jednog spoja formule I kod koga B je -C(=CR2R11)R1 koristeći paladij na ugljiku (Pd/C) ili paladij oksid kao katalizator u jednom C1-C4 alkanoil rastvaraču, etil acetatu, benzenu ili THFm dobiti će se jedno spoj formule I kod koga B je -CHR1R2. Reagiranje jednog spoja formule I kod koga B je -CR1R2OH sa dietilamino sumpor trifluoridom ili trifenilfosfin ugljen tetrakloridom u inertnom organskom rastvaraču kao što je ugljen tetraklorid dati će spoj formule I kod koga B je -CR1R2F, odnosno -CR1R2Cl.
Reduciranje jednog spoja formule I kod koga B je -COR2 sa natrij borhidridom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je neki C1-C4 alkanoil dati će spoj formule I kod koga B je -CHR2OH. Alkiliranje jednog spoja formule I kod koga B je -CHR2OH sa nekim alkil halidom (kao što je alkil jodid) u prisustvu baze kao što je natrij hidrid (NaH) na približno sobnoj temperaturi, u inertnom organskom rastvaraču kao što je DMF, etar, DMSO, dioksan ili THF, dati će odgovarajući spoj formule I kod koga B je -CHR2OR1.
Spojevi formule I kod kojih B je -CR2R10NHR1 može se pripremati konvencionalnim postupcima kao što je dedukcijska aminacija odgovarajućih spojeva formule I kod kojih B je -C(O)R2 sa odgovarajućim aminom i sredstvom za reduciranje (kao što je natrij cijanobrohidrid, natrij triacetoksiborhidrid ili litij aluminij tetrahidrid) u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je C1-C4 alkanoil ili octena kiselina.
Prevođenje spojeva formule I kod kojih B je -C(O)R2 u spojeve formule I kod kojih B je -C(S)R2 može se ostvariti koristeći standardne postupke poznate u struci (na primjer korištenjem Lawesson-ovog reagensa ili difisfor pentasulfida (P2S5)). Reduciranje spojeva formule I kod kojih B je -C(S)R2 sredstvom za reduciranje kao što je natrij borhidrat u nekom (C1-C4) alkanoilu ili litij aluminij tetrahidridu u THF ili etru, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksiranja dati će odgovarajuće spojeve formule I kod kojih B je -CHR2SR1.
Spojevi formule II mogu se pripremati od spojeva formule IV ili V, kako je dalje opisano.
Spojevi formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule IV sa od jednog ekvivalenta pa do viška POT3, gdje je T kloro, bromo ili jodo, u prisustvu, ili bez nekog di(C1-C4 alkil)anilina,, poželjno dietilanilina, sa, ili bez rastvarača (kao što je dikloretan, DMF, dimerilsulfoksid (DMSO) ili acetamid), na temperaturi od oko sobne temperature do oko 180 °C, poželjno od oko 100 °C do oko 150 °C. Alternativno, spojevi formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva formule II kod kojih T je -OSO2CF3 sa natrij ili kalij halidom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je sulfolan, DMSO, DMF ili acetonitril, na temperaturi od oko 60 °C do oko 180 °C. Spojevi formule II kod kojih T je -OSO2CF3 mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule IV sa Tf2O u prisustvu baze kao što je trietilamin ili piridin, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je THF, metilen klorid, dioksan, etar ili toluol, na temperaturi od oko 0 °C do oko 20 °C, poželjno od oko 0 °C do oko sobne temperature.
Alternativno, spojevi formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule V sa jednim (C1-C7 alkil)-nitritom i Cu(I)T2 (gdje T je kloro, bromo ili jodo) u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, aceton, metilen klorid, THF, diksan, benzen, toluol, diklormetan, DMF, DMSO ili N-metilpirolidinon (NMP), na temperaturi od oko 40 °C do oko 100°C.
Spojevi formule III kod kojih je W cijano mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva formule II kod koji je T kloro, bromo ili jodo, sa kalij cijanidom, bakar cijanidom, natrij cijanidom ili di(C1-C4 alkil) aluminij cijanidom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, DMF, toluol ili ksilol, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 180 °C, poželjno od oko 60 °C do oko 150 °C, sa, ili bez Pd(II)OAc ili Pd(0)(PPh3)4.
Spojevi formule III gdje W je -CHO ili -COOH mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule II kod kojih je T bromo ili jodo sa organolitijskim reagensom kao što je t-BuLi, s-BuLi ili n-BuLi u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je THF, dioksan,, etar benzen ili metilen klorid, na temperaturi od oko -120 °C do oko sobne temperature, poželjno od oko -110 °C do oko -60 °C, poslije čega se vrši gašenje odgovarajućim elektrofilima kao što su DNF ili CO2 (plin ili suhi led), da bi se dobili spojevi formule III kod kojih W je -CHO odnosno -COOH.
Podrazumijeva se da se može primijeniti opće poznavanje organske kemije u svim slučajevima kod kojih se jedna od ovdje spomenutih reakcijskih sekvenci može promijeniti. Mijenjanje reakcijske sekvence zasniva se na izvodljivosti jedne određene reakcije u određenoj fazi u nekoj sekvenci, kao što je korištenje zaštitne grupe u bilo kojoj fazi sinteze koja se izvodi ili reduciranjem neke estarske grupe u odogovarajuću C1-C4 alkil grupu u bilo kojoj prikladnoj fazi sinteze. Spojevi formule I kod kojih je R3 bromo, kloro, -COO(C1-C4 alkil) ili -COOH. mogu se prevesti u odgovarajuće spojeve kod kojih R3 je (C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), F ili -S(C1-C4 alkil) postupcima opisanim u literaturi. Ovo prevođenje ne bi trebalo vršiti u posljednjem stupnju jedne određene sinteze, već se može mnogo lakše izvesti u nekom ranijem stupnju.
Spojevi formule I ili drugih ovdje opisanih formula, kod kojih R3 je -O-(C1-C4 alkil) ili -S-(C1-C4 alkil) mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva kod kojih je R3 kloro, bromo ili jodo sa nekim nukleofilom kao što je C1-C4 alkanol ili -C1-C4 alkanetiol sa nekom organskom ili neorganskom bazom. Prikladne baze za ovu reakciju obuhvaćaju natrij i natrij hidrid. Spojevi formule I ili drugih ovdje opisanih formula kod kojih je R3 fluoro mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva kod kojih je R3 kloro sa tetrabutilamonij fluoridom u prikladnom inertnom rastvaraču kao što je DMSO, metilen klorid ili tetrahidrofuran. Tetrahidrofuran je poželjniji. Temperatura reakcije može biti u opsegu od oko sobne temperature do oko 180 °C. Reduciranje spojeva u kome je R3 estar, koristeći LiAlH4/AlCl3 u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je THF, etar ili dioksan, na temperaturi od oko sobe temperature do oko 100 °C daje odgovarajuće spoj kod koga je R3 metil. Prevođenje spojeva kod kojih B je -OOOH u odgovarajuće spojeve kod kojih B je -CO(C1-C4 alkil) može se izvesti koristeći postupke poznate iz stanja tehnike. Reduciranje spojeva kod kojih B je -CO(C1-C4 alkil) koristeći standardne postupke iz literature dati će spojeve kod kojih je R3 jedan od niza (C1-C4 alkil) derivata.
Spojevi formule IV-a, kod kojih desna strana 6- članog prstena predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n predstavlja od nula do tri supstituenta kako je definirano u formuli IV, a R3, R5 i R7 su takvi kako su naprijed definirani u vezi sa formulom IV, mogu se pripremati, kako je prikazano na shemi 1, polazeći o spojevi formule VI-a, kod kojih 6- člani prsten predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n predstavlja od nula do tri supstituenta koji su supstituenti ranije definirani za spojeve formule IV, a X1 je Br ili I. Spojevi formule VII-a mogu se pripremati koristeći Suzuki-jevu spojnu sintezu, Stille-ovu spojnu sintezu ili Ulmanovu biarilnu sintezu, kako je opisano u literaturi (vidjeti Tetrahedon Lett., 37, 1043 - 1044, 1996; Tetrahedron, 36, 3111 - 4, 1995; J. Chem.Soc. Chem. Commun., 2551 - 2553, 1995; J.Org. Chem., 49, 5237 - 5243, 1984; Synlett, 765 - 766, 1995; Synlett, 207, 1992). Primjeri prikladnih uvjeta za reakciju su: (a) reagiranje spojeva formule VI-a gdje X1 je Br ili I sa R5-B(OH)2 i baze kao što je vodeni natrij karbonat, vodeni natrij hidroksid, Ba(OH)2. Cs2CO3, K3PO4, 10 % TIOH, natrij ili kalij (C1-C4 alkoksid), u prisustvu katalitičke količine (0,5 mol % do 50 mol %) jednog Pd(O) ili Pd(II) spoja, zajedno sa racemskim ili hiralnim fosfino ligandom, poželjno Pd(PPh3)4, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je dimetoksietan (DME), N,N-dimetilformamid (DMF), benzen, dimetilacetamid (DMA), jedan C1-C6 alkanoil kao što je etanol, dioksan, ili N-metilpirolidinon (NMP), na temperaturi od oko 25 °C do oko 150 °C, poželjno od oko sobne temperature do oko 120 °C.
Alternativno, spojevi formule VII-a mogu se pripremati koristeći postupke opisane u literaturi (vidjeti Tetrahedron, 49, 49 - 64, 1993; Chem. Ber., 93, 2479 - 2484; Can.J.Chem., 38, 1445, 1960; Can.J.Chem., 38, 2152 - 2158, 1960; Pol.J.Chem., 66, 801 - 805, 1992; Chem. Pharm. Bull., 31, 3460 - 3464, 1983).
Spojevi formule VIII-a mogu se pripremati koristeći poznate postupke za reduciranje jedne nitro grupe u jednu amino grupu. Preporučljiv je postupak hidrogenacija uz korištenje 5 - 10 % paladija na ugljiku (Pd/C), na pritisku od oko 1 do oko 4 bara, približno na sobnoj temperaturi, u inertnom rastvaraču kao što je etil acetat, benzen, THF ili neki C1-C4 alkanol.
Spojevi formule IV-a mogu se pripremati zagrijavanjem spojeva formule VIII-a od spojeva formule R3-C(O)-CH(R7)-COO(C1-C2 alkil), u prisustvu neke kiseline ili jedne Lewis-ove kiseline, sa ili bez rastvarača. Primjer takvih uvjeta reakcije su: a) zagrijavanje u polifosfornoj kiselini; b) zagrijavanje u toluolu, benzolu ili ksilolu u prisustvu kiselinskog katalizatora (kao što je p-TsOH, sumporna kiselina. HCl (g)) koristeći Dean-Stark uređaj sa sifonom; i c) zagrijavanje odgovarajućeg rastvarača kao što je dikloretan, Ph2O ili Dowtherm A u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline kao što je SnCL4, ZnCl2/HCl ili AlCl3.
Spojevi formula IV-b i V-a, kod kojih desna strana 6- članog prstena predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n je od nula do tri supstituenta kako je definirano kod formule IV, a R3, R5 i R7 takvi su kako su naprijed definirani u vezi sa formulom IV, mogu se pripremati kako je prikazano na shemi 2, polazeći od spojeva formule VI-b, pri čemu 6- člani prsten predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n je od nula do tri supstituenta koji su supstituenti ranije definirani za spojeve formule IV, X1 je Br ili I a W1 je CN, -CONH2 ili -COO(C1-C2 alkil). Prevođenje spojeva formule VI-b u spojeve formule VII-b može se izvesti postupcima analognim onim ranije opisanim za prevođenje spojeva VI-a u spojeve formule VIII-a. Spojevi formule IV-b i V-a mogu se pripremati zagrijavanjem spojeva formule VIII-b gdje W1 je -COO(C1-C2 alkil), odnosno CN, sa odgovarajućim R3C(O)CH2COO(C1-C4 alkilom) u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline kao što je SnCl4, AlCl3, TiCl3 ili ZnCl2, u dikloretanu, na temperaturi refluksiranja, kako je prikazano na shemi 2. Osnovna hidroliza IV-b i V-a sa natrij hidroksidom u H2O/(C1-C4 alkoholu) na temperaturi refluksiranja, ili sa litij hidroksidom u vodi-THF ili vodi/dioksanu na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksiranja, poslije čega slijedi dekarboksiliranje zagrijavanjem u uljnoj kupki na temperaturi od oko 140 °C do oko 180 °C, dati će spojeve formule IV-c, odnosno V-b.
Spojevi formule IV-d mogu se pripremati, kako je prikazano na shemi 3, reagiranjem spojeva formule VIII-b, kod kojih je W1 -COO(C1-C2 alkil) ili -CONH2, sa (R3CO)2O ili R3COOH ili R3C(OC1-C2 alkil)3 u octenoj kiselini ili u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču kao što je toluol, dioksan, acetonitril, metilen klorid ili kloroform, na temperaturi između 25 °C i oko 150 °C, poželjno na temperaturi refluksiranja, poslije čega se vrši zagrijavanje u 85 % fosfornoj kiselini ili u nekoj vodenoj kiselini kao što je octena kiselina, klorovodična kiselina ili sumporna kiselina, poželjno 50 - 85 % fosforna kiselina. Alternativno, zagrijavanje spojeva formule VIII-b gdje je W1 -COO(C1-C2 alkil) ili -CONH2 sa jednim spojem formule R3CONH2 na temperaturi od oko 180 °C do oko 230 °C, dati će jedan spoj formule IV-d. Spojevi formule V-c mogu se pripremati, kako je prikazano na shemi 3, zagrijavanjem spojeva formule VIII-b kod kojih W1 je CN sa viškom spojeva koje ima formulu R3CONH2, približno na temperaturi refluksiranja.
Spojevi formule I-A, kod kojih X je O, NR8, mogu se pripremati kako je prikazano na shemi 4, polazeći od spojeva formule IX. Spojevi formule D, kod kojih R4 je H a X je O, mogu se pripremati reduciranjem odgovarajućih spojevi formule IX koristeći, na primjer, LiAlH4 ili diizobutilaluminij hidrid u THF, etil etru ili dioksanu, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksiranja. Spojevi formule X kod kojih R4 je vodik a X je sumpor, mogu se pripremati standardnim postupcima poznatim u literaturi za prevođenje -CH2OH grupa u odgovarajuće -CH2SH grupe. Oksidiranje spojeva formule X kod kojih R4 je H, a X je O, sa PCC (piridini klorokromat) koristeći postupke opisane u literaturi, dati će odgovarajuće spojeve koji sadrže jednu formil grupu. Grignard-ov dodatak (koristeći Grignard-ov reagens formule R4MgBr) takvoj formil grupi dati će spoj formule X kod koga je R4 kako je ranije definirano za formulu I. Redukcijska aminacija takve formil grupe koristeći standardne postupke iz literature dati će spojeve formule X gdje R4 je H a X je N. Alternativno, prevođenje karboksilne kiseline spojeva formule IX u odgovarajuće -CONR8 grupe, praćeno redukcijom uz korištenje BH3·DMS ili LiAlH4, dati će spojeve formule X kod kojih R4 je H, a X je NR8.
Spojevi formula I-A i I-C mogu se pripremati od spojeva formula X i IX, kako je prikazano na shemi 4, reagiranjem spojeva formule X kod kojih X je S, NR8 ili O sa jednim spojem formule R6CHO ili R6CH(OC1-C2 alkil)2 i kiselinskim katalizatorom (kao što je p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4 ili HCl) u inertnom rastvaraču kao što je toluol, ksilol ili benzol, poželjno toluol, sa od nula do deset ekvivalenata vode, na temperaturi od oko 70 °C do oko 150 °C, u Dean-Stark uređaju sa sifonom ili u prisustvu bezvodnog natrij sulfata. Spojevi formule I-B i I-D mogu se pripremati reagiranjem spojeva formula X i IX sa trifosgenom ili trifosgenom i jednom bazom kao što je trietilamin ili piridin, u inertnom organskom rastvaraču kao što je metilen klorid, THF, dioksan, etar, benzen, kloroform, poželjno metilen klorid ili bezvodni THF, na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C.
Spojevi formula I-G, I-E, I-Q i I-F mogu se pripremati kako je prikazano na shemi 5, polazeći sa spojevima formule X kod kojih X je OH. Spojevi formule XI mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule X sa viškom tionil klorida u bezvodnom metilen kloridu na sobnoj temperaturi. Rastvarač i višak tionil klorida potom se uklanjaju, a ostatak reagira sa spojem koji ima formulu Na-, K- ili Li-CR4(COOC1-C4 alkil)2 ili Na-, K- ili Li-CR4(CN), u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMSO, THF, NMP, sulfolanm ili neki C1-C4 alkanol, na temperaturi od sobne temperature do oko 100 °C, poželjno na sobnoj temperaturi. Spojevi formule I-Q mogu se pripremati koristeći standardne postupke amidne ciklizacije poznate u literaturi. Takvi postupci obuhvaćaju kiselinsku ciklizaciju (kao što je zagrijavanje u 40 - 85 % fosfornoj kiselini, na temperaturi od oko 100 °C do oko 150 °C; zagrijavanje u vodenoj octenoj kiselini/HCl, ili bazna hidroliza, dekarboksilacija, praćena amidnom ciklizacijom). Spojevi formule I-E mogu se pripremati bromiranjem spojeva formule I-Q praćeno baznom (kao što je DBU ili DBN) eliminacijom. Spojevi formule I-F i I-G mogu se dobiti reduciranjem spojeva formule I-F, odnosno IG, standardnim postupcima redukcije kao što je zagrijavanje sa BH3·DMS ili BH3 u THF, ili sa LiAlH4 u THF.
Spojevi formula I-H do I-L kod kojih (R)n predstavlja od nula do tri supstituenta kao što su R4, R6, R8, R9 ili R12 mogu se pripremati polazeći od spojeva formule XII kod kojih X je NR8, O, ili S, kako je prikazano na shemi 6. Spojevi formule XIII mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva formule XII nekim acil halidom (kao što je X1CH(R6)COL (X1 je kloro, bromo, jodo mesilat ili tozilat, a L je kloro, bromo ili jodo)) u prisustvu baze kao što je tri-(C1-C4 alkil)amin, piridin ili jedan supstituiran piridin, u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen klorid, kloroform, THF, DMSO, dioksan, etar ili dimetoksietan (DME), na temperaturama od oko 0 °C do oko 180 °C, poželjno od sobne temperature do oko 60 °C. Spojevi formule I-H mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule XIII sa nekom bazom. Prikladne baze za korištenje u ovoj reakciji obuhvaćaju natrij, natrij hidrid, kalij hidrid, litij diizopropilamid, butil litij, litij bis(trimetilsilil)amid, natrij diizopropilamid i natrij ili kalij karbonat. Alkilacija spojeva koja imaju formulu I-H sa jednom bazom, a zatim gašenje nekim alkil halidom u odgovarajućem rastvaraču kao što je etar, THF, metilen klorid, dioksan, benzen, toluol ili DME, sa ili bez HMPA, na temperaturi od -78 °C do oko sobne temperature, dati će spojeve formule I-J. Prikladne baze za ovu reakciju obuhvaćaju litij diizopropilamid, litij bis(trimetilsilil)amid, natrij diizopropilamid i butil litij. Reagiranje spojeva koja imaju formule I-H ili I-J sa nekim sredstvom za reduciranje kao što je BH3·DMS, BH3, diizobutilaluminij hidrid ili litij aluminij hidrid dati će spojeve formule I-K odnosno I-I. Reagiranje spojeva formula I-H ili I-J sa POCl3 ili PCl5, praćeno reagiranjem sa nekim organskim spojem metala koje sadrži jednu R6 grupu (kao što je R63Al ili R62Zn) dati će spojeve formule I-I ili I-K sa jednim dodatnim R6 supstituentom kod atoma uz N-R5 grupu.
Spojevi formule I-M do I-P mogu se pripremiti, kako je prikazano na shemi 7, postupcima analognim onima opisanim na shemi 6. Obrazovanje dvostrukih veza kao što je prikazano u formulama I-N. I-Q i I-P može se ostvariti bromiranjem praćenim odstranjivanjem, koristeći standardne postupke poznate iz literature. Alternativno, spojevi formule I-N, I-O i I-P mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule I-M sa nekom bazom, i gašenjem sa PhSeSePhm PhSSO2Ph, PhSSOPh, PhSSPh ili nekim ekvivalentnim sredstvom, praćenim oksidacijom sa NaIO4 i odstranjivanjem sa nekom bazom. Monociklični piridinski ili pirimidinski agensi za pokretanje, kao što su spojevi formula IX, X i XIV mogu se pripremati postupcima analognim onima opisanim u PCT patentnoj prijavi PCT/ IB95/ 00373, koja označava SAD i podnijeta je 18. svibnja 1995., a objavljena 21. prosinca 1995.
Aditivne soli kiselina spojeva formule I mogu se pripremati na konvencionalan način obradom rastvora ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze sa jednim kemijskim ekvivalentom jedne farmaceutski prihvatljive soli, Konvencionalne tehnike koncentriranja ili kristaliranja mogu se koristiti za izdvajanje soli. Primjeri prikladnih kiselina su octena kiselina, mliječna kiselina, jantarska kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, fumarna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sulfamino kiselina, sulfo kiselina kao što je metansulfo kiselina, benzol sulfo kiselina, p-toluolsulfo kiselina i srodne kiseline.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljem tekstu naznačeno kao "aktivni spojevi prema ovom izumu") mogu se davati sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, bilo u pojedinačnoj dozi ili u više doza. Prikladni farmaceutski nosači obuhvaćaju inertne čvrste razrjeđivače ili punioce, sterilne vodene rastvore, ulja (na primjer ulje od kikirikija ili sezamovo ulje) i razne organske razrjeđivače. Farmaceutske kompozicije obrazovane kombiniranjem novih spojeva formule I i farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se lako davati većem broju doznih oblika kao što su tablete, praškovi, pastile, emulzije, uljni meki gelovi, sirupi, rastvori za ubrizgavanje i slično. Ove farmaceutske kompozicije mogu, ako se želi, sadržavati dodatne sastojke kao što su sredstva za davanje ukusa, veziva, inertni punioci i slično. Tako se za oralno davanje mogu koristiti tablete koje sadrže razne inertne punioce kao što je natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat, zajedno sa raznim sredstvima za razlaganje kao što je škrob, metilceluloza, alginska kiselina i izvjesni kompleksni silikati, zajedno sa vezivima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i bagrem. Pored toga, sredstva za podmazivanje, kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su korisni kod izrade tableta. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se koristiti kao punioci u mekim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama. Preporučljivi materijali za ove svrhe obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer i polietilen glikole velike molekulske mase. Ako se za oralno davanje žele koristiti vodene suspenzije ili eliksiri, osnovni aktivni sastojak može biti kombiniran sa raznim zaslađivačima i sredstvima za davanje ukusa, materijama za bojenje ili bojama i, ukoliko se želi, sredstvima za obrazovanje emulzije ili suspenzije, zajedno sa razrjeđivačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove kombinacije.
Za parenteralno davanje mogu se koristiti rastvori koji sadrže jedan aktivan spoj prema ovom izumu, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, u sezamovom ulju ili ulju od kikirikija, u vodenom orioilen glikolu ili u sterilnom vodenom rastvoru. Ovi vodeni rastvori trebaju biti prikladno pohranjeni, ukoliko je potrebno, a tekući razrjeđivač prvo mora biti načinjen izotoničnim sa dovoljnom količinom slanog rastvora ili glukoze. Ovi određeni vodeni rastvori posebno su prikladni za intravensko, intramuskularno, potkožno i intraperitonalno davanje. Svi sterilni vodeni mediji koji se koriste mogu se lako pribaviti standardnim tehnikama poznatim stručnjacima.
Djelotvorne doze aktivnih spojeva prema ovom izumu zavisiti će od predviđenog puta davanja, kao i od faktora kao što je starost i tjelesna masa pacijenta, što je ljekaru opće poznato. Doziranje će zavisiti i od određene bolesti koju treba liječiti. Tako, na primjer, dnevna doza za bolesti izazvane stresom, poremećaje zapaljenja, Alhejmer-ovu bolest, gastrointestinalna oboljenja, gubitak apetita (anoreksija) uslijed nervoze, stres od krvarenja i simptome povlačenja zbog zavisnosti od droga i alkohola, obično će biti u opsegu od oko 0,1 do oko 50 mg/kg tjelesne mase pacijenta koji se liječi.
Postupci koji se mogu koristiti za određivanje CRF antagonističkog djelovanja aktivnih spojeva prema ovom izumu i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opisani su u Endocrinology, 116, 1653 - 1659 (1985) i Peptides, 10, 179 - 188 (1985). Vezivno djelovanje spojeva formule I, izraženo kao IC50 vrijednosti, obično je u opsegu od 0,5 nanomolar do oko 10 micromolar.
Postupci koji se mogu koristiti za određivanje djelovanja spojeva formule I na inhibiranje CRF vezujućeg proteina opisani su u Brain Research, (1997), 745(1, 2), 248 - 256.
Prikazani je izum ilustriran slijedećim primjerima. Podrazumijeva se, međutim, da izum nije ograničen na specifične detalje ovih primjera. Točke topljenja nisu korigirane. Spektri protonske nuklearne magnetske rezonance (1H NMR) i C13 nuklearne magnetske rezonance (C13 NMR) mjereni su za rastvor u deuterokloroformu (CDCl3), a maksimalni položaji su izraženi u dijelovima na milijun (ppm) iza tetrametilsilana (TMS). Oblici maksimuma su označeni na slijedeći način: s, singlet; d, dublet; r, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, širok.
U primjerima se koriste slijedeće skraćenice: Ph = fenil; iPr = iiizopropil; HRMS - maseni spektar visoke rezolucije.
Primjer 1
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 4-kloro-2,8-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona (75 mg, 0,227 mmol) i N-butiletil-amina (65 mg, 0,682 mmol) u DMSO (1 ml) grijana je u uljnoj kupki na 135 °C tokom 15 sati. Reagirajuća smjesa gašena je vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj sušen i koncentriran da bi dao 114 mg sirovog materijal. Pročišćavanje na stupu silikagela, koristeći 5 % etil acetat u heksanu za ispiranje, dalo je 50 mg nazivnog spoja u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,2-3,55 (m, 4H), 2,88-3,05 (dd, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm.
Primjer 2
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on
Hlađenom rastvoru 2-kloro-N-[4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-acetamida (40 mg, 0,099 mmol) u bezvodnom THF dodano je 1,0 M litij bistrimetilsilil amida (LiN(SiMe3)2) u THF (0,3 ml, 0,3 mmol) na -78 °C i miješano na toj temperaturi 1 sat, potom zagrijano na sobnu temperaturu u toku 30 min. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj sušen i koncentriran da bi dao 38 mg nazivnog spoja u vidu žuto-smeđih kristala. Kristali su pročišćeni kromatografijom sa stupom silikagela koristeći 5% etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 29 mg (81%) nazivnog spoja u vidu bijelog kristala, t.t. 179 - 181 °C. 1H NMR (CDCl3) � 7,75 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (m, 6H) ppm.
Primjer 3
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin
Smjesa 8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona (13 mg, 0,0354 mmol) i 2M boran dimetilsulfid kompleksa (BH3·DMS) (0,044 ml, 0,0884 mmol) u 2 ml bezvodnog THF grijana je 2 sata na temperaturi refluksiranja. Smjesa je gašena sa 0,2 ml metanola i 0,2 ml koncentrirane klorovodične kiseline (HCl), pa je dobivena smjesa miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, a potom koncentrirana do suhog. Ostatak je gašen vodom, neutraliziran zasićenim natrij bikarbonatom i ekstrahiran etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 14,7 mg nazivnog spoja u vidu smeđastih kristala. Kristali su pročišćeni kromatografijom na stupu silikagela koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 9 mg nazivnog spoja u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,93 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Primjer 4
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on
Hlađenom na -78 °C rastvoru 8-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona (50 mg, 0,136 mmol) u 3 ml bezvodnog THF dodano je 1,0 M litij bistrimetilsilil amida (LiN(SiMe3)2) u THF (0,14 ml, 0,14 mmol) na -78 °C. Poslije miješanja na toj temperaturi 20 min, reagirajuća je smjesa zagrijana na sobnu temperaturu i miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je gašena vodom i zasićenim amonij kloridom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj ispran slanim, rastvorom, sušen i koncentriran da bi dao 51 mg zlatkastog ulja. Ulje je pročišćeno kromatografijom sa stupom silikagela koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobio 41 mg (79 %) nazivnog spoja u vidu zlatkastog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,9 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Primjer 5
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin
Rastvoru 3-pentanola (5,8 ml, 52,7 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) dodan je natrij hidrid (NaH) po dijelovima tokom 10 min. Dodan je rastvor 4-kloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolina (4,0006 g, 13,52 mmol) u bezvodnom THF (10 ml). Poslije 10 min miješanja na sobnoj temperaturi, dodano je 15 ml bezvodnog DMSO. Dobivena smjesa je zagrijavana u uljnoj kupki na 12 °C tokom 1,5 sata. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana sa EtOAc. Organski je sloj izdvojen, sušen, filtriran i koncentriran da bi dao nazivni spoj u vidu 5,002 g žute čvrste supstance.
Žuta čvrsta supstanca je pripremljena kao odgovarajuća HCl sol i koncentrirana do suhog. Ostatak je trituriran heksanom da bi se dobila bjeličasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalirana iz EtOAc da bi se dobilo 4,020 g (78%) bijelih kristala, t.t. 153 - 156 °C. 1H NMR (CDCl3) � 14,o5 (brs, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,13 (3, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,91 (s, 6H), 1,06 (t, 6H) ppm.
Primjer 6
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin
Smjesa [4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanola (79 mg, 0,231 mmol), 37 % vodenog formaldehida (0,1 ml) i p-TsOH (22 mg, 0,116 mmol) u 10 ml toluola grijana je 3 sata na temperaturi refluksiranja u Dean-Stark uređaju sa sifonom. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je izdvojen, sušen i koncentriran da bi dao 100 mg sirovog materijal. Sirov je materijal pročišćen kromatografijom na stupu silikagela koristeći 2 % metanol u kloroformu za ispiranje, da bi se dobio 40 mg (50 %) nazivnog spoja u vidu bistrog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,90 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,87 (2 kompleta od s, 4H), 4,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 7
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on
Nazivni spoj je pripremljeno postupkom analognim onom opisanom u primjeru 6 polazeći od 4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nikotinske kiseline da bi se dobio nazivni spoj u vidu jednog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,92 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Primjer 8
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin
Smjesa 8-(1-etil-propoksi)-1,6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona (50 mg, 0,131 mmol) i 2M BH3·DMS (0,16 ml, 0,32 mmol) u 3 ml bezvodnog THF grijana je 3 sata na temperaturi refluksiranja. Smjesa je gašena sa 0,5 ml 1N HCl pa je dobivena smjesa miješana 20 min na sobnoj temperaturi, a potom koncentrirana do suhog. Ostatak je gašen vodom, neutraliziran zasićenim natrij bikarbonatom i ekstrahiran etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 38 mg nazivnog spoja u vidu smeđastih kristala. Kristali su pročišćeni kromatografijom na stupu silikagela koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 22 mg nazivnog spoja u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,91 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,75 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Primjer 9
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il]-amin
Smjesa 4-bromo-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolina (130 mg, 0,365 mmol), 1-etilpropilamina (0,13 ml, 1,095 mmol), Pd(OAc)2 (1,7 mg, 0,073 mmol), BINAP (4,55 mg, 0,0073 mmol) i natrij t-butoksida (49 mg, 0,51 mmol) u 2 ml toluola zagrijavana je 5 satovi u uljnoj kupki na 130 - 150 °C. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana sa I-propil etrom. Organski ekstrakt je sušen i koncentriran da bi se dobilo 160 mg sirovog materijala. Sirov materijal je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 5 % do 15 % metanol u kloroformu za ispiranje, da bi se dobilo 78 mg (62 %) nazivnog spoja u vidu svjetlo žutog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 7,80 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,20 (t, 6H) ppm. Odgovarajuća HCl sol pripremljena je kao svjetlo žuta čvrsta materija. 1H NMR (CDCl3) � 9,87 (brs, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,87 (s, 6H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Primjer 10
2-metil-4-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-8-(2,4,5-trimetil-fenil)-hinolin
Nazivni spoj je pripremljen kao svjetlo žuta čvrsta materija polazeći od 3-hidroksitetrahidrofurana i 4-kloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolina koristeći proceduru analognu onoj koja je opisana u primjeru 5. 1H NMR (CDCl3) � 8,17 (d, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,8-4,1 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15-2,20 (m, 2H), 1,89 (s, 6H) ppm.
Primjer 11
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on
Smjesa dimetil estra 4-[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malonske kiseline (100 mg, 0,219 mmol), 85 % fosforne kiseline (3 ml) i vode (3 ml) grijana je 2 sata na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen preko bezvodnog MgSO4, filtriran i koncentriran do suhog da bi dao 91 mg bistrog ulja. Ulje je pročišćeno kromatografijom na stupu silika gela koristeći 10 % metanol (MeOH) u metilen kloridu (CHCl2) za ispiranje, da bi se dobili žuto-smeđi kristali, t.t. 138 - 140 °C. 1HNMR (CDCl3) � 6,93 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Primjer 12
5-(1-etil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on
Nazivni spoj je pripremljeno kao žuto-smeđa čvrsta materija, t.t. 124 - 126 °C, koristeći postupak analogan onom opisanom u primjeru 11 polazeći od dimetil estra 2-[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malinske kiseline i vodene fosforne kiseline. 1H NMR (CDCl3) � 6,91 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 13
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on
Smjesi 3-aminometil-4-N-(1-etil-propil)-6-metil-2-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,4-diamina (100 mg, 0,293 mmol) u bezvodnom THF dodan je trifosgen (34 mg, 0,114 mmol) na 0 °C. Reagirajuća smjesa je puštena da se postepeno zagrije do sobne temperature i miješana je 1 sat. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je sušen i koncentriran do suhog da bi se dobilo 100 mg (92,5 %) žuto-smeđe čvrste materije. Čvrsta je materija pročišćena kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 20 % do 40 % EtOAc u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 75 mg (69,4 %) žuto-smeđe čvrste materije, t.t. 258 - 260 °C. 1H NMR (CDCl3) � 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 14
4-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-8H-pteridin-7-on
Rastvoru 6-(1-etil-propoksi)-2-metil-4-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidin-4,5-diamina (100 mg, 0,305 mmol) u 2 ml etanola dodana je pirogrožđana kiselina (30 mg, 0,335 mmol), a dobivena je smjesa grijana 1 sat na temperaturi refluksiranja. Dodano je dodatnih 60 mg pirogrožđane kiseline i dobivena je smjesa grijana preko noći na temperaturi refluksiranja. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana kloroformom. Organski je sloj ispran vodom i slanim rastvorom, sušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran da bi dao uljasti ostatak. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći heksan do 15 % etil acetata u heksanu za ispiranje, da bi se dobio nazivni spoj kao žuta čvrsta materija. 1H NMR (CDCl3) � 6,99 (s, 2H), 5,39 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Primjer 15
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin
Nazivni spoj je pripremljeno sa prinosom od 86 % kao bistro ulje postupkom analognim onom opisanom u primjeru 8, polazeći od 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona i BH3·DMS u THF.
1H NMR (CDCl3) � 6,90 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 16
8-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirido[2,3-b]pirazin-3-on
Smjesa 4-(1-etil-propoksi)-6-metil-N-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3-diamina (250 mg, 0,763 mmol) i pirogrožđane kiseline (67 mg, 0,763 mmol) u 8 ml EtOH grijana je preko noći na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća je smjesa hlađena i obrazovan je blijedo žuti kristalni talog koji je filtriran da bi se dobilo 83 mg nazivnog spoj, t.t. 215 - 217 °C. Filtrat je koncentriran do suhog da bi se dobilo dodatnih 200 mg željenog proizvoda u vidu žute čvrste materije. 1H NMR (CDCl3) � 6,98 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm.
Nazivni spojevi iz primjera 17 i 18 izdvojeni su polazeći od 4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nikotinamida i trifosgena, koristeći postupak analogan onom opisanom u primjeru 13.
Primjer 17
4-kloro-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on
Bijeli kristal, t.t. 125 - 127 °C. 1H NMR (CDCl3) � 6,93 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Primjer 18
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion
Bijeli kristal, t.t. 105 - 107 °C . 1H NMR (CDCl3) � 6,90 (s, 2H), 6,26 (brs, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Nazivni spojevi primjera 19 i 20 pripremljeni su polazeći od [2-(4-bromo (ili kloro)-2,6-dimetil-fenilamino)-4-(1-etil-propoksi)-6-metil-piridin-3-il]-metanola i 37 % vodenog formaldehida, koristeći proceduru analognu onoj opisanoj u primjeru 6.
Primjer 19
1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin
Osnovni spoj je bistro ulje. 1H NMR (CDCl3) � 7,20 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
HCl sol, bijela čvrsta materija, t.t. 206 - 209 °C. 1H NMR (CDCl3) � 14,5 (brs, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 20
1-(4-kloro-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin
Osnovni spoj je bistro ulje. 1H NMR (CDCl3) � 7,07 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
HCl sol, bijela čvrsta materija, t.t. 190 - 192 °C. 1H NMR (CDCl3) � 14,5 (brs, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Preparat A
2-kloro-N-[4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-acetamid
Rastvoru 4-(1-etik-propoksi)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3-diamina (103 mg, 0,315 mmol) u 4 ml bezvodnog THF dodan je kloroacetil klorid (36 mg, 0,315 mmol) i trietilamin (32 mg, o,315 mmol) na 0 °C. Smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj sušen i koncentriran da bi se dobilo 125 mg smeđastog ostatka. Smeđasti ostatak pročišćen je kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 59 mg nazivnog spoja u vidu žuto-smeđe čvrste materije, t.t. 79 - 82 °C. 1H NMR (CDCl3) � 8,15 (brs, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H) ppm.
Preparat B
4-kloro-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa etil estar 3-[4-kloro-2-metil-6-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-2-metil-propinske kiseline (173 mg, 0,46 mmol) i p-TsOH (56 mg) u 10 ml toluola grijana je na temperaturi refluksiranja 9 satova koristeći jedan Dean-Stark uređaj sa sifonom. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski ekstrakt ispran je slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 184 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobio nazivni spoj u vidu bijelih kristala, t.t. 136 - 139 °C, poslije rekristalizacije iz etil etra. 1H NMR (CDCl3) � 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (d, 3H) ppm.
Preparat C
2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-ol
Smjesa 2',4',6'-trimetil-bifenil-2-ilamina (607 mg, 2,88 mmol) i metil acetilacetona (607 mg, 5,75 mmol) u polifosfornoj kiselini (3 ml) grijana je 2,5 sata u uljnoj kupki na 170 °C. Smjesa je gašena vodom i dva puta ekstrahirana kloroformom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobio nazivni spoj u vidu ulja. Ulje je pumpano u vakuumu, zatim triturirano sa smjesom etera i heksana da bi se dobilo 642 mg (81 %) nazivnog spoja kao tvrde materije bež boje. Čvrsta je materija rekristalirana iz etil acetata da bi se dobila čvrsta materija bež boje, t.t. >250 °C.
1H NMR (CDCl3) � 8,31 (d, 1H), 7,9 (brs, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (d, 3H) ppm.
Preparat D
4-kloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin
Smjesa 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-ola (335 mg, 1,21 mmol) i POCl3 (2,5 ml) grijana je 3 sata u uljnoj kupki na 130 °C. Smjesa je ohlađena i sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 350 mg sirovog materijala u vidu smeđastog ulja. Uljni ostatak je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći kloroform za ispiranje, da bi se dobilo 316 mg (87 %) nazivnog spoja u vidu žutog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 8,20 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,86 (s, 6H) ppm.
Preparat E
2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline
Smjesa 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-ol (416 mg, 1,5 mmol), triflic anhidrid (508 ml, 1,8 mmol) i trietilamina (182 mg, 1,8 mmol) u 5 ml metilen klorida miješana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana kloroformom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 587 mg nazivnog spoja u vidu smeđaste staklaste mase. Materijal je neposredno korišten za slijedeću reakciju. 1H NMR (CDCl3) � 8,02 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (s, 6H) ppm.
Preparat F
4-bromo-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin
Smjesa 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline (426 mg, 1 mmol) i kalij bromida (KBr) (809 mg, 1,1 mmol) u smjesi 1 ml bezvodnog DMSO i 3 ml bezvodnog THF zagrijavana je 3 sata u uljnoj kupki na 120 °C. Smjesa je gašena vodom, ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je sušen i koncentriran da bi se dobilo 358 mg nazivnog spoja kao bjeličaste čvrste materije. 1H NMR (CDCl3) � 8,16 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,87 (s, 6H) ppm.

Claims (41)

1. Spojevi formule [image] naznačen time, što isprekidane linije predstavljaju eventualne dvostruke veze; A je dušik ili CR7; B je -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 ili -COR2; G je dušik ili CR4 i jednostruko je vezan za sve atome na koje je priključen, ili G je ugljik i vezan je dvostrukom vezom za K; K je dušik ili CR6 kada je vezan dvostrukom vezom sa G ili E, ili K je kisik, sumpor, C=O, C=S, CR6R12 ili NR8 kada je povezan jednostrukom vezom sa oba susjedna atoma prstena, ili K je dvoatomski odstojnik, dok je jedan od dva atoma prstena odstojnika kisik, dušik, sumpor C=O, C=S, CR6R12, NR6 ili CR6, dok je drugi CR6R12 ili CR9; D i E je svaki, nezavisno, C=O, C=S, sumpor, kisik CR4R6 ili NR8 ako je vezan jednostrukom vezom za oba susjedna atoma prstena, ili dušik ili CR4 kada je vezan dvostrukom vezom za neki susjedni atom prstena; 6- ili 7-člani prsten koji sadrži D, E, K i G može imati od jedne do tri dvostruke veze, od nula do dva heteroatoma birana od kisika, dušika i sumpora, i od nula do dvije C=O ili C=S grupe, pri čemu su ugljikovi atomi ovih grupa dijelovi prstena, a atomi kisika i sumpora su supstituenti na prstenu; R1 je C1-C4 alkil eventualno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od hidroksi, fluoro, kloro, bromo, jodo, C1-C4 alkoksi, CF3, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)-O-(C1-C4 alkil), -OC(=O)(C1-C4 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO)(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C,-C2 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), pri čemu svaka od C1-C4 alkil grupa može u naprijed navedenim R1 grupama eventualno imati jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze; R2 je C1-C12 alkil koji može eventualno sadržavati jednu do tri dvostruke ili trostruke veze, aril ili (C1-C4 alkilen)aril, pri čemu se taj aril i arilna grupa spomenutog (C1-C4 alkilen)arila bira od fenila, naftila, tienila, benzotienila, piridila, hinolila, pirazinila, pirimidinila, imidazolila, furanila, benzofuranila, benzotiazolila, izotiazolila, pirazolila, pirolila, indolila, pirolopiridila, oksazolila i benzoksazolila; C3-C8 cikloalkil ili (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil), pri čemu jedan ili da ugljikova atoma spomenutog cikloalkila i 5 do 8 člane cikloalkilne grupe spomenutog (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil)-a mogu po želji i nezavisno biti zamijenjeni atomom kisika ili sumpora ili sa NZ gdje Z je kisik, C1-C4 alkil ili benzil, i pri čemu svaka od prethodnih R2 grupa biti eventualno supstituirana sa jednim do tri supstituenata nezavisno birana od kloro, fluoro, hidroksi ili C1-C4 alkila, ili sa jednim supstituentom biranim od C1-C6alkoksi, -OC(≡O)(C1-C6 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -S(C1-C6 alkil), amino, -NH(C1-C2 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)-CO-(C1-C4 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -SH, -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil); -NR1R2 ili CR1R2R10 mogu obrazovati prsten biran od zasićenih 3 - 8članih prstena, pri čemu 5 do 8 člani od tih prstena mogu eventualno sadržavati jednu ili dvije dvostruke veze, i pri čemu jedan ili dva od ugljikovih atoma prstena ovih 5- do 8- članih prstena mogu eventualno i nezavisno biti zamijenjeni jednim atomom kisika ili sumpora ili sa NZ2, pri čemu Z2 je vodik, benzil ili C1-C4 alkil; R3 je vodik, C1-C4 alkil, -O(C1-C4 alkil), kloro, fluoro, bromo, jodo, -S(C1-C4 alkil) ili -SO2(C1-C4 alkil); svaki od R8, R9 i R12 bira se nezavisno od vodika i C1-C2 alkila, svaki od R4 i R6 koji je vezan za ugljikov atom bira se nezavisno od vodika, C1-C6 alkila, fluoro, kloro, bromo, jodo, hidroksi, hidroksi (C1-C2 alkil), trifluorometila cijano, amino, nitro, -(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -CH2SCH3, -S(C1-C4 alkil), -CO(C1-C4 alkil), -C(=O)H ili -C(=O)O(C1-C4 alkil), pri čemu svaka od C1-C2 alkil grupa u prethodnim R4 i R6 grupama može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R6, kada je vezan za jedan atom dušika, bira se od vodika i (C1-C4) alkila; R5 je supstituiran fenil, naftil, piridil ili pirimidil pri čemu je svaka od spomenutih R5 grupa supstituirana sa dva do četiri supstituenta R13, pri čemu do tri od spomenutih supstituenata može biti birano, nezavisno, od kloro, C1-C6 alkila, -O(C1-C6 alkil),, i -(C1-C6 alkilen)O(C1-C6 alkil), i pri čemu jedan od spomenutih supstituenata može biti biran, nezavisno, od bromo, jodo, formila, cijano, trifluormetila, nitro, amino, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C6 alkil), -C(=O)O(C1-C4 alkil), -C(=O)(C1-C4 alkil), COOH, -SO2NH(C1-C4 alkil), -SO2N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4 alkil), -(C0-C1 alkilen)-S-(C1-C6 alkil, -(C0-C1 alkilen)-SOL-(C1-C2 alkil), -(C0-C1 alkilen)-SO2-(C1-C2 alkil) i (C1-C4 alkilen)-CH, i pri čemu C1-C4 alkil i C1-C6 grupe u prethodnim R6 grupama mogu eventualno biti supstituirane sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od fluoro, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i acetila; R7 je vodik, metil halo (na primjer kloro, fluoro, jodo ili bromo), hidroksi, metoksi, -C(=O)(C1-C2alkil), -C(=O)O(C1-C2 alkil), hidroksimetil, trifluorometil ili formil; R10 je vodik, hidroksi, metoksi ili fluoro; a R11 je vodik ili C1-C4 alkil; pod uvjetom da u prstenu koji sadrži D, E, K i G iz formule I ne mogu biti dvije dvostruke veze jedna uz drugu, i farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je B -NR1R2, -NHCHR1R2, ili -OCHR1R2, a R1 je C1-C6 alkil, koji može biti eventualno suptituiran jednom fluoro C1-C4 alkoksi grupom i može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R2 je C1-C6 alkil, koji može eventualno imati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je B -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, ili -SCHR1R2, a R1 je C1-C6 alkil, koji može biti eventualno suptituiran jednom hidroksi, ciklopropilfluoro, CF3 ili C1-C4 alkoksi grupom i može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R2 je benzil ili C1-C6 alkil, koji može eventualno imati jednu dvostruku ili trostruku vezu, pri čemu taj C1-C6 alkil i fenilna jezgra spomenutog benzila mogu eventualno biti supstituirani sa jednom fluoro, hidroksi, CF3, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi ili kloro grupom.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što A je N, CH ili CCH3.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je G dušik.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je G ugljik, a prsten koji sadrži D, E, K i G je jedan benzo prsten.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što G je N, D je NH, NCH3; E---K je CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 ili CH2-C(O).
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što G je N; D---E---K je C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2, C(O)-CH2-CH2, C(O)-CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH ili CH=CH-NCH3.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R3 metil, a svaki je od R4, R6, R8, R9 R12 vodik.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil kod koga su dva ili tri supstituenta birana C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R3 metil, etil, kloro ili metoksi, a svaki je od R4, R6, R8, R9 R12, nezavisno, vodik ili metil.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil, piridil ili pirimidil, kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je B -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, ili -OCHR1R2, a CHR1R2 grupa od B je jedan ciklopentanski prsten, tetrahidrofuranski prsten ili tetrahidrotienilni prsten,
14. Farmaceutsku kompozicija za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagonizanjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaje izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što sadrži određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, djelotvornu kod liječenja takvog poremećaja, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Postupak za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagonizanjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaju izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što obuhvaća davanje subjektu kome je potrebno takvo liječenje određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, djelotvorne kod liječenja takvog poremećaja.
16. Postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što obuhvaća davanje tom sisavcu određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1 koja inhibira CRH vezujući protein.
17. Farmaceutska kompozicija za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što obuhvaća određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1 koja inhibira CRH vezujući protein i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
18. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što je G ugljik, a prsten koji sadrži D, E, K i G je benzo prsten.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time što je R3 metil.
20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
21. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
22. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je C(C0-C1alkil)-O-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil).
23. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je CH2-O-CH2.
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time što je R3 metil.
25. Spoj prema zahtjevu 24, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
26. Spoj prema zahtjevu 24, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
27. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je O-C(C0-C1alkil)-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil), S-C(C0-C1alkil)-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil) ili C(C0-C1alkil)-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil).
28. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je CH2-O-CH2, O-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH=CH.
29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time što je R3 metil.
30. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
31. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
32. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je NH-CH2-CH2, NMe-CH2CH2-N-R5, NH-CH=CH-N-R5 ili NCH3CH=CH-N-R5.
33. Spoj prema zahtjevu 32, naznačen time što je R3 metil.
34. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
35. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
36. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je N=C(C0-C1 alkil)-C(=O), N(C0-C1 alkil)-C(=O)-C(C0-C1 alkil), C(=O)-N(C0-C1 alkil)-C(=O), C(C)=N-C(=), C(C0-C1 alkil)=N-C(=O), CH2CH2CH2. CH2-CH2-C(=O), CH2-N(C0-C1 alkil)-C(=O).
37. Spoj prema zahtjevu 36, naznačen time što je R3 metil.
38. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
39. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
40. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je to spoj: 4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on; 8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on; 8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b]pirazin; 4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin; 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin; 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on; 8-(1-etil-propoksi)-1,5-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,23,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin; (1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il]-amin; 4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin; 2-metil-4-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin; 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on; 5-(1-etil-propilamino)-7-,etil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on: 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-on; 4-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-8H-pteridin-7-on; 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin; 8-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirifo-[2,3-b] pirazin-3-on; 4-kloro-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido- [2,3-d]pirimidin-2-on; 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido- [2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin; 1-(4-kloro-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin; ili jedna farmaceutski prihvatljiva sol ovih spojeva.
41. Spoj formule [image] naznačen time, što su R3, R7 i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a T je Cl, Br, I ili OTf.
HR60/024,659A 1996-08-27 1997-08-22 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives HRP970452A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2465996P 1996-08-27 1996-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970452A2 true HRP970452A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=21821740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/024,659A HRP970452A2 (en) 1996-08-27 1997-08-22 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0925298B1 (hr)
JP (1) JP2000502722A (hr)
KR (1) KR100457759B1 (hr)
CN (2) CN1138774C (hr)
AP (1) AP1164A (hr)
AR (2) AR009321A1 (hr)
AT (1) ATE264327T1 (hr)
AU (1) AU726771C (hr)
BG (1) BG64316B1 (hr)
BR (1) BR9711262A (hr)
CA (1) CA2263913C (hr)
CO (1) CO4930259A1 (hr)
CZ (1) CZ67799A3 (hr)
DE (1) DE69728676T2 (hr)
DK (1) DK0925298T3 (hr)
DZ (1) DZ2299A1 (hr)
EA (1) EA002607B1 (hr)
ES (1) ES2216157T3 (hr)
GT (1) GT199700093A (hr)
HK (1) HK1019597A1 (hr)
HR (1) HRP970452A2 (hr)
ID (1) ID18189A (hr)
IL (1) IL128049A (hr)
IS (1) IS4970A (hr)
MY (1) MY132671A (hr)
NO (1) NO316273B1 (hr)
NZ (1) NZ333728A (hr)
OA (1) OA10980A (hr)
PA (1) PA8435001A1 (hr)
PE (1) PE108698A1 (hr)
PL (1) PL331988A1 (hr)
PT (1) PT925298E (hr)
SI (1) SI0925298T1 (hr)
SK (1) SK22599A3 (hr)
TN (1) TNSN97144A1 (hr)
TR (1) TR199900408T2 (hr)
TW (1) TW477787B (hr)
UA (1) UA66345C2 (hr)
WO (1) WO1998008846A1 (hr)
YU (1) YU35697A (hr)
ZA (1) ZA977652B (hr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
NZ333727A (en) 1996-08-06 2000-09-29 Pfizer Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
ES2207834T3 (es) * 1997-04-22 2004-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Quino- y quinazolinas antagonistas del crf.
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CN1217945C (zh) 1998-11-12 2005-09-07 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
ATE240958T1 (de) 1998-11-12 2003-06-15 Neurocrine Biosciences Inc Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
JP2002536445A (ja) * 1999-02-12 2002-10-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
ES2258479T3 (es) 1999-10-01 2006-09-01 JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, INC. Tecnica que permite calmar a las personas con la ayuda de composiciones de tratamientos personales.
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
DE60026186T2 (de) 2000-01-26 2006-11-16 Em Microelectronic-Marin S.A., Marin Verfahren zur Prüfung einer integrierten Schaltung mit vertraulichen Software- oder Hardware-elementen
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6500839B2 (en) 2000-05-18 2002-12-31 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
HU229471B1 (en) 2000-10-23 2014-01-28 Smithkline Beecham Corp 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase
CA2446514A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2411478A (en) 2002-01-29 2005-08-31 Johnson & Johnson Consumer Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal
CA2482022A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP2007501822A (ja) 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
WO2005014557A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
CN1917882A (zh) * 2004-02-13 2007-02-21 辉瑞产品公司 非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合
DE102004018198A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Merck Patent Gmbh Sulfonamide
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20080002865A (ko) 2005-03-25 2008-01-04 글락소 그룹 리미티드 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP1868612A4 (en) 2005-03-25 2010-03-24 Glaxo Group Ltd NOVEL CONNECTIONS
JP4318744B2 (ja) 2005-03-31 2009-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク シクロペンタピリジンおよびテトラヒドロキノリン誘導体
WO2007076035A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
BRPI0811745B1 (pt) * 2007-05-17 2019-06-04 Helperby Therapeutics Limited Compostos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, uso e processo para a preparação dos mesmos, formulação farmacêutica --
US9139592B2 (en) 2010-06-14 2015-09-22 Trt Pharma Inc. Modulators of Nrf2 and uses thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2596243T3 (es) * 2012-08-24 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados bicíclicos de piridina
EP3096756A1 (en) 2014-01-21 2016-11-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
EP3636283A1 (en) 2015-06-04 2020-04-15 Pfizer Inc Solid dosage forms of palbociclib
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
UA124804C2 (uk) 2016-08-15 2021-11-24 Пфайзер Інк. Піридопіримідинонові інгібітори cdk2/4/6
KR102009756B1 (ko) * 2017-01-06 2019-08-12 고려대학교 세종산학협력단 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN115160221A (zh) * 2022-07-26 2022-10-11 上海歆贻医药科技有限公司 德立替尼晶型化合物和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR19990067704A (ko) * 1992-12-17 1999-08-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질자극호르몬 유리인자 길항제로서의 피롤로피리미딘을함유하는 약학 조성물
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
DK0765327T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-29 Pfizer Pyrazolo- og pyrrolopyridiner
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
DE69628804T2 (de) * 1995-12-08 2003-12-18 Pfizer Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2299A1 (fr) 2002-12-25
CN1367169A (zh) 2002-09-04
CN1191236C (zh) 2005-03-02
EA199900166A1 (ru) 1999-08-26
GT199700093A (es) 1999-02-04
PE108698A1 (es) 1999-01-23
UA66345C2 (en) 2004-05-17
CO4930259A1 (es) 2000-06-27
JP2000502722A (ja) 2000-03-07
NO990892L (no) 1999-02-25
CZ67799A3 (cs) 1999-11-17
AP1164A (en) 2003-06-30
BG103192A (en) 1999-09-30
EP0925298A1 (en) 1999-06-30
ZA977652B (en) 1999-02-26
OA10980A (en) 2001-11-02
YU35697A (en) 1999-11-22
MY132671A (en) 2007-10-31
BR9711262A (pt) 1999-08-17
AP9701076A0 (en) 1997-10-31
PL331988A1 (en) 1999-08-16
AR009321A1 (es) 2000-04-12
CA2263913C (en) 2004-06-29
BG64316B1 (bg) 2004-09-30
EP0925298B1 (en) 2004-04-14
AR026826A1 (es) 2003-02-26
TW477787B (en) 2002-03-01
NO990892D0 (no) 1999-02-25
DK0925298T3 (da) 2004-08-09
AU726771B2 (en) 2000-11-23
TNSN97144A1 (fr) 2005-03-15
SK22599A3 (en) 2000-07-11
CN1138774C (zh) 2004-02-18
IL128049A0 (en) 1999-11-30
AU726771C (en) 2004-11-11
DE69728676D1 (de) 2004-05-19
PT925298E (pt) 2004-07-30
ES2216157T3 (es) 2004-10-16
PA8435001A1 (es) 2002-07-30
IL128049A (en) 2004-12-15
HK1019597A1 (en) 2000-02-18
ATE264327T1 (de) 2004-04-15
EA002607B1 (ru) 2002-06-27
NO316273B1 (no) 2004-01-05
WO1998008846A1 (en) 1998-03-05
NZ333728A (en) 2000-11-24
KR20000035898A (ko) 2000-06-26
KR100457759B1 (ko) 2004-11-18
DE69728676T2 (de) 2004-09-30
TR199900408T2 (xx) 1999-05-21
SI0925298T1 (en) 2004-08-31
AU3355797A (en) 1998-03-19
CA2263913A1 (en) 1998-03-05
IS4970A (is) 1999-02-05
CN1228091A (zh) 1999-09-08
ID18189A (id) 1998-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970452A2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
CA2262692C (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
JP2004203751A (ja) 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
JP5972964B2 (ja) 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
JP4625838B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
AU2023270195A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as NAV1.8 inhibitors
TW593280B (en) CRF antagonistic quino- and quinazolines
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
HRP970454A2 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
JPWO2007032466A1 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
IL275478B1 (en) A preparation that functions as a bromodomain protein inhibitor, and the composition
JP2006517976A (ja) 新規化合物
JPH07620B2 (ja) 縮合イミダゾピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040722

Year of fee payment: 8

ODBI Application refused