CN1176908C - 制备吡啶衍生物的方法 - Google Patents

制备吡啶衍生物的方法

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Abstract

本发明涉及以下通式化合物的制备方法，其中各取代基定义如说明书和权利要求1中所述，该方法无需活化吡啶环而直接在吡啶环4-位上经过1，4-加成引入取代基R1。

Description

制备吡啶衍生物的方法
本发明涉及以下通式化合物及其可药用酸加成盐的制备方法
Figure C0012838300071
其中
R1是任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基取代的低级烷基或芳基；
R2和R2’各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或
R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可任选被低级烷基或低级烷氧基取代；
R3/R3’各自独立地是氢、低级烷基或与连接它们的碳原子一起形成环烷基；
R4是氢，低级烷基，-N(R5)2，-N(R5)(CH2)nOH，-N(R5)S(O)2-苯基，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N＝CH-N(R5)2，-N(R5)C(O)R5或环状叔胺基团
或基团
R5各自独立地是氢、低级烷基、或苄基、其可任选被低级烷基取代；
R6是氢、羟基、低级烷基、-(CH2)nCOO-低级烷基、-N(R5)CO-低级烷基、羟基-低级烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO、或5-或6元杂环基，其可任选经由亚烷基连接，
X是-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
n是0-4。
式I化合物及其盐的特征在于有价值的治疗性质。已经发现本发明化合物是神经激肽1(NK-1，物质P)受体拮抗剂。
最优选的适应症是包括中枢神经***疾病在内的那些疾病，例如通过给药NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁症，焦虑或呕吐。
本发明目的是制备式I化合物及其可药用盐的新方法。
在本说明书中使用下列定义的一般术语适用无论所述术语单独使用还是结合使用的情况。
这里所用术语“低级烷基”指含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。
低级烷基优选是具有1-4个碳原子的烷基。
术语“低级烷氧基”指其中烷基如上定义并且与氧原子连接的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
术语“环烷基”指含有3-6个碳原子的饱和的碳环基团。
术语“环状叔胺”指例如吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，其可任选被低级烷基取代，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基；1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。环状叔胺优选哌嗪基和吗啉基。
术语“芳基”意指单环或双环芳香环，如苯基，苄基，萘基等。优选苯基。
术语“5-或6员杂环基”指例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，***基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，哌嗪基或哌啶基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲磺酸等形成的盐。
已知本发明式I化合物及其可药用盐可以通过类似方法(EP1035115)制备，例如通过下列流程1和2所述方法制备：
在流程1中使用下列缩写：
    PivCl                        新戊酰氯
    THF                          四氢呋喃
    TMEDA                        N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
    DIPEA                        N-二异丙基乙胺
    KHMDS                        六甲基二硅氮烷钾
                    流程1
其中各取代基定义如上。
                       流程2
Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3
其它取代基的定义如上。
如流程1和2中所述已知方法可知，基团R1(可以是低级烷基或者任选被取代的芳基)的引入是用活化吡啶环进行的，其中活化基团是卤素原子，如溴或碘。
现在已经惊奇地发现制备式I可以根据下述流程3和4所述方法进行。
起始化合物式II或其它起始原料(III，V和VII)是已知化合物或者可以用已知方法制备。
                       流程3
                       流程4
在流程3和4中，取代基R1，R2，R2’，R3，R3’，R4’和R5定义如上和在流程3中的R5’与R5具有相同含义，其中R5和R5’彼此独立。
已经发现式I化合物的制备可以经过在下式化合物的吡啶环
在4-位上经过1，4-加成引入R1而没有活化吡啶环来进行。
在式IV-1中，A表示基团R或R4，其中R是卤素原子，优选氯和R4和R5定义如上。
根据本发明，将其中A是R4或R的相应的式IV-1化合物用下式V化合物处理
                       R1Mghal        V
其中R1是可任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基取代的低级烷基或芳基，和hal是卤素原子，优选氯，
得到式X-1和XI-1化合物的混合物
Figure C0012838300142
和
或者，将其中A是R的式IV-1化合物在相同反应步骤用式V化合物以及下式VII的化合物处理
                     HR4               VII
得到式VI化合物
Figure C0012838300144
其中R4定义如上。
已经显示基团R1选择性被引入吡啶环的4-位而无需在该位置上或氮原子上活化吡啶环。该意想不到的反应在溶剂，如醚类，优选四氢呋喃(THF)中进行。该反应温度约为20-60℃，优选20-40℃。搅拌该反应化合物约1-16小时后，以良好的产率得到式X-1和XI-1化合物。
如果引入基团R1和由R4取代基团R发生在相同反应步骤中，获得式VI化合物。
如果A表示卤素原子，该原子可以被基团R4以常规方法通过与式VII化合物，例如HN(R5)2，HN(R5)(CH2)nOH，HN(R5)S(O)2-苯基，HN(R5)S(O)2-低级烷基，HN＝CH-N(R5)2，HN(R5)C(O)R5或如下的环状叔胺
或基团
Figure C0012838300152
反应而取代。
其中各取代基定义如上。
如果该反应在溶剂中进行，适当的溶剂是甲苯，THF或EtOAc。该反应在温度约60-100℃下进行。优选的温度是100℃。
然后将式X-1和XI-1或VI化合物用氧化剂如Mn(OAc)3，Cu(OAc)2，碘，溴，N-溴琥珀酰亚胺，Pd/C，Pt/C，DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)，邻-氯醌，H2O2-脲，Na2CO3-H2O2，MnO2，KMnO4，RuCl2(PPh3)3硝酸铈铵，HNO3或S用常规方法氧化得到下式XII和VIII化合物
Figure C0012838300161
或
Figure C0012838300162
其中各取代基的定义如上。
优选的氧化剂是Mn(OAc)3，Cu(OAc)2，碘，DDQ，邻-氯醌，MnO2或KMnO4。氧化以常规方法在温度介于-100℃至40℃之间，优选在-60℃至40℃之间进行。
由R4取代基团R(卤素)可以在到目前为止的反应的任何步骤进行。
然后使式VIII化合物与下式化合物
其中R2和R2’彼此独立地是氢，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或氰基，R是卤素，优选氯或溴，及R3和R3’彼此独立地是氢，低级烷基或一起形成环烷基，在溶剂，如THF中和在双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的存在下反应得到下式I化合物
其中X是-CON(R5)-，其它取代基定义如上。
已经如上所述制备的优选化合物是N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺。
对于其中X是-N(R5)C(O)-的式I化合物的制备，将式VIII化合0物在CH3SO3H或AcOH和H2SO4的存在下及约100℃转化为下式化合物
然后用氧化剂如次卤酸盐，N-卤代琥珀酰亚胺或高价碘苯，例如次氯酸钠，N-溴代琥珀酰亚胺或碘苯二乙酸盐在碱，如NaOH或CH3ONa的存在下经过Hofmann重排引入氨基取代基得到下式化合物
Figure C0012838300172
或下式相应的氨基甲酸甲酯
Figure C0012838300173
该反应在水或有机溶剂如醇，二氯甲烷，THF或二噁烷中及温度约-10℃至40℃进行来制备式XV化合物，在温度约20至80℃进行来制备式XIV化合物。
将式XIV化合物用原甲酸烷基酯和催化量的酸，例如HC(OCH3)3和三氟乙酸处理，接着用LiAlH4，NaBH4，BH3-THF或Red-Al_，优选BH3-THF或LiAlH4还原进一步转化为其中R5是甲基的下式化合物
Figure C0012838300174
将式XV化合物用LiAlH4，优选Red-Al_还原进一步转化为式XVI化合物。
制备式I化合物的最后一步是式XVI化合物与下式化合物
Figure C0012838300181
在碱，例如叔胺存在下，温度约0-50℃反应得到下式化合物
其中X是-X(R5)C(O)-及其它取代基定义如上。
在上述方法中获得的优选化合物是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺。
下列实施例将更详细地描述本发明。
                        实施例1
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基烟酰胺
a)氯-N-甲基-烟酰胺
向63.0g(0.40mol)6-氯烟酸和37.7ml(0.52mol)亚硫酰氯的混合物中加入340ml甲苯和0.92ml(12.0mmol)DMF。将棕色悬浮液加热至95℃并在95℃搅拌1.5小时。然后除去溶剂并将剩余物用340ml CH2Cl2处理。将该溶液冷却至2℃并用81.0g(1.2mol)甲胺盐酸盐处理。在-2℃至-6℃及75分钟内向如此形成的棕色悬浮液中滴加167.5ml(1.2mol)NEt3(该反应进行30分钟后完成)。将该反应混合物倒入400ml盐水和100ml饱和碳酸钠水溶液并萃取。水相用总量2.4L CH2Cl2萃取。有机相用400ml饱和碳酸钠和400ml盐水洗涤，合并，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到67.5g(98.9％)产物，为棕色晶体，m.p.147.5-148.0℃。
MS(EI)：m/e＝172(13)，171(18)，170([M]37)，169(47)，142(34)，140(100)，135(67)，112(43)。
b)(RS)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-4，5 -二氢-吡啶-3-羧酸甲基酰胺
将3.0(17.6mmol)6-氯-N-甲基-烟酰胺的42.0ml THF溶液在4℃和15分钟内滴加43.8ml(43.8mmol)邻-甲苯基氯化镁溶液(1M的THF溶液)处理。将该反应混合物在室温搅拌2小时，冷却至0℃并通过滴加50ml 5％NH4Cl水溶液进行处理。分离水相并用甲苯萃取两次然后用5％NH4Cl水溶液洗涤有机相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤。用9.8ml(88.3mmol)1-甲基哌嗪处理滤液并在室温搅拌1.5小时。用40ml 5％NH4Cl水溶液处理反应混合物并用NaOH(28％)调节pH至10。分离水相并用CH2Cl2萃取然后用盐水洗涤有机相两次。用硫酸钠干燥并过滤合并的有机相。减压除去溶剂得到5.4g(94.6％)产物，为淡黄色晶体，m.p.137.0-138.0℃。
MS(ISP)：m/e＝328(24)，327([M+H+]100)，270(12)。
c)N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟 酰胺
将1.5g(4.6mmol)(RS)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-4，5-二氢-吡啶-3-羧酸甲基酰胺的15ml CHCl3溶液用2.3g(23.0mmol)MnO2处理。将黑色悬浮液加热至65℃，在65℃搅拌3小时并再用2.3g(23.0mmol)MnO2处理，搅拌3小时并再加入0.9g(9.2mmol)MnO2。将该反应混合物在65℃搅拌10.5小时，用0.9g(9.2mmol)MnO2处理，在65℃搅拌1小时并冷却至室温。过滤MnO2后减压除去溶剂并将剩余物用硅胶色谱纯化(CHCl3∶MeOH)得到1.24g(83.2％)产物，为浅褐色泡沫。
MS(ISP)：m/e＝326(18)，325([M+H+]100)，268(31)。
d)6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将1.5g(8.8mmol)6-氯-N-甲基烟酰胺的18ml THF溶液在4℃和15分钟内加到21.9ml(21.9mmol)邻-甲苯基氯化镁的1M THF溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，冷却至4℃并在大约10分钟内滴加30.0ml 5％NH4Cl水溶液处理。分离水相并用THF萃取两次，然后用5％NH4Cl水溶液洗涤有机相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相然后在室温和10小时内将0.9g(5.7mmol)KMnO4分成4份进行处理。将反应混合物在室温搅拌5.5小时，过滤并除去溶剂。用硅胶色谱(CHCl3)纯化剩余物得到1.8g(78.9％)产物，为黄色油状物。
MS(EI)：m/e＝260([M]12)，245(17)，230(100)，194(18)，166(32)，139(27)。
e)N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟 酰胺
将3.2g(12.2mmol)6-氯-N-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺的6.7ml(60.3mmol)1-甲基哌嗪溶液在100℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用10ml 0.1N NaOH处理并萃取。分离水相并用THF萃取两次然后用盐水洗涤有机相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压除去溶剂然后用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)纯化得到3.3g(83.7％)产物，为浅褐色泡沫。
MS(EI)：m/e＝324([M]10)，268(12)，254(100)。
f)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺
向2.5g(7.7mmol)N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺的51ml THF溶液中在4℃和30分钟内滴加10.2ml(10.2mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(1M的THF)中。将反应混合物搅拌30分钟然后在4℃和30分钟滴加1.46ml(7.7mmol)3，5-双-三氟甲基-苄基溴处理。将反应混合物在4℃搅拌1.5小时，用31ml水处理并萃取。分离水相并用2N NaOH调节pH为12，然后用30ml乙酸乙酯萃取。分离水相，用硫酸钠干燥合并的有机相，减压除去溶剂并用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)纯化剩余物得到3.6g(84.1％)产物，为浅褐色泡沫。
MS(ISP)：m/e＝552(47)，551([M+H+]100)。
                        实施例2
甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-胺
a)6-氯-4-邻-甲苯基-烟酸
将13.0g(82.5mMol)6-氯-烟酸的65ml THF溶液冷却至0℃并在大约45分钟内加入206.3ml(206.3mMol)邻-甲苯基氯化镁溶液(1M的THF)。将所得溶液在0℃再搅拌3小时及在室温搅拌过夜。冷却至-60℃加入103.8ml(1.8Mol)乙酸，然后加入35ml THF和44.24g(165mMol)乙酸锰(III)二水合物。在-60℃30分钟及室温1小时后，过滤反应混合物并减压除去THF。将剩余物分配在水和二氯甲烷之间并萃取。在硅胶上过滤粗产物(洗脱剂：乙酸乙酯/甲苯/甲酸20∶75∶5)然后分配在200ml半饱和的碳酸钠水溶液和100ml二氯甲烷之间。用50ml半饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相。用25ml HCl 25％酸化合并的水相并用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)有机萃取液并减压浓缩得到10.4g(51％)6-氯-4-邻-甲苯基-烟酸，为黄色泡沫。
MS(ISN)：246(M-H，100)，202(M-CO2H，85)，166(36)。
b)6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺
向8.0g(32.3mMol)6-氯-4-邻-甲苯基-烟酸的48.0ml THF的溶液中加入3.1ml(42.0mMol)亚硫酰氯和143μl(1.8mMol)DMF。在50℃反应2小时后，将反应混合物冷却至室温并加入冷却至0℃的96ml水和72.5ml 25％氢氧化铵水溶液。在0℃30分钟后，减压除去THF并用乙酸乙酯萃取水相。除去溶剂得到7.8g(98％)6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为浅褐色结晶泡沫体。
MS(ISP)：247(M+H+，100)。
c)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将1.0g(4.05mMol)6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺于9.0ml 1-甲基-哌嗪中的混合物加热至100℃反应2小时。在高真空除去过量的N-甲基-哌嗪并在硅胶上过滤剩余物(洗脱剂：二氯甲烷)得到1.2g(95％)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为淡黄色晶体泡沫。
MS(ISP)：311(M+H+，100)，254(62)。
d)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基 胺
将0.2g(0.6mMol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺的1.0ml甲醇溶液加到103mg(2.6mMol)氢氧化钠的1.47ml(3.2mMol)NaOCl(13％)溶液中并在70℃加热2小时。除去甲醇后，用乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，减压浓缩并在硅胶上过滤剩余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇4∶1)得到100mg(70％)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基胺，为棕色树脂状物。
MS(ISP)：283(M+H+，100)，226(42)。
e)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3- 基]-氨基甲酸甲酯
将2.15ml(11.6mMol)甲醇钠的甲醇溶液在30分钟内加到冷却至-5℃的0.85g(4.6mMol)N-溴代琥珀酰亚胺的5.0ml二氯甲烷悬浮液中。将反应混合物在-5℃搅拌16小时。在该温度，在20分钟内加入1.0g(3.1mMol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺的5.0ml甲醇溶液并搅拌5小时。加入7.1ml(7.1mMol)1N HCl水溶液和20ml二氯甲烷。分离各相并用去离子水洗涤有机相。用二氯甲烷萃取水相，用1N NaOH水溶液调节pH为8并再用二氯甲烷萃取。合并后来的有机萃取液，干燥(硫酸钠)并浓缩得到1.08g(定量)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯，为灰色泡沫。
MS(ISP)：341(M+H+，100)，284(35)。
f)甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶 -3-基]-胺
将0.5g(1.4mMol)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯的3.00ml二氯甲烷溶液在10分钟内加到1.98ml(6.9mMol)Red-Al_(70％于甲苯中)和2.5ml甲苯溶液中(放热，用水浴冷却以避免温度超过50℃)。将反应混合物在50℃搅拌2小时，冷却至0℃，并在15分钟内小心加入4ml 1N NaOH水溶液(放热)，接着加入20ml乙酸乙酯。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。用去离子水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)并减压浓缩得到0.37g(89％)甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-胺，为橙色树脂状物质。
MS(ISP)：297(M+H+，100)。
另一种方法：
将35g(124mMol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基-胺溶解在273ml原甲酸三甲酯中并加入8滴三氟乙酸。将反应混合物回流3小时然后减压浓缩，然后在高真空下干燥。将剩余物溶解在100ml四氢呋喃中并在0℃滴加到9.4g(248mMol)氢化铝锂的300ml四氢呋喃悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，再冷却至0℃并通过小心加入28％HCl水溶液调节pH至1.5分钟后，通过加入28％NaOH水溶液将pH升至10，在Hylfo上过滤反应混合物并减压浓缩。将剩余物进行色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇9∶1)得到23.6g(64％)甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-胺，为棕色油状物。
MS(ISP)：297(M+H+，100)。
                        实施例3
N-苄基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
a)N-苄基-6-氯-烟酰胺
将3.5ml(47.6mMol)亚硫酰氯和50μlDMF加到5.0g(31.7mMol)6-氯-烟酸的50ml甲苯悬浮液中并将反应混合物在80℃加热2小时。减压除去溶剂和过量的亚硫酰氯并将剩余物溶解在50ml二氯甲烷中。冷却至0℃后，在20分钟内加入10.4ml(95.mMol)苄基胺，在室温再搅拌30分钟后，将反应混合物倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷萃取，接着从乙酸乙酯/正己烷2∶1中结晶得到6.13g(78％)N-苄基-6-氯-烟酰胺，为淡棕色晶体，m.p.＝113-114℃。
MS(EI)：246(M+，100)，211(M+-Cl，19)，140(M+-NHBn，64)。
b)N-苄基-6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将0.5g(2.0mMol)N-苄基-6-氯-烟酰胺的5.0ml THF溶液在25分钟内加到冷却至0℃的10.1ml(10.1mMol)邻-甲苯基氯化镁溶液(1M的THF溶液)中。室温搅拌2.5小时后，将反应混合物再冷却至0℃并在15分钟内加入4.0ml乙酸接着加入1.1g(4.1mMol)三乙酸锰二水合物。室温搅拌1小时后，过滤反应混合物并将滤液倒入20ml去离子水中。分批加入碳酸氢钠至pH为7并分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发。将剩余物用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷2∶1)得到0.6g(88％)N-苄基-6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为橙色树脂状物质。
MS(EI)：336(M+，49)，230(M+-PhNH，100)，106(75)，91(82)。
c)N-苄基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将5.0g(14.8mMol)N-苄基-6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺和25ml吗啉的混合物加热至100℃反应3.5小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯，水和盐水萃取处理得到5.7g(100％)N-苄基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为黄色粉末。
MS(ISP)：388(M+H+，100)。
                        实施例4
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺
a)N-叔丁基-6-氯-烟酰胺
将25.7ml(349mMol)亚硫酰氯和0.5ml(6.35mMol)DMF加到50.0g(317mMol)6-氯-烟酸的250ml甲苯悬浮液中并将反应混合物加热至80℃反应2小时。冷却至10℃后，在40分钟内加入100.5ml(952mMol)叔丁胺并在相同温度继续搅拌30分钟。加入250ml 2N氢氧化钠水溶液并将该混合物在室温搅拌30分钟。用300ml水稀释并用乙酸乙酯萃取得到63.3g(94％)N-叔丁基-6-氯-烟酰胺，为浅褐色粉末，m.p.＝108-110℃。
MS(ISP)：235(M+Na+，36)，213(M+H+，100)，157(M-C4H8，25)。
b)N-叔丁基-6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将92ml(92mMol)邻-甲苯基氯化镁溶液(1M于THP中)在15分钟内加到冷却至0℃的5.0g(23mMol)N-叔丁基-6-氯-烟酰胺的25mlTHF溶液中。将反应混合物在30℃搅拌18小时并再冷却至0℃。在30分钟内加入5.6ml(138mMol)甲醇，继续搅拌10分钟并加入6.3g(27mMol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。室温1小时后，减压浓缩反应混合物至50g，加热至50℃并加入l00ml叔丁基-甲基醚。将所得悬浮液回流30分钟，冷却至室温，1小时后，过滤。浓缩滤液并在高真空下干燥得到6.3g(90％)N-叔丁基-6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为橙色泡沫。
MS(ISP)：303(M+H+，100)，247(M-C4H8，10)。
另一种方法：
在2-4℃和30分钟内向N-叔丁基-6-氯-烟酰胺(10.0g，47.0mmol)的THF(50ml)溶液中滴加邻-甲苯基氯化镁溶液(1.0M的THF溶液，190ml，188.10mmol，4.0当量)将所得悬浮液温热至30℃18小时。将所得棕色溶液冷却至0-4℃并在20分钟内滴加MeOH(11.43ml，282.10mmol，6当量)接着加入邻-氯醌(15.34g，61.13mmol，1.3当量)。将深绿色溶液在22℃搅拌1小时，然后浓缩得到71.71g蓝色泡沫。将其溶解在MeOH(200ml)和水(75ml)中，搅拌30分钟并用Speedex过滤，浓缩滤液，悬浮在TBME和1N NaOH中，搅拌12小时并再用Speedex过滤。用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥并浓缩得到13.57g棕色固体，将其从庚烷(100ml)中重结晶得到6.94g产物(用hplc定量纯度为93％)，为黄色固体，m.p.120℃。
IR(NJL)：3305m(NH)，1637s(C＝O)；MS(EI)：303([M+H]+)；1HNMR(DMSO)：1.06(8，9H)，2.10(s，3H)，7.18-7.32(m，4H)，7.45(s，1H)，7.61(bs，1H)，8.46(s，1H)。
将从上述重结晶得到的剩余物连续用TBME萃取16小时并合并母液，浓缩并从庚烷中重结晶3次进一步得到0.71g产物(用hplc定量纯度为91％)。总产率：54％。
c)N-叔丁基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将6.0g(19mMol)N-叔丁基-6-氯-4-邻-甲苯基-烟酰胺和12ml(138mMol)吗啉在100℃加热4小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯、水和盐水进行萃取后处理得到6.3g(91％)N-叔丁基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为棕色晶体泡沫。
MS(ISP)：376(M+Na+，8)，354(M+H+，100)。
另一种方法：
将92ml(92mMol)邻-甲苯基氯化镁溶液(1M在THF中)在15分钟内加到冷却至0℃的5.0g(23mMol)N-叔丁基-6-氯-烟酰胺的25mlTHF溶液中。将反应混合物在30℃搅拌18小时并再冷却至0℃。在30分钟内加入5.6ml(138mMol)甲醇，继续搅拌10分钟并加入6.2g(25mMol)邻-氯醌。室温30分钟后，减压浓缩绿色溶液得到绿-黑色泡沫。将该剩余物悬浮在48.8ml吗啉中并在100℃搅拌30分钟。冷却至50℃后，加入100ml叔丁基-甲基醚并将悬浮液进一步冷却至室温。室温30分钟后，过滤，用叔丁基-甲基醚洗涤沉淀并将滤液倒入50ml 1N NaOH水溶液中。分离各相并用叔丁基-甲基醚萃取水相。用去离子水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)并减压浓缩得到6.2g(75％)N-叔丁基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为棕色树脂状物质。
MS(ISP)：376(M+Na+，6)，354(M+H+，100)。
d)6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将6.0g(16.5mMol)N-叔丁基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺和12ml(185mMol)甲磺酸的混合物在100℃搅拌5小时，然后倒入冰中。用叔丁基-甲基醚萃取水相，用28％NaOH水溶液调节pH至为10并再用叔丁基-甲基醚萃取。干燥(硫酸钠)第二次有机萃取液并浓缩得到4.75g(96％)6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为浅褐色晶体泡沫。
MS(ISP)：320(M+Na+，5)，298(M+H+，100)。
另一种方法：
将0.5g(1.29mMol)N-苄基-6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺溶解在2.5ml甲磺酸和0.25ml硫酸中并继续加热至100℃反应1小时。加入第二份0.25ml硫酸并加热22小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入75ml饱和碳酸钠水溶液中，用冰冷却并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相并浓缩。将剩余物用快速色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95∶5)得到0.15g(39％)6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为黄色树脂状物质。
MS(EI)：297(M+，73)，266(100)，252(44)，240(72)。
e)(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲 酸甲酯
将9.9ml(53.7mMol)甲醇钠溶液(5.4M于MeOH中)在15分钟内加到冷却至-5℃的3.9g(21.5mMol)N-溴代琥珀酰亚胺的22.5ml二氯甲烷溶液中。将乳白色悬浮液在-5℃搅拌18小时，然后在相同温度下及15分钟内加入4.5g(14mMol)6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-烟酰胺的22.5ml二氯甲烷溶液。在-5℃反应5小时后，加入33ml(33mMol)1N HCl水溶液，分离各相，用水洗涤有机相并用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机相并蒸发。将剩余物在乙酸乙酯/庚烷1∶1中用碱性Alox(1∶1重量)于室温处理30分钟。过滤并除去溶剂后，将剩余物在0℃从二-异丙基醚/正庚烷1∶2中结晶得到3.4g(72.5％)(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯，为黄色粉末。
MS(ISP)：320(M+Na+，3)，328(M+H+，100)，296(M-MeO，13)。
另一种方法：
MS(ISP)：359(M+Na+，4)，328(M+H+，100)，296(M-MeO，13)。
f)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)- 胺
将3.0g(9.1mMol)(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯于15ml甲苯中的溶液在室温和15分钟内加到13ml(46mMol)Red-Al_(70％于甲苯中)的15ml甲苯溶液中。在50℃2小时后，将反应混合物冷却至0℃并在10分钟内加入25.5ml 1NNaOH水溶液(剧烈放热)。分离各相并用甲苯萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并蒸发。将剩余物在-10℃从正庚烷中结晶得到2.3g(88％)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺，为浅褐色粉末，m.p.＝73.5-76℃。
MS(ISP)：284(M+H+，100)。
g)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉 -4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺
将11.8g(36.9mMol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯和50ml二氯甲烷的溶液在15分钟内和0℃滴加到10.0g(34.5mMol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-胺和8.30ml(48mMol)N-乙基-二异丙基胺于70ml二氯甲烷的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌3.0小时，倒入80ml去离子水中并在室温再搅拌30分钟。分相并用二氯甲烷萃取水相。用去离子水、2％氢氧化钠水溶液和5％碳酸氢钠水溶液洗涤有机萃取相，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将剩余物在-20℃从乙醇中结晶得到16.25g(81％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，为白色粉末。m.p.＝128.8-129.9℃。浓缩母液，得到4.4g慢慢结晶的橙色油，其可进一步纯化。
MS(ISP)：588(M+Na+，9)，566(M+H+，100)。
                        实施例5
6-氯-N，N-二乙基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
a)6-氯-N，N-二乙基-烟酰胺
将0.51ml(6.98mMol)亚硫酰氯和10μlDMF加到1.0g(6.34mMol)6-氯烟酸于5ml四氢呋喃的悬浮液中。将反应混合物在65℃搅拌1.5小时，冷却至0℃并在40分钟内加入1.98ml(19.0mMol)二乙胺。将所得悬浮液在室温搅拌4小时及在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入5.0ml 2N NaOH水溶液并继续搅拌30分钟。用25ml去离子水和20ml乙酸乙酯稀释体系。分相并用乙酸乙酯进一步萃取水相。用1N氢氧化钠水溶液和半饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并蒸发得到0.68g(50％)6-氯-N，N-二乙基-烟酰胺，为黄色油状物。
MS(ISP)：425(2M+H+，82)，230(M+NH4 +，62)，213(M+H+，100)。
b)6-氯-N，N-二乙基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
将7.62ml(7.62mMol)邻-甲苯基氯化镁溶液(1M于THF中)在15分钟内加到冷却至0℃的0.60g(2.54mMol)6-氯-N，N-二乙基-烟酰胺于3.0ml THF的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后再冷却至0℃并加入0.41ml甲醇(10.1mMol)接着加入692mg2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(3.1mMol)。在室温搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物并在50℃加入50ml叔丁基-甲基醚。过滤所得悬浮液，浓缩滤液并用快速色谱纯化剩余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到0.67g(86％)6-氯-N，N-二乙基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为黄色油状物。
MS(EI)：301(M-H，10)，267(M-Cl，6)，230(M-Et2N，100)；166(31)。
                        实施例6
N-叔丁基-6-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺
a)N-叔丁基-6-甲基-烟酰胺
将3.5ml(40mMol)草酰氯和57.4μl(0.74mMol)DMF加到5.0g(36.5mMol)6-甲基-烟酸于25ml甲苯的悬浮液中。将体系在加热至40℃1小时。用20ml甲苯稀释并冷却至0℃。慢慢加入11.5ml(109mMol)叔丁胺。室温搅拌30分钟后，加入25ml 2N NaOH水溶液并继续搅拌30分钟。分相并用甲苯萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并浓缩。用快速色谱纯化剩余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到5.4g(77％)N-叔丁基-6-甲基-烟酰胺，为浅褐色固体，m.p.＝103.5-104.8℃。
MS(EI)：192(M+，22)，177(M+-CH3，27)，120(M+-NHtBu，100)。
b)N-叔丁基-6-甲基-6-邻-甲苯基-烟酰胺
将38.9ml(38.9mMol)邻-甲苯基氯化镁溶液(1M于THF中)在15分钟内加到冷却至0℃的2.5g(10.1mMol)N-叔丁基-6-甲基-烟酰胺于12.5ml THF的溶液中。将所得悬浮液在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌1小时。冷却至0℃后，在30分钟内加入2.1ml(51.9mMol)甲醇(放热！)，10分钟后加入3.5g(15.6mMol)2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌。室温1小时后，减压浓缩反应混合物形成可搅拌的油状物，加热至50℃并加入100ml叔丁基-甲基醚。将悬浮液回流搅拌30分钟，室温1小时，之后过滤。蒸发滤液并将剩余物用快速色谱纯化(50g SiO2，洗脱剂：AcOEt/正庚烷2∶1)得到3.1g(84.5％)N-叔丁基-6-甲基-4-邻-甲苯基-烟酰胺，为淡棕色树脂状固体。
MS(EI)：282(M+，11)，210(M+-NHtBu，100)。
                        实施例7
N-叔丁基-6-氯-4-(丙-2-基)-烟酰胺
将7.0ml(14.1mMol)异丙基氯化镁溶液(1M于THF中)在5分钟内加到冷却至0℃的1.0g(4.7mMol)叔丁基-6-氯-烟酰胺于5.0ml THF的溶液中并将反应混合物在室温搅拌18小时。冷却至0℃后，在10分钟内加入1.14ml(28.2mMol)甲醇，15分钟后接着加入1.17g(5.2mMol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。室温搅拌30分钟后，减压浓缩红棕色溶液至约10g，加热至50℃并加入20ml叔丁基-甲基醚。将所得悬浮液在55℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时并过滤。减压浓缩滤液并溶解在9ml正己烷/乙酸乙酯4∶1中得到0.67g(56％)N-叔丁基-6-氯-4-(丙-2-基)-烟酰胺，为米色粉末，m.p.＝130-140℃(分解)。
MS(EI)：254(M+，51)，198(M+-C4He，38)，182(M+-NHtBu，100)。
                        实施例8
N-叔丁基-6-氯-4-对-氟-苯基-烟酰胺
将14.1ml(14.1mMol)4-氟-苯基氯化镁溶液(1M于THF中)在10分钟内加到冷却至0℃的1.0g(4.7mMol)N-叔丁基-6-氯-烟酰胺于5.0ml THF的溶液中并将反应混合物在35℃搅拌18小时，在20分钟内加入1.14ml(28.2mMol)甲醇，15分钟后接着加入1.17g(5.2mMol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。室温30分钟后，减压浓缩棕色溶液至约10g，加热至50℃并加入20ml叔丁基-甲基醚。将所得悬浮液在55℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时并过滤。减压浓缩滤液并溶解在5ml正己烷/乙酸乙酯4∶1中得到0.69g(48％)N-叔丁基-6-氯-4-对-氟-苯基-烟酰胺，为淡棕色粉末，m.p.＝168-173℃。
MS(ISP)：307(M+H+，100)。

Claims (13)

1.一种制备式I化合物或其可药用酸加成盐的方法
其中
R1是可带有低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基取代基的芳基；
R2和R2’各自独立地是氢、卤素或三氟甲基；
R3/R3’各自独立地是氢或低级烷基；
R4是氢、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH或环状叔胺基团：
Figure C001283830002C2
R5各自独立地是氢或低级烷基；
R6是氢、羟基或低级烷基，
X是-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
n是0-4；
该方法包括：
1a)使下式IV-1化合物
Figure C001283830002C3
其中A表示R或R4，其中R是卤素，且R4和R5定义如上，
R5’与R5定义相同，但R5和R5’可以互不相同，
与下式V化合物反应
              R1Mghal          V
其中R1定义如上，hal为卤素原子
得到下式X-1和XI-1化合物的混合物
和
其中取代基定义如上，或者
1a’)使其中A是R的式IV-1化合物与式V化合物和下式VII化合物在一步中反应
             HR4       VII
其中R4定义如上，
得到下式VI化合物
其中R1，R4，R5和R5’定义如上，和
1b)将在步骤1a)或1a’)中获得的式X-1、XI-1或VI的化合物用氧化剂氧化得到下式XII或VIII化合物
Figure C001283830003C4
或
Figure C001283830003C5
其中R，R1，R4，R5和R5’定义如上，和
1b’)如果需要，使式XII化合物与式VII化合物反应得到式VIII化合物，
和
1c)使式VIII化合物与下式IX化合物反应
其中R3，R2和R2’定义如上，R是卤素，得到下式I化合物
其中X是-CON(R5)-，
或
2d)将式VIII化合物转化为下式XIII化合物
其中R1和R4定义如上，
并且
2e)使式XIII化合物反应得到下式XIV或XV化合物
Figure C001283830004C4
或
其中各取代基定义如上，和
2f)将式XIV和XV化合物转化为下式XVI化合物
Figure C001283830005C1
其中R5是甲基，和
2g)使式XVI化合物与下式XVII化合物反应
得到下式I化合物
Figure C001283830005C3
其中X是-N(R5)C(O)-并且其它取代基定义如上。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤1a)中所述溶剂是THF。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤1b)中所述氧化剂选自Mn(OAc)3、Cu(OAc)2、碘、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、Pd/C、Pt/C、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、邻-氯醌、H2O2-脲、Na2CO3-H2O2、MnO2、KMnO4、RuCl2(PPh3)3、硝酸铈铵、HNO3或S。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤1c)所述反应在THF中和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾存在下进行。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤1c获得N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-烟酰胺。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤2d)反应在硫酸和AcOH或甲磺酸的存在下进行。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤2e)的氨基取代基经由Hofmann重排引入。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤2f)以式XIV化合物为起始原料制备式XVI化合物，其中该反应采用原甲酸烷基酯和催化量的酸以及还原剂进行。
9.根据权利要求8的方法，其中所述原甲酸烷基酯是HC(OCH3)3并且所述酸是三氟乙酸。
10.根据权利要求8的方法，其中所述还原剂是LiAlH4、NaBH4、BH3-THF或Red-Al_。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤2f)以式XV化合物为起始原料制备式XVI化合物，其中该还原反应采用LiAlH4或Red-Al_进行。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤2g)反应在叔胺存在下进行。
13.根据权利要求1的方法，其中步骤2g)获得的化合物是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺。
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