CZ67799A3 - 6,6-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob - Google Patents

6,6-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ67799A3
CZ67799A3 CZ99677A CZ67799A CZ67799A3 CZ 67799 A3 CZ67799 A3 CZ 67799A3 CZ 99677 A CZ99677 A CZ 99677A CZ 67799 A CZ67799 A CZ 67799A CZ 67799 A3 CZ67799 A3 CZ 67799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
alkylene
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ99677A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ67799A3 publication Critical patent/CZ67799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4

Description

Vynález se týká substituovaných 6,6-heterobicyklických derivátů, které vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru (hormonu) uvolňujícímu kortikotropin, CRF, (CRH). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a způsobu léčení chorob.
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č.
605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Antagonistů CRF se rovněž týkají následující dokumenty: patentová přihláška PCT/IB95/00439 podaná 6. června 1995 a zveřejněná 14. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem; patentová přihláška PCT/IB95/00373 podaná 18. května 1995 a zveřejněná 21. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem, US patentová přihláška 08/448 539, která byla podána podle PCT 12. listopadu 1993 a do národní fáze v USA vstoupila 14. června 1995; PCT patentová přihláška W095/10506 podaná 12. října 1993 a zveřejněná 20. dubna 1995 a US patentová přihláška 08/481 413, která byla podána podle PCT 26. listopadu 1993 a do národní fáze v USA vstoupila 24. července 1995; US patentová přihláška 08/254 820 podaná 19. dubna 1995; prozatímní US patentová přihláška 60/008 396 podaná 8. prosince 1995; a prozatímní US patentová přihláška 60/006 333 podaná 8. listopadu 1995. Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
ι»ι
0····· « 0 «
- .........*
Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře, viz například P. Black, Scientific American Science &
♦ Medicine, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current
Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a výše uvedený US patent č. 5 063 245. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob se vztahem ke stresu, poruch nálady, jako je deprese, depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poporodní deprese, dysthemie, bipolární poruchy a cyklothymie; syndrom chronické únavy; poruchy vztahu k jídlu, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa; generálizovaná úzkostná porucha; panická porucha; fóbie; obsesivně-kompulsivní porucha, posttraumatická stresová porucha, percepce bolesti, jako je fibromyalgie; bolest hlavy; gastrointestinální choroby; hemorrhagický stres; vředy; psychotické epizody indukované stresem; horečka; diarrhea; pooperační ileus, přecitlivělý tračník; syndrom drázdivého střeva; Crohnova choroba; spastický tračník; zánětlivé choroby, jako rheumatoidní arthritis a osteoarthritis; bolest; asthma; psoriasis; alergie; osteoporosa; předčasný porod; hypertense, městnavé srdeční selhání; poruchy spánku; neurodegenerativní choroby, jako Alzheimerova choroba, senilní demence Alzheimerova typu, multiinfarktová demence, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškození neuronů; excitotoxické poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; poranění míchy; psychosociální nanismus; euthyroidní chorobný syndrom; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu; obezita; závislost na chemických látkách a návyk na né; symptomy po odnětí drog a alkoholu; neplodnost; rakovina;
i • · · ♦ · fefe « • * · fe · « fefe · fefe fe fe * » fe « · · fe fefe fe fefe • · * · • fefe svalové křeče; inkontinence moči; hypoglykémie a imunitní dysfunkce, jako imunitní dysfunkce indukované stresem, potlačením imunity a infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti; a stresem indukované infekce u lidí a zvířat.
# »
l sloučeninách podle vynálezu se také předpokládá, že budou působit jako inhibitory proteinu vázajícího CRH, a budou proto užitečné při léčení poruch, jejichž léčení lze provádět nebo usnadňovat inhibici tohoto proteinu. Jako příklady takových poruch je možno uvést Alzheimerovu chorobu a obezitu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 6,6-heterobicyklické deriváty obecného vzorce I
přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;
A představuje dusík nebo skupinu CR7;
B představuje skupinu -NR^-R2, -CR1R2R1®,
-C(=CR2R11)R1, -ΝΗΟΚ^^10, -OCR^R10, -SCR1R2R10, -CR2R1^NHR1, -CR2R10ORX, -CR^-^SR1 nebo -COR2;
G představuje dusík nebo skupinu CR4 a je vázán jednoduchou vazbou ke všem atomům, k nimž je připojen, • · 9 · · * 9 · · 9 · · » • · · · · · 9 ·«·· ··· Ml ······ 9 9 9
nebo G představuje uhlík a je dvojnou vazbou vázán ke K;
$ κ představuje dusík nebo skupinu CR6, když je dvojnou vazbou vázán ke G nebo E, nebo K představuje kyslík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12 nebo NR8,
'4 když je jednoduchou vazbou vázán k oběma sousedním kruhovým atomům, nebo K představuje rozšiřující
li skupinu s dvouatomovým řetězcem, přičemž jeden ze dvou kruhových členů této rozšiřující skupiny představuje kyslík, dusík, síru, skupinu C~0, C=S, cr6r12, nr6 HgfcQ cr6 a druhý představuje skupinu CR6R12 nebo CR9;
D a E představuje každý nezávisle skupinu C=0, C=S, síru, kyslík, skupinu CR4R6 nebo NR8, když je vázán jednoduchou vazbou k oběma sousedním kruhovým atomům, nebo dusík nebo skupinu CR4, když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;
šesti- L nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje D, E, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby, 0 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a 0 až 2 skupiny C=0 nebo C=S, přičemž uhlíkové atomy těchto skupin tvoří část kruhu a kyslíkové a sírové atomy jsou substituenty na kruhu;
R1 představuje alkylskupinu s 1 áž 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, alkoxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku, skupiny CF3, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku
• ··*· 4 « · 4 * * * 4 • 44 · · · ι «444 444 444 • ••• 4 4 4 4 v alkylové části, -OC(=O)~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až
.. 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON(alkyl)-alkyl s l až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, přičemž každá z alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku uvedená v definici R1 popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo' trojné vazby; arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž arylskupina a arylová část uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, thienyl-, benzothienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-,
- benzofuryl-, benzothiazolyl-, isothiazolyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, indolyl-, pyrrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylencykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku v uvedené cykloalkylskupině a pěti- až osmičlenné cykloalkylové části uvedené a * · · · · · · · ' · · a * • *· ··· · ···· ··· ··· ···· * · · « ·
- 6 - ............
alkylencykloalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenová a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ, kde Z představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo „ o benzylskupinu, a každá z výše uvedených skupin R je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=0)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylóvých částí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SH, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části;
NR^R2 nebo -CR1R2R10 mohou tvořit nasycený tří- až osmičlenný kruh, přičemž pokud je tento kruh pěti až osmičlenný, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku takových pěti- až osmičlenných kruhů jsou popřípadě φ * φφφ · · * · φ · · · ♦' φ φ φ φ * * * · φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ · φ φ « φ
- 7 - ............
nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ2, kde Z2 představuje vodík, benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -Ξ-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R8, R9 a R3·2 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
R4 a R6, připojený k atomu uhlíku představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -CH2SCH3, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)H nebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části s 1 až 2 atomy uhlíku ve výše uvedené definici R4 a R6 popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R6, když je připojen k atomu dusíku, představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje substituovanou fenyl-, naftyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována dvěma až čtyřmi substituenty R-LJ, přičemž až tři takové substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z chloru, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-alkylsku* · ««· « ♦ · fe a
,· piny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylen-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenová a 1 až 6 j atomy uhlíku v alkylové části, a jeden z takových substituentů může být nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, formylskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, < aminoskupiny, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alky. lové části, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylen-S-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -alkylen-SO-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části, -alkylen-SO2-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku '?· v alkylové části a alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku ve výše uvedené definici Ř5 je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, hydroxyskupiny, aminosku piny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny a acetylskupiny;
R7 představuje vodík, methylskupinu, halogen (například chlor, fluor, jod nebo brom), hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu -C(=0)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxymethylskupi9
0 000 0 0 0 4 0 0 0 0
00 0* 0 · 0 0 0 0 00« 000 00*000 0 0 0 nu, trifluormethylskupinu nebo formylskupinu;
R10 představuje vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo fluor; a
R11 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž v kruhu obsahujícím členy D, E, K a G v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako příklady konkrétnějších významů sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny následujících obecných vzorců, kde X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR8, kde R8 má výše uvedený význam, každá přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu a (R)n představuje 0 až 4 substituenty definované výše u obecného vzorce I.
4 444 • 4 4 • 4 4 • 4* 4 4 44 4 • 44 4 ·· 4 » · ·· 4 4 4 • 4 4 · v fl
(R),
fl
Ř5
• * 444 + φ φ · 4 « * «
4. 4 4 4 * 4 φ φφφ · ·»φ φφφ * 4 · * Φ · 4 4
« «4* 4' 4 4 4 4 4 4 4
4; 44 44 4' 4 444 4 444 »4«
4444« 4 4‘ 4
• :ί** * «* · * ·* · • I ·· ·,·’·’(· *·· · ·«· ·*« • · · 4 · 4 « φ
V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR^-R2 nebo -SCHR1R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která· je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, fluorem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě monósubstituovány fluorem, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlorem.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje nebo obsahuje skupinu vzorce NR^R2 nebo CR1R2R10, která tvoří nasycený nebo nenasycený pětičlenný karbocyklický kruh, v němž je jeden z kruhových uhlíků popřípadě nahrazen atomem síry nebo kyslíku.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo rnethoxyskupinu; R4, R6, R8, R9 a R12 představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu; R5 představuje di- nebo trisubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, přičemž až tři z těchto substituentů mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až atomy uhlíku v alkylové části, a jeden ze substituentů může být nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny -alkylen-S-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové » t ··· · · * · « · · · ·' · · * ·) · ' · ·«* »· · · ·' *«« ·.·»·♦· » < · a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -alkylen-SO-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -alkylen-SO2-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, CF3, OCF3, -CHO, -alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje dusík, skupinu CH nebo CCH3.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje dusík.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce X, kde G představuje uhlík a kruh obsahující členy D, E, K a G představuje benzo kruh.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje dusík; D představuje skupinu NH nebo N(methyl); a zbytek vzorce E---K představuje skupinu CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 nebo CH2-C(O).
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje dusík a zbytek vzorce D---E---K představuje skupinu c(o)-o-ch2, ch2-o-ch2, c(o)-ch2-ch2, C(O)-CH=CH,
CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-C(O), CH-CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH nebo CH=CH-NCH3.
»>« · # · * » »· ?
• · ··♦ · «· φ · ·· ·
Φ Φ ·|4Ι Φ' Lij φ ΦΦΦ Φ ΦφΦ ΦΦ«
4. Φ Φ 4φφ φ φ: φ • 4 ·* ΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
4-(butylethylamino) -2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
II
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[.2,3Tb]pyrazin;. , „ *. ,
4- (1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin;
5- (1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2-dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalen-4-on;
8-(1-ethylpropoxy)-1,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin; a (1-ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin-4-yl]amin.
Jako příklady dalších sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
4- (butylethylamino)-2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
4- (butylethylamino)-2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromf enyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
• ·
I Φ Φ
Φ· •
» * * · *« * • φ ΦφΦ'Ι φ φ φ φ • Φ · Φ ,.Φ) φ t φ ΦφΦΐ.Φ
9 9 9 Φ φ 9
Φ
ΦΦΦ
Φ
4-( l-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl )-5,8-dihydro-6H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on;
(butylethyl) - [ 2-methyl-8-( 2,6-dimethyl-4-bromfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidn-4-yllamin;
(propylethyl) -[ 2-methyl-8- (2 , 6-dimethyl-4-bromfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
(diethyl) - [ 2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromfenyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-;4-yl]amin;
(1-ethylpropyl) - [ 2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido[ 2,3-d ]pyrimidin-4-yl ]amin;
(1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin;
4- (butylethylamino) -2-méthyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl )-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl )-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on?
(butylethyl) - [ 2-methyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin;
(propylethyl) - [ 2-methyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
(diethyl) - [ 2-methyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yllamin;
(1-ethylpropyl) - [ 2-methyl-8-( 2,4,6-trimethylf enyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-dlpyrimidin-4-yllamin;
«' *4 4 • · 4 4 »·· 444
4 « 4 4 · ·
4 · ·4 4 { 4*4 ' 4
4' 4 4 4 L 41 4 \ 4 4» :«
4444 4 4 4 4 4 (1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin;
4- (1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)chinolin; .. .. .
5- (1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,6-dimethy1-4-bromfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)-1,2-dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalen-4-on;
8-(l-ethylpropoxy)-1,6-dimethyl-4-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-bromfenyl)chinolin-4-yl]amin;
4-(butylethylamino)-2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
8-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin?
4-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)chinolin;
0 0 0 0 0 * «00 0 0 « »*· 0 00 « 0 00 0 0 0 0 0 ·, 0 0 0 0 0' } 0- »'» 0 0 0 0 400000 0 0 0
5-(i-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalen-4-on;
8-(1-ethylpropoxy)-1,6-dimethyl-4-{2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-h]pyrazin;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlorfenyl)* » .· - chinolin-4-yl]amin; - , E — *” ..'U-Uk. ,r .^.4.
8-(1-hydroxymethylpropoxy)-6-methy1-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(l-hydroxymethylpropylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-díethylamino-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(ethylpropylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyridot 2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(butylethylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(1-hydroxymethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin;
8-(1-hydroxymethylpropylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylf enyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin;
t · · 0·*« *000 • 0 0 00' 0 00 0 0 0· 0 < 00· 0 0*0 * 0*0 000 • • 0 0 0 * 0 0 *
- 20 - ♦
8- (l-ethylpropylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylf enyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyraz in;
8-diethylamino-6-methyl-4- (2,4,6-trimethylfenyl )-1,2,3,4-tetrahydropyrido(2,3-b]pyrazin;
8- (ethylpropylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyra z in;
8- (butylethylamino) -6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl) --1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin;. . ,
4-( 1-hydroxymethylpropoxy)-2-methyl-8-( 2,4,6-trimethylfenyl)chinolin;
4- (1-hydroxymethylpropylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylfenyl)chinolin;
4- (l-ethylpropylamino)-2-methyl-8-( 2,4,6-trimethylf enyl) chinolin;
4-diethylamino-2-methyl-8-( 2,4,6-trimethylfenyl)chinolin;
4- (ethylpropylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl) chinolin;
4- (butylethylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl) chinolin;
5- (1-hydroxymethylpropoxy) -7-methyl-l- (2,4,6-trimethylf enyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
5- (1-hydroxymethylpropylamino) -7-methyl-l- (2,4,6-trimethylf enyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
• · · ί» « · * • » · ·· · » « * « fc * · ··* » ·««« ·····* « « · ** *· »· 4» ·« ·· • « · • · * »9* ·· *
5-(1-ethylpropylamino)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
5-diethylamino-5-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
5-(ethylpropylamino)-7-methyl-l-{2,4,6-trimethylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen a
·. ·*
8-(butylethylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,4- .* -dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen. * ... ,
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativní ch chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa;
«
00
0·· · 0 • « « • 0 · • 000 hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového);,excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních.dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí človék-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení prevence nebo inhibice (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou • · · ···· ·«·· • *··· ···· ···· • · · · · · · ··» a ··· »«· ···*·· · * » ·· ·· ·» ·· ·· ·· deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti -(HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby^a Huntingtonovy. choroby;._gastrointestináIních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, při němž se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takové choroby.
··· ···
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů, u savců, .včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, jejíž _ podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství ' inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a jiné stereoisomery sloučenin obecného vzorce I. V případě, že sloučeniny obsahují jedno nebo více center chirality, jsou předmětem vynálezu racemické směsi, jakož i jednotlivé enantiomery a diastereomery takových sloučenin, a dále jejich směsi.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny, které jsou jinak shodné s výše popsanými sloučeninami, ale jeden nebo více atomů vodíku, dusíku nebo uhlíku v nich je nahrazeno jejich izotopy (například tritiem nebo uhlíkem C14). Takové sloučeniny jsou užitečné jako prostředky při výzkumu a diagnostice, při metabolických farmakokinetíckých studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
fefefefe fe « I « * I fefefe fefefe ···
IV v kde T představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO2CF3; W představuje kyanoskupinu, skupinu -CHO nebo skupinu -COO-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a A,
D, E, K, G, R3 a R5 mají význam uvedený v definici obecného vzorce I, jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny a kompozice podle vynálezu je možno připravovat dále popsanými postupy. V následujících
Ί schématech a navazující diskusi mají obecné symboly R až R13, A, B, D, E, K, G, Z, Z2, T a W, přerušovaná čára a obecné vzorce I, II, III, IV a V význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak.
fe fefefefe •fefe ··· • fe fefe ··
- 26 Schéma 1 fefe · • · · · • fefefe • fe
I fefe
Wn
VII-a
-(R)
IV-a
<R>n « « 9 * · · • · ·
9 · ·
Schéma 2
<R>n vi-b Ui=-CGO< X1=Br ,1
(R), / j lt
V-a
IV-b
RzCj-Cg alkyl
- 28 Schéma 2 (pokračování)
Va IV-b
IV-c
V-b
- 29 Schéma 3
V-c
000 ··* «
»0 ··
Schéma 4 • 0 0·· ·· · 0 • · ··
I-B
1-6
I-F ··· ··' » « ·· ··
Schéma 6 * · · · ··· • · · * • · · ·
XII
X=NR8, O, S
XIII
X1=C1 ,Br\ I ,-OHs
1-H
1-L
1-K fe fe p| • fefefe
B
B
I-P
1-0 « ·' • ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NrIr2 nebo -NHCr1r2rH, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, se sloučeninou obecného vzorce BH, za přítomnosti báze, popřípadě za přítomnosti organokovové sloučeniny, jako sloučeniny obecného vzorce Cu(I)X, kde X představuje chlor, brom nebo jod, nebo kyseliny (jako kyseliny p-toluensulfonové (p-TsOH, kde Ts představuje toluensulfonylskupinu) nebo jiného stěrieky bráněného fenolu) nebo ekvivalentního činidla známého odborníkům v tomto oboru. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto-reakci je možno uvést dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidoh (NMP) a tetrahydrofuran. Sloučeninu obecného vzorce BH je možno použít v přebytku, a potom slouží jako reakční činidlo i jako báze. Jako báze je dále možno použít uhličitan sodný nebo draselný, trialkylamin, alkoxid draselný nebo sodný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydrid sodný. Když R7 představuje skupinu přitahující elektrony, jako skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CN, provádí se reakce obvykle při teplotě od asi teploty místnosti do asi 130’C. Když R7 představuje skupinu nepřitahující elektrony, provádí se reakce obvykle při teplotě od asi 50 do asi 270°C za tlaku v rozmezí od asi 27,48 do asi 2061 kPa. Je možno použít tlakového reaktoru.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje brom nebo jod, s 1 ekvivalentem nebo přebytkem sloučeniny obecného vzorce BH a bází, jako uhličitanem sodným nebo draselným nebo alkoxidem sodným nebo draselným s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalyzátoru na bázi dvojmocného palladia nebo palladia v oxidačním stavu 0, jako je octan palladnatý (Pd(0Ac)2) nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (Pd(PPh3)4), spolu s racemickým nebo chirálním fosfinovým činidlem, jako 2,2-bis(difenylfosfino)000 ··· • · ·»» v *
Φ * · 0 0 0 «000 · · 0 0 ·· 00
00« přednostně přibližné pn
I, kde B představuje -NKCR^R11. 1ε mcžn
-1,1-binaftylem (BINAP). Alternativně je možno přímo použít předem připraveného komplexu Pd(II)(BINAP) ve vhodném inertním (tzn. inertním vůči prováděné reakci) rozpouštědle, jako toluenu, xylenu, dioxanu nebo sulfolanu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C, teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce skupinu -OCR-LR2R11, -SCR1ř2R”1 nebo připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, se sloučeninou obecného . vzorce BH za přítomnosti báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce BH (například hydridu sodného nebo draselného, nebo organokovové báze, jako natriumdiisopropylamidu, natriumbis(trimethylsilyl)amidu, lithiumdiisopropylamidu, lithiumbis(trimethylsilyl)amidu, alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithia), ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethylsulf oxidu, acetonu, alkoholu se 2 až.
atomy uhlíku, chloroformu, benzenu, xylenu, toluenu, N,Ndimethylformamidu (DMF), methylenchloridu, l-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP) nebo směsi dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel (například dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu) , při teplotě od asi 0 do asi 180°C, přednostně při asi 50 až asi 180°C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2Ri:l, -cíocr2^2)^, -cr2r11nhr1, -crV^-or1, -CR2R1^SR1 nebo C(O)R2, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III, kde W představuje kyanoskupinu, formylskupinu nebo karboxyskupinu, dále popsaným způsobem.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R2, se získá odpovídající sloučeniny obecného • · fefefe v » » fe fefe fefe* » ·** « ·· ··· • fefefefe* · * * vzorce I, kde B představuje skupinu -COR . Sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2, se dále nechá reagovat s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R1, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2OH. Reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje formylskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím skupinu R , se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CKR2OK. Jako rozpouštědla vhodná pro výše popsané reakce za použití Grignardova činidla je možno uvést etherová rozpouštědle, jako tetrahydrofuran, ether, dioxan a glyme.
Sloučeninu obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2R11 nebo -C(C=R2R11)R1, je možno připravovat, obvyklými postupy. Tak se sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu (kde R1 může nabývat stejných významů jako R·1· a Rz může nabývat stejných významů jako R , přičemž však R nepředstavuje stejnou konkrétní skupinu jako R1 a R2' nepředstavuje stejnou konkrétní skupinu jako R2), nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako methylesterem (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR2R11)R1. Hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(-CR R )R , za použití palladia na uhlíku (Pd/C) nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, ethylacetátu, benzenu nebo tetrahydrofuranu, jako rozpouštědle, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHrIr2. Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2OH, s diethylaminosulfurtrifluoridem nebo trifenylfosfinem/tetrachlormethanem v inertním rozpouštědle, jako tetrachlormethanu, se získá slouče. 1 nina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR R F (za použití diethylaminosulfurtrifluoridu) nebo -CR1R2C1 (za použití trifenylfosfinu/tetrachlormethanu).
Redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2, tetrahydroboritanem sodným, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH, alkylhalogenidem (jako alkyljodidem) za přítomnosti báze, jako hydridu sodného (NaH) přiasi teplotě místnosti, v inertním organickém, rozpouštědle, jako diměthylformamidu, etheru, dimethylsulfoxidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, se získá odpovídající Sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OR1.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR2R^^NHR^, je možno připravovat obvyklými postupy, jako reduktivní aminací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(O)R2, vhodným aminem a redukčním činidlem (jako natriumkyanborhydridem, natriumtriacetoxyborhyridem nebo lithiumaluminiumhydridem) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(0)R2, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(S)R2, za použití obvyklých postupů dobře známých v tomto oboru (například za použití Lawessonova činidla nebo sulfidu fosforečného (P2S5)). Redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(S)R2, redukčním činidlem, jako tetrahydroboritanem sodným v alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo lithiumaluminiumhydridem v v tetrahydrofuranu nebo etheru, při asi teplotě místnosti až asi teplotě zpětného « · ·«· * 9 ♦ 9 « 9 · • 9 « »«1» 9 9« 9 9 ·»« ··
999999 9 9 • · ·' toku, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2SH. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR^SH, alkylhalogenidem (jako alkyljodident) za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku, se získá odpovídající sloučenina o Ί obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR SR .
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV nebo V způsobem popsaným dále.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IV s jedním ekvivalentem až přebytkem sloučeniny obecného vzorce POT3 (kde T představuje chlor, brom nebo jod) za přítomnosti nebo za nepřítomnosti dialkylanilinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přednostně diethylanilinu, popřípadě za použití rozpouštědla (jako dichlorethanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo acetamidu), při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180ttC, přednostně při asi 100 až asi 150°C. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje skupinu -O-SO2CF3, s halogenidem sodným nebo draselným, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako sulfolanu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo acetonitrilu, při teplotě od asi 60 do asi 180°C. Sloučeniny, obecného vzorce II, kde T představuje skupinu -OSO2CF3, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou Tf2O za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuramu, methylenchloridu, dioxanu, etheru nebo « » Ml » , ’,’ » · * ···'·· ·· * · · · · * « ··· *fe«f fe · toluenu, při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi 0°C až asi teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, je alternativně možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V s alkylnitritem s 1 až 7 atomy uhlíku a sloučeninou vzorce Cu(I)T2 (kde T představuje chlor, brom nebo jod) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako acetonitrilu, acetonu, methylenchloridu. tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, dichlorethanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo N-methylpyrrolidinonu (NMP) při teplotě od asi teploty místnosti do asi 150°C, přednostně při asi 40 až asi 100°C.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje kyanoskupinu, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde T představuje chlor, brom nebo jod, s kyanidem draselným, kyanidem mědi, kyanidem sodným nebo di(alkyl)aluminiumkyánidem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, toluenu nebo xylenu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C, přednostně od asi 60 do asi 150“C, popřípadě za přítomnosti octanu palladnatého nebo tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0).
Sloučeniny obecného vzorce III, kde W představuje skupinu -CHO nebo -COOH, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde T představuje brom nebo jod, nechá reagovat s organolithným činidlem, jako terc.butyllithiem, sek.butyllithiem nebo n-butyllithiem, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, etheru, benzenu nebo methylenchloridu, při teplotě od asi -120 do asi teploty místnosti, přednostně od asi -110 do asi -60°C. Poté se reakční směs rozloží vhodným elektrofilním činidlem, jako dimethylformamidem nebo oxidem uhličitým (ve
40.
í CrOOCl tli £ Cr ·,«, ť e,| cí r-f-q <Ί έ. c *> <· c'! <· t •6<r OG‘ f',C Otf t4 íA ¢¢, Tš formě plynujnebo suchého;ledu), čímž še získá sloučenina obecného vzorce III, kde Wr, představu je 3 skupinu -CHO (za y použití *DMFj nebo'-COOH (zaipoužití*C02)/ Lir -.
t * .ř , i ‘ i i ·/£··.ν·μ ? . :
. ’ ' Je :nutno chápat / že v. izávislostijna proveditelnosti reakce, je'stupně výše’· popsaných reakčních; sekvencí možno modifikovat za.použití o’sobě„známých postupů orga-„ _ nické chemie. 'Tak,: je·..4například 'možno <ve kterémkoliv,,stupni různých;výše í p,opsaných·* syntetických;postupů·1,, kde je to možné, využívat chránících skupin,Inebo tám, -kde je to
- - účelnérredukovat esterovémskupiny, nezodpovídající alkylskupinyís;l až.4?atomy .uhlíku. Sloučeniny obecných vzorců I, kdevR3 představuje chlor; brom, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4<atomy,.,uhlíku .v alkylové·, části nebo -COOH, je možno z z z 3 převádět1 na odpovídající sloučeniny, kde R představuje alkylskupinu s;.l /áž l4í;atomy-uhlíku,Ir-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor'neboi-S-alkyl s*l až.4 atomy uhlíku, za použití postupů známých z literatury. Tato konverze se nemusí provádět;v posledním- stupni konkrétníhojsyntetického postupu/ spíše’ může být .'účelnější ji/provést -ve jstupnix dřívějšími w t -i 1. /-•..«••Λ/ν»,**· í 1 to. rřγ . .·' uiccr .V .. R-J. i,J , *5 ϊ·; i 1 / ;»*» n u z- ΰ·., *·, Sloučeniny; obecného .vzorce ;I. nebo c jiného uvedeného obecného vzorce; kde R3 představuje.skupinu ,-O-alkyl-s,1 až 4iatomy<uhlíku;nebo^7S-alkyl s*lVaž’4 atomy1 uhlíku,·ιje možno připravovat - reakcí *odpovídaj ícíchťsloučenin/ kde. R ;představuje chlor, brom nebo:jod;>s nukleofilním, činidlem,v/jako alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanthiolem s 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést.sodík a hydřid sodný. Sloučeniny obecného*vzorce I nebo kteréhokoliv jiného zde r uvedeného obecného vzorce, kde R3 představuje fluor, je možno připravovat.reakcí,odpovídající sloučeniny, kde R představuj e chlor; s tetrabutylamoniumfluoridem ve vhodném inertním rozpouštědle, jako-dimethylsulfoxidu, methylen- 41
V φ ΦΦΦ φ Φ Φ Φ » Φ Φ φ · Φ φ·« · ΙΜ φ *·* ··· ·»«·«· · * · chloridu nebo tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranu se dává přednost. Reakční teplota může být v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 180°C. Redukcí sloučeniny, kde R3 představuje skupinu esteru, za použití lithiumaluminiumhydridu/chloridu hlinitého (LíA1H4/A1C13) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, etheru nebo dioxanu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100’C, se získá odpovídající sloučenina, kde R3 představuje methylskupinu. Sloučeniny, kde B představuje skupinu -COOH, je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde B představuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, za použití standardních alkylačních postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Redukcí sloučenin, kde B představuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, se za použití obvyklých postupů dobře známých v tomto oboru, získají odpovídající sloučeniny, kde R3 představuje různé deriváty alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce IV-a, kde pravá stranašestičlenného kruhu představuje benzo, pyrido, pyrimido nebo pyridazino kruh, (R)n představuje 0 až 3 substituenty definované u obecného vzorce IV á R3, R5 a R7 mají význam uvedený výše u obecného vzorce IV, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1 za použití sloučeniny obecného vzorce IV-a, kde šestičlenný kruh představuje benzo, pyrido, pyrimido nebo pyridazino kruh, (R)n představuje 0 až 3 substituenty definované výše u obecného η
vzorce IV a X představuje brom nebo jod, jako výchozích látek. Sloučeniny obecného vzorce VlI-a je možno připravovat Suzukiho kopulací, Stilleho kopulací nebo Ullmanovou syntézou biarylů, jak jsou posány v literatuře (viz Tetrahedron Lett., 37, 1043 - 1044, 1996? Tetrahedron, 36, 3111-4,
1995; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 2551 až 2553, 1995; J. Org. Chem., 49, 5237 až 5243, 1984; Synlett, 765 až 766, 1995; Synlett, 207, 1992). Příklady vhodných reakčních • ···· » · • * <. · · · · • · · * · * ·« ·· ··
Μ ·♦i · · a · · >« a* a· podmínek jsou popsány v následujícím postupu: (a) sloučenina obecného vzorce Vl-a, kde představuje brom nebo jod, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^-BCOHJj a bází, jako vodným uhličitanem sodným, vodným hydroxidem sodným, hydroxidem barnatým, uhličitanem česným, terciárním fosforečnanem draselným, 10% hydroxidem thalným, alkoxidem sodným nebo draselným s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalytického množství (0,5 až 50 % mol) sloučenin palladia v oxidačním stavu 0 nebo palladnatých sloučenin s racemickým nebo chirálním fosfinovým ligandem, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (Pd(PPh3)4), ve vhodném inertním rozpouštědle, jako dimethoxyethanu (DME), N,N-dimethylformamidu (DMF), benzenu, dimethylacetamidu (DMA), alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako éthanoiu, dioxanu, N-methylpyrrolidinonu (NMP) nebo dioxanu, při teplotě od asi 25 do; asi 150°C, přednostně při teplotě místnosti až asi 120’C.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce VlI-a možno připravovat za použití postupů popsaných v literatuře (viz Tetrahedron, 49, 49 až 64, 1993; Chem. Ber. 93, 2479 až 2484, 1960; Can. J. Chem., 38, 1445, 1960; Can. J. Chem., 38, 2152 až 2158, 1960; Pol. J. Chem. 66, 801 až 805, 1992; Chem. Pharm. Bull., 31, 3460 až 3464, 1983).
Sloučeniny obecného vzorce VlII-a je možno připravovat za použiti známých způsobů redukce nitroskupiny na aminoskupinu. Takovým přednostním způsobem je hydrogenace za přítomnosti 5 až 10% palladia na uhlíku (Pd/C) za tlaku asi 103,05 až 377,85 kPa při teplotě místnosti za použití inertního rozpouštědla, jako ethylacetátu, benzenu, tetrahydrofuranu nebo alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce IV-a je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VlII-a zahřívá s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R C(O)CH(R )C0043
-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části za přítomnosti kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, popřípadě za použití rozpouštědla. Jako příklady reakčních podmínek je možno uvést a) zahřívání v polyfosforečné kyselině; b) zahřívání v toluenu, benzenu nebo xylenu za přítomnosti kyselého katalyzátoru (jako p-toluensulfonové kyseliny, kyseliny sírové nebo plynného chlorovodíku) 2a použití Dean-Starkova odlučovače; nebo c) zahřívání ve vhodném rozpouštědle, jako »— — “-dichlorethanu,-difenyletheru-(Ph2o) nebo Dowtherm A,^za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého, chloridu zinečnatého/ chlorovodíku nebo chloridu hlinitého.
Sloučeniny obecného vzorce IV-b a V-a, kde pravá strana šestičlenného kruhu představuje benzo, pyrido, pyrimido nebo pyridazino kruh, (R)n představuje 0 až 3 substituenty definované u obecného vzorce IV a R , R a R' mají význam uvedený výše u obecného vzorce IV, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2 za použití sloučeniny obecného vzorce VI-b, kde šestičlenný kruh představuje benzo, pyrido, pyrimido nebo pyridazino kruh, (R)n představuje 0 až 3 substituenty definované výše u obecného vzorce IV, X představuje brom nebo jod a W představuje skupinu CN, -CONH2 nebo -COO-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, jako výchozích látek. Konverzi sloučenin obecného vzorce Vl-b na sloučeniny obecného vzorce VlII-b je možno provádět podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro převádění sloučenin obecného vzorce Vl-a na sloučeniny obecného vzorce VlII-a. Sloučeniny obecného vzorce IV-b a V-a je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VlII-b, kde W1 představuje skupinu -COO-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo CN, zahřívá s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R3C(O)CH2COO-alkyl s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého, chloridu hlinitého, chloridu titanitého nebo chloridu * · · · · · · · lil zinečnatého, v dichlorethanu, při teplotě zpětného toku, jak je to ilustrováno ve schématu 2. Bazickou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IV-b nebo V-a hydroxidem sodným ve směsi vody a alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku pří teplotě zpětného toku nebo hydroxidem lithným ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, a po následné dekarboxylaci v olejové lázni o teplotě asi 140 až asi 180°C se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IV-c (ζβκ.ϊ.....
sloučeniny obecného vzorce XV-b) nebo V-b (ze sloučeniny obecného vzorce V-a).
Sloučeniny obecného vzorce IV-d je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 3 tak, že se sloučenina obecného vzorce VlII-b, kde W1 představuje skupinu -COO-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CONH2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (R3CQ)2O, R3COOH nebo R3C(O-alkyl)3 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, v kyselině octové nebo vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, dioxanu, acetonitrilu, methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotě od asi 25 do asi 150°C, přednostně při asi teplotě zpětného toku a poté zahřívá v 85% kyselině fosforečné nebo vodné kyselině, jako kyselině octové, kyselině chlorovodíkové nebo kyselině sírové, přednostně v 50 až 85% kyselině fosforečné. Alternativně se sloučenina obecného vzorce VlII-b, kde W1 představuje skupinu -COO-alkyl s.l až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CONH2, zahřívá se sloučeninou obecného vzorce R3CONH2 na teplotu od asi 180 do asi 230°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV-d. Sloučeniny obecného vzorce V-c lze připravit způsobem znázorněným ve schématu 3 tak, že se sloučenina obecného vzorce VlII-b, kde W1 představuje skupinu CN, zahřívá s přebytkem sloučeniny obecného vzorce R3CONH2 na asi teplotu zpětného toku.
• · · · · · * ··· « ··· ·* ······ · * Β
- 45 Sloučeniny obecného vzorce I-A, kde X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR8, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4 za použití sloučeniny obecného vzorce IX, jako výchozí látky. Sloučeniny obecného vzorce X, kde R4 představuje vodík a X představuje kyslík, je možno připravovat redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce IX za použití například lithiumaluminiumhydridu nebo diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, ethyletheru nebo dioxanu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku. Sloučeniny obecného vzorce X, kde R4 představuje vodík a X představuje síru, je možno připravovat obvyklými postupy, které jsou známy z literatury pro převádění skupin -CH2OH na odpovídající skupiny -CH2SH. Oxidací sloučenin obecného vzorce X, kde R4 představuje vodík a X představuje kyslík, pyridiniumchlorchromátem (PCC) za použití postupů známých z literatury se získají odpovídající sloučeniny, které obsahuji formylskupinu. Grignardovou adicí (za použití Grignardova činidla obecného vzorce R4MgBr) na formylskupinu, se získají sloučeniny obecného vzorce X, kde R4 má význam uvedený výše u obecného vzorce I. Reduktivní aminací takové formylskupiny za použití obvyklých postupů známých z literatury se získají sloučeniny obecného vzorce X, kde R4 představuje vodík a X představuje dusík. Alternativně se převedením skupiny karboxylové kyseliny sloučenin obecného vzorce IX na odpovídající skupinu -CONR° a následnou redukcí za použití borandimethylsulfidového komplexu nebo lithiumaluminiumhydridu získají sloučeniny obecného vzorce X, kde R4 představuje vodík a X představuje skupinu NR8.
Sloučeniny obecného vzorce I-A je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce X a sloučeniny obecného vzorce I-C je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX způsobem znázorněným ve schématu 4, reakcí sloučeniny obecného vzorce X, kde X představuje síru, NR8 nebo kyslík, se •44 444 sloučeninou obecného vzorce R6CH0 nebo R6CH(o-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, za přítomnosti kyselého katalyzátoru (jako kyseliny p-toluensulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové nebo sírové) v inertním rozpouštědle, jako toluenu, xylenu nebo benzenu, přednostně toluenu, za použití popřípadě až 10 ekvivalentů vody, při teplotě od asi 70 do asi 160°C a za použití Dean-Starkova odlučovače nebo bezvodého síranu sodného. Sloučeniny obecného vzorce I^-B je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce X a sloučeniny obecného vzorce I-D je možno připravovat reakcí .sloučeniny obecného vzorce IX, s trifosgenem nebo thiofosgenem a bází, jako triethylaminem nebo pyridinem, v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, etheru, benzenu, chloroformu, přednostně methylenchloridu nebo suchém tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0 do asi 25’C.
Sloučeniny obecného vzorce I-G, I-E, I-Q a I-F je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5, za použití sloučeniny obecného vzorce X, kde X představuje hydroxyskupinu, jako výchozí látky. Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce X s přebytkem thionylchloridu v bezvodém methylenchlúridu při asi teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se poté odstraní a zbytek se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Na-, K- nebo Li-CR^(COO-alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo Na-, K- nebo Li-CR^(CN), ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, N-methylpyrrolidinonu, sulfolanu nebo alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100°C, přednostně při asi teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce I-Q lze připravovat standardními postupy amidové cyklizace známými z literatury. Jako příklad takových postupů je možno uvést cyklizaci za kyselých podmínek (jako je zahřívání ve 40 až 85% kyseliny fosforečné na teplotu asi 100 až asi 150°C; zahřívání ve vodné kyselině octové/HCl) nebo bázickou hydrolýzu, dekarboxylaci, následovanou amidovou cyklizací. Sloučeniny obecného vzorce I-E je možno připravovat bromací sloučeniny obecného vzorce I-Q a následnou eliminací působením báze (DBU nebo DBN). Sloučeniny obecného vzorce I-F a I-G je možno získat tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I-Q (za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I-F) nebo I-E (za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I-G), přičemž se využívá obvyklých postupů, ., jako je zahřívání s borandimethylsulfidovým komplexem nebo boranem v tetrahydrofuranu nebo lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce I-H až I-L, kde (R)n představuje 0 až 3 substituenty, jako R4, R5, R6, R8, R^ nebo R12, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XII, kde X představuje skupinu NR8, kyslík nebo síru, jako výchozích látek, způsobem znázorněným ve schématu 6. Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII s acylhalogenidem, (jako sloučeninou obecného vzorce X^CHfR6)COL, kde X1 představuje chlor, brom, jod, methansulfornátovou nebo toluensulfonátovou skupinu a L představuje chlor, brom nebo jod) za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, pyridinu nebo substituovaného pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dioxanu, etheru nebo dimethoxyethanu (DME), při teplotě od asi 0 do asi 180°C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 60°C. Sloučeniny obecného vzorce I-Η lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s bází. Jako báze vhodné pro tuto reakci je možno uvést sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiisopropylamid, butyllithium, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, butyllithium, natriumdi- 48 • Μ» | ΒΒΒ ΒΒΒ isopropylamid a uhličitan sodný a draselný. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I-H bází a následným rozložením alkylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, jako etheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, dioxanu, benzenu, toluenu nebo DME, popřípadě za použití HMPA, při teplotě od asi -78 °C do asi teploty místnosti se získá sloučenina obecného vzorce I-J. Jako báze vhodné pro tuto reakci lze uvést lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilylamid), natriumdiisopropylamid a butyllithium. Reakcí sloučeniny obecného vzorce I-H nebo I-J s redukčním činidlem, jako borandimethylsulfoxidovým komplexem, boranem, diisobutylaluminiumhydridem nebo lithiumaluminiumhydridem, se získá sloučenina obecného vzorce I-K (ze sloučeniny obecného vzorce I-H) nebo I-I (ze sloučeniny obecného vzorce I-J). Reakcí sloučeniny obecného vzorce I-H nebo I-J s oxychloridem fosforečným nebo chloridem fosforečným a následnou reakcí s organokovovým činidlem obsahujícím skupinu R6 (jako R63A1 nebo R62Zn) se získá sloučenina obecného vzorce I-I nebo I-K s přídavným substituentem R6 na atomu vedle zbytku N-R5.
Sloučeniny obecného vzorce I-M až I-P je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 7, který je podobný způsobu popsanému pro schéma 6. Vzniku dvojné vazby, jak je znázorněna v obecných vzorcích I-N, 1-0 a I-P, je možno dosáhnout bromací a následnou eliminací za použití obvyklých postupů známých z literatury. Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I-N, 1-0 a I-P možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I-M s bází a rozložením za použití sloučeniny PhSeSePh, PhSSC^Ph, PhSSOPh, PhSSPh nebo ekvivalentního činidla a následnou oxidací jodistanem sodným a eliminací za použití báze. Monocyklické pyridinové nebo pyrimidinové výchozí látky, jako sloučeniny obecných vzorců IX, X a XIV, je možno připravit podobnými způsoby, jaké jsou popsány v PCT patentové přihlášce PCT/IB95/00373, podané • · • 4 • · * * ··· 4 ··· ··· ··*» * φ
18. května 1995 a zveřejněné 21. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako.ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina méthansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová i
a podobné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako účinné sloučeniny podle vynálezu) je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky, oleje (například sezamový olej nebo arašídový olej) a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice (prostředky) vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, olejových gelů, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může • · · · · I *»· « ·*· «« *·*»· · · φ ,» použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý.
<4 Dále mohou tablety obsahovat různá rozvolňovadla, jako je škrob, methylcelulosa, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit », také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně tobolek z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro patenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny obecného vzorce I v sezamovém nebo araši- dovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány * a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní • vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosa‘ vadního stavu techniky.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na konkrétní chorobě, která je léčena. Například pro léčbu chorob indukovaných strešem, zánětlivých chorob, Alzheimerovy * · · · ♦ · * ··. ( ··* ···»*♦ · · 4 choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu a symptomů po odnětí drogy a alkoholu bude denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který má být léčen.
Způsoby zkoušení sloučenin obecného vzorce I na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny k receptoru CRF. Hodnoty vazebné aktivity sloučenin obecného vzorce I podle.vynálezu, obvykle * I Uť leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrace.
Způsoby, jichž je možno použít pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce I na CRF vazebný protein, jsou popsány v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Teploty tání uváděné v těchto příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (¼ NMR) a spektra C13 nukleární magnetické resonance (^3C NMR) byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDCl3) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s - singlet, d - dublet, t triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký. HRMS označuje hmotnostní spektra s vysokým rozlišením.
• · · · · » I ««I v ··« ···*·* i ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(Butylethylamino) -2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Směs 4-chlor-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trímethylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (75 mg, 0,227 mmol) a N-butylethylaminu (65 mg, 0,682 mmol) v dimethylsulfoxidu (1 ml) se 15 hodin zahřívá v olejové lázni o teplotě 135°C. Reakční směs se rozloží*vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 114 mg surového produktu. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, se získá 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 3,2 - 3,55 (m, 4H), 2,88 - 3,05 (dd, 1H), 2,70 - 2,85 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,5 - 1,65 (m, 2H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,35 (d, 3H),
1,2 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm
Příklad 2
8-(1-Ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on
K ochlazenému roztoku 2-chlor-N-[4-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridin-3-yl]acetamidu (40 mg, 0,099 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při -78’C přidá l,0M lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiN(SiMe3)2) v tetrahydrofuranu (0,3 ml, 0,3 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě, během 30 minut zahřeje na teplotu místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se * · · fefefe I ··i « h · · ’·>Ϊ •••fefefe * · » extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 38 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědých krystalů. Krystaly se přečistí chromatografií na sloupci siíikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 29 mg (81 %) slou- . čeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 179 až 181'C.
^H NMR (CDC13): δ 7,75 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H) , 4,22 (s, 2H), 4,22 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (m, 6H) ppm.
, M
Příklad 3
8- (1-Ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylf enyl )-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin
Směs 8-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-onu (13 mg, 0,0354 mmol) a 2M borandimethylsulfidového komplexu (0,044 ml, 0,0884 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, rozloží 0,2 ml methanolu a 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou, neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 14,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědých krystalů. Tyto krystaly se přečistí sloupcovou čhromatografií na siíikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 9 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (CDC13): S 6,93 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,18 (m, 1H) , 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) • · * · * ϊ 0 ♦»·♦·· · · 0
Příklad 4
8-(1-Ethylpropoxy)-1,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on
K roztoku 8-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-onu (50 mg, 0,136 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu o teplotě -78°C se při ”78’C přidá l,0M lithiumbis(trimethylsilyl)amid v tetrahydrofuranu (0,14 ml, 0,14 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při stejné teplotě, zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá a rozloží vodou a nasyceným chloridem amonným. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje na 51 mg zlatého oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 41 mg (79 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatého oleje.
NMR (CDC13): δ 6,9 (s, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 4,30 (m, 1H) ,
4,01 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Příklad 5
4-(1-Ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin
K roztoku 3-pentanolu (5,8 ml, 52,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se během 10 minut po částech přidá hydrid sodný. Ke vzniklé směsi se přidá roztok 4-chlor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenylJchinolinu (4,0006 g, 13,52 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, přičemž sek ní přidá 15 ml suchého dimethylsulfoxidu. Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 120’C, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, ϊ ! *·· » W » V' • » » t ·· * β 4 · ’ ’ ί
- 55 - “ .......
přefiltruje a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (5,002 g).
^H NMR (CDC13): δ 8,19 (d, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 6,96 (s, 2H) , 6,53 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,84 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm
Žlutá pevná látka se připraví ve formě odpovídající hydrochloridové soli a izoluje se zkoncentrováním do sucha. Zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá špinavě bílá pevná látka, která se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 4,020 g (78 %) bílých krystalů o teplotě tání 153 . až 156°C.
NMR (CDC13): δ 14,05 (brs, 1H), 8,33 (dd, 1H) , 7,74 (m,
1H) , 7,66 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (m, 1H),
3,13 (s, 3H), 2,06 )s, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 1,91 (S, 6H),
1,06 (t, 6H) ppm
Příklad 6
5-(1-Ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen
Směs [4-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridin-3-yl]methanolu (79 mg, 0,231 mmol), 37% vodného formaldehydu (0,1 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (22 mg, 0,116 mmol) v 10 ml toluenu se za použití Dean-Starkova odlučovače 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylaeetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje na 100 mg surového produktu. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 40 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě čirého oleje.
4 » » t » fc • * ··· 4 4 4 4 • 4 4 4 * 4 4 444 • 4 4.4 4 4 4 * 4 4 4 4
44 • 44 4 ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,87 (dvě sady s, 4H), 4,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Příklad 7
5-(1-Ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2-dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalen-4-on
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 6 se za použití 4-(l-methylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)nikotinové kyseliny, jako výchozí látky, vyrová sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.
TH NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,21 (s, 2H) , 4,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) , 1,,80 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm
Příklad 8
8-(l-Ethylpropoxy)-l,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin
Směs 8-(1-ethylpropoxy)-1,6-methyl-4-(2,4,6-trimethylf enyl ) -3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-onu (50 mg, 0,131 mmol) a 2M borandimethylsulfidového komplexu (0,16 ml, 0,32 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a rozloží 0,5 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou, neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 38 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědých krystalů. Tyto krystaly se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního » · * φ ·' ♦ ·· φ • · ♦ φ ·? φ • φ φ φ φ ♦ ·' φφ »' Φ' Φι φ· φ. φ.
• φφφφ • φ • φ φ φ φ ·' φ· φ φφφ Φφφ »' φ činidla. Získá se 22 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H) , 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (ε, 6H), 1,75 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm
Příklad 9 (1-Ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin-4-yl]amin
Směs 4-brom-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolinu (130 mg, 0,365 mmol), 1-ethylpropylaminu (0,13 ml,
1,095 mmol), octanu palladnatého (1,7 mg, 0,073 mmol), BINAP (4,55 mg, 0,0073 mmol) a terc.butoxidu sodného (49 mg, 0,51 mmol) ve 2 ml toluenu se 5 hodin zahřívá v olejové lázni o teplotě 130 až 150°C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje isopropyletherem. Organický extrakt se vysuší a zkoncentruje na 160 mg surové látky. Tato surová látka se přečistí ehromatografií na sloupci silikagelu za použití 5 až 15% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (78 mg, 62 %) ve formě světle žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,80 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H) , 6,96 (s, 2H), ž,28 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (s, 6H)., 1,6 - 1,8 (m, 4H) , 1,20 (t, 6H) ppm
Odpovídající hydrochloridové sůl se získá ve formě světle žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 9,87 (brs, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,62 (d,
1H), 7,62 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (m, 1H),
2,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,87 (S, 6H), 0,97 (t, 6H) ppm , Přikladlo
2-Methyl-4~(tetrahydrofuran-3-yloxy)-8-(2,4,6-trimethylfenyl )chinolin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 5, se za použití 3-hydroxytetrahydrofuranu a 4-chlor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolinu, jako výchozích látek, * vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 8,17 (d, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 2H), 1H), 4,14 (d, 2H), 3 6,96 ,8 - 4,1
(s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,13 (m,
(m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15 - 2,20 (m, 2H),
1,89 (s, 6H) ppm
P ř i k 1 a d 11
5-(l-Ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8 Jnafthyridin-2-on
Směs dimethylesteru 2-(4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny (100 mg, 0,219 mmol), 85% kyseliny fosforečné (3 ml) a vody (3 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje do sucha. Získá se 91 mg čirého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 138 až 140°C.
NMR (CDC13): S 6,93 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,21 (m, 1H),
2,93 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (S, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
Příklad 12
5-(1-Ethylpropylamino)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafthyridin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11, se za použití dimethylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny a vodné kyseliny fosforečné, jako výchozích látek, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 124 až 126’C.
1H NMR (CDC13): 8 6,91 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,68 (d, 1H),
3,33 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Příklad 13
5-(1-Ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
Ke směsi 3-aminomethyl-4-N-(l-ethylpropyl)-6-methyl-2-N-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,4-diaminu (100 mg,
0,293 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při 0°C přidá trifosgen (34 mg, 0,114 mmol). Reakční směs se nechá postupně zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 100 mg (92,5 %) zlatohnědé pevné látky, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20 až 40% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 75 mg (69,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 258 až 260°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,19 (s, 1H),
4,48 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm * · ··» • · · · * · · *’» * í **j ·· ·· ··' ·· ·· ··
Příklad 14
- (l-Ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-pteridin-7-on
K roztoku 6-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-4-N-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5-diaminu (100 mg, 0,305 mmol) ve 2 ml ethanolu se přidá kyselina pyrohroznová (30 mg,
0,335 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní dalších 60 mg kyseliny pyrohroznové. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu až 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 6,99 (s, 2H), 5,39 (m, 1H), 2,61 (s, 3H),
2.40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,88 (s, 6H) , 1,7 - 1,9 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm
Příklad 15
5-(l-Ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro[1,8]nafthyridin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 8, se z 5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-[l,8]nafthyridin-2-onu a borandimethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 86% výtěžku.
XH NMR (CDC13): & 6,90 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,13 (m, 1H),
3.40 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm — » φ * * · ♦ • · · » ··· »·· •
Příklad 16
8-( l-Ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl) -4H-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-on
Směs 4-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-N-2-(2,4,6-trimethylf enyl )pyridin-2 , 3-diaminu (250 mg, 0,763 mmol) a kyseliny pyrohroznové (67 mg, 0,763 mmol) v 8 ml ethanolu se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a vyloučená bledě žlutá krystalická sraženina se odfiltruje. Získá se 83 mg sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 215 až 217°C. Filtrát se zkoncentruje do sucha, čímž se připraví dalších 200 mg požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,98 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (m, 1H) , 2,61 (ε, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 4H) , 1,04 (t, 6H) ppm
Sloučeniny z příkladů 17 a 18 se připraví za použití výchozího 4-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)nikotinamidu a trifosgenu, způsobem popsaným v příkladu 13.
Příklad 17
4-Chlor-5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-l- (2,4,6-trimethylfenyl) -lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
Bílé krystaly o teplotě tání 125 až 127'C. NMR (CDC13): δ 6,93 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Příklad 18
5-(l-Ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion ’ >» * · · '♦ • * *» 4 4 « « • »« 4 4 4. 4 444 • 4 4 4 4 4 φ «4 4
t. 4 4 4 • 4 4 4*9 • 4
Bílé krystaly o teplotě tání 105 až 107‘C, 1H NMR (CDC13)í δ 6,90 (s, 2H), 6,62 (brs, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Sloučeniny z příkladů 19 a 20 se vyrobí za použití [2-(4-brom(nebo chlor)-2,6-dimethylfenylamino)-4-(1-ethylpropoxy )-6-methylpyridin-3-yl]methanolu a 37% vodného formaldehydu, jako výchozích látek, podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 6.
Příklad 19
1-(4-Brom-2,6-dimethylfenyl)-5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen
Rodičovská sloučenina se získá ve formě čirého oleje. 1H NMR (CDCl3): 5 7,20 (s, 2H) , 6,05 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,65 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm
Hydrochloridová sůl se získá ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 209°C. NMR (CDC13): δ 14,5 (brs, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,81 (ε, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Příklad 20
1-(4-Chlor-2,6-dimethylfenyl)-5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen
Rodičovská sloučenina se získá ve formě čirého Oleje. 1H NMR (CDC13): δ 7,07 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 )s, 2H), 4,17 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm « ♦” φ”φ ·”· • · ··· * · φ · * φφ φ « · φ φφφ » φ · Φ I *» ΦΦ • · * · • · φ φ • φφ Φ·« * φ
Hydrochloridová sůl se získá ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 190 až 192°C. 1H NMR (CDCl3): δ 14,5 (brs, 1H), 7,26 (d, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (S, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,78 (s, 3H) , é,23 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Preparativní postup A
2-Chlor-N-[4-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridin-3-yl]acetamid ''!i '
K roztoku 4-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,3-diaminu (103 mg, 0,315 mmol) ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0°C přidá chloracetylchlorid (36 mg, 0,315 mmol) a triethylamin (32 mg, 0,315 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě místnosti přes noc míchá, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 125 mg hnědého zbytku. Tento hnědý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethýlacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 59 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 79 až 82'C.
1H NMR (CDC13): 5 8,15 (brs, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,14 (s,
1H), 4,20 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H)
Preparativní postup B
4-Chlor-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,8-dihydro-6H~pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Směs ethylesteru 3-[4-chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyrimidin-5-yl]-2-methylpropionové kyseliny (173 mg, 0,46 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (56 mg) v íl' „I f
C ΰ C <· c C ( írG· «'Ij Γ, f % 5< e; c,
C1 níc c *· 6<ίζ! <í ιχ;
c* 3ϊ t,í: tiš.
ň> r ři> ., ť Cí ů f {.
Γ C-óCV G.f, ť c fc r< r.<i !
ml toluenu se·, za1; použití Dean-Starkova odlučovače .9'hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs:se rozloží vodou a 'vodná směs se. extrahuje' ethylacetátem Λ Organický; extrakt se prómyjetvodným roztokem: chloridu sodného,'vysuší’ a zkon’centruje. Získá,3β*ΐ84 mg surového produktu, který ise-’· přečistí chromatografií na?sloupci silikagelu za použití .10% ethylacetátu v hexanu; jako eluČního činidlaZíská se 95 mg sloučeniny uvedené v nadpisu vejformě bílých krystalů.-o'teplotě:jltáníť'136’'»až-1139eCJ|(po' překřystalóvání ž-'·'ethylethěru).. Λ NMR (CDC13) :?í6.j6,95, í(s p. 6,94\(s, 1H) , 3,25;i(dd, 1H) , £2 78^-.-3,0. (mP,2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 ,(s, 3H), 1,96 (s, >3H) , ^,933-(3/311) / :1,:37. ,(d, 3H) ppm . 7,4/ ív, ,... ,
V ? ?*tí, δ «.· I ·., { > 3 1 .
f , .' 1 p,P reparativní postup C
2-Měthyl-;8-(2,4', 6-tr imethylf enyl) chinolin-4-ol
Směs · 2'. ,4'·',, 6'-ťrimethýlbifenyl-2-ylaminu (607 mg, 2,88 mmol) a 'methylacetýlacefonuí(607?mg,,*5,75 mmol) v kyselině polyfosforečné (3 ml) se 2,5 hodiny zahřívá v olejové lázni‘o' teplotěM70°C'a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje'dvakrát chloroformem.UOrganická vrstva se promyje ’ vodným ;rož tokem chlór idu’. sodného ;·. vysuší a zkoncentruj e.
’ Získá 'Se sloučenina'uvedená1, v nadpisu ve formě oleje, který šev vysuší za’'vakua avtrituruje se směsí etheru a-hexanu.? t Získá .se*642 mg '(8r %)'.sloučeniny uvedené vínadpisuKverformě béžové pevné látky, která.sejpřekryštaluje z ethylacetátu za vniku béžovétpevné látky o teplotě tání nad 25O’C\
I -H NMR (CDC13): 5r8,31 (d, 1H)·, 7,9 (brs, 1H) , 7,40 (m, 1H) ,
7,34 (m,: 1H), 7,01 ,(s, 2H),. ;6,26 (s, 1H) , 2,33 (s, 3H), 2,26 (S,. 3H),;i,6 (s/3H),. 1,93 (s, 3H), 1,37 (d, 3H) ppm, ,
Preparativní postup D
4-Chlor-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin i
; ’ ’·· · · · · * · · · · « · ««· · • · · · · · * ·· *· ·« ·· • · · · ··» ·>· iř Směs 2-methyl-8-( 2,4,6-trimethylf enyl) chinolin-4-olu (335 mg, 1,21 mmol) a oxychloridu fosforečného (2,5 ml) * se 3 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 130°C. Reakční směs se ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se •j 350 mg surového produktu ve formě hnědého oleje. Olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu *· za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 316 mg (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
XH NMR (CDCl-j): δ 8,20 (d, 1H), 7,60 (m, 1H) , 7,47 (d,lH),
7,35 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,85 (s, 6H) ppm
Preparativní postup E
2-Methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin-4-ylester trifluormethansulfonové kyseliny
Směs 2-methyl-8- (2,4,6-trimethylf enyl) chinolin-44 -olu (416 mg, 1,5 mmol), anhydridů trifluormethansulfonové kyseliny (508 ml, 1,8 mmol) a triethylaminu (182 mg, 1,8 mmol) v 5 ml methylenchloridu se l hodinu míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje chloro' formem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 587 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého skla. Této látky se použije přímo pro následující reakci.
1H NMR (CDC13): δ 8,02 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (s, 6H) ppm • 9
- 66 «*9 9
9 9 9 9 9
9 · 0*9 •99« « • 9 9 » « • 9 9 9 9
9« 9« 9 9 9 9 • · 9
Preparativní postup F
4-Brom-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin
Směs 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (426 mg, 1 mmol) a bromidu draselného (KBr) (809 mg, 1,1 mmol) ve směsi 1 ml suchého dimethylsulfoxidu a 3 ml suchého tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 120°c. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 358 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13): S 8,16 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (rn, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,87 (,6H) ppm.

Claims (41)

1. 6,6-Heterobicyklické deriváty obecného vzorce I nfe.l přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;
A představuje dusík nebo skupinu CR7;
B představuje skupinu -NR^R2, -CR^-R^10,
-C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR'LR2R10, -scrVr10, -CR2R1oNHR1, -CR^^OR1, -CR2R1oSR1 nebo -COR2;
G představuje dusík nebo skupinu CR4 a je vázán jednoduchou vazbou ke všem atomům, k nimž je připojen, nebo G představuje uhlík a je dvojnou vazbou vázán ke K;
K představuje dusík nebo skupinu CR6, když je dvojnou vazbou vázán ke G nebo E, nebo K představuje kyslík, síru, skupinu C=O, C=S, CR6R12 nebo NR8, když je jednoduchou vazbou vázán k oběma sousedním kruhovým atomům, nebo K představuje rozšiřující skupinu s dvouatomovým řetězcem, přičemž jeden ze dvou kruhových členů této rozšiřující skupiny představuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12, NR6 nebo CR6 a druhý představuje skupinu CR6R12 nebo CR9;
D a E představuje každý nezávisle skupinu C=0, C=S, síru, kyslík, skupinu CR4R6 nebo NR8, když je vázán jednoduchou vazbou k oběma sousedním kruhovým atomům, nebo dusík nebo skupinu CR4, když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;
šesti- nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje D, E, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby, 0 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a 0 až 2 skupiny C=O nebo C=S, přičemž .uhlíkové atomy těchto skupin tvoří část kruhu a kyslíkové a sírové atomy jsou substituenty na kruhu;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CF3, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=0)N(alkyl)-alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON(alkyl)-alkyl s l až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -so2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové částí, přičemž každá z alkylskupin
4 4 e 4 s 1 až 4 atomy uhlíku uvedená v definici R1 popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž arylskupina a arylová část uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, thienyl-, benzothienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzothiazolyl-, isothiazolyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, indolyl-, pyrrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylencykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku v uvedené cykloalkylskupině a pěti- až osmičlenné cykloalkylové části uvedené alkylencykloalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ, kde Z představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, a každá z výše uvedených skupin R2 je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkoxyskupiný s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=0)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy » » · • (
- 70 uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SH, -CN, -NOo, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s l až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části;
-NR^R2 nebo -CR1R2R10 mohou tvořit nasycený tří- až osmičlenný kruh, přičemž pokud je tento kruh pěti až osmičlenný, může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku takových pěti- až osmičlenných kruhů jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou NZ2, kde Z2 představuje vodík, benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje vodík, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SO2~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
RS, R9 a R12 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
R4 a R6, připojený k atomu uhlíku představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, • » » chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -CH2SCH3, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)H nebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části s l až 2 atomy uhlíku ve výše uvedené definici R4 a R6 popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R6, když je připojen k atomu dusíku, představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje substituovanou fenyl-, naftyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována dvěma až čtyřmi substituenty R , přičemž až tři takové substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z chloru, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylen-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jeden z takových substituentů může být nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, formylskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé
4 4·· > *
4 · • 4 « >
• 4 44 4 * alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylen-S-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -alkylen-SO-alkyl s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -alkylen-SO2-alkyl s o až .1 atomem uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku ve výše uvedené definici R5 je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny a acetylskupiny;
R7 představuje vodík, methylskupinu, halogen (například chlor, fluor, jod nebo brom), hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu -C(=O)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxymethylskupinu, trifluormethylskupinu nebo formylskupinu;
R10 představuje vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo fluor; a
R11 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž v kruhu obsahujícím členy D, E, K a G v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• . ··· » * · i *·** »»·· · * *·* ”1 ·*ϊ
- 73 - ............
2. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1
1 9 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -NR R , i* -NHCHR^R2 nebo -OCHR1R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním fluorem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřipádě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R
k.i představuje alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu
-alkyl-CO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových *· částí, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1
1 9 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR R ,
-1^¼2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 nebo -SCHR1R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, cyklopropylskupinou, fluorem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupinu nebo alkyl~ skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě monosubstituovány fluorem, cyklopropylskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlorem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje dusík nebo skupinu CH nebo CCH3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
* 0 «00 0 « 0 0 • 0 0 000 0 000
0 0 0 0 0 « a » » * Φ •00 »0« 0 0
6. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G představuje uhlík a kruh obsahující členy D, E, K a G je benzo kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; D představuje skupinu NH nebo NCH3; a zbytek vzorce E---K představuje skupinu CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 nebo CH2-C(O); a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G představuje dusík a zbytek vzorce
D---E—-K představuje skupinu C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2,
C(O)-CH2-CH2, c(o)-ch=ch, ch2-ch2-ch2-, ch2-ch2-c(o), CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH nebo CH=CH-NCH3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu a každý z R4, R6, R8, R9 a R10 * 12 představuje atom vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R^ představuje fenylskupinu, která je substituována dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CF3, -OCF3, -CHO, -alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceutiky vhodné soli.
* * ··· • * ♦ · * * φ * • » « * • · ··* • * · * * * * ··· ««* * ·
11. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 *5 obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu a každý z R*, R , R , R a R12 představuje nezávisle vodík nebo methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CF3, -OCF3, -CHO, -alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s l až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceutiky vhodné soli.
13. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 1 i ?
obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR R , -NCHrIr2 nebo -OCHR^-R2, přičemž skupina CHR^-R2 v definici významů B představuje cyklopentanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydrothienylový kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonižácí CRF, jako jsou choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy;
* φφφ* φ » « φ * φ φ · · φ # ·φ· * · · · φ φ * φ φφφ •φφ φ«φ posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované uzavřením v malém prostoru u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemíe u savců, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje 6,6-heterobícyklický derivát • ·«·« · » * · · φ *
Φ Φ 4 Φ · • ϊ * * Φ Φ φ « 4»Φ 4 44 Φ 4φφ • Φ Φ φ obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
15. Způsob léčení, prevence nebo inhibice (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generálizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu drázdivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů;
* »♦· ·
• * <
epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí;
». inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu;
multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy;
e hypertenše; tachykardie; městnavého srdečního selhání;
osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává
6,6-heterobicyklický derivát obecného vzorce X podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takové choroby.
16. Způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že se takovému savci podává 6,6-heterobicyklický derivát obecného vzorce ~ I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH.
17. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci ’ chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici va‘ zebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že obsahuje 6,6-heterobicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
18. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuje uhlík a kruh obsahující » »*** « · * t * * * * • ♦ · · * · · *·* * ··* »»·♦*· ' · Ϊ členy D, E, K a G představuje benzo kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
19. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
20. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 19 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenová a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
21. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 19 obecného vzorce I, kde R5 představuje pyridylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s l až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
22. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; zbytek vzorce
D---E---K představuje skupinu C(alkyl)-O-C(alkyl)(alkyl) s 0
4 ♦ * • ··· • 4
80 ~ * · 4«· » 4 4 « • 4 * ·
4 · I 4 •·· *·4
4 » až 1 atomem uhlíku v každé z alkylových částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
23. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; zbytek vzorce D---e---K představuje skupinu CH2-O-CH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
24. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 23 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
25. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 24 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
26. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 24 obecného vzorce I, kde R5 představuje pyridylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
27. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; zbytek vzorce
D---E---K představuje skupinu 0-C(alkyl)(alkyl)-C(alkyl)(alkyl) s 0 až 1 atomem uhlíku v každé z alkylových částí, S-C(alkyl)(alkyl)-C(alkyl)(alkyl) s 0 až 1 atomem uhlíku v každé z alkylových částí nebo N-(alkyl)-C(alkyl)(alkyl)-C(alkyl)(alkyl) s 0 až 1 atomem uhlíku v každé z alkylových částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
28. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; a zbytek vzorce D---E---K představuje skupinu O-CH2-CH2, O-CH=CH,
S-CH2-CH2 nebo S-CH=CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
29. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 28 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
30. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 29 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF^,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
31. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 29 obecného vzorce I, kde R5 představuje pyridylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, » ▼ W » W V v v v v « • 4 ··· 4 ·'· 4 * 4' 4 4
4 44 4 4< 4 4 444 ·1 4 4 4 ·»«' *•« 4 4 4 4 4 4 • 4' 44 44 44 44 44'
O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
32. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; zbytek vzorce
D---E---K představuje skupinu NH-CHj-Cř^, -NMe-C^-CHj-N-R^,
NH-CH=CH-N-R5 nebo NCH3-CH=CH-N-R5; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
33. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 32 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
34. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 33 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
35. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 33 obecného vzorce I, kde R5 představuje pyridylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 w » W w< w w v www» * * ··» * · · « · a · i » ·» ··· t · · a », · « · «.i ····.·· * « · ·· ·· ·· ·· ·· »· atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
36. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde G představuje dusík; zbytek vzorce p—-E---K představuje skupinu N=C(alkyl)-C(=0) s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylové části, N(alkyl)-C(=O)-C(alkyl) s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylové části, C(=O)-N(alkyl)-C(=0) s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylové části, C(C1)=N-C(=O),
C(alkyl)=N-C(=O) s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylové části, CH2CH2CH2, CH2CH2-C(=O) nebo CH2-N(alkyl)-C(=O) s 0 až 1 atomem uhlíku v alkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
37. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 36 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
38. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 37 obecného vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s l až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
39. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku 37 obecného vzorce I, kde R5 představuje pyridylskupinu sub84 * φ. φφφ * · φ φ φ φ φ φ
Φφ φφι • φφ φ φ φ «φφ φ φ φ φφ φφ » > W φ φ φ φ *' φφφ · · · • φ φφ φφ stituovanou v ortho nebo para polohách dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové a alkylové části, CF3,
OCF3, CHO, alkylen-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu a jodu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
40. 6,6-Heterobicyklické deriváty podle nároku l, kterými jsou
4- (butylethylamino)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3,4tetrahydropyr ido[2,3-b]pyra z in;
8-(1-ethylpropoxy)-1,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
5- (1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2-dihydro-3-ůxa-l,8-diazanaftalen-4-on;
8-(1-ethylpropoxy)-1,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyraz in;
» »» W»WW * * W V • · »«· · * · · « V * · ·»·«! · · · « * • ♦ * · 9.9. » · »C «4
- (1-ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin1 -4-yl]amin;
I
I*
4- (1-ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)chinolin;
2-methyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-8-(2,4,6-trimethylc fenyl)chinolin;
i- 5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-l- (2,4,6-trimethylf enyl )-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafthyridin-2-on;
5- ( 1-ethylpropylamino)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafthyridin-2-on;
5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on;
4-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-8H-pteridin-7-on;
J 5-(1-ethylpropoxý)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-1,2,3,4* -tetrahydro[1,8]nafthyridin;
8-(1-ethylpropoxy)-2,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-4H-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-on;
i·.
4- chlor-5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on;
5- (1-ethylpropoxy)-7-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
1-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen a • · *4* · • «4 4 · · • 4 4 · 4 «4 4 * ·Μ 4 4 «4 4 «44 4 4«
9 *
1-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-5-(1-ethylpropoxy)-7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalen;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
41. Sloučeniny obecného vzorce IV-Z nebo II-Z (IV-Z) (II-Z) kde R3, R7 a R5 mají význam uvedený v nároku 1 a T představuje chlor, brom, jod nebo OTf.
CZ99677A 1996-08-27 1997-07-21 6,6-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob CZ67799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2465996P 1996-08-27 1996-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ67799A3 true CZ67799A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21821740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99677A CZ67799A3 (cs) 1996-08-27 1997-07-21 6,6-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0925298B1 (cs)
JP (1) JP2000502722A (cs)
KR (1) KR100457759B1 (cs)
CN (2) CN1138774C (cs)
AP (1) AP1164A (cs)
AR (2) AR009321A1 (cs)
AT (1) ATE264327T1 (cs)
AU (1) AU726771C (cs)
BG (1) BG64316B1 (cs)
BR (1) BR9711262A (cs)
CA (1) CA2263913C (cs)
CO (1) CO4930259A1 (cs)
CZ (1) CZ67799A3 (cs)
DE (1) DE69728676T2 (cs)
DK (1) DK0925298T3 (cs)
DZ (1) DZ2299A1 (cs)
EA (1) EA002607B1 (cs)
ES (1) ES2216157T3 (cs)
GT (1) GT199700093A (cs)
HK (1) HK1019597A1 (cs)
HR (1) HRP970452A2 (cs)
ID (1) ID18189A (cs)
IL (1) IL128049A (cs)
IS (1) IS4970A (cs)
MY (1) MY132671A (cs)
NO (1) NO316273B1 (cs)
NZ (1) NZ333728A (cs)
OA (1) OA10980A (cs)
PA (1) PA8435001A1 (cs)
PE (1) PE108698A1 (cs)
PL (1) PL331988A1 (cs)
PT (1) PT925298E (cs)
SI (1) SI0925298T1 (cs)
SK (1) SK22599A3 (cs)
TN (1) TNSN97144A1 (cs)
TR (1) TR199900408T2 (cs)
TW (1) TW477787B (cs)
UA (1) UA66345C2 (cs)
WO (1) WO1998008846A1 (cs)
YU (1) YU35697A (cs)
ZA (1) ZA977652B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
NZ333727A (en) 1996-08-06 2000-09-29 Pfizer Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
ES2207834T3 (es) * 1997-04-22 2004-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Quino- y quinazolinas antagonistas del crf.
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CN1217945C (zh) 1998-11-12 2005-09-07 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
ATE240958T1 (de) 1998-11-12 2003-06-15 Neurocrine Biosciences Inc Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
JP2002536445A (ja) * 1999-02-12 2002-10-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
ES2258479T3 (es) 1999-10-01 2006-09-01 JOHNSON &amp; JOHNSON CONSUMER COMPANIES, INC. Tecnica que permite calmar a las personas con la ayuda de composiciones de tratamientos personales.
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
DE60026186T2 (de) 2000-01-26 2006-11-16 Em Microelectronic-Marin S.A., Marin Verfahren zur Prüfung einer integrierten Schaltung mit vertraulichen Software- oder Hardware-elementen
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6500839B2 (en) 2000-05-18 2002-12-31 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
HU229471B1 (en) 2000-10-23 2014-01-28 Smithkline Beecham Corp 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase
CA2446514A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2411478A (en) 2002-01-29 2005-08-31 Johnson & Johnson Consumer Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal
CA2482022A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP2007501822A (ja) 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
WO2005014557A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
CN1917882A (zh) * 2004-02-13 2007-02-21 辉瑞产品公司 非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合
DE102004018198A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Merck Patent Gmbh Sulfonamide
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20080002865A (ko) 2005-03-25 2008-01-04 글락소 그룹 리미티드 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP1868612A4 (en) 2005-03-25 2010-03-24 Glaxo Group Ltd NOVEL CONNECTIONS
JP4318744B2 (ja) 2005-03-31 2009-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク シクロペンタピリジンおよびテトラヒドロキノリン誘導体
WO2007076035A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
BRPI0811745B1 (pt) * 2007-05-17 2019-06-04 Helperby Therapeutics Limited Compostos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, uso e processo para a preparação dos mesmos, formulação farmacêutica --
US9139592B2 (en) 2010-06-14 2015-09-22 Trt Pharma Inc. Modulators of Nrf2 and uses thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2596243T3 (es) * 2012-08-24 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados bicíclicos de piridina
EP3096756A1 (en) 2014-01-21 2016-11-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
EP3636283A1 (en) 2015-06-04 2020-04-15 Pfizer Inc Solid dosage forms of palbociclib
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
UA124804C2 (uk) 2016-08-15 2021-11-24 Пфайзер Інк. Піридопіримідинонові інгібітори cdk2/4/6
KR102009756B1 (ko) * 2017-01-06 2019-08-12 고려대학교 세종산학협력단 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN115160221A (zh) * 2022-07-26 2022-10-11 上海歆贻医药科技有限公司 德立替尼晶型化合物和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR19990067704A (ko) * 1992-12-17 1999-08-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질자극호르몬 유리인자 길항제로서의 피롤로피리미딘을함유하는 약학 조성물
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
DK0765327T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-29 Pfizer Pyrazolo- og pyrrolopyridiner
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
DE69628804T2 (de) * 1995-12-08 2003-12-18 Pfizer Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2299A1 (fr) 2002-12-25
CN1367169A (zh) 2002-09-04
CN1191236C (zh) 2005-03-02
EA199900166A1 (ru) 1999-08-26
GT199700093A (es) 1999-02-04
PE108698A1 (es) 1999-01-23
UA66345C2 (en) 2004-05-17
CO4930259A1 (es) 2000-06-27
JP2000502722A (ja) 2000-03-07
NO990892L (no) 1999-02-25
AP1164A (en) 2003-06-30
BG103192A (en) 1999-09-30
EP0925298A1 (en) 1999-06-30
ZA977652B (en) 1999-02-26
OA10980A (en) 2001-11-02
YU35697A (en) 1999-11-22
MY132671A (en) 2007-10-31
BR9711262A (pt) 1999-08-17
HRP970452A2 (en) 1998-08-31
AP9701076A0 (en) 1997-10-31
PL331988A1 (en) 1999-08-16
AR009321A1 (es) 2000-04-12
CA2263913C (en) 2004-06-29
BG64316B1 (bg) 2004-09-30
EP0925298B1 (en) 2004-04-14
AR026826A1 (es) 2003-02-26
TW477787B (en) 2002-03-01
NO990892D0 (no) 1999-02-25
DK0925298T3 (da) 2004-08-09
AU726771B2 (en) 2000-11-23
TNSN97144A1 (fr) 2005-03-15
SK22599A3 (en) 2000-07-11
CN1138774C (zh) 2004-02-18
IL128049A0 (en) 1999-11-30
AU726771C (en) 2004-11-11
DE69728676D1 (de) 2004-05-19
PT925298E (pt) 2004-07-30
ES2216157T3 (es) 2004-10-16
PA8435001A1 (es) 2002-07-30
IL128049A (en) 2004-12-15
HK1019597A1 (en) 2000-02-18
ATE264327T1 (de) 2004-04-15
EA002607B1 (ru) 2002-06-27
NO316273B1 (no) 2004-01-05
WO1998008846A1 (en) 1998-03-05
NZ333728A (en) 2000-11-24
KR20000035898A (ko) 2000-06-26
KR100457759B1 (ko) 2004-11-18
DE69728676T2 (de) 2004-09-30
TR199900408T2 (xx) 1999-05-21
SI0925298T1 (en) 2004-08-31
AU3355797A (en) 1998-03-19
CA2263913A1 (en) 1998-03-05
IS4970A (is) 1999-02-05
CN1228091A (zh) 1999-09-08
ID18189A (id) 1998-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ67799A3 (cs) 6,6-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
JP3345021B2 (ja) 置換ピリド―またはピリミド―含有６，６―または６，７―二環式誘導体
EP0923582B1 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
JP2000109431A (ja) 置換されたヘテロ環誘導体を含む医薬組成物
CZ20022390A3 (cs) Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin
JP2004203751A (ja) 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
JP2006517976A (ja) 新規化合物
US6992188B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic