KR20000035898A - 치환된 6,6-헤테로-비시클릭 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그 화합물의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식 중에서, A, B, D, E, K, G, Z, R3및 R5는 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 부신피질자극호르몬 방출 인자 (호르몬) CRF (CRH) 길항제이다.

Description

치환된 6,6-헤테로-비시클릭 유도체{Substituted 6,6-Hetero-Bicyclic Derivatives}
〈발명의 배경〉
본 발명은 특정의 약학적으로 활성이 있는 치환된 6,6-헤테로-비시클릭 유도체, 그 유도체를 함유하는 약제 조성물 및 부신피질자극호르몬 방출 인자 길항제 활성을 필요로 하는 대상에게 그 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 청구한 치환된 헤테로시클릭 유도체는 부신피질자극호르몬 방출 인자 (호르몬) CRF (CRH) 길항제로서의 활성을 갖는다.
CRF 길항제는 펩티드 및 피라졸리논을 각각 언급하고 있는 미국 특허 제4,605,642호 및 동 제5,063,245호에 논의되었다. 또한, 미국을 지정하여 1995년 6월 6일에 출원되고, 1995년 12월 14일에 공개된 국제 특허 출원 PCT/IB95/00439호; 미국을 지정하여 1995년 5월 18일에 출원되고, 1995년 12월 21에 공개된 국제 특허 출원 PCT/B95/00373호; 1993년 11월 12일에 PCT에 출원되고, 1995년 6월 14일에 미국 국내 단계에 진입한 미국 특허 출원 제08/448,539호; 1993년 10월 12일에 출원되고, 1995년 4월 20일에 공개된 국제 특허 출원 공개 제WO95/10506호; 및 1993년 11월 26일에 PCT에 출원되고, 1995년 7월 24일에 미국 국내 단계에 진입한 미국 특허 출원 제08/481,413호; 1995년 4월 19일에 출원된 미국 특허 출원 제08/254,820호; 1995년 12월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 제06/008,396호; 및 1995년 12월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/006,333호에 언급되어 있다. 상기 모든 특허 출원은 전체가 본 명세서에 참고로 인용되었다.
CRF 길항제의 중요성은, 예를 들어 문헌 [P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, p. 16-25; T. Lovenberg, et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305-316]; 및 상기 언급한 미국 특허 제5,063,245호에 나타나있다. CRF 길항제가 갖는 여러 활성에 대한 최근의 개요는, 본 명세서에서 참고로 인용한 오웬스의 문헌 [M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, pages 425 내지 473 (1991)]에서 볼 수 있다. 상기 기재한 두 개 및 다른 참고문헌에 기재된 연구를 바탕으로, CRF 길항제는 인간 및 동물에서 광범위한 스트레스 관련 질병, 감정 장애, 예를 들어 우울증, 대우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 산후 우울증, 기분 변조, 양극성 장애 및 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증, 외상후의 스트레스; 근섬유통과 같은 통증 지각; 두통; 위장 질환; 출혈성 스트레스; 궤양; 스트레스성 정신병적 에피소드; 고열; 설사; 수술후 장폐쇄증; 결장 과민증; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관절염; 통증; 천식; 건선; 알레르기; 골다공증; 미숙아 출산; 고혈압, 울혈성 심부전증; 수면 장애; 알쯔하이머병, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매, 다경색성 치매, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 두부 손상; 허혈성 신경원 손상; 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 척수 손상; 정신사회적 왜소 발육증; 갑상선 기능정상 질환증 (euthyroid sick syndrome); 부적절한 지사 호르몬 증후군; 비만; 약품 의존 및 중독; 약물 및 알콜에 대한 금단증; 불임증, 종양; 불임증; 근육 경련; 뇨실금증; 저혈당증 및 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전, 면역 억제 및 인간의 면역 부전 바이러스 감염; 및 스트레스성 감염의 치료에 효과적이다.
또한, 본 발명의 화합물은 CRH 결합 단백질의 억제제이고, 이러한 단백질을 저해함으로써 치료가 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 질환의 예에는 알쯔하이머병 및 비만이 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그 화합물의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
A는 질소 또는 CR7이고;
B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이고;
G는 결합되어 있는 모든 원자가 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 질소 또는 CR4이거나, 또는 G는 K에 이중 결합으로 결합되어 있는 경우에는 탄소이고;
K는 G 또는 E에 이중 결합으로 결합되어 경우에는 질소 또는 CR6이거나, 또는 두 개의 인접한 고리 원자에 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 산소, 황, C=O, C=S, CR6R12또는 NR8이거나, K는 두 개 원자의 스페이서 (여기서, 스페이서의 2개의고리 원자 중 하나는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이고, 다른 하나는 CR6R12또는 CR9임)이고;
D 및 E는 두 개의 인접한 고리 원자가 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 각각 독립적으로 C=O, C=S, 황, 산소, CR4R6또는 NR8이거나, 또는 하나의 인접한 고리 원자에 이중 결합으로 결합되어 있는 경우에는 질소 또는 CR4이며;
여기서, D, E, K 및 G를 함유하는 6원 또는 7원 고리는 1 내지 3개의 이중 결합, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 및 0 내지 2개의 C=O 또는 C=S기 (여기서, 이러한 기의 탄소 원자는 고리의 일부이고, 산소 및 황 원자는 고리 상의 치환체임)을 함유할 수 있고;
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, CF3, -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환된 C1-C6알킬 (여기서, 상기 R1기들 중의 각각의 C1-C4알킬기는 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있음)이고;
R2는 1 내지 3개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C12알킬; 아릴 또는 (C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 상기 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤족사졸릴로부터 선택됨); C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 상기 시클로알킬의 탄소 원자 중 1 또는 2개 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5원 내지 8원 시클로알킬 잔기는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자, 또는 Z가 수소, C1-C4알킬 또는 벤질인 NZ로 대체될 수 있음)이며, 여기서 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개, 또는 C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬)-, -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 치환체 1개로 임의로 치환될 수 있고;
-NR1R2또는 CR1R2R10은 포화된 3원 내지 8원 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 그 중 5원 내지 8원 고리는 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며, 이러한 5 내지 8원 고리 중의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ2(여기서, Z2는 수소, 벤질 또는 C1-C4알킬임)으로 대체될 수 있고;
R3은 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -S(C1-C4알킬) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
각각의 R8, R9및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C2알킬로부터 선택되고;
탄소 원자에 결합되어 있는 경우 각각의 R4및 R6은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 히드록시 (C1-C2알킬), 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CH2SCH3, -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 R4및 R6기 중의 각각의 C1-C2알킬 잔기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있고; 질소 원자에 결합되어 있는 경우 R6은 수소 및 (C1-C4) 알킬로부터 선택되고;
R5는 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 피리미딜로서, 각각의 상기 R5기는 2 내지 4개의 치환체 R13으로 치환되는데, 상기 치환체 중의 3개 이하는 독립적으로 클로로, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6알킬렌)O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환체 중 하나는 브로모, 요오도, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -(C0-C1알킬렌)-S-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO2-(C1-C2알킬) 및 (C1-C4알킬렌)-OH로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 R5기 중 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 수소, 메틸, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 히드록시, 메톡시, -C(=O)(C1-C2알킬), -C(=O)O(C1-C2알킬), 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 포르밀이고;
R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고;
R11은 수소 또는 C1-C4알킬이되;
단, 화학식 I의 D, E, K 및 G를 함유하는 고리에서, 이중 결합 2개가 서로 인접하여 있을 수 없다.
화학식 I 화합물의 보다 구체적인 실시양태의 예를 하기에 나타내었고, 여기서 X는 산소, 황 또는 NR8(여기서, NR8은 상기 정의한 바와 같음)이고, 각각의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, (R)n은 상기 화학식 I 화합물의 정의에서 정의한 바와 같은 치환체 0 내지 4개를 나타낸다.
본 발명의 보다 구체적인 실시양태는 B가 -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2또는 -SCHR1R2(여기서, R1는 하나의 히드록시, 플루오로, CF3또는 C1-C4알콕시기로 임의로 치환될 수 있고, 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고; R2는 벤질 또는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이며, 상기 C1-C6알킬 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 1개의 플루오로, 히드록시, CF3, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 또는 클로로기로 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 B가 포화되거나 불포화된 5원 카르복실릭 고리 (여기서, 고리 탄소 원자 중 하나는 산소 또는 황 원자로 임의로 대체될 수 있음)을 형성하는 NR1R2또는 CR1R2R10잔기이거나, 이들을 함유하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 R3이 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시이고; 각각의 R4, R6, R8, R9및 R12가 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R5가 이- 또는 삼치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인데, 그의 치환체 중 3개 이하는 C1-C4알킬, -O-(C1-C4알킬) 및 -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 치환체 중 하나는 -(C0-C1알킬렌)-S-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO2-(C1-C2알킬), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 각각의 (C1-C4) 알킬기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 A가 N, CH 또는 CCH3인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 G가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 G가 탄소이고, D, E, K 및 G를 함유하는 고리가 벤조 고리인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 G가 N이고, D가 NH 또는 N(메틸)이고,가 CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2또는 CH2-C(O)인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 G가 N이고,가 C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2, C(O)-CH2-CH2, C(O)-CH=CH, CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH 또는 CH=CH-NCH3인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예로는
4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아민이 있다.
화학식 I 화합물의 다른 예로는
4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
(부틸-에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(프로필-에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(디에틸)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도-[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
(부틸-에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(프로필-에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(디에틸)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-퀴놀린;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-퀴놀린-4-일]-아민;
4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-퀴놀린;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-일]-아민;
8-(1-히드록시메틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-디에틸아미노-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(에틸-프로필-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
8-(1-히드록시메틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-디에틸아미노-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(에틸-프로필-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
4-(1-히드록시메틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-디에틸아미노-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(에틸-프로필-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
4-(부틸-에틸-아미노)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
5-(1-히드록시메틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(1-에틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-디에틸아미노-5-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
5-(에틸-프로필-아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌; 및
8-(부틸-에틸-아미노)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌이 있다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜,니코틴, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증; 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 (sheering stress) 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제용 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증; 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 여기독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜, 니코틴, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 CRH 결합 단백질 저해량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 CRH 결합 단백질 저해량, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 모든 광학 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 포함한다. 이러한 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 이러한 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 각각의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 혼합물을 물론 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 기재한 바와 동일한 화합물을 포함하나, 1개 이상의 수소, 질소 또는 탄소 원자가 그의 동위 원소 (예를 들어, 트리튬 또는 탄소-14 동위 원소)에 의해 치환되기도 한다. 이러한 화합물이 대사 약학 반응속도 연구 및 결합 분석에서의 연구 및 진단 수단으로서 유용하다.
하기 화학식 II 내지 V를 갖는 하기 화합물은 화학식 I 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다.
상기 화학식 II 내지 V 중에서,
T는 클로로, 브로모, 요오도, -OSO2CF3이고,
W는 시아노, -CHO, 또는 -COO(C0-C4알킬)이고,
A, D, E, K, G, R3, 및 R5는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 방법을 하기에 기재하였다. 하기의 논의 및 반응식에서, 다른 언급이 없는 한은 R1내지 R13, A, B, D, E, K, G, Z, Z2, T, 및 W, 점선 및 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물은 상기 정의한 바와 같다.
〈반응식 1〉
〈반응식 2〉
〈반응식 3〉
〈반응식 4〉
〈반응식 5〉
〈반응식 6〉
〈반응식 7〉
B가 -NR1R2또는 -NHCR1R2R11인 화학식 I의 화합물은 T가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물과 화학식 BH의 화합물을, 염기 존재하에, Cu(I)X (여기서, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임)과 같은 유기금속 화합물, 또는 산 (예를 들어, p-TsOH (Ts = 토실) 또는 다른 입체 장해 페놀) 또는 당 업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 등가물을 첨가하거나 첨가하지 않고 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응에 적당한 용매에는 DMSO, NMP 및 THF가 있다. 과량의 BH를 시약 및 염기 모두로서 사용할 수 있다. 칼륨 카르보네이트 또는 나트륨 카르보네이트, 트리알킬아민, 칼륨 또는 나트륨 (C1-C4알콕시드) 또는 나트륨 히드리드과 같은 다른 염기도 사용할 수 있다. R7이 -COO(C1-C4알킬) 또는 CN과 같은 전자 방출기인 경우, 반응은 대개 약 실온 내지 약 130 ℃ 온도에서 수행한다. R7이 전자 방출기가 아닌 경우, 반응 온도는 대개 약 50 ℃ 내지 약 270 ℃ 범위이고, 압력은 대개 약 4 psi 내지 약 300 psi 범위이다. 압력 반응기를 사용할 수 있다.
별법으로는, 화학식 I의 화합물은 T가 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물과 1당량 또는 과량의 BH 및 나트륨 카르보네이트 또는 칼륨 카르보네이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 (C1-C4알콕시드)와 같은 염기와, Pd(OAc)2또는 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 (II) 또는 팔라듐 (O) 촉매 존재하에, 라세미제 또는 키랄 포스피노제, 예를 들어 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (BINAP)와 함께 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 다르게는, 미리 제조된 Pd(II)(BINAP)를 적당한 불활성 (즉, 반응에 대해 즉시 불활성임) 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌 또는 디옥산 또는 술포란 중에서, 약 실온 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 환류 온도에서 직접 사용할 수 있다.
B가 -OCR1R2R11, -SCR1R2R11또는 -NHCR1R2R11인 화학식 I의 화합물은 T가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물과 화학식 BH의 화합물을, BH의 양성자를 이탈시킬 수 있는 염기 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 히드리드, 또는 나트륨 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 C1-C4알콕시드 또는 n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기) 존재하에 적당한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 아세톤, C2-C5알콜, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 메틸렌 클로라이드, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 또는 상기 용매의 2종 이상의 혼합물 (예를 들어, DMSO와 THF) 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 180 ℃ 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
B가 -CR1R2R11, -C(C=CR2R12)R1, -CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1또는 -C(O)R2인 화학식 I의 화합물은 W가 시아노, 포르밀 또는 카르복시인 화학식 III의 화합물로부터 하기 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
W가 시아노인 화학식 III의 화합물을 R2기를 함유하는 그리냐아르 시약 (Grihnard reagent)와 반응시켜 B가 -COR2인 화학식 I의 상응하는 화합물을 얻을 것이다. B가 COR2인 화학식 I의 화합물을 R1기를 함유하는 그리냐아르 시약과 추가로 반응시켜 B가 -CR1R2OH인 화학식 I의 상응하는 화합물을 얻을 것이다. W가 포르밀인 화학식 III의 화합물을 R2기 함유 그리냐아르 시약과 반응시켜 B가 -CHR2OH인 화학식 I의 상응하는 화합물을 얻을 것이다. 상기 그리냐아르 반응에 적당한 용매로는 에테르계 용매, 예를 들어 THF, 에테르, 디옥산 및 글리미가 있다.
B가 -CR1R2R11또는 -C(C=CR2R11)R1인 화학식 I의 화합물은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, B가 -CR1'R2'OH (여기서, R1'및 R2'는 R1'이 R1일 수 없고, R2'가 R2일 수 없는 경우를 제외하고는 각각 R1및 R2에서 정의한 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 산, 예를 들어 아세트산 중의 농축 황산, 또는 브르게스 분자내 염, 예를 들어 (카르복시술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드 메틸 에스테르와 반응시켜 B가 -C(=CR2R11)R1인 화학식 I의 화합물을 얻을 것이다. B가 -C(=CR2R11)인 화학식 I의 화합물을 C1-C4알칸올 용매, 에테르 아세테이트, 벤젠 또는 THF 중에서 탄소 상의 팔라듐 (Pd/C) 또는 산화 백금 촉매를 사용하여 수소화시켜 B가 -CHR1R2인 화학식 I의 화합물을 얻을 것이다. B가 -CR1R2OH인 화학식 I의 화합물을 디에틸아미노술포 트리플루오라이드 또는 트리페닐포스핀/사염화 탄소와, 불활성 유기 용매, 예를 들어 삼염화 탄소 중에서 반응시켜 B가 각각 -CR1R2F 또는 -CR1R2Cl인 화학식 I의 화합물을 얻을 것이다.
B가 -COR2인 화학식 I의 화합물을 C1-C4알칸올과 같은 적당한 불활성 용매 중에서 나트륨 보로히드리드와 반응시켜 B가 -CHR2OH인 화학식 I의 화합물을 얻을 것이다. B가 -CHR2OH인 화학식 I의 화합물을 염기, 예를 들어 나트륨 히드리드 (NaH) 존재하의 약 실온에서, 불활성 유기 용매, 예를 들어 DMF, 에테르, DMSO, 디옥산, 또는 THF 중에서 알킬 할라이드 (예를 들어, 알킬 요오다이드)로 알킬화시켜 B가 -CHR2OR1인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득할 것이다.
B가 -CR2R10NHR1인 화학식 I의 화합물은 B가 -C(O)R2인 화학식 I의 상응하는 화합물을 적당한 아민 및 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 리튬 알루미늄 테트라히드리드)로 적당한 불활성 용매, 예를 들어 C1-C4알칸올 또는 아세트산 중에서의 환원 아민화 반응과 같은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
B가 -C(O)R2인 화학식 I의 화합물을 B가 -C(S)R2인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것은 당 업계에 잘 알려진 표준 방법 (예를 들어, 라우슨 시약 (Lawesson's reagent) 또는 디포스포러스 펜타술파이드 (P2S5)를 사용함)을 사용하여 수행할 수 있다. B가 -C(S)R2인 화학식 I의 화합물을 환원제, 예를 들어 (C1-C4) 알칸올 중의 나트륨 보로히드리드 또는 THF 또는 에테르 중의 리튬 알루미늄 테트라히드리드로, 약 실온 내지 약 환류 온도에서 환원시켜 B가 -CHR2SH인 화학식 I의 상응하는 화합물을 얻는다. B가 -CHR2SH인 화학식 I의 화합물을 DMF와 같은 불활성 용매 중에서, 나트륨 히드리드 존재하에 알킬 할라이드 (예를 들어, 알킬 요오다이드)와 같은 염기로 약 실온 내지 약 환류 온도에서 알킬화시켜 B가 -CHR2SR1인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득할 것이다.
화학식 II의 화합물은 하기 기재하는 바와 같이 화학식 IV 또는 V의 화합물로부터 제조할 수 있다.
T가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 1당량 또는 과량의 POT3(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도임)을, 디(C1-C4알킬)아닐린, 바람직하게는 디에틸아닐린 존재 또는 부재하에, 용매 (예를 들어, 디클로로에탄, DMF, 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 아세트아미드)를 첨가하거나 하지않고, 약 실온 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 100 ℃ 내지 약 150 ℃ 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로는, T가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물은 T가 -OSO2CF3인 화학식 II의 상응하는 화합물과 나트륨 또는 칼륨 할라이드를, 적당한 불활성 용매, 예를 들어 술포란, DMSO, DMF, 또는 아세토니트릴 중에서, 약 60 ℃ 내지 약 180 ℃ 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. T가 -OSO2CF3인 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 Tf2O를, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에, 적당한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 에테르 또는 톨루엔 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 실온에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로는, T가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물과 (C1-C7알킬)-니트라이트 및 Cu(I)T2(여기서, T는 클로로,브로모 또는 요오도임)을, 적당한 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로에탄, DMF, DMSO 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중에서, 약 실온 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 약 100 ℃ 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
W가 시아노인 화학식 III의 화합물은 T가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물과 칼륨 시아나이드, 구리 시아나이드, 나트륨 시아나이드 또는 디(C1-C4알킬)알루미늄 시아나이드를, 적당한 불활성 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드, DMF, 톨루엔 또는 크실렌 중에서, 약 실온 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 150 ℃ 온도에서, Pd(II)OAc 또는 Pd(O)(PPh3)4를 첨가하거나 첨가하지 않고서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
W가 -CHO 또는 -COOH인 화학식 III의 화합물은 T가 브로모 또는 요오도인 화학식 II의 화합물과 유기리튬 시약, 예를 들어 t-BuLi, s-BuLi 또는 n-BuLi을, 적당한 불활성 용매, 예를 들어 THF, 디옥산, 에테르, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드 중에서, 약 -120 ℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 -110 ℃ 내지 약 -60 ℃에서 반응시킨 뒤, 적당한 친전자성 시약, 예를 들어 DMF 또는 CO2(가스 또는 건조 얼음)을 가하여 반응을 정지시켜 W가 각각 -CHO 및 -COOH인 화학식 III의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
일반적인 유기 화학 지식을 본 명세서에서 언급한 반응 절차 중 하나를 변화시키는 모든 경우에 적용할 수 있음을 알아야 한다. 예를 들어, 실행가능한 임의의 합성 단계에서 보호기를 사용하거나, 합성 중 임의의 편리한 단계에서 에스테르기를 상응하는 C1-C4알킬기로 환원시키는 것과 같은 반응 절차의 변화는 절차 중의 특정 단계에서 특정 반응의 실행 가능성에 따라 좌우될 것이다. R3이 브로모, 클로로, -COO(C1-C4알킬) 또는 -COOH인 화학식 I의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 방법에 따라 R3이 (C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), F 또는 -S(C1-C4알킬)인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환은 특정 합성의 마지막 단계에서 수행할 필요가 없으며, 오히려 초기 단계에서 수행하는 것이 보다 편리할 수 있다.
R3이 -O-(C1-C4알킬) 또는 -S(C1-C4알킬)인 본 명세서에서 기재한 화학식 I 또는 다른 화학식의 화합물은 R3이 클로로, 브로모 또는 요오도인 상응하는 화합물을 친핵체, 예를 들어 C1-C4알칸올 또는 C1-C4알칸티올과 유기 또는 무기 염기와 함께 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응에 적당한 염기로는 나트륨 및 나트륨 히드리드가 있다. R3이 플루오로인 본 명세서에 기재한 화학식 I 또는 임의의 다른 화학식의 화합물은 R3이 클로로인 상응하는 화합물과 테트라부틸암모늄 플루오라이드을 적당한 불활성 용매, 예를 들어 DMSO, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 테트라히드로푸란이 바람직하다. 반응 온도는 약 실온 내지 약 180 ℃ 범위일 수 있다. R3이 에스테르인 화합물을 적당한 불활성 용매, 예를 들어 THF, 에테르 또는 디옥산 중에서, 약 실온 내지 약 100 ℃ 온도에서 LiAlH4/AlCl3을 사용하여 환원시켜 R3이 메틸인 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 B가 -COOH인 화합물을 B가 -CO(C1-C3알킬)인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. B가 -CO(C1-C3알킬)인 화합물을 표준 문헌 방법을 이용하여 환원시켜 R3이 다양한 (C1-C4알킬) 유도체 중 하나인 화합물을 수득할 것이다.
6원 고리의 오른쪽 측쇄가 벤조, 피리도, 피리미도, 또는 피리다지노 고리를 나타내고, (R)n이 화학식 IV에 정의한 바의 치환체 0 내지 3개를 나타내고, R3, R5및 R7이 상기 화학식 IV에서 정의한 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 6원 고리가 벤조, 피리도, 피리미도, 또는 피리다지노 고리를 나타내고, (R)n이 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의한 치환체 0 내지 3개를 나타내고, X1이 Br 또는 I인 화학식 IV-a의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 VII-a의 화합물은 문헌 [Tetrahedron Lett., 37, 1043-1044, 1996; Tetrahedron, 36, 3111-4, 1995; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 2551-2553, 1995; J. Org. Chem., 49, 5237-5243, 1984; Synlett, 765-766, 1995; Synlett, 207, 1992]에 기재된 바와 같이 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling), 스틸 커플링 (Stille coupling) 또는 울만 (Ullman) 비아릴 합성을 이용하여 제조할 수 있다. 적당한 반응 조건의 예로는 (a) X1이 Br 또는 I인 화학식 VI-a의 화합물과 R5-B(OH)2및 염기, 예를 들어 나트륨 카르보네이트 수용액, 나트륨 히드록시드 수용액, Ba(OH)2, Cs2CO3, K3PO4, 10 % TlOH, 나트륨 또는 칼륨 (C1-C4알콕시드)를, 촉매량 (0.5 몰% 내지 50 몰%)의 Pd(O) 또는 Pd(II) 화합물 존재하에 라세미제 또는 키랄 포스피노 리간드, 바람직하게는 Pd(PPh3)4와 함께 적당한 불활성 용매, 예를 들어 디메톡시에탄 (DME), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 벤젠, 디메틸아세트아미드 (DMA), C1-C4알칸올, 예를 들어 에탄올, 디옥산, N-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 디옥산 중에서, 약 25 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 120 ℃ 온도에서 반응시키는 것이다.
별법으로는, 화학식 VII-a의 화합물은 문헌 [Tetrahedron, 49, 49-64, 1993; Chem. Ber. 93, 2479-2484, 1960; Can. J. Chem., 38, 1445, 1960; Can. J. Chem., 38, 2152-2158, 1960; Pol. J. Chem., 66, 801-805, 1992; Chem. Pharm. Bull., 31, 3460-3464, 1983]에 기재되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 VIII-a의 화합물은 니트로기를 아미노기로 환원시키는 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 약 14 psi 내지 약 55 psi 압력 및 약 실온에서, 불활성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 벤젠, THF 또는 C1-C4알칸올 중에서 탄소 상의 5 내지 10 % 팔라듐 (Pd/O)를 사용하여 수소화시키는 것이다.
화학식 IV-a의 화합물은 화학식 R3-C(O)-CH(R7)-COO(C1-C2알킬) 화합물의 화학식 VIII-a의 화합물을 산 또는 루이스 산 존재하에 용매를 첨가하거나 첨가하지 않고 가열함으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응 조건의 예로는 a) 인산 중에서 가열하는 조건; b) 덴-스타르크 트랩 (Dean-Stark trap) 장치를 사용하여 산 촉매 (예를 들어 p-TsOH, 황산, HCl (g)) 존재하에 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌 중에서 가열하는 조건; 및 c) 루이스 산, 예를 들어 SnCl4, ZnCl2/HCl 또는 AlCl3존재하에 적당한 용매, 예를 들어 디클로로에탄, Ph2O 또는 다우텀 (Dowtherm) A 중에서 가열하는 조건이 있다.
6원 고리의 오른쪽 측쇄가 벤조, 피리도, 피리미도, 또는 피리다지노 고리를 나타내고, (R)n이 화학식 IV에 정의한 바의 치환체 0 내지 3개를 나타내고, R3, R5및 R7이 화학식 IV에서 정의한 바와 같은 화학식 IV-b 및 V-a의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 6원 고리가 벤조, 피리도, 피리미도, 도는 피리다지노 고리를 나타내고, (R)n이 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의한 치환체 0 내지 3개를 나타내고, X1이 Br 또는 I를 나타내고, W1이 CN, -CONH2또는 -COO(C1-C2알킬)인 화학식 VI-b의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 VI-b의 화합물을 화학식 VIII-b의 화합물로 전환시키는 것은 화학식 VI-a의 화합물을 화학식 VIII-a의 화합물로 전환시키는 것에 대해 상기 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다. 화학식 IV-b 및 V-a의 화합물은 W1이 각각 -COO(C1-C2알킬) 및 CN인 화학식 VIII-b의 화합물을, 반응식 2에 설명한 바와 같이 디클로로에탄 중에서, 환류 온도에서 루이스 산, 예를 들어 SnCl4, AlCl3, TiCl3또는 ZnCl2존재하에 적당한 R3C(O)CH2C00(C1-C4알킬)과 가열함으로써 제조할 수 있다. 화학식 IV-b 및 V-a의 화합물을 환류 온도에서 H2O/(C1-C4알콜) 중의 나트륨 히드록시드로 염기 가수분해시키거나, 실온 내지 환류 온도에서 물/THF 또는 물/디옥산 중에서 리튬 히드록시드로 염기 가수분해 시킨 뒤, 약 140 ℃ 내지 약 180 ℃ 온도의 유조 (oil bath)에서 가열함으로써 화학식 IV-c 및 V-b의 화합물을 각각 수득할 수 있다.
화학식 IV-d의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 W1이 -COO(C1-C2알킬) 또는 -CONH2인 화학식 VIII-b의 화합물과 (R3CO)2O 또는 R3COOH 또는 R3C(OC1-C2알킬)3을, 아세트산 또는 적당한 불활성 유기 용매, 예를 들어 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중에서, 25 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 환류 온도에서 반응시킨 뒤, 85 % 인산 또는 산 수용액, 예를 들어 아세트산, 염산 또는 황산, 바람직하게는 50 내지 85 % 인산 중에서 가열함으로써 제조할 수 있다. 별법으로는, W1이 -COO(C1-C2알킬) 또는 -CONH2인 화학식 VIII-b의 화합물을 화학식 R3CONH인 화합물과 약 180 ℃ 내지 약 230 ℃ 온도에서 가열시켜 화학식 IV-d의 화합물을 수득할 것이다. 화학식 V-c의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 W1이 CN인 화학식 VIII-b의 화합물을 화학식 R3CONH2를 갖는 화합물 과량과 함께 약 환류 온도에서 가열함으로써 제조할 수 있다.
X가 O, S, 또는 NR8인 화학식 I-A의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 IX의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. R4가 H이고, X가 O인 화학식 X의 화합물은 화학식 IX의 상응하는 화합물을, THF, 에틸 에테르 또는 디옥산 중에서, 약 실온 내지 약 환류 온도에서, 예를 들어 LiAlH4또는 디이소부틸알루미늄 히드리드를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다. R4가 수소이고, X가 황인 화학식 X의 화합물은 -CH2OH기를 상응하는 -CH2SH기로 전환시키는 것에 대해 문헌에 공지된 표준 방법에 따라 제조할 수 있다. R4가 H이고, X가 O인 화학식 X의 화합물을 문헌에 공지된 방법을 사용하여 PCC (피리디늄 클로로크로메이트)로 산화시켜 포르밀기를 함유하는 상응하는 화합물을 수득할 것이다. 이러한 포르밀기에 그리냐아르 (화학식 R4MgBr의 그리냐아르 시약을 사용함)를 첨가하여 R4가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물을 수득할 것이다. 표준 문헌 방법을 사용하는 이러한 포르밀기의 환원성 아민화로 R4가 H이고, X가 N인 화학식 X의 화합물을 수득할 것이다. 별법으로는, 화학식 IX 화합물의 카르복실산을 상응하는 -CONR8기로 전환시키고, 이어서 BH3·DMS 또는 LiAlH4를 사용하여 환원시킴으로써 R4가 H이고, X가 NR8인 화학식 X의 화합물을 수득할 것이다.
화학식 I-A 및 I-C의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 각각 화학식 X 및 IX의 화합물로부터, X가 S, NR8, 또는 O인 화학식 X인 화합물과 화학식 R6CHO 또는 R6CH(OC1-C2알킬)2및 산 촉매 (예를 들어, p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4또는 HCl)을, 덴-스타르크 트랩 장치 하에서나 또는 무수 황산 나트륨 존재하에, 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠, 바람직하게는 톨루엔 중에서, 0 내지 10 당량의 물과 함께, 약 70 ℃ 내지 약 160 ℃ 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 I-B 및 I-D의 화합물은 각각 화학식 X 및 IX의 화합물과 트리포스겐 또는 티오포스겐 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘을, 불활성 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 에테르, 벤젠, 클로로포름, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 건조 THF 중에서 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃ 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I-G, I-E, I-Q 및 I-F의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 X가 OH인 화학식 X의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물과 과량의 티오닐 클로라이드를 무수 메틸렌 클로라이드 중에서 약 실온에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 용매 및 과잉의 무수 메틸렌 클로라이드을 제거하고, 잔류물과 화학식 Na- K- 또는 Li-CR4(COOC1-C4알킬)2또는 Na-, K- 또는 Li-CR4(CN)을 갖는 화합물을 적당한 용매, 예를 들어 DMSO, THF, NMP, 술포란, 또는 C1-C4알칸올 중에서, 약 실온 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 화학식 I-Q의 화합물은 문헌에 공지되어 있는 표준 아미드 고리화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법에는 산 고리화 (예를 들어, 40 내지 80 % 인산 중에서 약 100 ℃ 내지 약 150 ℃ 온도에서 가열하는 방법; 아세트산/HCl 수용액 중에서 가열하거나, 염기 가수분해, 탈카르복실화에 이어서 아미드 고리화시키는 방법)이 있다. 화학식 I-E의 화합물은 화학식 I-Q의 화합물을 브롬화시킨 뒤, 염기 (예를 들어, DBU 또는 DBN) 제거에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I-F 및 I-G의 화합물은 표준 환원 방법, 예를 들어 THF 중의 BH3·DMS 또는 BH3또는 THF 중의 LiAlH4와 함께 가열시킴으로써 화학식 I-Q 및 I-E의 화합물을 각각 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
(R)n이 R4, R6, R8, R9또는 R9와 같은 치환체 0 내지 3개를 나타내는 화학식 I-H 내지 I-L의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 X가 NR8, O, S인 화학식 XII의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 화학식 XII의 상응하는 화합물과 아실 할라이드 (예를 들어, X1CH(R6)COL (여기서, X1은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 도는 토실레이트이고, L은 클로로, 브로모 또는 요오도임)을, 염기, 예를 들어 트리-(C1-C4알킬)아민, 피리딘 또는 치환된 피리딘 존재하에, 적당한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, DMSO, 디옥산, 에테르 또는 디메톡시에탄 (DME) 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 60 ℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 I-H의 화합물은 화학식 XIII의 화합물과 염기를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응에 사용하기에 적당한 염기로는 나트륨, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디이소프로필아미드 및 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트가 있다. 화학식 I-H를 갖는 화합물을 염기로 알킬화시킨 뒤, 적당한 용매, 예를 들어 에테르, THF, 메틸렌 클로라이드, 디옥산 , 벤젠, 톨루엔 또는 DNE 중에서 HMPA를 첨가하거나 첨가하지 않고, 약 -78 ℃ 내지 약 실온에서 알킬 할라이드를 가하여 반응을 정지시켜 화학식 I-J의 화합물을 수득할 것이다. 이 반응에 적당한 염기로는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨 디이소프로필아미드 및 부틸 리튬이 있다. 화학식 I-H 또는 I-J를 갖는 화합물을 환원제, 예를 들어 BH3·DMS, BH3, 디이소부틸알루미늄 히디리드 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시켜 화학식 I-K 또는 I-I의 화합물을 각각 수득할 것이다. 화학식 I-H 또는 I-J의 화합물을 POCl2또는 PCl5와 반응시킨 뒤, R6기를 함유하는 유기금속 시약 (예를 들어, R6 3Al 또는 R6 2Zn)과 반응시켜 N-R5잔기 다음의 원자에 추가의 R6치환체를 갖는 화학식 I-I 또는 I-K의 화합물을 수득할 것이다.
화학식 I-M 내지 I-P의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 반응식 6에 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I-N, I-O 및 I-P에서 볼 수 있는 바와 같이 이중 결합은 문헌에 공지된 표준 방법을 이용하여 브롬화시킨 뒤, 제거 반응으로형성될 수 있다. 별법으로는, 화학식 I-N, I-O 및 I-P의 화합물은 화학식 I-M의 화합물을 염기와 반응시키고, PhSeSePh, PhSSO2Ph, PhSSOPh, PhSSPh 또는 등가물로 반응을 정지시킨 뒤, NalO4로 산화시키고, 염기로 제거 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 모노시클릭 피리딘 또는 피리미딘 출발 화합물, 예를 들어 화학식 IX, X 및 XIV의 화합물은 미국을 지정하여 1995년 5월 18일에 출원되고, 1995년 12월 21에 공개된 국제 특허 출원 PCT/IB95/00373호에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식의 화합물들의 산 부가 염은 통상의 방식으로 상응하는 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 1 화학 당량의 제약학상 허용가능한 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 통상의 농축 또는 결정화 기술을 사용하여 염을 분리할 수 있다. 적당한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술파민산, 술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산) 및 그외 관련된 산이 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 (이하, "본 발명의 활성 화합물"이라 요약해서 칭함)은 단독으로 또는 제약학상 허용가능한 담체와 조합하여, 1회 투여 수회 투여로 투여할 수 있다. 적당한 제약학적인 담체로는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액, 오일 (예를 들어, 땅콩유, 세삼유) 및 다양한 유기 용매가 있다. 화학식 I의 신규 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 혼합시킴으로써 형성된 약제 조성물은 정제, 분말제, 로젠제, 오일 연질 겔, 시럽, 주사용 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여할 수 있다. 필요에 따라, 약제 조성물은 추가의 성분, 예를 들어 향료, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 목적에 있어서는 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 다양한 붕해제 (예를 들어, 전분, 메틸셀룰로오스, 알긴산 및 특정 복합 규산염) 및 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용할 수 있다. 또한, 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크)는 정제 목적용으로 종종 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질의 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용할 수 있다. 이러한 용도에 바람직한 물질에는 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르제를 경구 투여용으로 사용하고자 하는 경우, 필수 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향료, 착색물질 또는 안료 및, 필요에 따라 유화제 또는 현탁화제와, 희석제 (예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 조합물)과 함께 혼합할 수 있다.
비경구 투여용으로, 세삼유 또는 땅콩유, 프로필렌 글리콜 수용액 또는 멸균 수용액 중의 본 발명의 활성 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 함유하는 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적당하게 완충되어야 하며, 우선 액체 희석제를 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장시켜야 한다. 이러한 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여용으로 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매체는 당 업계의 숙련자들에게 공지된 표준 기술에 따라 쉽게 이용가능하다.
본 발명의 활성 화합물에 대한 효과적인 투여량은 치료의가 일반적으로 알고있는 바와 같이, 투여하고자 하는 경로 및 환자의 연령 및 체중과 같은 요인에 따라 좌우될 것이다. 또한, 투여량은 치료하고자 하는 특정 질환에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 스트레스성 질환, 염증성 질환, 알쯔하이머병, 위장 질환, 신경성 식욕 감퇴, 출혈성 스트레스 및 약물 및 알콜 금단증에 대한 일일 투여량은 일반적으로 치료하고자 하는 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 50 ㎎ 범위일 것이다.
본 발명의 활성 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 CRF 길항제 활성을 결정하는데 사용할 수 있는 방법은 문헌 [Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) 및 Peptides, 10, 179-188 (1985)]에 기재되어 있다. IC50가로 표현한 화학식 I의 화합물의 결합 활성은 대개 약 0.5 nM 내지 약 10 μM 범위이다.
화학식 I 화합물의 CRF 결합 단백질 저해 활성을 결정하는데 사용할 수 있는 방법은 문헌 [Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-255]에 기재된 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 따라 설명하였다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예의 구체적인 설명으로 제한되지는 않는다. 융점은 정확하지 않았다. 전자 핵자기 공명 스펙트럼 (1H NMR) 및 C13핵자기 공명 스펙트럼 (C13NMR)은 중수소클로로포름 (CDCl3) 중의 용액에 대해 측정하였고, 피크 위치는 테트라메틸실란 (TMS)로부터 아래쪽에서 백만에 대한 부분 (ppm)으로 표현하였다. 피크 형태는 s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중), b (넓음)으로 표시하였다.
하기 실시예에서는 약자 Ph (= 페닐), iPr (= 이소프로필), HRMS (= 고분별능 질량 스펙트럼)을 사용하였다.
〈실시예 1〉
4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DMSO (1 ㎖) 중의 4-클로로-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (75 ㎎, 0.227 mmol) 및 N-부틸-에틸-아민 (65 ㎎, 0.682 mmol)의 혼합물을 135 ℃ 유조에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조물질 114 ㎎을 얻었다. 용리액으로서 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼으로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 50 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.2-3.55 (m, 4H), 2.88-3.05 (dd, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm.
〈실시예 2〉
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온
건조 THF 중의 2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (40 ㎎, 0.099 mmol)의 냉각 용액에 THF (0.3 ㎖, 0.3 mmol) 중의 1.0M 리튬 비스트리메틸실릴 아미드 (LiN(SiMe3)2)을 -78 ℃에서 첨가하고, 그 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤, 실온에서 30분 동안 가온하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 황갈색 결정으로서 표제 화합물 38 ㎎을 얻었다. 결정을 용리액으로서 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 29 ㎎ (81 %)을 수득하였다. 융점 179 내지 181 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.97 (m, 6H) ppm.
〈실시예 3〉
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진
건조 THF 2 ㎖ 중의 8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온 (13 ㎎, 0.0354 mmol) 및 2M 보란 디메틸술파이드 착화합물 (BH3·DMS) (0.044 ㎖, 0.0884 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물에 메탄올 0.2 ㎖ 및 농축 염산 (HCl) 0.2 ㎖를 가하여 반응을 정지시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 가해 반응을 정지시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 결정으로서 표제 화합물 14.7 ㎎을 얻었다. 이 결정을 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 9 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 9H), 1.71 (m, 4H), 0.98 (t, 6H) ppm.
〈실시예 4〉
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온
건조 THF 3 ㎖ 중의 8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온 (50 ㎎, 0.136 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (0.14 ㎖, 0.14 mmol) 중의 1.0M LiN[Si(CH3)3]2을 -78 ℃에서 첨가하였다. 그 온도에서 20분 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 및 포화 암모늄 클로라이드를 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황금색 오일 51 ㎎을 얻었다. 이 오일을 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황금색 오일로서 표제 화합물 41 ㎎ (79 %)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.9 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
〈실시예 5〉
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린
건조 THF (5 ㎖) 중의 3-펜탄올 (5.8 ㎖, 52.7 mmol) 용액에 나트륨 히드리드 (NaH)을 10분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 건조 THF (10 ㎖) 중의 4-클로로-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린 (4.0006 g, 13.52 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, 건조 DMSO 15 ㎖을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 ℃ 유조에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체 5.002 g으로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.84 (m, 4H), 1.02 (t, 6H) ppm.
상기 황색 고체는 상응하는 HCl 염으로서 제조되었고, 이를 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 백색이 아닌 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc로부터 재결정하여 백색 결정 4.020 g (78 %)를 수득하였다. 융점 153 내지 156 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 14.05 (brs, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.06 (t, 6H) ppm.
〈실시예 6〉
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌
톨루엔 10 ㎖ 중의 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올 (79 ㎎, 0.231 mmol), 37 % 포름알데히드 수용액 (0.1 ㎖) 및 p-TsOH (22 ㎎, 0.116 mmol)의 혼합물을 덴-스타르크를 사용하여 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조물질 100 ㎎을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 클로로포름 중의 2 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명 오일로서 표제 화합물 40 ㎎ (50 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.87 (2 set of s, 4H), 4.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
〈실시예 7〉
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온
실시예 6에 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산으로부터 출발하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.80 (m, 4H), 1.02 (t, 6H) ppm.
〈실시예 8〉
8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진
건조 THF 3 ㎖ 중의 8-(1-에틸-프로폭시)- 1,6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도 [2,3-b]피라진-2-온 (50 ㎎, 0.131 mmol) 및 2M BH3·DMS (0.16 ㎖, 0.32 mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물에 1N HCl 0.5 ㎖을 가하여 반응을 정지시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 결정으로서 표제 화합물 38 ㎎을 얻었다. 결정을 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 22 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.91 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm.
〈실시예 9〉
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아민
톨루엔 2 ㎖ 중의 4-브로모-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린 (130 ㎎, 0.365 mmol), 1-에틸프로필아민 (0.13 ㎖, 1.095 mmol), Pd(OAc)2(1.7 ㎎, 0.073 mmol), BINAP (4.55 ㎎, 0.0073 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (49 ㎎, 0.51 mmol)의 혼합물을 130 내지 150 ℃의 유조에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, i-프로필 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켜 조물질 160 ㎎을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 클로로포름 중의 5 % 내지 15 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 78 ㎎ (62 %)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.20 (t, 6H) ppm. 상응하는 HCl염을 연황색 고체로서 제조하였다.1H NMR (CDCl3) δ 9.87 (brs, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.62 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.87 (s, 6H), 0.97 (t, 6H) ppm.
〈실시예 10〉
2-메틸-4-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린
실시예 5에 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 3-히드록시테트라히드 푸란 및 4-클로로-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린으로부터 출발하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 2H), 1.89 (s, 6H) ppm.
〈실시예 11〉
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]메틸]-말론산 디메틸 에스테르 (100 ㎎, 0.219 mmol), 85 % 인산 (3 ㎖) 및 물 (3 ㎖)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켜 투명한 오일 91 ㎎을 얻었다. 이 오일을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 (CHCl2) 중의 10 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 결정을 수득하였다. 융점 138 내지 140 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
〈실시예 12〉
5-(1-에틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온
실시예 11에 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르 및 인산 수용액으로부터 출발하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 124 내지 126 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.91 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
〈실시예 13〉
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
건조 THF 중의 3-아미노메틸-4-N-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-N-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,4-디아민 (100 ㎎, 0.293 mmol)의 혼합물에 트리포스겐 (34 ㎎, 0.114mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 황갈색 고체 100 ㎎ (92.5 %)를 얻었다. 이 고체를 용리액으로서 헥산 중의 20 % 내지 40 % EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 75 ㎎ (69.4 %)를 수득하였다. 융점 258 내지 260 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
〈실시예 14〉
4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-8H-프테리딘-7-온
에탄올 2 ㎖ 중의 6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-4-N-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리미딘-4,5-디아민 (100 ㎎, 0.305 mmol)의 용액에 피루브산 (30 ㎎, 0.335 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 피루브산 60 ㎎을 추가로 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일 잔류물을 얻었다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 내지 헥산 중의 15 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (s, 2H), 5.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.7-1.9 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm.
〈실시예 15〉
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘
실시예 8에 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 및 THF 중의 BH3·DMS로부터 출발하여 투명 오일로서 표제 화합물 86 %를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
〈실시예 16〉
8-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
EtOH 8 ㎖ 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3-디아민 (250 ㎎, 0.763 mmol) 및 피루브산 (67 ㎎, 0.763 mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 연황색 결정질 침전물이 형성되었고, 이를 여과하여 표제 화합물 83 ㎎을 수득하였다. 융점 215 내지 217 ℃. 여과액을 농축하여 건조시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 200 ㎎을 추가로 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.04 (t, 6H) ppm.
실시예 17 및 18의 표제 화합물은 실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴아미드 및 트리포스겐으로부터 출발하여 분리되었다.
〈실시예 17〉
4-클로로-5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온
백색 결정, 융점 125 내지 127 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
〈실시예 18〉
5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피리미딘-[2,3-d]피리디민-2,4-디온
백색 결정, 융점 105 내지 107 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (s, 2H), 6.26 (brs, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.17 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
실시예 19 및 20의 표제 화합물은 실시예 6에 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 [2-(4-브로모 (또는 클로로)-2,6-디메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올 및 37 % 포름알데히드 수용액으로부터 출발하여 제조하였다.
〈실시예 19〉
1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌
모화합물은 투명 오일이었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.65 (m, 4H), 0.92 (t, 6H) ppm. HCl염, 백색 고체, 융점 206 내지 209 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 14.5 (brs, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
〈실시예 20〉
1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌
모화합물은 투명한 오일이었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm. HCl염, 백색 고체, 융점 190 내지 192 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 14.5 (brs, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.74 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
〈제법 A〉
2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-아세트아미드
건조 THF 4 ㎖ 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N-2-(2,4,6-트리메틸-페 닐)-피리딘-2,3-디아민 (103 ㎎, 0.315 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (36 ㎎, 0.315 mmol) 및 트리에틸아민 (32 ㎎, 0.315 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 갈색 잔류물 125 ㎎을 얻었다. 갈색 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 59 ㎎을 수득하였다. 융점 79 내지 82 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (brs, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 6H) ppm.
〈제법 B〉
4-클로로-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
톨루엔 10 ㎖ 중의 3-[4-클로로-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (173 ㎎, 0.46 mmol) 및 p-TsOH (56 ㎎)의 혼합물을 덴-스타르크 트랩 장치를 사용하여 환류하에 9시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조물질 184 ㎎을 얻었다. 조물질을 에틸 에테르로부터 재결정한 후에 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 95 ㎎을 수득하였다. 융점 136 내지 139 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm.
〈제법 C〉
2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-올
폴리인산 (3 ㎖) 중의 2',4',6'-트리메틸-비페닐-2-일아민 (607 ㎎, 2.88 mmol) 및 메틸 아세틸아세톤 (607 ㎎, 5.75 mmol)의 혼합물을 170 ℃ 유조에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 오일오서 표제 화합물을 얻었다. 이 오일을 진공하에 펌핑시킨 뒤, 에테르 및 헥산의 혼합물로 분쇄시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 642 ㎎ (81 %)를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 베이지색 고체를 수득하였다. 융점 ＞ 250 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (d, 1H), 7.9 (brs, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm.
〈제법 D〉
4-클로로-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린
2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-올 (335 ㎎, 1.21 mmol) 및 POCl3(2.5 ㎖)의 혼합물을 130 ℃ 유조에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 조물질 350 ㎎을 얻었다. 오일 잔류물을 용리액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 316 ㎎ (87 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (s, 6H) ppm.
〈제법 E〉
트리플루오로-메탄술폰산 2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-일 에스테르
메틸렌 클로라이드 5 ㎖ 중의 2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-올 (416 ㎎, 1.5 mmol), 트리플릭 무수물 (508 ㎖, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민 (182 ㎎, 1.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 유리 형태로의 표제 화합물 587 ㎎을 얻었다. 이 물질을 이후 반응에 직접 사용하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (s, 6H) ppm.
〈제법 F〉
4-브로모-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린
건조 DMSO 1 ㎖ 건조 THF 3 ㎖ 혼합물 중의 트리플루오로-메탄술폰산 2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-일 에스테르 (426 ㎎, 1 mmol) 및 칼륨 브로마이드 (KBr) (809 ㎎, 1.1 mmol)의 혼합물을 120 ℃ 유조에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 백색이 아닌 고체로서 표제 화합물 358 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.87 (6H) ppm.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그 화합물의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식 중에서,
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    A는 질소 또는 CR7이고;
    B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이고;
    G는 결합되어 있는 모든 원자가 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 질소 또는 CR4이거나, 또는 G는 K에 이중 결합으로 결합되어 있는 경우에는 탄소이고;
    K는 G 또는 E에 이중 결합으로 결합되어 경우에는 질소 또는 CR6이거나, 또는 두 개의 인접한 고리 원자에 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 산소, 황, C=O, C=S, CR6R12또는 NR8이거나, K는 두 개 원자의 스페이서 (여기서, 스페이서의 2개의고리 원자 중 하나는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이고, 다른 하나는 CR6R12또는 CR9임)이고;
    D 및 E는 두 개의 인접한 고리 원자가 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 각각 독립적으로 C=O, C=S, 황, 산소, CR4R6또는 NR8이거나, 또는 하나의 인접한 고리 원자에 이중 결합으로 결합되어 있는 경우에는 질소 또는 CR4이며;
    여기서, D, E, K 및 G를 함유하는 6원 또는 7원 고리는 1 내지 3개의 이중 결합, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 및 0 내지 2개의 C=O 또는 C=S기 (여기서, 이러한 기의 탄소 원자는 고리의 일부이고, 산소 및 황 원자는 고리 상의 치환체임)을 함유할 수 있고;
    R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, CF3, -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환된 C1-C6알킬 (여기서, 상기 R1기들 중의 각각의 C1-C4알킬기는 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있음)이고;
    R2는 1 내지 3개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C12알킬; 아릴 또는 (C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 상기 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤족사졸릴로부터 선택됨); C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 상기 시클로알킬의 탄소 원자 중 1 또는 2개 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5원 내지 8원 시클로알킬 잔기는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자, 또는 Z가 수소, C1-C4알킬 또는 벤질인 NZ로 대체될 수 있음)이며, 여기서 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개, 또는 C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬)-, -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 치환체 1개로 임의로 치환될 수 있고;
    -NR1R2또는 CR1R2R10은 포화된 3원 내지 8원 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 그 중 5원 내지 8원 고리는 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며, 이러한 5 내지 8원 고리 중의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ2(여기서, Z2는 수소, 벤질 또는 C1-C4알킬임)으로 대체될 수 있고;
    R3은 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -S(C1-C4알킬) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
    각각의 R8, R9및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C2알킬로부터 선택되고;
    탄소 원자에 결합되어 있는 경우 각각의 R4및 R6은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 히드록시 (C1-C2알킬), 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -CH2SCH3, -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 R4및 R6기 중의 각각의 C1-C2알킬 잔기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있고; 질소 원자에 결합되어 있는 경우 R6은 수소 및 (C1-C4) 알킬로부터 선택되고;
    R5는 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 피리미딜로서, 각각의 상기 R5기는 2 내지 4개의 치환체 R13으로 치환되는데, 상기 치환체 중의 3개 이하는 독립적으로 클로로, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6알킬렌)O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환체 중 하나는 브로모, 요오도, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -(C0-C1알킬렌)-S-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO-(C1-C2알킬), -(C0-C1알킬렌)-SO2-(C1-C2알킬) 및 (C1-C4알킬렌)-OH로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 R5기 중 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환될 수 있고;
    R7은 수소, 메틸, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 히드록시, 메톡시, -C(=O)(C1-C2알킬), -C(=O)O(C1-C2알킬), 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 포르밀이고;
    R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고;
    R11은 수소 또는 C1-C4알킬이되;
    단, 화학식 I의 D, E, K 및 G를 함유하는 고리에서, 이중 결합 2개가 서로 인접하여 있을 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 B는 -NR1R2, -NHCHR1R2또는 -OCHR1R2(여기서, R1는 하나의 플루오로 또는 C1-C4알콕시기로 임의로 치환될 수 있고 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고; R2는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C4알킬 또는 -(C1-C2알킬)-CO-(C1-C2알킬)임)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 B는 -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2또는 -SCHR1R2(여기서, R1는 하나의 히드록시, 시클로프로필플루오로, CF3또는 C1-C4알콕시기로 임의로 치환될 수 있고 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고; R2는 벤질, 또는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이며, 상기 C1-C6알킬 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 1개의 플루오로, 시클로프로필, 히드록시, CF3, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 또는 클로로기로 임의로 치환될 수 있음)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 A는 N, CH 또는 CH3인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 G는 질소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 G는 탄소이고, D, E, K 및 G를 함유하는 고리는 벤조 고리인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 G는 N이고, D는 NH, NCH3이고,는 CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2또는 CH2-C(O)인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 G는 N이고,는 C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2, C(O)-CH2-CH2, C(O)-CH=CH, CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH, CH=CH-NCH3인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3은 메틸이고, 각각의 R4, R6, R8, R9및 R12는 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R5가 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시이고, 각각의 R4, R6, R8, R9및 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 R5가 이- 또는 삼치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 B는 -CHR1R2, -NCHR1R2또는 -OCHR1R2이고, B의 CHR1R2기가 시클로펜탄 고리, 테트라히드로푸란 고리 또는 테트라히드로티에닐 고리인 화합물.
  14. 포유 동물에서 (a) 부신피질자극호르몬 방출 인자 (CRF)에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증 (euthyroid sick syndrome); 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 (sheering stress) 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제용 약제 조성물.
  15. 포유 동물에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증; 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  16. 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항에 따른 화합물의 CRH 결합 단백질 저해량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제1항에 따른 화합물의 CRH 결합 단백질 저해량, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제 조성물.
  18. 제3항에 있어서, 상기 G는 탄소이고, D, E, K 및 G를 함유하는 고리는 벤조 고리인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 R3은 메틸인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 피리딜인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  22. 제3항에 있어서, 상기 G는 N이고,는 C(C0-C1알킬)-O-C(C0-C1알킬)(C0-C1알킬)인 화합물.
  23. 제3항에 있어서, 상기 G는 N이고,는 CH2-O-CH2인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 R3은 메틸인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 피리딜인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, 상기 G는 N이고,는 O-C(C0-C1알킬)(C0-C1알킬)-C(C0-C1알킬)(C0-C1알킬), S-C(C0-C1알킬)(C0-C1알킬)-C(C0-C1알킬)(C0-C1알킬) 또는 N(C0-C1알킬)-C(C0-C1알킬)(C0-C1알킬)-C(C0-C1알킬)(C0-C1알킬)인 화합물.
  28. 제3항에 있어서, 상기 G는 N이고,는 O-CH2-CH2, O-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH=CH인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 R3은 메틸인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 피리딜인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  32. 제3항에 있어서, 상기 G는 N이고,는 NH-CH2-CH2, NMe-CH2-CH2-N-R5, NH-CH=CH-N-R5, 또는 NCH3-CH=CH-N-R5인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 R3은 메틸인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 피리딜인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  36. 제3항에 있어서, G는 N이고,는 N=C(C0-C1알킬)-C(=O), N(C0-C1알킬)-C(=O)-C(C0-C1알킬), C(=O)-N(C0-C1알킬)-C(=O), C(C1)=N-C(=O), C(C0-C1알킬)=N-C(=O), CH2CH2CH2, CH2-CH2-C(=O), CH2-N(C0-C1알킬)-C(=O)인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 R3은 메틸인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 상기 R5가 오르토 또는 파라 위치에서 이- 또는 삼치환된 피리딜인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, 시클로프로필, -O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, -(C1-C4알킬렌)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것인 화합물.
  40. 제1항에 있어서,
    4-(부틸-에틸-아미노)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,8-디히드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-b]피라진-2-온;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    5-(1-에틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2-디히드로-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌-4-온;
    8-(1-에틸-프로폭시)-1,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-b]피라진;
    (1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아민;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    2-메틸-4-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-퀴놀린;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-[1,8]-나프티리딘-2-온;
    5-(1-에틸-프로필아미노)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-[1,8]-나프티리딘-2-온;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리도-[2,3-d]피리미딘-2-온;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-8H-프테리딘-7-온;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘;
    8-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4H-피리도-[2,3-b]피라진-3-온;
    4-클로로-5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피리도-[2,3-d]피리미딘-2-온;
    5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피리도-[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
    1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
    1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌
    또는 이러한 화합물의 제약학상 허용가능한 염인 화합물.
  41. 하기 화학식 IV-Z 및 II-Z의 화합물.
    〈화학식 IV-Z〉
    〈화학식 II-Z〉
    상기 식 중에서, R3, R7및 R5는 제1항에 정의한 바와 같고, T는 Cl, Br, I 또는 OTf이다.
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