PL191436B1 - Podstawione ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodne benzazepinonu zawierające przy atomie N-ugrupowanie kwasu octowego, sposób ich wytwarzania i środki farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents
Podstawione ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodne benzazepinonu zawierające przy atomie N-ugrupowanie kwasu octowego, sposób ich wytwarzania i środki farmaceutyczne zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL191436B1 PL191436B1 PL329635A PL32963598A PL191436B1 PL 191436 B1 PL191436 B1 PL 191436B1 PL 329635 A PL329635 A PL 329635A PL 32963598 A PL32963598 A PL 32963598A PL 191436 B1 PL191436 B1 PL 191436B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- group
- formula
- ester
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 117
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 5
- 239000011440 grout Substances 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- -1 phosphonic acid-substituted benzazepinone Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- AKTCXMREPBLYLK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-3-[[1-(phosphonomethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical class O=C1N(CC(=O)O)C2=CC=CC=C2CCC1NC(=O)C1(CP(O)(O)=O)CCCC1 AKTCXMREPBLYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 23
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 15
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 14
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 14
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 5
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 5
- HWGJRVLNZUAMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[[hydroxy(3-phenylpropoxy)phosphoryl]methyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CCOP(=O)(O)CC1(CCCC1)C(=O)O HWGJRVLNZUAMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 3
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKTCXMREPBLYLK-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-2-oxo-3-[[1-(phosphonomethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(=O)C1(CP(O)(O)=O)CCCC1 AKTCXMREPBLYLK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KBVXCDKKAIRGTN-ZUILJJEPSA-N [cyclopentanecarbonyl-[(3s)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]methyl-(1-phenylpropan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound C1CCCC1C(=O)N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)CP(O)(=O)OC(C)CC1=CC=CC=C1 KBVXCDKKAIRGTN-ZUILJJEPSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- FHLXQVPQDGFLEV-DHUJRADRSA-N benzyl 2-[(3s)-3-[[1-[bis(phenylmethoxy)phosphorylmethyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1(CP(=O)(OCC=2C=CC=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 FHLXQVPQDGFLEV-DHUJRADRSA-N 0.000 description 2
- DLYDXCYTSDYGTJ-INIZCTEOSA-N benzyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C([C@@H](C1=O)N)CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLYDXCYTSDYGTJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLFKHXFSWUHDD-UHFFFAOYSA-N bis(phenylmethoxy)phosphorylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(CO)OCC1=CC=CC=C1 WDLFKHXFSWUHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- QYHNIMDZIYANJH-UHFFFAOYSA-N diindium Chemical compound [In]#[In] QYHNIMDZIYANJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008519 endogenous mechanism Effects 0.000 description 2
- BBMWCOWIRWBMKS-SFHVURJKSA-N ethoxy-[[1-[[(3s)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(CP(O)(=O)OCC)CCCC1 BBMWCOWIRWBMKS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- YRRQMQNUDWTPQN-FQEVSTJZSA-N ethyl 2-[(3s)-3-[[1-(diethoxyphosphorylmethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(CP(=O)(OCC)OCC)CCCC1 YRRQMQNUDWTPQN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N ethyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C1C[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical group CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- QTEDVVHLTMELTB-LBPRGKRZSA-N tert-butyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C1C[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C21 QTEDVVHLTMELTB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNYCXNHVBLNYPR-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1(C(O)=O)CCCC1 MNYCXNHVBLNYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHZAPDGAGPZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]methyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 BAHZAPDGAGPZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVAPGMXIKJEQP-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(phenylmethoxy)phosphorylmethyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)CC1(C(=O)O)CCCC1 QDVAPGMXIKJEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLNWEAJZFTPDK-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 UKLNWEAJZFTPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJYTSVKVRTUBW-SFHVURJKSA-N 2-[(3s)-3-[[1-(diethoxyphosphorylmethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(=O)(OCC)OCC)CCCC1 BNJYTSVKVRTUBW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FENYQMKIERUSQT-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OCCCC1=CC=CC=C1 FENYQMKIERUSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAKOPSGCZXNTM-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CC1=CC=CC=C1)(O)OP(O)=O Chemical compound CC(C)C(CC1=CC=CC=C1)(O)OP(O)=O JCAKOPSGCZXNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXSOTLOFYFULY-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)S(=O)(=O)OCP(=O)(O)OCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCP(=O)(O)OCCCC1=CC=CC=C1 CPXSOTLOFYFULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- QNTOSRJDCZDWSO-INIZCTEOSA-N N([C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(O)(=O)OCC)CCCC1 Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(O)(=O)OCC)CCCC1 QNTOSRJDCZDWSO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YIXOTQKMSNCIIB-BBQAJUCSSA-N N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(C(COC(=O)C(C)(C)C)P(O)(=O)OCC)CCCC1 Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(C(COC(=O)C(C)(C)C)P(O)(=O)OCC)CCCC1 YIXOTQKMSNCIIB-BBQAJUCSSA-N 0.000 description 1
- MUTIUZLSPDLWFT-MHZLTWQESA-N N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(CP(O)(=O)OCCC=2C=C3CCCC3=CC=2)CCCC1 Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(CP(O)(=O)OCCC=2C=C3CCCC3=CC=2)CCCC1 MUTIUZLSPDLWFT-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- GQQGMYFDRRTZOU-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.O2N=CC=CC1=C2C=CC=C1 Chemical class N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.O2N=CC=CC1=C2C=CC=C1 GQQGMYFDRRTZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCKYLAJRHZSXOM-UHFFFAOYSA-N P(OC)(O)[O-].[Na+] Chemical compound P(OC)(O)[O-].[Na+] MCKYLAJRHZSXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- AVNVGAFWTWXPGS-INIZCTEOSA-N [1-[[(3s)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methylphosphonic acid Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(CP(O)(O)=O)CCCC1 AVNVGAFWTWXPGS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FKQMGPVQOJILNL-NRFANRHFSA-N [1-[[(3s)-2-oxo-1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methylphosphonic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(O)(=O)O)CCCC1 FKQMGPVQOJILNL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- YMLVMCPHQJJRRS-UHFFFAOYSA-N [2-phenyl-1-(trifluoromethylsulfonyloxy)ethyl]-propan-2-yloxyphosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 YMLVMCPHQJJRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEJBWDNOGNGCY-MHZLTWQESA-N [cyclopentanecarbonyl-[(3S)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]methyl-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)oxyphosphinic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)OP(=O)(O)CN([C@@H]1C(N(C2=C(CC1)C=CC=C2)CC(=O)OCC)=O)C(=O)C1CCCC1 CQEJBWDNOGNGCY-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- YKAMGBIZFCYYOL-WOKNPCPGSA-N [cyclopentanecarbonyl-[(3s)-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]methyl-(1-phenylpropan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound C1CCCC1C(=O)N([C@@H]1C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CP(O)(=O)OC(C)CC1=CC=CC=C1 YKAMGBIZFCYYOL-WOKNPCPGSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- LQECWLTYZUDAGM-MHZLTWQESA-N benzyl 2-[(3s)-3-[[1-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CCCC1 LQECWLTYZUDAGM-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OUYJGNOAOBFSKY-UHFFFAOYSA-N benzyl-trihydroxy-propan-2-yl-lambda5-phosphane Chemical compound CC(C)P(O)(O)(O)CC1=CC=CC=C1 OUYJGNOAOBFSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- JLPMRGCTPXBZFN-UHFFFAOYSA-N bis(phenylmethoxy)phosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 JLPMRGCTPXBZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound CCOP(=O)(CO)OCC RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- YRTTXIGFYXQJKT-IBGZPJMESA-N ethoxy-[[1-[[(3s)-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(O)(=O)OCC)CCCC1 YRTTXIGFYXQJKT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SFVBKNISNRKQFD-QHCPKHFHSA-N ethoxy-[[1-[[(3s)-2-oxo-1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methyl]phosphinic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(O)(=O)OCC)CCCC1 SFVBKNISNRKQFD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006961 mixed inhibition Effects 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Podstawione ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodne benzazepinonu zawie- rajace przy atomie N- ugrupowanie kwasu octowego, stanowiace zwiazki o wzorze ogól- nym 1, w którym: R 1 oznacza atom wodoru lub grupe two- rzaca biolabilne ugrupowanie estru kwasu fos- fonowego, R 2 oznacza atom wodoru lub grupe two- rzaca biolabilne ugrupowanie estru kwasu fos- fonowego, R 3 oznacza atom wodoru lub grupe two- rzaca biolabilne ugrupowanie estru kwasu kar- boksylowego; oraz ich fizjologicznie tolerowane sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzazepinonu zawierających przy atomie N- ugrupowanie kwasu octowego, które w pozycji 3 są podstawione przez resztę cyklopentylokarbonyloaminową zawierającą w pozycji 1 resztę kwasu metylofosfonowego i ich soli i biolabilnych estrów jak również i środków farmaceutycznych zawierających te związki oraz sposobu wytwarzania tych związków. Z europejskiego zgłoszenia patentowego (nr publikacji 0 733 642) znane są pochodne benzoazepin-, benzoksazepin- i benzodiazepin zawierających przy atomie N- ugrupowanie kwasu octowego, wykazujące działanie hamujące na neutralną endopeptydazę (=NEP).
Zadaniem wynalazku jest opracowanie nowych farmaceutycznie skutecznych, działających inhibitująco na NEP substancji czynnych do leczenia niewydolności serca i wysokiego ciśnienia krwi.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że zgodne z wynalazkiem nowe pochodne benzazepinonu zawierające przy atomie N- ugrupowanie kwasu octowego, które w pozycji 3 szkieletu benzazepinonu podstawione są resztą cyklopentylokarbonyloaminową zawierającą w pozycji 1 resztę kwasu metylofosfonowego, posiadają pełnowartościowe, o wysokiej skuteczności, farmakologiczne własności i odznaczają się profilem działania skutecznym do leczenia schorzeń sercowo - naczyniowych zwłaszcza niewydolności serca.
Związki te są dobrze tolerowane i w swoich własnościach łączą wybitne działanie hamujące w stosunku do neutralnej endopeptydazy z działaniem hamującym w stosunku do enzymu przekształcającego śródbłonek (ECE).
Przedmiotem wynalazku są nowe związki przedstawione ogólnym wzorem 1, w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilne ugrupowanie estru kwasu fosfonowego, 2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilne tolerowane estru kwasu fosfonowego, 3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilne ugrupowanie estru kwasu karboksylowego; oraz fizjologicznie tolerowane sole kwasów o wzorze 1, jak również środki farmaceutyczne zawierające te związki.
Związki o wzorze 1 przedstawiają pochodne kwasowe zawierające ugrupowania kwasu karboksylowego- lub fosfonowego ewentualnie zestryfikowane grupami tworzącymi biolabilne estry.
Biolabilne estry o wzorze 1są prekursorami wolnych kwasów. W zależności od sposobu aplikacji korzystnymi są biolabilne estry lub kwasy, przy czym kwasy odpowiednie są zwłaszcza do aplikacji dożylnych.
Jako grupy R1 i R2 tworzące biolabilne estry kwasu fosfonowego odpowiednie są takie grupy, które w fizjologicznych warunkach in vivo ulegają odszczepieniu z uwolnieniem każdorazowo funkcji kwasu fosfonowego.
Przykładowo odpowiednie są tu niższe grupy alkilowe, ewentualnie podstawione niższym alkilem przy grupie oksometylowej grupy C2-C6-alkanoilooksymetylowe lub grupy fenylowe lub fenyloalkilowe z niższym alkilem, których pierścień fenylowy może być ewentualnie podstawiony jedno-lub wielokrotnie przez niższy alkil, niższy alkoksyl lub przez niższy łańcuch alkilenowy połączony z dwoma sąsiadującymi atomami węgla. Jeżeli grupa tworząca biolabilny ester R1 i/lub R2 oznacza niższy alkil lub go zawiera, może on być prosty lub rozgałęziony i może zawierać 1-4 atomów węgla.
O ile grupa R1 i/lub R2 przedstawia ewentualnie podstawione grupy alkanoilooksymetylowe, mogą one zawierać korzystnie rozgałęzione grupy alkanoiloksy o 2 -6 korzystnie 3-5 atomach węgla imogą przedstawiać przykładowo resztę piwaloilooksymetylową (tj. resztę III-rzęd. butylokarbonylooksymetylową).
O ile grupa R1 i/lub R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenyloalkilową o niższym alkilu, grupa ta może zawierać łańcuch alkilenowy o 1-3, korzystnie 1atom węgla.
O ile pierścień fenylowy podstawiony jest przez niższy łańcuch alkilenowy, może on zawierać 3 do 4, zwłaszcza 3 atomów węgla. Ten podstawiony pierścień oznacza zwłaszcza indanyl.
Jako grupy R3 tworzące biolabilne ugrupowania estrów kwasów karboksylowych odpowiednie są grupy, które w warunkach fizjologicznych in vivo ulegają odszczepieniu z uwolnieniem kwasu karboksylowego.
Przykładowo odpowiednimi tymi grupami są niższe grupy alkilowe, grupy fenylowe lub fenyloalkilowe o niższym alkilu, ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym jedno- lub wielokrotnie niższym alkilem lub niższym alkoksylem lub łańcuchem alkilenowym o niższym alkilu związanym z dwoma sąsiednimi atomami węgla, grupy dioksolanylometylowe ewentualnie podstawione w pierPL 191 436 B1 ścieniu dioksolanowym przez niższy alkil lub grupy C2-C6-alkanoiloksymetylowe ewentualnie podstawione niższym alkilem w grupie oksymetylowej.
W przypadku, gdy grupy R3 tworzące biolabilne estry oznaczają niższy alkil lub go zawierają, może on być rozgałęziony lub nierozgałęziony i zawiera 1-4 atomów węgla. W przypadku, gdy grupą tworzącą biolabilny ester jest ewentualnie podstawiona grupa fenyloalkilowa o niższym alkilu, może ona zawierać łańcuch alkilenowy o 1-3, zwłaszcza 1atom węgla. Grupą tą jest korzystnie grupa benzylowa.
W przypadku, gdy pierścień fenylowy jest podstawiony niższym łańcuchem alkilenowym, może on zawierać 3 do 4, korzystnie 3 atomy węgla. W przypadku, gdy R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkanoilooksymetylową, może ona zawierać korzystnie rozgałęzioną grupę alkanoilooksylową o2-6, korzystnie 3-5 atomach węgla i może przykładowo oznaczać grupę piwaloiloksymetylową.
Według wynalazku nowe związki o wzorze 1i ich sole otrzymuje się gdy:
101 201
a) dla wytworzenia związków o wzorze ogólnym 4, w którym R101i R201 każdorazowo niezależ302 nie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę chroniącą grupę kwasu fosfonowego a R302 oznacza 101 201 grupę chroniącą grupę kwasu karboksylowego, związki o wzorze ogólnym 2, w którym R101 i R201 mają 302 mniej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 3, w którym R302 ma 101 201 wyżej podane znaczenie i w przypadku gdy R101 i/lub R201 oznacza atom wodoru, wolną funkcję lub wolne funkcje kwasu fosfonowego, przeprowadza się o ile jest to pożądane, w reakcji estryfikacji ze 110 210 związkiem o wzorze ogólnym 5a i/lub 5b, w których R110 i R210 każdorazowo oznacza grupę tworzącą biolabilną grupę estrową kwasu fosfonowego i Y oznacza grupę OH lub dającą się odszczepić grupę, w biolabilną grupę estru kwasu fosfonowego.
101 201 302
b) Jeżeli w związkach o wzorze 4 grupy ochronne R101, R201 i/lub R302 nie oznaczają pożądanej grupy tworzącej biolabilny ester, grupy te odszczepia się jednocześnie lub pojedynczo w dowolnej kolejności jedna za drugą i jeżeli jest to pożądane, każdorazowo uwalniane ugrupowania kwasowe przeprowadza się w grupy biolabilnego estru gdy wolne ugrupowania kwasu fosfonowego estryfikuje się związkiem o wzorze 5a lub 5b i/lub wolne ugrupowanie kwasu karboksylowego estryfikuje się 310 związkiem o wzorze ogólnym 5c, w którym R310 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester kwasu karboksylowego a Y ma wyżej podane znaczenie i jeżeli jest to pożądane kwasy o wzorze 1 przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole lub sole kwasów o wzorze 1 przeprowadza się w wolne związki.
Jako fizjologicznie tolerowane sole kwasów o wzorze 1 bierze się pod uwagę sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub sole amonowe tych kwasów, przykładowo ich sole sodowe, potasowe lub wapniowe lub sole fizjologicznie tolerowane, farmakologicznie neutralne, organicznej aminy jak np. przykładowo dietyloaminy, tert-butyloaminy lub fenyloalkiloaminy o niższym alkilu jak α-metylobenzyloamin.
101 201
Grupy ochronne kwasu fosfonowego R101 i R201 mogą być wybrane spośród grup ochronnych stosowanych zazwyczaj do ochrony funkcji kwasu fosfonowego, które w końcu mogą być ponownie odszczepione znanymi sposobami.
302
Grupy ochronne kwasów karboksylowych R302 mogą być wybrane spośród grup ochronnych stosowanych zazwyczaj do ochrony funkcji kwasów karboksylowych, które w końcu mogą być ponownie odszczepione znanymi sposobami.
Odpowiednie dla ochrony kwasów karboksylowych są grupy ochronne przykładowo znane zMcOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press und Green, Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis Wiley Interscience Publication.
Odpowiednimi grupami ochronnymi dla kwasów fosfonowych są grupy ochronne przykładowo znane z Houben, Weyl Methoden der Organischen Chemie G.Thieme Verlag Stuttgart, New York,
1982, str. 313-341 jak również z M.Kluba, A.Zwierak Synthesis 1978, str. 134-137 i z McOmie Protective Groups in OrganicChemistry, Plenum Press.
Jako grupy ochronne dla kwasów mogą być używane również grupy tworzące biolabilne estry. W tym przypadku związki o wzorze 4 powstałe w reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 stanowią już estry o wzorze 1według wynalazku.
101 201
Zgodnie zwynalazkiem jako grupy ochronne R101 i R201 dla kwasu fosfonowego nadają się takie grupy, które mogą być odpowiednimi metodami, niezależnie jedna od drugiej i niezależnie od jeszcze
302 obecnej w cząsteczce grupy ochronnej R302 kwasu karboksylowego, selektywnie odszczepiane lub mogą być selektywnie wprowadzane.
W zasadzie grupy ochronne kwasu fosfonowego są w obecności grup ochronnych kwasu karboksylowego łatwo, selektywnie odszczepialne za pomocą bromku trimetylosililowego.
PL 191 436 B1
Przykładem grup ochronnych kwasu fosfonowego dających się odszczepić w różnych warunkach, które mogą stanowić grupy tworzące biolabilne estry kwasu fosfonowego są następujące grupy:
- nierozgałęzione niższe grupy alkilowe jak grupa etylowa, które mogą być łatwo odszczepione np. działaniem kwasu jak kwas trifluorooctowy, przy czym jeżeli oba ugrupowania kwasu fosfonowego są zestryfikowane nierozgałęzionymi alkilami, to w warunkach zasadowych tylko jedna z tych grup alkilowych może być odszczepiona,
- rozgałęzione niższe grupy alkilowe jako tert-butylowa, które w warunkach kwaśnych, łatwo mogą być odszczepione przykładowo przez działanie kwasu trifluorooctowego,
- ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym grupy fenylometylowe jak benzyl, które mogą być łatwo odszczepione w procesie hydrogenolizy,
- grupy alkanoilooksymetylowe jak grupa piwaloilooksymetylowa, która może być łatwo odszczepiona przez działanie kwasu jak kwas trifluorooctowy.
- podstawione w pierścieniu fenylowym jedno- lub wielokrotnie niższą grupą alkoksy grupy fenylometylowe jak grupa p-metoksybenzylowa, która względnie łatwo może być odszczepiona w warunkach utleniających, przykładowo działaniem 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu (=DDQ) lub azotanu cerowo-amonowego (CAN).
302
Jako grupy ochronne R302 kwasów karboksylowych odpowiednie są takie grupy, które niezależnie od jeszcze obecnej w cząsteczce ochronnej grupy kwasu fosfonowego mogą być selektywnie odszczepione lub selektywnie wprowadzone.
Przykładami grup ochronnych kwasów karboksylowych dających się odszczepiać w różnych warunkach, które mogą stanowić grupy tworzące biolabilny ester kwasu karboksylowego są następujące grupy:
- nierozgałęzione niższe grupy alkilowe jak grupa etylowa, która w warunkach zasadowych może być stosunkowo łatwo odszczepiona,
- rozgałęzione niższe grupy alkilowe jak grupa tert-butylowa, która może być łatwo odszczepiona działaniem kwasu jak kwas trifluorooctowy,
- ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym grupy fenylometylowe takie jak: benzyl, które mogą być łatwo odszczepione hydrogenolitycznie lub również w warunkach zasadowych,
- podstawione jedno- lub wielokrotnie w pierścieniu fenylowym niższą grupą alkoksy, grupy fenylometylowe jak grupa o-metoksybenzylowa, która w warunkach utleniających, może być względnie łatwo odszczepiona, przykładowo pod działaniem DDQ lub CAN.
Związki o wzorze 1 zawierają chiralny atom węgla. Tym atomem jest atom węgla w pozycji 3 szkieletu benzazepiny, podstawiony bocznym łańcuchem amidu. Tak więc związki te mogą występować w dwu postaciach optycznie czynnych aktywnych stereoizomerów lub w postaci racematu.
Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno mieszaninę racemiczną związków o wzorze 1jak również czyste izomery związków o wzorze 1.
Jeżeli w związkach o wzorze 1 podstawniki R1 i R2 nie oznaczają atomu wodoru i mają każdorazowo różne znaczenia wówczas chiralnym atomem może być także atom fosforu z grupy kwasu fosfonowego.
Przedmiotem wynalazku są zatem również mieszaniny racemiczne względnie pojedyncze czyste izomery związków o wzorze 1, powstałe w związku z obecnością chiralnego atomu fosforu.
Reakcję kwasów o wzorze 2 z aminami o wzorze 3 prowadzącą do amidów o wzorze 4 można przeprowadzać zwykłym sposobem tworzenia ugrupowania amidowego w reakcji aminoacylowania.
Jako czynnik acylujący mogą być stosowane kwasy karboksylowe o wzorze 2 lub ich zdolne do reakcji pochodne. Jako zdolne do reakcji pochodne brane są pod uwagę zwłaszcza mieszane bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe. Tak więc mogą być stosowane przykładowo chlorki kwasowe lub bromki kwasowe kwasów o wzorze 2 lub mieszane estry kwasów o wzorze 2 z organicznymi kwasami sulfonowymi, przykładowo z niższymi kwasami alkanosulfonowymi ewentualnie podstawionymi chlorowcem takie jak kwas metanosulfonowy lub trifluorometanosulfonowy lub z aromatycznymi kwasami sulfonowymi jak np. kwasem benzenosulfonowym lub kwasem benzenosulfonowym podstawionym niższym alkilem lub chlorowcem np. kwas toluenosulfonowy lub bromobenzenosulfonowy.
Reakcję acylowania można przeprowadzać w obojętnym w warunkach reakcji organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiędzy -20°C i temperaturą pokojową. Jako rozpuszczalniki odpowiednie są chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan lub aromatyczne węglowodory takie jak benzen lub toluen lub cykliczne etery takie jak tetrahydrofuran (=THF) lub dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników. Reakcję acylowania można celowo prowadzić w obecności reagenta wiążącePL 191 436 B1 go kwas, zwłaszcza w przypadku gdy jako czynnik acylujący stosuje się mieszany bezwodnik kwasowy o wzorze ogólnym 2 z kwasem sulfonowym. Jako czynnik wiążący kwas odpowiednie są np. rozpuszczalne w mieszaninie reakcyjnej organiczne zasady takie jak III-rzęd. zasady azotowe np. III-rzęd. alkiloaminy o niższym alkilu i pirydyna jak np. trietyloamina, tripropyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, 4-dietyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna.
Również organiczne aminy stosowane w nadmiarze nadają się jako rozpuszczalniki.
W przypadku, gdy jako czynnik acylujący stosuje się same kwasy o wzorze 2, reakcję związków aminowych o wzorze 3 z kwasami karboksylowymi o wzorze 2 prowadzi się celowo w obecności czynnika sprzęgającego znanego z chemii peptydów przy tworzeniu amidów.
Jako przykład czynników sprzęgających, sprzyjających tworzeniu amidów z wolnymi kwasami wten sposób, że reagują one z kwasem in situ z utworzeniem zdolnej do reakcji pochodnej kwasu, można wymienić: alkilokarbodiimid np. cykloalkilokarbodiimid taki jak dicykloheksylokarbodiimid lub N(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimid, karbonylodiimidazol i sole N-niższy-alkil-2-chlorowcopirydyniowe, zwłaszcza halogenek lub toluenosulfonian.
Reakcję w obecności czynnika sprzęgającego można prowadzić w zakresie temperatur -30°C do +50°C, w rozpuszczalnikach takich jak chlorowcowane węglowodory i/lub aromatyczne rozpuszczalniki i ewentualnie w obecności wyżej opisanych amin wiążących kwas.
Ze związków o wzorze 4, otrzymanych w reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 101 201 302 można usunąć w znany sposób grupy ochronne R101, R201 i R302 w przypadku gdy nie stanowią one grup pożądanych, tworzących biolabilne estry.
2 3
Jeżeli mają być wytwarzane związki o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 są identyczne i oznaczają grupę tworzącą biolabilny ester, wówczas celowo stosuje się związki wyjściowe o wzorze 2 i 3, w których są już te identyczne grupy ochronne.
Celowo mogą być wybrane przy tym takie grupy ochronne, które jednocześnie tworzą biolabilny ester.
2 3
Jeżeli mają być wytwarzane wolne kwasy o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 każdorazowo ozna101 201 302 czają wodór, wówczas jako grupy ochronne R101, R201 i R302 mogą być wybrane takie grupy, które ulegają odszczepieniu w takich samych warunkach, zwłaszcza w warunkach hydrogenolitycznych.
101 201 302
Przykładowo grupy R101, R201 i R302 mogą oznaczać grupy benzylowe, które odszczepiają się jednocześnie w warunkach katalicznego uwodorniania, z utworzeniem wolnej grupy kwasowej.
Katalizatorami stosowanymi w procesie katalitycznego uwodorniana mogą być np. katalizatory z metali szlachetnych takie jak pallad na węglu aktywnym. Reakcję można przeprowadzać w obojętnym, w warunkach reakcji rozpuszczalniku, przykładowo w niższym alkoholu takim jak etanol lub niższy ester alkilowy jak ester etylowy kwasu octowego lub w mieszaninie tych rozpuszczalników.
Katalityczne uwodornianie przeprowadza się w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu wodoru wynoszącym 2-6 barów.
Jeżeli wolne ugrupowania kwasu fosfonowego i/lub wolne ugrupowania kwasu karboksylowego w związkach o wzorze 1mają być zestryfikowane, to w tym przypadku poddaje się reakcji w znany sposób związki o wzorze 1z wolnym ugrupowaniem kwasu fosfonowego ze związkami o wzorze 5a lub 5b.
Wolne ugrupowania kwasu karboksylowego w związkach o wzorze 1mogą być znanym sposobem poddawane reakcji ze związkami o wzorze 5c.
Jako odchodzące grupy Y w związkach o wzorze 5a, 5b i 5c odpowiednie są np. chlorowce, zwłaszcza chlor lub brom, lub reszta niższego kwasu alkanosulfonowego jak np. grupa trifluorometanosulfonyloksylowa lub reszta aromatycznego kwasu sulfonowego takiego jak kwasu benzenosulfonowego lub kwasu benzenosulfonowego podstawionego niższym alkilem lub chlorowcem, takiego jak kwas toluenosulfonowy.
Jeżeli mają być wytworzone związki o wzorze 1, w których R1 i R2 są takie same, ale podstaw3 101 nik R3 ma różne znaczenie, wówczas celowo stosuje się związki wyjściowe o wzorze 2, w których R101 201 302 i R201 mają identyczne znaczenia i związki wyjściowe o wzorze 3, w których R302 ma znaczenie różne od znaczenia R101 i R201.
Mogą być wybrane np. stabilne w warunkach hydrogenolitycznych ochronne dla ugrupowania 101 201 kwasu fosfonowego, grupy R101 i R201 takie jak niższy alkil, zwłaszcza etyl.
302
Jako ochronna grupa R302 ugrupowania kwasu karboksylowego dająca się odszczepiać w warunkach hydrogenolitycznych może być zastosowana grupa benzylowa. W warunkach katalitycznego uwodorniania odszczepiana jest wtedy w wytworzonych związkach o wzorze 4 tylko grupa benzylowa
PL 191 436 B1
302 101 201 R302 z uwolnieniem wolnej grupy karboksylowej, podczas gdy grupa etylowa R101 i R201 pozostaje niezmieniona.
Jeżeli jest to pożądane, można w końcu wolną grupę kwasu karboksylowego przeprowadzić w ester w reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 5c. Można również w związkach o wzorze ogólnym 101 201
1, w którym grupy chroniące ugrupowania kwasu fosfonowego R101 i R201 oznaczają grupy stabilne 302 w warunkach hydrogenolitycznych takie jak niższe grupy alkilowe, korzystnie etyl a R302 oznacza grupę odszczepialną hydrogenolitycznie taką jak grupa benzylowa, najpierw odszczepić grupy etylowe
101 201 302
R101 i R201 w warunkach kwaśnych, przy czym grupa benzylowa R302 pozostaje niezmieniona. Jeżeli jest to pożądane, mogą być wówczas wolne grupy kwasu fosfonowego zestryfikowane w reakcji ze związkami o wzorze 5a i 5b, przykładowo w reakcji z chlorkiem piwaloiloksymetylowym. W końcu, 302 grupa benzylowa R302, dająca się odszczepiać w hydrogenolitycznych warunkach, może być w znany sposób odszczepiona przez katalityczną redukcję wodorem, w warunkach jako takich znanych, z wytworzeniem związków o wzorze 1, w których R3 oznacza wodór.
Jeżeli pożądane są związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 mają różne znaczenia, można zasto101 201 sować jako związki wyjściowe związki o wzorze 2, w którym R101 i R201 mają różne znaczenia. Można 101 201 np. zastosować jako substraty związki o wzorze 2, w którym R101 oznacza wodór a R201 oznacza stabilną w warunkach hydrogenolizy grupę ochronną ugrupowania kwasu fosfonowego.
201
Przykładowo R201 może oznaczać niższy alkil, korzystnie etyl.
101
O ile jest to pożądane, związki o wzorze 1, w którym R101 oznacza wodór, mogą być poddawane dalszej reakcji z odpowiednimi związkami o wzorze 5a, przy czym otrzymuje się związki o wzorze
1, w których podstawniki R1 i R2 oznaczają grupy tworzące różne biolabilne estry.
101
Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym R oznacza wodór mogą być wytwarzane np. ze 101 związków o wzorze 2, w którym R101 oznacza grupę dającą się odszczepiać hydrogenolitycznie taką jak grupa benzylowa, w procesie katalitycznego uwodorniania w znany sposób.
W wyżej opisanej reakcji chiralne atomy węgla w związkach wyjściowych o wzorze 3 pozostają niezmienione, tak, że w zależności od rodzaju związków wyjściowych można wytworzyć czyste izomery związków o wzorze 1lub mieszaninę izomerów.
W celu wytworzenia stereochemicznie pojedynczych związków o wzorze 1 celowo poddaje się reakcji stereochemicznie pojedyncze związki o wzorze 2 ze stereochemicznymi pojedynczymi związkami o wzorze 3.
W przypadku reakcji związku o wzorze 2 nie posiadającego żadnego chiralnego atomu fosforu, z mieszaniną racemiczną związku o wzorze 3 otrzymuje się mieszaninę dwu enancjomerów związków o wzorze 1.
Mieszaninę enancjomerów można, o ile jest to pożądane, rozdzielić w znany sposób np. przez chromatograficzne rozdzielanie na chiralnym materiale do rozdzielania lub w reakcji wolnych kwasów karboksylowych o wzorze 1 z odpowiednimi optycznie aktywnymi zasadami np. z (-)-a-metylobenzyloaminą i następnie rozdzielić optyczne antypody przez frakcjonowaną krystalizację otrzymanych soli.
Związki wyjściowe o wzorze 2 mogą być wytwarzane znanymi metodami.
Związki o wzorze ogólnym 2 mogą być wytwarzane np. wreakcji związków o wzorze ogólnym 6,
101 202 w którym R101 i R202 oznaczają każdorazowo grupę chroniącą grupę kwasu fosfonowego a Y ma wyżej podane znaczenie, z kwasem cyklopentanokarboksylowym o wzorze 7 i o ile jest to pożądane następ102 202 nego usuwania w znany sposób grup ochronnych R102 i/lub R202.
Mogą być stosowane np. związki o wzorze 6, w którym Y oznacza resztę niższego kwasu alkanosulfonowego, zwłaszcza resztę trifluorometanosulfonyloksylową.
Reakcję można przeprowadzać w znany sposób w warunkach nukleofilowego podstawienia, worganicznym rozpuszczalniku, obojętnym w warunkach reakcji, przy czym poddaje się reakcji kwas cyklopentanokarboksylowy z mocną zasadą, zdolną do utworzenia dianionu kwasu cyklopentanokarboksylowego i następnie poddaje się reakcji z pochodną estrową kwasu fosfonowego o wzorze 6. Jako rozpuszczalniki odpowiednie są np. dialkiloetery o otwartym łańcuchu takie jak dietyloeter lub etery cykliczne jak THF.
Jako mocne zasady odpowiednie są np. nie nukleofilowe organiczne amidki metali alkalicznych takie jak np. amidek diizopropylolitowy (=LDA).
Celowo poddaje się reakcji kwas cyklopentanokarboksylowy w THF z dwoma równoważnikami
LDA i następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6. Temperatura reakcji wynosi pomiędzy -70°C i 0°C.
PL 191 436 B1
Związki o wzorze 6 mogą być otrzymywane wznany sposób, np. w reakcji diestrów kwasów
102 202 fosfonowych o wzorze ogólnym 8, w którym R102 i R202 mają znaczenia wyżej podane ze związkiem będącym źródłem formaldehydu np. paraformaldehydem. Reakcję przeprowadza się bez rozpuszczalnika w obecności zasady rozpuszczalnej w mieszaninie reakcyjnej.
Jako zasady mogą być stosowane nienukleofilowe zasady wyżej wymienione dla reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3.
Reakcję przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 50°C i 130° C, korzystnie pomiędzy 80°C i 120°C. O ile jest to pożądane, otrzymane związki o wzorze 6, w których Y oznacza ugrupowanie hydroksy, można znanym sposobem przeprowadzać w związki o wzorze 6, w którym Y oznacza dającą się odszczepiać lotną grupę.
Związki o wzorze 8 są związkami znanymi lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami. I tak np. zestryfikowane pochodne kwasu fosfonowego o wzorze 8 zawierające dwie różne biolabilne grupy mogą być wytworzone z diestrowych pochodnych kwasu fosfonowego o wzorze ogólnym 8, w którym
101 201
R101 i R201 mogą być takie same np. oznaczają niższy alkil, pod działaniem zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego np. wodorotlenek sodu.
Najpierw odszczepia się jedną z dwu grup estrowych a otrzymany monoester lub jego sól poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze 5a lub 5b. W celu przyspieszenia reakcji mogą być dodawane odpowiednie katalizatory takie jak sole tetraalkiloamoniowe o niższym alkilu np. wodorotlenek tetrabutyloamoniowy. Celowo można dodać do mieszaniny reakcyjnej odpowiednie halogenki metali alkalicznych jak jodki metali alkalicznych np. jodek sodu w celu przyspieszenia reakcji.
Reakcję można przeprowadzać w dipolarnych aprotonowym rozpuszczalniku takim jak niższy cyjanek alkilowy np. acetonitryl, niższy alifatyczny eter jak dietyloeter, THF lub dioksan, w dimetyloformamidzie (=DMF), w dwumetylosulfotlenku (=DMSO) lub w mieszaninie tych rozpuszczalników. Odpowiednią temperaturą jest temperatura w zakresie 0°C do 80°C, korzystnie w zakresie 5°C do 40°C. Związki o wzorze 3 są znane z europejskiego zgłoszenia patentowego (np. publikacji 0733 642) i mogą być wytwarzane opisywanymi tam sposobami.
Związki o wzorze 1i ich dopuszczalne farmakologicznie sole wyróżniają się interesującymi właściwościami farmakologicznymi. W szczególności, substancje hamują enzym konwertujący endotelinę (ECE) i obojętną endopeptydazę (NEP) oraz posiadają profil działania szczególnie przydatny do leczenia niewydolności serca.
W niewydolności serca z powodu spowodowanej chorobą zmniejszonej sprawności wyrzutowej serca dochodzi do odruchowego zwiększenia obwodowego oporu naczyniowego. Z tego powodu mięsień serca musi działać w warunkach zwiększonego obciążenia. Prowadzi to w wyniku błędnego koła do zwiększonego wysiłku serca i dalej pogarsza sytuację. Zwiększenie oporu obwodowego między innymi spowodowane jest działaniem wazoaktywnego peptydu -endoteliny. Endotelina jest najsilniejszą do tej pory poznaną wewnątrzpochodną substancją kurczącą naczynia i powstaje z prekursora, dużej endoteliny pod działaniem enzymu ECE.
W obrazie chorobowym niewydolności serca przez zmniejszenie sprawności wyrzutowej serca izwiększenie oporu obwodowego dochodzi do zalegania krwi w krążeniu płucnym i samym sercu. Ztego powodu dochodzi do zwiększonego napięcia ścian mięśnia sercowego w rejonie przedsionków i komór. W takiej sytuacji serce działa jak narząd wewnątrzwydzielniczy i wydziela do krwiobiegu między innymi peptyd ANP (przedsionkowy peptyd natriuretyczny). Dzięki swojemu działaniu rozszerzającemu naczynia oraz aktywności natriuretycznej/diuretycznej ANP powoduje zmniejszenie oporu obwodowego, jak również zmniejszenie objętości krwi krążącej. W następstwie dochodzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego i późnorozkurczowego. Stanowi to endogenny mechanizm chroniący serce. Ten pozytywny mechanizm endogenny jest ograniczony tym, że ANP ma bardzo krótki okres półtrwania w osoczu. Spowodowane jest to tym, że hormon jest bardzo szybko rozkładany przez NEP.
Związki według wynalazku przez zahamowanie aktywności ECE zapobiegają powstawaniu endoteliny i działają przeciw zwiększeniu oporu obwodowego, co z kolei prowadzi do odbarczenia mięśnia serca. Substancje według wynalazku dalej prowadzą przez zahamowanie aktywności NEP do wyższych poziomów ANP i przedłużonego czasu działania ANP. Prowadzi to do wzmocnienia endogennego mechanizmu działania ANP chroniącego serce. W szczególności, substancje wykazują wysoką skuteczność służącą wzmocnieniu diuretycznej/natriuretycznej aktywności wywołanej ANP.
NEP bierze udział nie tylko w rozkładzie ANP ale również w rozkładzie endoteliny. Wynika z tego, że proste zahamowanie NEP oprócz pożądanego podwyższenia poziomów ANP może prowadzić również do niekorzystnego podwyższenia poziomu endoteliny. Z tego powodu, jako szczególnie ko8
PL 191 436 B1 rzystny uważany jest mieszany profil hamowania ECE i NEP, ponieważ hamowałby rozkład ANP działającego diuretycznie/natriuretycznie (blokada NEP), zaś równocześnie hamowałby powstawanie endoteliny (hamowanie ECE). Nie nadaje się do tego równoczesny negatywny efekt czystych inhibitorów NEP (podwyższenie poziomu endoteliny).
1. Określenie maksymalnej dawki toksycznej
Grupom po 10 szczurów ważących po 250 g (w wieku 5-6 tygodni) podawano dożylnie maksymalną dawkę 215 mg/kg substancji badanej (rozpuszczonej w 0,1 N wodnym roztworze NaOH, pH 7,1). Zwierzęta obserwowano przez 5 godzin od momentu podania pod kątem objawów klinicznych toksyczności. Następnie badano je dwa razy dziennie przez okres tygodnia. Po upływie tygodnia, każde ze zwierząt zabito i sekcjonowano badając wszystkie narządy pod mikroskopem. Jeżeli obserwowano śmierć albo inne silne objawy toksyczne, kolejnym szczurom podawano stopniowo zmniejszane dawki, do momentu aż nie występowały objawy toksyczne. Najniższą dawkę, która wywoływała śmierć albo silne objawy toksyczne określono jako minimalną dawkę toksyczną. Badana substancja według przykładu wykonania 2 nie wykazywała w dawce 215 mg/kg i.v. żadnych istotnych objawów toksyczności.
2. Badanie działania hamującego NEP substancji in vitro
W celu udowodnienia działania hamującego substancji według wynalazku wobec obojętnej endopeptydazy (NEP) przeprowadzono standardowy test in vitro na hamujące działanie substancji wobec aktywności enzymatycznej NEP polegającej na hydrolitycznym rozkładzie enkefaliny metioninowej (met-enkefaliny). Jako wielkość siły hamującej substancji określono jej wartość IC50. Wartość IC50 badanej substancji hamującej enzym jest stężeniem substancji badanej, przy którym aktywność enzymatyczna NEP jest zahamowana w 50%.
Przebieg testu
W celu przeprowadzenia testu przygotowano 100 μΐ próbki różnych mieszanin reakcyjnych zawierających 10 ng oczyszczonej NEP (E.C.3.4.24.11) i różne ilości substancji badanej oraz 20 ^M substrat (met-enkefalina) i bufor 50 mM Tris (Tris(hydroksymetylo)aminometan/HCl, pH 7,4).
Dla każdej substancji badanej przygotowano 6 różnych mieszanin reakcyjnych z trzema różnymi stężeniami substancji badanych w podwójnym powtórzeniu.
Dla każdego testu równocześnie wykonywano podwójną kontrolę mieszanin reakcyjnych, jednąkontrolę enzymu, bez substancji badanej i kontrolę substratu, bez dodatku enzymu oraz substancji badanej.
Mieszaniny reakcyjne inkubowano przez 30 minut w 37°C w wytrząsarce w łaźni wodnej. W tym celu po 15 minutach wywoływano reakcję enzymatyczną przez dodanie substratu (met-enkefaliny), zaś na zakończenie okresu inkubacji przerywano reakcję przez podgrzanie przez 5 minut w 95°C. Na koniec, zatrzymaną mieszaninę reakcyjną odwirowano przez 3 minuty przy 12000 x g i określano w nadsączu stężenie nierozłożonego substratu oraz produktów hydrolizy wytworzonych w reakcji enzymatycznej. W tym celu próbki nadsączu rozdzielano w wysokociśnieniowej chromatografii ciekłofazowej (HPLC) na hydrofobowym żelu krzemionkowym, zaś produkty reakcji enzymatycznej i nierozłożony substrat oznaczano fotometrycznie przy długości fali równej 205 nm. Do rozdziału HPLC zastosowano kolumnę rozdzielającą (4,6 x 125 mm) zawierającą złoże do rozdziału w odwróconej fazie, Nucleosin® C18, 5 μ. Prędkość przepływu wynosiła 1,0 ml/min., zaś kolumnę podgrzano do 40°C. Eluent A zawierał 5 mM H3PO4, pH 2,5, zaś eluent B stanowił acetonitryl + 1% 5 mM H3PO4, pH 2,5.
Wartość IC50 dla substancji badanych wyliczono znanymi sposobami ze stężeń produktów hydrolizy i nierozłożonego substratu w różnych próbkach. Substancja badana według przykładu wytwarzania 2 wykazywała w tym teście wartość IC50 dla hamowania NEP równą 1,7 nM, stanowi więc silny inhibitor NEP.
3. Określenie wpływu in vivosubstancji na diurezę/natriurezę u szczurów obciążonych objętościowo
Aktywność in vivo badano na szczurach obciążonych objętościowo. W tym doświadczeniu, przez wlew izotonicznego roztworu chlorku sodu powoduje się wysokie ciśnienie wypełnienia serca, co z kolei prowadzi do uwolnienia ANP i diurezę/natriurezę.
Przebieg testu
Doświadczenie przeprowadzono na samcach szczurów szczepu Wistar o ciężarze 200-400 g. W znieczuleniu ogólnym (Fentanyl; Hypnorm®, producent Janssen) wprowadzono do prawej żyły udowej w celu przetaczania śródoperacyjnego oraz obciążenia objętościowego roztworem chlorku sodu. Po otworzeniu jamy brzusznej umieszczono drugi cewnik w pęcherzu i wprowadzono do moczowodu, w celu umożliwienia pomiaru objętości moczu oraz wydalania z moczem sodu i potasu.
Jamę brzuszną zamknięto, po czym zwierzęta otrzymały stały wlew roztworu chlorku sodu (0,5 ml/100 g ciężaru ciała) przez czas trwania doświadczenia równy 2 godziny. Po okresie dochodzenia
PL 191 436 B1 do równowagi równym 30 minut, w okresie wstępnym przed podaniem substancji badanej trzykrotnie w okresie 10 minut pobrano próbki moczu. Te wartości wstępne („przedlekowe) określono w celu sprawdzenia, czy u zwierząt występuje ciągły wypływ moczu.
Następnie, grupom po 10 szczurów podawano dożylnie (wstrzyknięcie typu bolus do żyły udowej) albo doustnie (przy użyciu sondy) roztwór zawierający substancje badane. Dla każdej postaci dawkowania grupa kontrolna otrzymywała roztwór placebo, który nie zawierał substancji czynnej. 5 minut po podaniu i.v., ewentualnie 120 minut po podaniu doustnym substancji szczury obciążano zwiększoną objętością roztworu chlorku sodu i.v. (2 ml/100 g ciężaru ciała w 2 minuty), po czym pobierano mocz przez okres 60 minut. Zmierzono ilość wydalanego w tym czasie moczu oraz zmierzono w nim zawartość sodu i potasu. Z wydalonej ilości moczu obliczono zwiększenie wydalania wywołane obciążeniem objętościowym w stosunku do wartości podstawowych.
W poniższej Tabeli 1 pokazano w % zwiększenie ilości wydalanego moczu pod wpływem obciążenia objętościowego po podaniu substancji badanych w porównaniu z podaniem placebo. Dalej, podano w % ilości wydalonego sodu i potasu pod wpływem obciążenia objętościowego po podaniu substancji badanych w porównaniu z podaniem placebo. Numery przykładów w Tabeli 1i 2 oznaczają kolejne przykłady wytwarzania.
T ab el a 1
| Substancja badana z przykładu nr | Postać podania i dawka w μ Mol/kg | % zwiększenie ilości wydalanego moczu pod wpływem obciążenia objętościowego po podaniu substancji badanych w porównaniu z podaniem placebo | % zwiększenie ilości wydalonego sodu i potasu pod wpływem obciążenia objętościowego po podaniu sub- stancji badanych w porównaniu z podaniem placebo | |
| Na | K | |||
| 2 | 6, 0 i.v. | 117 | 147 | 116 |
| 20,0 i.v. | 149 | 246 | 182 | |
| 13 | 30,0 p.o. | 168 | 128 | 87 |
| 22 | 30,0 p.o. | 127 | 161 | 106 |
4. Badanie in vivo na szczurach hamującego działania substancji ECE
W celu stwierdzenia działania hamującego substancji według wynalazku na enzym konwertujący endotelinę (ECE) badano w standardowym teście in vivo na hamujące działanie substancji na aktywność enzymatyczną ECE polegającą na hydrolitycznym rozkładzie dużej endoteliny (BIG-ET) do endoteliny (ET). ET jest substancją pochodzącą z organizmu, silnie kurczącą naczynia. Podwyższenie poziomu ET prowadzi do podwyższenia ciśnienia krwi. Przy infuzji BIG-ET dochodzi do podwyższenia ciśnienia krwi w stopniu odpowiadającym odszczepianiu ET przez ECE. Jako miarę działania hamującego ECE substancji określono jej działanie hamujące na wzrost ciśnienia spowodowany przetoczeniem BIG-ET.
Przebieg testu
Doświadczenia przeprowadzono na samcach szczurów CD® firmy Charles River Wiga o ciężarze ciała w zakresie 220-280 g. W znieczuleniu ketaminą/ksylazyną zwierzętom wprowadzono cewnik do podawania substancji badanej do lewej żyły szyjnej, zaś do lewej tętnicy szyjnej wprowadzono drugi cewnik do pomiaru ciśnienia krwi. Po 30 minutowym okresie wyrównania, zwierzętom podawano substancję badaną w postaci roztworu (i.v.) albo dodwunastniczo (i.d.). Po podaniu substancji badanej zwierzęta otrzymywały BIG-ET w dawce 0,5 nmola/kg dożylnie. Okres pomiędzy podaniem substancji badanej i podaniem BIG-ET wynosił dla podania i.v. 5 minut, przy podaniu i.d. substancji według przykładu nr 18 i 22 15 minut, zaś przy podaniu i.d. substancji badanej według przykładu 8 i 20 około 30 minut. Podczas kolejnych 30 minut rejestrowano ciśnienie skurczowe i rozkurczowe co 5 minut. U zwierząt nie leczonych wlew 0,5 nmola/kg dużej endoteliny prowadził w powtarzalny sposób do gwałtownego wzrostu ciśnienia trwającego około 30 minut. Maksimum wzrostu ciśnienia osiągano po około 5 minutach.
W poniższej Tabeli 2 podano maksymalny wzrost ciśnienia krwi po podaniu BIG-ET u zwierząt kontrolnych leczonych placebo oraz u zwierząt leczonych substancjami badanymi w różnych dawkach.
PL 191 436 B1
Tabel a 2
| Substancja badana według przykładu nr | Postać dawkowania Dawka | Wzrost ciśnienia w mmHg po podaniu BIG-ET | |
| Ciśnienie skurczowe | Ciśnienie rozkurczowe | ||
| Kontrola | i.v. | 65 | 32 |
| 2 | 1 mg/ kg i. v. | 38 | 23 |
| 2 | 3 mg/ kg i. v. | 27 | 14 |
| 2 | 10 mg/kg i. v. | -1 | 0,4 |
| Kontrola | i. d. | 61 | 40 |
| 8 | 30 μ mol/kg i. d. | 25 | 26 |
| 18 | 30 μ mol/kg i. d. | 19 | 17 |
| 20 | 30 μ mol/kg i. d. | 50 | 37 |
| 22 | 30 μ mol/kg i. d. | 36 | 21 |
Powyższe wyniki testów pokazują, że związki o wzorze 1 wykazują wysokie powinowactwo wobec ECE i NEP i przez hamowanie aktywności ECE w sposób zależny od dawki przeciwdziałają powstawaniu ET oraz wzrostowi oporu obwodowego naczyń i wzrostowi ciśnienia.
Wyniki badania pokazują również, że substancje oprócz przyczyniania się do podwyższenia poziomu ANP we krwi przez hamowanie enzymu rozkładającego ANP (NEP) i podwyższania efektu diuretycznego/natriuretycznego wywołanego przez ANP, nie powodują istotnej utraty potasu.
W związku z wyżej opisanymi własnościami związków o wzorze 1 są one odpowiednie jako środki lecznicze dla wyższych ssaków, zwłaszcza ludzi, do leczenia niewydolności serca i do wspomagania działania diuretycznego/natriuretycznego, zwłaszcza u pacjentów cierpiących na niewydolność serca.
Związki o wzorze 1 i ich sole i biolabilne estry są stosowane w postaci nadającej się do podawania doustnego.
Dawki do stosowania mogą być indywidualnie dobierane i mogą być zmieniane w zależności od rodzaju stanu pacjenta poddanego leczeniu, zastosowanej substancji i formy podawania. Na ogół leki podawane wyższym ssakom zwłaszcza ludziom, zawierają 1 do 200 mg substancji czynnej w dawce jednostkowej.
Środki lecznicze mogą zawierać związki o wzorze 1 razem ze zwykłymi środkami pomocniczymi i mogą występować w postaci galenowych środków leczniczych takich jak np. tabletki, kapsułki, czopki lub roztwory. Te galenowe środki lecznicze mogą być wytwarzane znanymi jako takie metodami przy zastosowaniu zwykłych stałych lub ciekłych substancji nośnikowych takich jak cukier mlekowy, skrobia lub talk lub ciekłe parafiny i/lub przy zastosowaniu zwykłych farmaceutycznych substancji pomocniczych np. środków rozsadzających tabletkę, środków wspomagających rozpuszczanie, środków konserwujących.
Poniżej podano przykłady, które objaśniają wynalazek jednakże nie ograniczają jego zakresu.
Strukturę nowych związków określono na podstawie badań spektroskopowych, zwłaszcza analizy spektralnej IR i ewentualnie określenia kąta skręcalności optycznej.
Przykład 1
Ester benzylowy (3S)-3-(1-dibenzylofosfonometylocyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-kwasu octowego
A) Zmieszano 100 ml dibenzylofosforynu, 12,5g paraformaldehydu i 6,2 ml trietyloaminy.
Przy powolnym ogrzaniu do 55°C nastąpił wzrost temperatury do 120°C.
Temperaturę utworzonego klarownego roztworu obniżono do 90°C i mieszano roztwór w tej temperaturze jeszcze 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej prowadzono chromatografię na 1 kg żelu krzemionkowego przy podwyższonym ciśnieniu (eluent: n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 1:4).
Po zatężeniu frakcji i 12 godzinnym suszeniu pozostałości w próżni w 60°C, otrzymano 96,1 g czystego oleistego dibenzylohydroksymetylofosfonianu, który poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.
PL 191 436 B1
B) 17,8g dibenzylohydroksymetylofosfonianu rozpuszczono w 120 ml suchego dichlorometanu. Po oziębieniu do -50°C wkroplono, w warunkach wykluczających wilgoć, w kolejności najpierw 7,3 g 2,6-lutydyny, następnie 10,6 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego.
Mieszaninę reakcyjną najpierw mieszano w czasie 1 godziny w temperaturze -50°C, następnie jeszcze 1 godzinę w temperaturze 0°C.
Mieszaninę tę wylano na lodowatą wodę i organiczną fazę myto najpierw rozcieńczonym lodowatym kwasem solnym, następnie lodowatą wodą. Po wysuszeniu organicznej fazy nad siarczanem sodu i filtracji odparowano w próżni. Otrzymany surowy produkt chromatografowano na 200 g żelu krzemionkowego (eluent n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 3:2).
Po zatężeniu i suszeniu frakcji produktu otrzymano 17,0 g oleistego trifluorometylosulfonianu dibenzylofosfonometylowego.
C) W atmosferze azotu i w warunkach wykluczających wilgoć rozpuszczono 16,5 ml dizopropyloaminy w 100 ml suchego THF i oziębiono do temperatury -70°C. Do tej mieszaniny wkroplono 65,5 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie.
Następnie mieszano w temperaturze 0°C w czasie 30 minut, ochłodzono do temperatury -20°C i w tej temperaturze wkroplono roztwór 5,3 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego w 20 ml THF.
Tę mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw w czasie 30 min w temperaturze -20°C, następnie w czasie 2 godzin w temperaturze 0°C i w końcu oziębiono do temperatury -60°C.
Do tej mieszaniny powoli wkroplono roztwór 20,0 g produktu otrzymanego wg punktu B w 20 ml THF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w czasie 1 godziny w temperaturze -30°C i następnie 1 godzinę w temperaturze -20°C.
Następnie mieszaninę reakcyjną wylano na lodowaty, wodny roztwór kwaśnego siarczanu potasu i ekstrahowano eterem metylo-III-rzęd. butylowym (=MTBE).
Organiczną fazę oddzielono, przemyto nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono nad siarczanem sodu i po odfiltrowaniu zatężono pod próżnią.
Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na 300 g żelu krzemionkowego przy zastosowaniu czystego MTBE, do którego dodano wzrastającą w sposób ciągły od 5% do 10% ilość metanolu.
Tak otrzymany produkt w celu ponownego oczyszczenia chromatografowano na 200 g żelu krzemionkowego otrzymując 6,7 g czystego kwasu 1-dibenzylofosfonometylo-1-cyklopentanokarboksylowego o temperaturze topnienia 89-92°C
D) Do ogrzanego do temperatury 65°C roztworu 24,5g racemicznego estru III-rzed. butylowego kwasu 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego w 54 ml etanolu dodano roztwór 12,65 g kwasu L-(+) winowego w 54 ml, ogrzanego do temperatury 65°C, etanolu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej.
Następnie wkroplono roztwór 1,72 ml benzaldehydu w 1,3 ml etanolu. Otrzymaną suspensję gotowano 14 godzin w temperaturze 80°C pod chłodnicą zwrotną i następnie oziębiono do temperatury pokojowej.
Powstały krystaliczny osad odessano, połączono z 80 ml etanolu i ponownie gotowano 8 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie oziębiono do temperatury pokojowej i odessano kryształy i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymano 23,6 g soli kwasu winowego o temperaturze topnienia 195-196°C;
[a]20D=-152,0° (c=0,5 w metanolu).
E) W celu uwolnienia zasady ochłodzono do 0°C, przy mieszaniu, 23,6 g soli kwasu winowego w mieszaninie z 250 ml wody i 108 ml dichlorometanu i nastawiono pH=9,6 za pomocą wodnego roztworu amoniaku. Oddzielono fazę organiczną, wodną fazę jeszcze raz ekstrahowano 30 ml dichlorometanu, fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałośćkrystalizowano z MTBE i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 12,2 g estru III-rzęd.-butylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1Hbenzazepino-1-octowego. Temperatura topnienia 113°-115°C;
[a]20D=-276,2° (c=0,5 w metanolu).
F) 3,6 g powyżej otrzymanego czystego enancjomerycznie estru III-rzęd-butylowego połączono z 2,8 g kwasu p-toluenosulfonowego i 6,9 ml alkoholu benzylowego w 60 ml toluenu. Następnie mieszaninę tę gotowano w czasie 3 godzin przy usuwaniu wody.
Toluen odciągnięto pod próżnią a pozostałość zmieszano z MTBE.
PL 191 436 B1
Po oddekantowaniu rozpuszczalnika pozostałość połączono z dichlorometanem i wytrząsano z lodowatym, rozcieńczonym, wodnym roztworem węglanu sodu. Fazę wodną estrahowano dichlorometanem a połączone fazy organiczne umyto wodą.
Następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią.
Pozostałość krystalizowano z MTBE i suszono. Otrzymano 3,2 g estru benzylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego. Temperatura topnienia 113-115°C;
[α]20[3=-236,8° (c=0,5 w metanolu).
G) 5,8 g kwasu otrzymanego powyżej pod punktem c) połączono ze 148 ml suchego dichlorometanu. Do otrzymanego roztworu po schłodzeniu lodem dodano w kolejności 4,8 g wyżej otrzymanego produktu, 3,7 ml N-metylomorfoliny, 1 ,84 g 1-hydroksybenzotriazolu i chlorowodorku 5,8 g N-(3dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu. Następnie mieszano mieszaninę reakcyjną w warunkach bez dostępu wilgoci w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i kolejno wodą, wodnym roztworem kwaśnego siarczanu potasu, wodą, wodnym roztworem diwęglanu sodu i znowu wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią.
Otrzymano 10,5 g surowego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na 200 g żelu krzemionkowego (eluent: n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 3:7).
Po odparowaniu frakcji produktu i wysuszeniu pod próżnią wyizolowano 6,5 g czystego tytułowego związku w postaci stałej pianki.
IR:3400, 3310, 2940, 1740, 1650 cm-1 (błonka)
[α]'1,· =-104,6° (c=0,754 w metanolu)
Przykład 2:
Kwas (3S)-3-(1-fosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1benzazepino-1-octowy.
A) 1,9g estru benzylowego kwasu (3S)-3-(1-dibenzylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1 G) rozpuszczono w 100 ml etanolu. Do niego dodano 1,2 g 5% katalizatora palladowego na węglu aktywnym i uwodarniano 3 godziny przy ciśnieniu wodoru 5,5 barów.
Katalizator odfiltrowano, przeprowadzono odparowywanie pod próżnią i suszono.
Otrzymano 0,9 g związku tytułowego w postaci spienionego produktu.
IR:3400, 1720, 1630 cm-1 (KBr);
[α]2%=-140,8° (c=0,5 w metanolu)
B) 701 mg wyżej wytworzonego wolnego kwasu i 238 mgwęglanu sodu rozpuszczono w 60 ml wody i roztwór odparowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość połączono z niewielką ilością MTBE i ponownie odparowano pod próżnią. Otrzymaną stałą pianę krystalizowano z izopropanolu. Kryształy oddzielono od rozpuszczalnika i suszono 2 dni pod wysoką próżnią w temperaturze 60°C. Otrzymano 700 mg soli sodowej związku tytułowego. Temperatura topnienia >270°C;
[α]2%=-159,7° (c=0,149 w metanolu).
Przykład 3:
Ester benzylowy kwasu (3S)-3-(1-benzylofosfonometylocyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego
A) Podczas oziębiania lodem wkroplono roztwór 8,0 g NaOH w 30 ml wody i 30 ml etanolu do 27,6 g dietylofosforynu i mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zatężono pod próżnią a wodną pozostałość ekstrahowano 4 - krotnie MTBE. Po odparowaniu fazy wodnej otrzymano 25,0 g wodorofosforynu sodowo-metylowego w postaci proszku, który poddawano reakcji bez dalszego oczyszczania.
B) Do roztworu 33,9 g kwaśnego siarczanu tetrabutyloamoniowego w 20 ml wody wkroplono przy oziębianiu lodem roztwór 4,0 g NaOH w 22 ml wody utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Następnie wkroplono 12,5 g wyżej otrzymanego produktu, rozpuszczonego w 15 ml wody, w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach mieszania odessano wytrącony siarczan sodu i filtrat ekstrahowano 4krotnie każdorazowo 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano w próżni. Pozostałość suszono w temperaturze 40°C pod próżnią w czasie 1 godziny, rozpuszczono w 120 ml bezwodnego acetonitrylu i zmieszano z 7,07 ml bromku benzylu i 0,4g jodku sodu.
Mieszaninę mieszano 12 godzin w temperaturze 50°C, odciągnięto rozpuszczalnik pod próżnią i połączono pozostałość z n-heksanem.
PL 191 436 B1
Następnie oddesano od stałej pozostałości, przemyto mieszaniną złożoną z n-heksanu i MTBE i wysuszono.
Otrzymany roztwór odparowano pod próżnią i pozostałość chromatografowano na 200 g żelu krzemionkowego (eluent: n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 2:3). Otrzymano 6,7g benzyloetylofosforynu w postaci oleju
IR:2420, 1255, 970 cm-1 (błonka)
C) 18,0 g powyższego produktu poddano reakcji z 2,5g paraformaldehydu i 1,2 ml trietyloaminy sposobem podanym w przykładzie 1A).
Po chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego (eluent: ester etylowy kwasu octowego) otrzymano 16,5g fosfonianu benzyloetylohydroksymetylowego w postaci oleju.
IR:3300, 1230, 1030 cm-1 (błonka)
D) 12,0 g wyżej wymienionego produktu poddano reakcji z 6,2g 2,6-lutydyny i 9,0 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego sposobem opisanym w przykładzie 1B) .
Po chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego (eluent n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 2:3) otrzymano 16,3 g oleistego trifluorometylosulfonianu benzyloetylofosfonometylowego.
IR:1410, 1245, 1210, 1010 cm-1 (błonka)
E) Sposobem opisanym w przykładzie 1C otrzymano z 16,08 ml diizopropyloaminy, 63,8 ml 1,6 molowego roztworu n- butylolitu w n-heksanie i 5,3 ml kwasu cyklopentano karboksylowego, dianion kwasu cyklopentanokarboksylowego i opisaną w w/w wymienionym przykładzie metodą poddano reakcji z 16,0 g produktu otrzymanego w przykładzie D).
Po chromatografowaniu surowego produktu na 300g żelu krzemionkowego (eluent: najpierw nheksan/ ester etylowy kwasu octowego 1:1, który stopniowo został zastąpiony czystym estrem etylowym kwasu octowego) otrzymano 7,1 g czystego, oleistego kwasu 1-(benzyloetylofosfonometylo)-1cyklopentanokarboksylowego.
IR:2950, 1720, 1210, 1175, 1010 cm-1 (błonka)
F) 3,1 g powstałego powyżej kwasu poddano sposobem opisanym w przykładzie 1 G) reakcji z3,2 g estru benzylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1F), 3,3 ml N-metylomarfoliny, 1,35g hydroksybenzotriazolu i 3,8g chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu.
Po chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego (eluent: ester etylowy kwasu octowego) otrzymano 2,3g związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.
IR:3410, 2940, 1735, 1660, 1230, 1020 cm-1 (KBr);
[a]20D=-121,6° (c=0,495 w metanolu).
Przykład 4.
Ester etylowy kwasu (3S)-3-(1-benzyloetylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
A) 5,0 g estru III-rzęd-butylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1Hbenzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1 E) i 3,75 g kwasu p-toluenosulfonowego gotowano w 80 ml toluenu w czasie 2,5 godziny z usuwaniem wody.
Po tym porcjami dodano łącznie 200 ml etanolu i powstałą mieszaninę reakcyjną gotowano 3,5 godziny pod chłodnicą zwrotną.
Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią a pozostałość połączono z dichlorometanem i wytrząsano z lodowato zimnym roztworem węglanu sodu. Fazę organiczną przemyto wodą do odczynu obojętnego. Organiczną fazę wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod próżnią i wysuszono pozostałą pozostałość.
Otrzymano 3,6 g estru etylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1benzazepino-1-octowego. Temperatura topnienia 106,5°-108°C;
IR=3350, 3300, 2930, 1735, 1660 cm-1 (błonka);
[a]20D=-288,4° (c=0,5 w metanolu)
B) Poddano reakcji sposobem opisanym w przykładzie 1 G 3,1 g kwasu 1-(benzyloetylofosfonometylo)-1-cyklopentanokarboksylowego (wytwarzanie patrz przykład 3 E) z 2,6 g wyżej powstałego produktu, 3,3 ml N-metylomorfoliny, 1,35g hydroksybenzotriazolu i 3,8g chlorowodorku N-(3- dimetyloaminopropylu)-N'-etylokarbodiimidu. Po chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego (eluent: najpierw n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 1:1, który w sposób ciągły był zmieniony do składu 3:7) otrzymano 3,7g tytułowego związku wpostaci oleju.
IR:3410, 2950, 1735, 1660 cm-1 (błonka);
PL 191 436 B1
[a]20D=-113,6° (c=0,639 w metanolu).
Przykład 5.
Ester etylowy kwasu (3S)-3-(1-etylofosfonometylocyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
3,2 g estru etylowego kwasu (3S)-3-(1-benzyloetylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 4) połączono z 1,0 g 5% katalizatora palladowego na węglu aktywnym i uwodorniano pod ciśnieniem 2,2 bara sposobem opisanym w przykładzie 2).
Otrzymano po przeróbce 2,4g tytułowego związku w postaci spienionej żywicy.
IR:3400, 2950, 1740, 1650 cm-1 (KBr);
[a]20D=-162,0° (c=0,324 w metanolu).
Przykład 6.
Ester etylowy kwasu (3S)-3-[1-(piwaloiloksymetyloetylofosfonometylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego.
0,6 g estru etylowego kwasu (3S)-3-(1-etylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)2.3.4.5- tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 5) rozpuszczono przy wykluczeniu wilgoci w 20 ml DMF i następnie zmieszano z 1,86 ml trietyloaminy, 0,88 ml chlorku piwaloiloksymetylowego i 0,1 g dimetyloaminopirydyny.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość połączono z dichlorometanem.
Fazę organiczną przemyto wodą i następnie wysuszono nad siarczanem sodu.
Po zatężeniu pod próżnią otrzymano surowy produkt, który w celu oczyszczenia chromatografowano na 50g żelu krzemionkowego (eluent: początkowo n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 3:7, przy czym ilość estru stopniowo zwiększono do 100%).
Otrzymano 188 mg tytułowego związku w postaci oleju.
IR=1740, 1650 cm-1 (CH2Cl2);
[a]20D=-124,1° (c=0,228 w metanolu).
Przykład 7.
Ester etylowy kwasu (3S)-3-[1-(5-indanyloetylofosfonometylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]2.3.4.5- tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego.
480 mg estru etylowego kwasu (3S)-3-(1-etylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)2,3,4,5,-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzaniepatrz przykład 5) rozpuszczono w 10 ml suchego dichlorometanu izmieszano z 0,28 ml trietyloaminy. Roztwór ten oziębiono do temperatury -50°C i następnie dodano 0,09 ml chlorku oksalilu. Następnie zmieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze -50°C z 200 mg 5-indanolu, ogrzano do temperatury 0°C i mieszano jeszcze 5 godzin w temperaturze pokojowej.
Otrzymaną fazę umyto wodą, oddzielono, suszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Chromatografowano na 80g żelu krzemionkowego (eluent: n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 1:1, przy czym stosunek rozpuszczalników zmieniano w sposób ciągły do 1:4) i suszono w wysokiej próżni. Otrzymano 220 mg związku tytułowego w postaci lepkiej żywicy.
IR: 1740, 1655 cm-1 (CH2Cl2);
[a]20D=-135,1° (c=0,205 w metanolu).
Przykład 8.
Ester butylowy kwasu (3S)-3-(1-benzyloetylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)2.3.4.5- tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
Poddano reakcji 5,0 g kwasu 1-(benzyloetylofosfonometylo)-1-cyklopentanokarboksylowego (wytwarzanie patrz przykład 3 E), 5,15 g estru III-rzęd-butylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1 E), 41 ml N-metylomorfoliny, 0,2 g hydroksybenzotriazolu i 6,3 g chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu sposobem opisanym w przykładzie 1G).
Otrzymany surowy produkt chromatografowano na 200g żelu krzemionkowego (eluent: początkowo n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 1:1, potem czysty ester).
Otrzymano 2,6g związku tytułowego w postaci spienionej żywicy.
IR=3410, 3350, 1735, 1655 cm-1;
[a]20D=-118,1° (c=0,069 w metanolu).
PL 191 436 B1
P r zyk ł a d 9.
Ester benzylowy kwasu (3S)-3-(1-etylofosfonometylocyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego.
A) 3,5 g kwasu 1-(benzyloetylofosfonometylo)-1-cyklopentanokarboksylowego (wytwarzanie patrz przykład 3 E) rozpuszczono w 150 ml etanolu i zmieszano z 1,0 g 5%-owego katalizatora palladowego na węglu aktywnym.
Następnie uwodarniano w czasie 4 godzin pod ciśnieniem wodoru 2,1 barów. Odfiltrowano dwukrotnie katalizator. Odparowano pod próżnią i suszono pod wysoką próżnią.
Otrzymano 2,60 g oleistego kwasu 1-etylofosfonometylo-1-cyklopentanokarboksylowego, który poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.
B) 2,6 g wyżej wytworzonego produktu przy wykluczeniu wilgoci, rozpuszczono w 100 ml suchego dichlorometanu i zmieszano z 3,5 g karbonylodiimidazolu i 3,56 g estru benzylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1 F) i mieszano przez noc.
Następnie mieszaninę reakcyjną wylano na nasycony wodny roztwór kwaśnego siarczanu potasu. Fazę organiczną myto wodą do odczynu obojętnego i suszono nad siarczanem sodu.
Otrzymany surowy produkt chromatografowano na 150 g żelu krzemionkowego (eluent: najpierw ester etylowy kwasu octowego, do którego stopniowo dodano dichlorometan aż do stosunku rozpuszczalników 1:1).
Po wysuszeniu frakcji produktu pod próżnią otrzymano 1,4 g związku tytułowego w postaci stałej pianki.
IR: 3410, 1740, 1645 cm-1 (KBr) ;
[α]2%=-130,7° (c=0,229 w metanolu).
P r zyk ł a d 10.
Ester benzylowy kwasu (3S)-3-(1-dietylofosfonometylo-1-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego.
A) 69,05 g dietylofosforynu poddano reakcji z 14,5 g paraformaldehydu i 6,96 ml trietyloaminy wsposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 A). Otrzymano 66,02 g fosfonianu dietylohydroksymetylowego, który po wysuszeniu w wysokiej próżni poddaje się bez dodatkowego oczyszczania dalszej reakcji.
B) Poddano reakcji 21,02 g wyżej otrzymanego fosfonianu, 15,0 g 2,6-lutydyny i 21,8 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego sposobem opisanym w przykładzie 1B).
Otrzymano 32,5 oleistego trifluorometylosulfonianu dietylofosfonometylowego.
C) 30,0 g wyżej otrzymanego trifluorometylosulfonianu poddano reakcji sposobem opisanym wprzykładzie 1 C) ze 133 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie i 10,8 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego. Otrzymano 11,1 g kwasu dietylofosfonometylo-1-cyklopentanokarboksylowego.
IR: 2970, 1730, 1240, 1030 cm-1 (błonka)
D) 5,74 g wyżej otrzymanej pochodnej kwasu karboksylowego poddano reakcji z 7,05 g estru benzylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1F) sposobem opisanym w przykładzie 1 G).
Otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: ester etylowy kwasu octowego). Otrzymano 7,95g związku tytułowego.
IR=3400, 1745, 1650 cm-1 (błonka)
[α]20[3=-130,3° (c=0,538 w metanolu).
P r zyk ł a d 11.
Kwas (3S)-3-(1-dietylofosfonometylowy-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2okso-1H-1-benzazepin-1-octowy. 5,3 g estru benzylowego kwasu (3S)-3-(1-dietylofosfonometano-1cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 10) rozpuszczono w 250 ml etanolu, zmieszano z 1,5 g 5%-owego katalizatora palladowego na węglu aktywnym i uwodorniano sposobem według przykładu 2. Otrzymano 4,3 g związku tytułowego.
IR=3390, 1730, 1650 cm-1 (KBr);
[α]20[3=-156,6° (c=0,514 w metanolu).
P r zyk ł a d 12.
Ester etylowy kwasu (3S)-3-(1-dietylofosfonometylocyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego
PL 191 436 B1
2,34 g kwasu (3S)-3-1-dietylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino-2,3,4,5-tetrahydro2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 11) rozpuszczono w dichlorometanie przy wykluczeniu wilgoci, zmieszano z 1,6 ml N-metylomorfoliny, 0,63 g 1-hydroksybenzotriazolu, 2,0 g chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu i 0,6 ml etanolu i mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej.
Następnie umyto mieszaninę reakcyjną kolejno wodą, roztworem wodorosiarczanu potasu, wodą, roztworem kwaśnego węglanu sodu i ponownie wodą.
Oddzielono fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Powstały produkt chromatografowano na 200 g żelu krzemionkowego (eluent: początkowo ester etylowy kwasu octowego, później uzupełniany dodatkiem 5% metanolu).
Frakcję produktu zatężono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 1,6g tytułowego związku.
IR=3410, 1740, 1650, 1200, 1030 cm-1 (błonka);
[α]20[3=-126,1° (c=0,584 w metanolu).
P r zyk ł a d 13.
Ester etylowy kwasu (3S)-3-(1-fosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
1,3 g estru etylowego kwasu (3S)-3-(1-dietylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 12) rozpuszczono w atmosferze azotu w 13 ml suchego dichlorometanu.
Przy oziębianiu lodem dodano 0,5 ml bromotrimetylosilanu i 0,4 ml trietyloaminy i mieszano mieszaninę reakcyjną przez noc.
Nadmiar rozpuszczalnika odciągnięto pod próżnią a pozostałość mieszano przez 15 min w roztworze wodnym acetonu.
Pozostałość uzyskaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika połączono z MTBE, do którego dodano niewielką ilość dichlorometanu i następnie połączono z 0,53 g (S)-(-)-α-metylobenzyloaminy.
Wytrącone ciało stałe przekrystalizowano raz z etanolu. Otrzymano związek tytułowy w postaci soli α-metylobenzyloamoniowej o temperaturze topnienia 210-213°C.
IR=2940, 1740, 1650, 1200, 1045 cm-1 (KBr)
[α]20[3=-141,0° (c=0,2 w metanolu).
P r zyk ł a d 14.
Ester benzylowy kwasu (3S)-3-(1-fosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego
3,8 g estru benzylowego kwasu (3S)-3-(1-dietylofosfonometylo-1-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5,-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 10) rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu.
Przy ochłodzeniu lodem połączono 10,3 ml kwasu trifluorooctowego i następnie mieszano mieszaninę reakcyjną 18 godzin w temperaturze pokojowej.
Rozpuszczalnik odciągnięto pod próżnią a pozostałość kilkakrotnie łączono z toluenem, każdorazowo na nowo odparowując. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie, myto 3 razy wodą. Następnie oddzielono fazę organiczną, suszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano 3,0 g związku tytułowego wpostaci oleju.
IR=3400, 2950, 1745, 1640 cm-1 (KBr);
[α]2%=-146,5° (0=0,2 w metanolu).
P r zyk ł a d 15.
Ester benzylowy kwasu (3S)-3-(1-diizopropylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego
A) 50,0 g diizopropylofosforynu, 8,5 g paraformaldehydu i 4,0 ml trietyloaminy poddano reakcji sposobem opisanym w przykładzie 1A).
Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluent:n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 1:4). Otrzymano 37,5g fosfonianu diizopropylometylowego w postaci oleju, który bez oczyszczenia poddano dalszej reakcji.
B) 19,6g wyżej otrzymanego związku poddano reakcji z 17,4 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego i z 11,96g 2,6-lutydyny sposobem opisanym w przykładzie 1B).
Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluent:n-heksan/ ester etylowy kwasu octowego 3:7).
PL 191 436 B1
Otrzymano 27,4 g trifluorometylosulfonianu diizopropylo-fosforometylowego w postaci oleju. IR=2980, 1410, 1205, 1000 cm-1 (błonka)
C) 27,4g wyżej wytworzonego związku poddano reakcji z 10,05 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego i 120 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie, sposobem opisanym w przykładzie 1 C). Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluent: najpierw n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 3:7, do którego dodawano ciągle zwiększające się ilości estru aż do 100%). Otrzymano 10,6 g kwasu diizopropylofosfonometyło-1-cyklopentanokarboksylowego o temperaturze topnienia 53-57°C.
2,05 g wyżej otrzymanego związku poddano reakcji z 2,24 g estru benzylowego kwasu (3S)-3amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1 F), sposobem opisanym w przykładzie 1G).
Otrzymano 3,5 g związku tytułowego w postaci oleju.
IR=3410,1735, 1650, 1240, 1180 cm-1 (błonka);
[α]2%=-127,5° (c=0,287 w metanolu).
Przykład 16.
Ester etylowy kwasu (3S)-3-(1-benzyloizopropylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego
A) 92,0 ml diizopropylofosforynu i 22,2 g NaOH poddano reakcji sposobem opisanym w przykładzie 3 A) . Otrzymano 88,0 g izopropylowodorofosforynu sodu, który bez dalszego oczyszczania poddawano reakcji.
B) 88,0 g wyżej otrzymanego związku i 34 ml bromku benzylu poddano reakcji sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3 B). Otrzymano 46,3 g benzyloizopropylofosforynu w postaci oleju, który bez dalszego oczyszczania poddano reakcji.
C) 46,3 g wyżej otrzymanego związku poddano reakcji z 6,1 g paraformaldehydu i 2,87 ml trietyloaminy sposobem opisanym w przykładzie 1 A). Otrzymano 24,0 g fosfonianu benzyloizopropylohydroksymetylowego w postaci oleju.
IR=3300, 1230, 995 cm-1 (błonka).
D) 24,0 g wyżej otrzymanego związku poddano reakcji z 18,01 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego i 13,57 ml 2,6-lutydyny sposobem opisanym w przykładzie 1 B). Otrzymano 32,5g trifluorometylosulfonianu benzyloizopropylofosfonometylowego w postaci oleju.
IR=2980,1410, 1245, 1000 cm-1 (błonka)
E) 32,5 g wyżej otrzymanego związku, 9,65 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego i 13,4 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie poddano reakcji sposobem opisanym w przykładzie 1 C). Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluent: najpierw n-heksan/ester etylowy kwasu octowego 1:1, potem czysty ester, następnie ester etylowy kwasu octowego z 5% obj. izopropanolu), otrzymując 7,0 g kwasu 1-benzyloizopropylofosfonometyło-1-cyklopentanokarboksylowego, który bez dalszego oczyszczenia poddano reakcji.
F) 1,25 g wyżej otrzymanego związku i 1,06 g estru etylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 4 A) poddano reakcji sposobem opisanym w przykładzie 1G).
Otrzymano 0,69g związku tytułowego.
IR=2400, 1735, 1655, 1200, 985 cm-1 (błonka)
[α]2%=-123,0° (c=0,1 w izopropanolu).
Przykład 17.
Ester III-rzęd. butylowy kwasu (3S)-3-(1-etylofosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego
2,2 g estru III-rzęd-butylowego kwasu (3S)-3-(1-benzyloetylofosfonometylo-cyklopentano-1karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 8) uwodorniano w obecności 1,0g 5%-owego katalizatora palladowego na węglu aktywnym pod ciśnieniem wodoru 2,5 bara, sposobem opisanym w przykładzie2.
Otrzymano 1,7g związku tytułowego.
IR=3400, 1735, 1650 cm-1 (błonka)
[α]2%=-158,2° (c=0,515 w metanolu).
Przykład 18.
Ester III-rzęd. butylowy kwasu (3S)-3-[1-(piwaloilometyloetylofosfonometylo)-cyklopentano-1karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego
PL 191 436 B1
0,6g estru III-rzęd-butylowego kwasu (3S)-3-(1-etylofosfonometylo-cyklopentano-1karbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 17) poddano reakcji z 1,73 ml trietyloaminy,0,86 ml chlorku piwaloiloksymetylowego i 0,1 gdimetyloaminopirydyny sposobem podanym w przykładzie 6.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: ester etylowy kwasu octowego) otrzymano 392 mg związku tytułowego w postaci lepkiej żywicy.
IR=1740, 1650 cm1 (CH2Cl2)
[α]2%=-122,9° (c=0,257 w metanolu).
Do przykładu 20.
Ester III-rzęd-butylowy kwasu (3S)-3-[1-fosfonometylo-cyklopentano-1-karbonyloamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego w postaci soli.
A) 961 mg wyżej określonego wolnego kwasu fosfonowego zmieszano z 212 mg węglanu sodu i 20 ml wody. Powstałą mieszaninę przefiltrowano a otrzymany filtrat odparowano pod próżnią.
Powstałą pozostałość krystalizowano z etanolu i kryształy suszono jeden dzień w temperaturze 60°Cpod próżnią.
Otrzymano 750 mg soli sodowej związku tytułowego o temperaturze topnienia >270°C.
[a]20D=-141,5° (c=0,25 w metanolu)
B) 961 mg wyżej określonego wolnego kwasu fosfonowego rozpuszczono w 20 ml MTBE i połączono z 0,42 ml III-rzęd-butyloaminy. Powstały roztwór odparowano w próżni a powstałą pozostałość połączono z mieszaniną MTBE/n-heksan.
Powstałe w tej mieszaninie rozpuszczalników kryształy, oddzielono i wysuszono w 60°C pod próżnią.
Otrzymano 950 mg soli amoniowej związku tytułowego o temperaturze topnienia 215-220°C.
[a]20D=-149,8° (c=0,26 w metanolu)
Sposobem opisanym w wyżej podanych przykładach mogą byćwytwarzane związki o wzorze 1 zamieszczone w poniższej tabeli 3.
Tabel a 3
| Przykład Nr | R1 | R2 | R3 | IR [cm’1] | [a]20D |
| 19 | Bn | Bn | 'Bu | 3420, 2954, 1742, 1668, 991 (KBr) | -121,3° |
| 20 | H | H | 'Bu | 3400, 2970, 1740, 1660, 990 (CH2CI2) | -166,5° |
| 21 | POM | POM | 'Bu | 3360, 2970, 1750, 1660, 1155, 1095 (Film) | |
| 22 | Et | H | H | 3380, 1730, 1640, 1040, 980 (KBr) | -156,6° |
| 23 | Ind | Et | Bn | 3400, 1740, 1660 (Film) | -117,5° |
| 24 | Ind | Et | H | 3400, 1735, 1650 (KBr) | -139,4° |
| 25 | POM | POM | Bn | 3400, 1745, 1655 (CH2CI2) | - 92,2 ° |
| 26 | POM | POM | H | 3400, 1745, 1650 (KBr) | -122,6° |
| 27 | Ind | Ind | Bn | - 92,8 ° | |
| 28 | Ind | Ind | H | 3400, 1735, 1650 (KBr) | -104,2° |
| 29 | 'Pr | 'Pr | H | 3400, 1730,1650, 1180 (KBr) | -150,6° |
| 30 | 'Pr | H | Et | 3380, 1740, 1650, 1200, 995 (KBr) | -147,0° |
| 31 | 'Pr | H | H | 3400, 2955, 1740, 1650 (Film) | -152,8° |
| 32 | 'Pr | Ind | Bn | 3410, 2945, 1745, 1655 (CH2CI2) | -122,0° |
| 33 | 'Pr | Bn | Bn | 3410, 2950, 1740, 1655 (Film) | -119,3 |
| 34 | Et | Et | 'Bu | 3322, 2974, 1715, 1661, 1159 (Film) | -135° |
Et=etyl; tBu=III-rzęd. butyl; POM=piwaloiloksymetyl Ind=5-indanyl;Bn=benzyl;iPr=izopropyl
PL 191 436 B1
Przykład I.
Kapsułki zawierające III-rzęd. butylowy ester kwasu (3S)-3-[1-(piwaloiloksymetyloetylofosfonometylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego.
Wytworzono kapsułki o następującym składzie kapsułki:
| Ill-rzęd. butylowy ester kwasu (3S)-3-[1-(piwaloiloksymetylo-etylofosfonometylo )-cyklopentano-1karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-benzazepino-1-octowego | 20 mg |
| Skrobia kukurydziana | 60 mg |
| Cukier mlekowy | 301 mg |
| Ester etylowy kwasu octowego | q. s. |
Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowyprzerobiono do postaci homogennej pasty wykorzystując jakosubstancję pomocniczą ester etylowy kwasu octowego. Pastę rozdrobniono a powstały granulat przeniesiono na odpowiednią blachę i suszono w temperaturze 45°C w celu odpędzenia rozpuszczalnika.
Wysuszony granulat przepuszczono przez urządzenie do rozdrabniania i następnie wymieszano w mikserze z następującymi składnikami pomocniczymi:
talk 5 mg stearynian magnezu 5 mg skrobia kukurydziana 9 mg i następnie napełniano w 400 mg kapsułki (=kapsułka wielkości 0)
Claims (4)
1. Podstawione ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodne benzazepinonu zawierające przy atomie N- ugrupowanie kwasu octowego, stanowiące związki o wzorze ogólnym 1, w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilneugrupowanie estru kwasu fosfonowego, 2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilneugrupowanie estru kwasu fosfonowego, 3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilneugrupowanie estru kwasu karboksylowego; oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
3
2. Związki według zastrz. 1, w których R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil.
3. Środki farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają skuteczną farmakologicznie ilość podstawionej ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodnej benzazepinonu zawierającej przy atomie Nugrupowanie kwasu octowego, stanowiącej związki o wzorze ogólnym 1, określone w zastrz. 1oraz zwykle stosowane farmaceutyczne substancje pomocnicze i/lub nośniki.
4. Sposób wytwarzania podstawionych ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodnych benzazepinonu zawierających przyatomie N- ugrupowanie kwasu octowego, stanowiących związki owzorze ogólnym 1, w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilneugrupowanie estru kwasu fosfonowego, 2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilneugrupowanie estru kwasu fosfonowego, 3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą biolabilne ugrupowanie estru kwasu karboksylowego oraz ichfizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że
101 201
a) dla wytworzenia związków o wzorze ogólnym 4, w którym R101 i R201 każdorazowo niezależ302 nie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę chroniącą grupę kwasu fosfonowego a R302 oznacza 101 201 grupę chroniącą grupę kwasu karboksylowego, związki o wzorze ogólnym 2, w którym R101 i R201 mają 302 wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 3, w którym R302 ma 101 201 wyżej podane znaczenie i w przypadku gdy R101 i/lub R201 oznacza atom wodoru, wolną funkcję lub wolne funkcje kwasu fosfonowego, przeprowadza się, o ile jest to pożądane, w reakcji estryfikacji ze 110 210 związkiem o wzorze ogólnym 5a i/lub 5b, w których R110 i R210 każdorazowo oznacza grupę tworzącą biolabilną grupę estrową kwasu fosfonowego i Y oznacza grupę OH lub dającą się odszczepićgrupę w biolabilną grupę estru kwasu fosfonowego i
101 201 302
b) jeżeli w związkach o wzorze 4 grupy ochronne R101, R201 i/lub R302 nie oznaczają pożądanej grupy tworzącej biolabilny ester, grupy te odszczepia się jednocześnie lub pojedynczo w dowolnej kolejności jedna za drugą i jeżeli jest to pożądane, każdorazowo uwalniane ugrupowania kwasowe
PL 191 436 B1 przeprowadza się w grupy biolabilnego estru gdy wolne ugrupowania kwasu fosfonowego estryfikuje się związkiem o wzorze 5a lub 5b i/lub wolne ugrupowanie kwasu karboksylowego estryfikuje się
310 związkiem o wzorze ogólnym 5c, w którym R310 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester kwasu karboksylowego a Y ma wyżej podane znaczenie i jeżeli jest to pożądane kwas o wzorze 1 przeprowadza się w jego fizjologicznie tolerowane sole lub sole kwasu o wzorze 1 przeprowadza się w wolne związki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19750002A DE19750002A1 (de) | 1997-11-12 | 1997-11-12 | Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329635A1 PL329635A1 (en) | 1999-05-24 |
| PL191436B1 true PL191436B1 (pl) | 2006-05-31 |
Family
ID=7848410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL329635A PL191436B1 (pl) | 1997-11-12 | 1998-11-10 | Podstawione ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodne benzazepinonu zawierające przy atomie N-ugrupowanie kwasu octowego, sposób ich wytwarzania i środki farmaceutyczne zawierające te związki |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952327A (pl) |
| EP (1) | EP0916679B1 (pl) |
| JP (1) | JP4162780B2 (pl) |
| KR (1) | KR19990045100A (pl) |
| CN (1) | CN1187361C (pl) |
| AR (1) | AR009911A1 (pl) |
| AT (1) | ATE228144T1 (pl) |
| AU (1) | AU746907B2 (pl) |
| BR (1) | BR9804582A (pl) |
| CA (1) | CA2253997C (pl) |
| CZ (1) | CZ296123B6 (pl) |
| DE (2) | DE19750002A1 (pl) |
| DK (1) | DK0916679T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2652A1 (pl) |
| ES (1) | ES2186961T3 (pl) |
| HK (1) | HK1019338A1 (pl) |
| HU (1) | HU221177B1 (pl) |
| ID (1) | ID21393A (pl) |
| IL (1) | IL126984A (pl) |
| NO (1) | NO317640B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332744A (pl) |
| PL (1) | PL191436B1 (pl) |
| PT (1) | PT916679E (pl) |
| RU (1) | RU2211219C2 (pl) |
| SK (1) | SK283233B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802289A2 (pl) |
| UA (1) | UA60304C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA9810316B (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL424452A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03010341A (es) * | 2001-05-18 | 2004-03-10 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de compuestos con actividad inhibitoria de epn/mp combinada en la preparacion de medicamentos. |
| CA2473447A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-24 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Solid salts of benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceutical compounds |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| US7427611B2 (en) * | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7232813B2 (en) * | 2004-01-12 | 2007-06-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neuro-degenerative disorders |
| JP4951350B2 (ja) * | 2004-01-12 | 2012-06-13 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | 神経変性障害の予防及び処置のための中性エンドペプチダーゼ（ｎｅｐ）及びヒト可溶性エンドペプチダーゼ（ｈｓｅｐ）阻害剤 |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| US7816347B2 (en) | 2004-12-15 | 2010-10-19 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| WO2007102171A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Panacea Biotec Ltd | Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition |
| US8198341B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-06-12 | Icl-Ip America Inc. | Method of making hydroxymethylphosphonate, polyurethane foam-forming compositions, polyurethane foam and articles made therefrom |
| CA2887169C (en) | 2012-10-17 | 2022-01-04 | Icl-Ip America Inc. | Method of making hydroxymethylphosphonate, polyurethane foam-forming compositions, polyurethane foam and articles made therefrom |
| US9528269B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Johns Manville | Roofing systems and roofing boards with non-halogenated fire retardant |
| US9815256B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-11-14 | Johns Manville | Foam boards including non-halogenated fire retardants |
| US9523195B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-20 | Johns Manville | Wall insulation boards with non-halogenated fire retardant and insulated wall systems |
| US9815966B2 (en) | 2014-07-18 | 2017-11-14 | Johns Manville | Spray foams containing non-halogenated fire retardants |
| CN107383084A (zh) * | 2017-06-14 | 2017-11-24 | 浙江嘉华化工有限公司 | 一种0‑乙基磷酸钠的制备方法 |
| PL424453A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
-
1997
- 1997-11-12 DE DE19750002A patent/DE19750002A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-21 AR ARP980105254A patent/AR009911A1/es unknown
- 1998-11-02 HU HU9802517A patent/HU221177B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 EP EP98120898A patent/EP0916679B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 ES ES98120898T patent/ES2186961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 DK DK98120898T patent/DK0916679T3/da active
- 1998-11-04 DE DE59806345T patent/DE59806345D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 CZ CZ0356298A patent/CZ296123B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 PT PT98120898T patent/PT916679E/pt unknown
- 1998-11-04 AT AT98120898T patent/ATE228144T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 SK SK1516-98A patent/SK283233B6/sk unknown
- 1998-11-07 KR KR1019980047652A patent/KR19990045100A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 IL IL12698498A patent/IL126984A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 CN CNB981241433A patent/CN1187361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 JP JP31913198A patent/JP4162780B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 PL PL329635A patent/PL191436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 TR TR1998/02289A patent/TR199802289A2/xx unknown
- 1998-11-11 RU RU98120256/04A patent/RU2211219C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 ZA ZA9810316A patent/ZA9810316B/xx unknown
- 1998-11-11 DZ DZ980262A patent/DZ2652A1/xx active
- 1998-11-11 AU AU92344/98A patent/AU746907B2/en not_active Ceased
- 1998-11-11 BR BR9804582-2A patent/BR9804582A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 NZ NZ332744A patent/NZ332744A/en unknown
- 1998-11-11 NO NO19985262A patent/NO317640B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 ID IDP981485A patent/ID21393A/id unknown
- 1998-11-12 UA UA98116012A patent/UA60304C2/uk unknown
- 1998-11-12 US US09/189,796 patent/US5952327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 CA CA002253997A patent/CA2253997C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-08 HK HK99104433A patent/HK1019338A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL424452A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191436B1 (pl) | Podstawione ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodne benzazepinonu zawierające przy atomie N-ugrupowanie kwasu octowego, sposób ich wytwarzania i środki farmaceutyczne zawierające te związki | |
| EP0595610B1 (en) | Benzo-fused lactams | |
| KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
| EP0640617B1 (en) | Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds | |
| JP4088419B2 (ja) | Ｄｐｉｖ阻害剤のプロドラッグ | |
| US4634689A (en) | Phosphinylalkanoyl imino acids | |
| JPH09504525A (ja) | ビスホスホン酸塩類と成長ホルモン分泌促進薬との併用剤 | |
| HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
| CZ289245B6 (cs) | Deriváty benzazepin-, benzoxazepin- a benzothiazepin-N-octové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, obsahující tyto sloučeniny | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| US5994537A (en) | Process for preparing azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| US5312826A (en) | N,3-disubstituted alaninamide derivatives | |
| US5708003A (en) | Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives | |
| JP4763623B2 (ja) | 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド | |
| PL167915B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych N-( a-podstawionych-pirydynylo)karbonylo-dipeptydów PL PL PL | |
| JPH09500113A (ja) | エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 | |
| MXPA98009376A (en) | Derivatives benzazepinone-n-acetic, replaced phosphonic connects, asicomo procedures for preparation and medicines containing these compounds | |
| WO2019147182A1 (en) | Antiatherosclerotic agents | |
| JPH11130772A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| JPH08225586A (ja) | 新規リン酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111110 |