JP2008524159A - NEP阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤およびHMGCoAレダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)第1の作用物質として、少なくとも1種のNEP阻害剤、
b)第2の作用物質として、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および
c)第3の作用物質として、少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤。
R1は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Aは、サブグループ(a)
R2は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
R3は、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、該基は、場合によりフェニル環においてC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−C1〜C4−アルキル基である)または(b)
R4は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
R5は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基である)または(c)
R6は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
R7は、水素であるか、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、該基のヒドロキシル基は、場合によりC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
R8は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(これは場合により第二のヒドロキシル基により置換されており、かつそのヒドロキシル基はそれぞれ場合によりC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されている)、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル(そのフェニル基は場合により、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1〜2回置換されている)、ナフチル−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−オキソアルキル、フェニルカルボニルメチル(そのフェニル基は場合によりC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1〜2回置換されている)、または2−オキソアゼパニルであるか、または
R7およびR8は一緒になって、C4〜C7−アルキレン(そのメチレン基は場合によりカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄により1〜2回置換されており、かつ場合によりヒドロキシにより1回置換されており、該ヒドロキシは場合によりC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されている)、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(そのヒドロキシル基は場合によりC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されている)、フェニルまたはベンジルである)から選択される基を表す]および/または式Iの酸の生理学的に適合性の塩および/または式Icの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩である。
式III
式IV
式Vの2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−ナフタレン−1−イル−酪酸エチルエステル、
さらに一般式Ibの化合物
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジエチルアミノ)−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−[4−(L−バリルオキシ)ピペリジン−1−イル]ブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ブタノン酸、
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{エチル[3−(エチルアミノ)プロピル]アミノ]−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(2−ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
4−[(3−アミノプロピル(エチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−4−オキソブタノン酸、
4−[(4−アミノブチル(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
4−[(4−アミノブチル(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−4−オキソブタノン酸、
4−[(5−アミノペンチル(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸および
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−スクシンアミド酸、
これらの生体不安定なエステルおよび式Icのこれらの化合物の酸の生理学的に適合性の塩および/または式Icのこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩も一緒に含まれ、2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−スクシンアミド酸は前記の群の中でも優れた化合物である。
a)第1の作用物質として、少なくとも1種のNEP阻害剤、
b)第2の作用物質として、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および
d)第3の、またはその他の作用物質として、少なくとも1種のカルシウムチャンネル遮断薬
を含有する。
i1)1つの独立した容器中に、少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する医薬投与形および第2の独立した容器中に、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤を含有する医薬投与形、あるいは、
i2)1つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ii)もう1つの独立した容器中に、少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
を含有する、別々の容器からなるキットにも関する。
本発明による組み合わせ治療の有利な効果は、たとえば臨床試験プロトコルで、およびラットにおける薬理試験モデルで示すことができる。
臨床試験プロトコル
鬱血性心不全(=CHF)を有する人の主体において、ランダム化され、プラセボコントロールされたパラレル群、多中心性、経口ダグルトリル(上記を参照のこと)の単一用量試験、12時間にわたる右心臓カテーテル装入を実施した。それぞれの主体は、ダグルトリルまたはプラセボの1回量を投与された。試験は、3回の投与(または主体における(in-subject)試験が含まれる場合には3日間の試験日)から構成されている。歩行可能な主体は病院に2晩と1日滞在した。
オスの高血圧自然発生ラット(=SHR、Charles Riverからのインスリン抵抗性系統、生後6月)に、血圧および心拍数を連続的にモニタリングするための遠隔測定送信機(TA11PA−C40、DSI、USA)を設置した。血圧、心拍数および歩行活動を連続的にモニタリングするための遠隔測定送信機(TA11PA−C40、Data Science、USA)は、吸入によるハロタン麻酔の下で腹腔内に移植した。正中線腹部切開を行い、腹膜後脂肪および結合組織を除去することによって、腹壁大動脈を可視化した。腎動脈の尾動脈に結紮を行い、22Gのニードルで大動脈を穿刺し、かつカテーテルを動脈内に進入させた。入口地点を組織接着剤(Vetbond(登録商標、3M、USA)で封止し、結紮を除去し、かつ腹部切開を閉じた。大動脈圧の測定は、5分(=min)ごとに、4秒(=s)、そのつど500Hzのサンプリング速度で行い、相応する周囲圧力に関して修正した(周囲圧力モニター、C11PR、Data Sciences、USA)。
シムバスタチン単独では、血圧におけるわずかな上昇が生じたのみであり、ダグルトリル単独では、血圧に対する効果はなかったが、その一方で、シムバスタチン+ダグルトリルの組み合わせ群は、血圧における明らかな低減を示した。これらの群の間での血圧効果における相違は、統計学的に有意であった(ANOVA、少なくともP<0.01)。
シムバスタチンによるのと同様に、アトルバスタチン単独で処理した群は、血圧(SBPおよびDBPの両方)における上昇を示したが、これに対して、組み合わせ群は、血圧における低下が観察され、アトルバスタチン単独およびアトルバスタチン+ダグルトリルに関する値の間の違いは、統計学的に有意である。
ダグルトリルおよびシムバスタチンを含有するカプセル:
カプセルあたり以下の組成を有するカプセルを製造した:
ダグルトリルカルシウム塩200mg
シムバスタチン50mg
トウモロコシデンプン50mg
ラクトース80mg
酢酸エチル適量
作用物質、トウモロコシデンプンおよびラクトースを、酢酸エチルを使用して均質なペースト状の混合物へと加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ45℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させた顆粒を粉砕装置に通過させ、かつさらに以下の添加剤:
タルク5mg
ステアリン酸マグネシウム5mg
トウモロコシデンプン10mg
を添加してミキサー中で混合し、次いで、400mgのカプセル(=カプセルサイズ0)に充填した。
Claims (29)
- 以下のそれぞれの成分:
a)少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、
b)少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および
c)少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤
の薬理学的に有効な量を含有する医薬組成物。 - さらに少なくとも1種の製薬学的に許容される添加剤および/または担体を含有する、請求項1記載の医薬組成物。
- 経口投与のために適切な、請求項1記載の医薬組成物。
- 作用物質が、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、エリキシルまたは懸濁剤からなる群から選択される、1もしくは複数の投与形として存在している、請求項3記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤が、1投与単位形の中で、中性エンドペプチダーゼ阻害剤および/または内因性エンドセリン産生系の阻害剤から、物理的に分離されて存在している、請求項1記載の医薬組成物。
- 内因性エンドセリン産生系の阻害剤が、エンドセリン変換酵素の阻害剤、ヒト可溶性エンドペプチダーゼの阻害剤、およびエンドセリン変換酵素とヒト可溶性エンドペプチダーゼとを阻害することができる二重に作用する化合物からなる群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤(a)と少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤(b)とのサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤(a)と少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤(b)とのサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼとヒト可溶性エンドペプチダーゼとを阻害することができる二重に作用する化合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。
- 中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式I:
R1は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Aは、サブグループ(a)
R2は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
R3は、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、該基は、フェニル環においてC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−C1〜C4−アルキル基である)または(b)
R4は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
R5は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基である)または(c)
R6は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
R7は、水素であるか、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、該基のヒドロキシル基は、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ残基によりエステル化されていてもよく、かつ
R8は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(これは第二のヒドロキシル基により置換されていてもよく、かつそのヒドロキシル基はそれぞれC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル(そのフェニル基は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1〜2回置換されていてもよい)、ナフチル−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−オキソアルキル、フェニルカルボニルメチル(そのフェニル基は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1〜2回置換されていてもよい)または2−オキソアゼパニルであるか、または
R7およびR8は一緒になって、C4〜C7−アルキレン(そのメチレン基は、カルボニル、窒素、酸素および/または硫黄により1〜2回置換されていてもよく、かつヒドロキシにより1回置換されていてもよく、該ヒドロキシは、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(そのヒドロキシル基は、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、フェニルまたはベンジルである)から選択される基を表す]の化合物またはこれらの生理学的に適合性の塩である、請求項7または8記載の医薬組成物。 - 中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、以下の化合物:
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−フェニル−酪酸エチルエステル、
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−ナフタレン−1−イル−酪酸エチルエステル、
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−フェニル−酪酸、
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−ナフタレン−1−イル−酪酸
および前記化合物の生理学的に適合性の塩からなる群から選択される、請求項10記載の医薬組成物。 - 中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、ダグルトリルである、請求項11記載の医薬組成物。
- 中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式Ic:
R1は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
R6は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
R7は、水素であるか、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、該基のヒドロキシル基は、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
R8は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(これは第二のヒドロキシル基により置換されていてもよく、かつそのヒドロキシル基は、それぞれC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル(そのフェニル基は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1〜2回置換されていてもよい)、ナフチル−C1〜C4−アルキル、C3〜C6−オキソアルキル、フェニルカルボニルメチル(そのフェニル基は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1〜2回置換されていてもよい)または2−オキソアゼパニルであるか、または
R7およびR8は一緒になって、C4〜C7−アルキレン(そのメチレン基は、カルボニル、窒素、酸素および/または硫黄により1〜2回置換されていてもよく、かつヒドロキシにより1回置換されていてもよく、該ヒドロキシは、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(そのヒドロキシル基は、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、フェニルまたはベンジルである]の化合物またはこれらの生理学的に適合性の塩である、請求項9記載の医薬組成物。 - 式Icの化合物中で、R7は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピルを表し、それぞれのヒドロキシル基は、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい、請求項13記載の医薬組成物。
- 式Icの化合物中で、R8は、イソプロピル、メトキシエチル、2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピル(それぞれのヒドロキシル基はC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、3−アセチルオキシ−n−プロピル、シクロプロピルメチル、2−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルエチル、2,4−ジメトキシベンジル、1−ナフチルメチル、3−オキソ−1,1−ジメチルブチル、フェニル−2−オキソエチル、2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル、3−(2−オキソアゼパニル)、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル、特にジメチルアミノ−n−プロピル、(メチル)アミノエチル、アミノ−n−プロピル、アミノ−n−ブチルまたはアミノ−n−ペンチルを表す、請求項13記載の医薬組成物。
- 式Icの化合物が、2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−スクシンアミド酸である、請求項13記載の医薬組成物。
- HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ベリバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項1記載の医薬組成物。
- HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチンおよびテンポスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項17記載の医薬組成物。
- HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、およびシムバスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項17記載の医薬組成物。
- HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、シムバスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項17記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせた、哺乳動物および人において心臓血管性の障害または疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための使用。
- 心臓血管性の障害または疾患が、狭心症、腹部狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、脳梗塞、脳虚血、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および/または肥満症に関連した高血圧、心筋梗塞、再狭窄および/または発作からなる群から選択されている、請求項21記載の使用。。
- 少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせた、哺乳動物および人において代謝障害または疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための使用。
- 代謝障害または疾患が、インスリン抵抗性、特にII型糖尿病、グルコース不耐症、異常リポタンパク質血症、特に低いHDL−コレステロールと共に生じる異常リポタンパク質血症を伴う高グリセリド血症、および高尿酸血症から選択される、請求項23記載の使用。
- 固定された組み合わせを使用する、請求項21または23記載の使用。
- 1包装の医薬投与形の中に独立した複数の容器を有するキットであって、以下の
i1)1つの独立した容器中に、少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する医薬投与形、および第2の独立した容器中に、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤を含有する医薬投与形、あるいは、
i2)1つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ii)もう1つの独立した容器中に、少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
からなり、組み合わせて使用するための、1包装の医薬投与形の中に独立した複数の容器を有するキット。 - 以下の
i)1つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ii)もう1つの独立した容器中に、少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
からなり、組み合わせて使用するための、1包装の医薬投与形中に独立した複数の容器を有する請求項26記載のキット。 - 以下の
i)1つの独立した容器中に、ダグルトリルまたは2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−スクシンアミド酸である、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ii)もう1つの独立した容器中に、シムバスタチンまたはアトルバスタチンである、少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
からなる、請求項27記載のキット。 - さらに、少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤および少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤、または中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を、少なくとも1種のHMG CoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせて、同時に、段階的に(別々に、)または物理的に組み合わせて投与することを指示するリーフレットを含む、請求項26記載のキット。
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