SA04250283B1 - مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid - Google Patents

مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid Download PDF

Info

Publication number
SA04250283B1
SA04250283B1 SA04250283A SA04250283A SA04250283B1 SA 04250283 B1 SA04250283 B1 SA 04250283B1 SA 04250283 A SA04250283 A SA 04250283A SA 04250283 A SA04250283 A SA 04250283A SA 04250283 B1 SA04250283 B1 SA 04250283B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
compounds
carbonyl
disease
alkyl
Prior art date
Application number
SA04250283A
Other languages
English (en)
Inventor
فيشر يفان
ويسك ميشيل
ميشايليز كاترين
كريمي -نجاد ياسين
ميسينجر جوزيف
باهل اكسيل
هوفر كونستانز
ديتر زيجلر
ليكوسلاو تورسكي
هيرسانثي إكونوميدو
هولتج، داجمار
Original Assignee
سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10344848A external-priority patent/DE10344848A1/de
Application filed by سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش filed Critical سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش
Publication of SA04250283B1 publication Critical patent/SA04250283B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بوصف مجموعة جديدة من المركبات تقوم بتثبيط فعالية إنزيمات إندوبيبتيداز endopeptidase (NEP) المتعادلة و/أو إنزيمات إندوبيبتيداز endopeptidas (hSEP) القابلة للذوبان الآدمية وتتميز هذه المركبات بالصيغة العامة التالية:حيث R4, R3, R2, R1 مستبدلات لها المعانيالمذكورة من خلال الوصف ، فضلا عن أدوية تحتوي على هذه المركبات ، وعلى وجه الخصوص تلك الأدوية المناسبة لمعالجة أو منع الأمراض الوعائية القلبية، عسر الوظيفة الجنسية sexual dysfunction, و/أو الظروف المصاحبة للموت الفسيولوجي للخلايا adverse conditions associated with apoptosis.

Description

ب مشتقات من ‎Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-‏ ‎chenzazepine-N- acetic acid‏ وعملية تصنيعها ومنتجات متوسطة لتحضيرها وأدوية محتوية على تلك المركبات. الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق هذا الاختراع الحالي بمشتقات أمينو ميثيل - مستبدل ‎-١‏ (كربوكسيل ألكيل) - بنتيل كربونيل أمينو حلقي - بنزازيبين - 17 = حمض خليك ‎amidomethyl-‏ ‎substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid‏ 0 مفيدة على سبيل المثال في الوقاية من و/أو علاج أمراض القلب والأوعية الدموية ‎diseases‏ ؛ وتحديداً أمراض القلب ؛ وتحديداً فشل عضلة القلب وإرتفاع ضغط الدم ؛ بما في ذلك الأنواع الثانوية من إرتفاع ضغط الدم مثل إرتفاع ضغط الدم الأساسي ؛ أو الكلوي أو الرئوي و/أو ‎RES‏ من و/أو علاج العقم و/أو الوقاية من و/أو علاج أمراض مختلفة مصاحبة لموت الخلية ؛ وكذلك أدوية محتوية على هذه المركبات والأكثر من ‎٠‏ ذلك ؛ يتعلق الاختراع بعملية لتحضير مشتقات أميدو ميثيل - مستبدل بنزأزيبين = ‎N‏ = حمض الخليك ‎aminomethyl-substituted benzazepine-N-acetic acid‏ ومركبات وسطية خلال هذه العملية. ويعد الضعف الجنسسي ‎(SD)‏ مشكلة إكلينيكية ‎clinical‏ واضحة قد تصيب كل من الذكور أو الإناث وقد تكون أسباب الضعف الجنسي ‎(SD)‏ عضوية أو نفسية . ‎No‏ والسبب الرئيسي للضعف الجنسي العضوي الأمراض الوعائية ؛ مثل تلك المصاحبة لإرتفاع ضغط الدم أو السكر ؛ أو الأدوية الموصوفة و/أو الأمراض النفسية ‎ie‏ ‏الإكتئات . وتتضمن العوامل النفسية الخوف ؛ والقلق والمشاكل التشخصية بين الطرفين . ويقف الضعف الجنسي حائلاً أمام الأداء الجنسي ¢ ويقلل من التقدير الذاتي ويؤثر على العلاقات الشخصية ويسبب ذلك ضغطاً نفسياً على المريض. ‎Ye‏ ويتعلق موت الخلايا ‎cells‏ بشكل وطبيعة العملية النسيجية ؛ والحفاظ على أنظمة تجلط الدم ؛ والدفاع الحيوي ؛ ويلعب موت الخلية دوراً مهما في الحفاظ على حياة v الأفراد وعند إعاقة عملية الموت التي يتم التحكم فيها جينياً ‎genes‏ إما في الجنين ‎agents‏ ‏أو بعد الولادة ؛ تزيد عملية الموت الفسيولجي ‎physiological‏ للخلايا ‎cells‏ أو تقل بشكل كبير مما يؤدي إلى أمراض وظيفية عضوية مختلفة . ويمكن استخدام الأدوية المثبطة لموت الخلايا كعوامل للوقاية من وعلاج الأمراض التي تعمل عن طريق ‎٠‏ تشغيل الموت الفسيولجي للخلايا. ولقد ورد نكر مستقات البنزازيبين ‎benzazepine‏ » والبنزوكسازيبين ‎benzoxazepine |‏ والبنزوبيدتياز المتعادل (1850-) في تطبيق البراءة الأوروبية ‎US 5.677.297) EP 0 733 642 Al‏ =( وإضافة إلى ذلك ؛ فإن المركبات الموصوفة من خلال هذا السياق لها خصائص أقل لتبيط إنزيم ‎enzyme‏ تحويل الإندوثيلين ‎(=ECE) endothelin ٠‏ . ومن الخصائص الصيدلية ‎pharmacological‏ الأخرى المفضلة للمركبات ذات نفس المجال التركيبي كما ورد في البراءة الأوروبية 1م 642 0733 ‎EP‏ ما نكر في البراءات التالية لم 863 830 0 ‎WO 00/48601 Al « (=US 5.783. 53) EP‏ « ‏)820 .482 .6 105 ح) وكذلك له 01/03699 ‎US -2003-0040512-A1). 952. 327) WO‏ =( . وقد تم تضمين مشتقات حمض الفوسفونيك المستبدل بنزازيبينون - ‎N‏ = حمض ‎Yo‏ الخليك ‎benzothiazepine-N-acetic acid‏ ذات التبيط المزدوج لإنزيمات ‎ECE, NEP‏ في ‏البراءات الأوروبية والأمريكية ‎(=US 5.952.327) EP 0916 679 Al‏ وتعد التحضيرات الصيدلية ‎pharmaceutical‏ معروفة من تطبيق البراءة العالمية ‎WO 02/094176 A2‏ التي يحتوي على مركبات ذات نشاط مركب الفائدة ‎Li‏ إنزيمات فلز - ‎NEP metal loprotease enzymes Lise‏ وكذلك ‎IGS5‏ « ولها ‎Yo‏ أيضاً خصائص نشطة على القلب والأوعية الدموية . ومن التركيبات المناسبة أيضاً لمثل هذه المستحضرات المركبة المركبات المتضمنة في تطبيقات البراءة الأوروبية ‎EP 0 733 642 Al‏ وكذلك ‎EP 0 916 679 Al‏ ويتم توضيح نشاط إنزيم ‎enzyme‏ 1055 من خلال الاختراع ؛ وكذلك دوره الوظيفي المتصل بأمراض القلب ؛ وذلك من خلال تطبيق البراءة العالمية ‎WO 01/36610 Al‏ ويعرف إنزيم ‎enzyme‏ 1055 المذكور سابقاً ‎-(=hSEP) "human soluble endopeptidase ‏باسم " الإندوببتيداز الأدمي الذواب‎ Yo
Ya
¢ ولقد ورد من خلال تطبيق البراءة العالمية ‎WO 99/88726 Al‏ « أن هناك بعض مثبطات ‎ECE‏ المفيدة لعلاج أو وقف ضعف الانتصاب. وتتضمن البراءة الأوروبية 1 719 097 1 ‎EP‏ استخدام مثبطات ‎NEP‏ لعلاج الضعف الجنسي ‎sal‏ الإثان (75-). 8 ويتضمن تطبيق البراءة العالمية ‎WO 02/06492 Al‏ أجسام مضادة ‎antibodies‏ ‏ومشبطات لعديد ببتيد ‎polypeptide‏ محدد ذو نشاط ذواب للإندوببتيهي داز المفرز ‎-(=SEP) secreted endopeptidase‏ ويوصف تطبيق براءة الولايات المتحدة الأمريكية 20030045449 ‎US‏ أن مثبطات الماتريكس - ميتالوبروتياز ‎matrix-metalloprotease‏ مفيدة لعلاج أمراض ‎٠‏ تاكل الأعصاب . ومن المشاكل المصاحبة للاختراع أن ‎al he‏ الماتركس - ميتالوبروتياز ‎matrix-metalloprotease‏ تتضمن مجموعة واسعة من مثبطات البروتياز ‎protease‏ » وكذلك ؛ طبقاً لتطبيق البراءة ؛ يجب استخدام الميتالوبروتيازات ‎metalloproteases‏ في تركيب صيدلي ‎pharmaceutical‏ يحتوي أيضاً على مثبط ‎N-NOS‏ ‏ويوضح تطبيق براءة الولايات المتحدة الأمريكية 2002/0013307 ‎US‏ استخدام ‎Yo‏ مشبطات الفلزوببتيداز ‎vasopeptidase‏ لعلاج أو إعاقة تقدم اضطرابات التعليم ؛ وكذلك علاج و/أو منع العنة. كما وصف 260-266 )2004( مت ‎M.
Sumitomo et al. (Clinical Cancer Research‏ العلاج الكيماوي ‎chemosensitization‏ لسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ المعتمد على الأندروجين ‎androgen‏ بواسطة ‎NEP‏ ‎٠‏ - الوصف العام للاختراع وكان من أهداف الاختراع الحالي توفير مواد نشطة جديدة ذات نشاط مركب لتثبيط إنزيمات ‎NEP‏ و 11580 وكذلك ‎ECE‏ ويعد ذلك مناسباً للوقاية من و/أو علاج اضطرابات أو أمراض القلب والأوعية الدموية ؛ وخاصة ضعف عضلة القلب ؛ وتحديداً فشل عضلة القلب ؛ ويتضمن ذلك الأشسكال الثانوية من ارتفاع ضغط الدم مثل ‎gla) Yeo‏ ضغط لدم الأساسي والكلوي والرئوي و/أو علاج و/أو الوقاية من اللضعف الجنسي و/أو الوقاية من و/أو علاج العديد من المشكلات المصاحبة لموت الخلايا ‎cells‏
هه وقد وجدنا مؤخراً أن مجموعة من مشتقات الأميدو ميثيل - المستبدل ‎-١‏ ‏(كربوكسي ‎(US‏ بنتيل كربونيل أمينو حلقي - بنزازيبين - 16 - حمض الخليك ‎amidomethyl-substituted 1 -(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-‏ ‎acetic acid‏ طبقاً للاختراع الحالي تظهر نشاطاً ‎Li.‏ لإنزيمات 11850 وكذلك ‎HSEP ٠‏ » إلى حد ما ‎ECE‏ وبالتالي ويعد ذلك مناسباً للوقاية من و/أو علاج اضطرابات أو أمراض القلب والأوعية الدموية ؛ وخاصة ضصعف عضلة القلب ء وتحديداً ‎J‏ عضلة القلب ؛ ويتضمن ذلك الأشسكال الثانوية من ارتفاع ضغط الدم مثل ارتفاع ضغط الدم الأساسي والكلوي والرئوي و/أو علاج و/أو الوقاية من الضعف الجنسي و/أو الوقاية من ‎Jif‏ علاج العديد من المشكلات المصاحبة لموت ‎Lal Ya‏ الوصف التفصيلي للاختراع في الوصف التفصيلي للاختراع الهدف من الاختراع هو تحضير مشتقات ‎amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-‏ ‎benzazepine-N- acetic acid‏ ذو الصسيغة ¥ ¢ 0 3 ب ‎R‏ ‏1 رأ ~ ‎re”‏ ‏= 800 ‎N‏ 0 _أ 9 ‎Vo‏ 00 اج يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة إستر ‎ester‏ متغيرة حيوياً ؛ 2 يمقثل هيدروجين ‎٠ hydrogen‏ الوللة-ي,© أو هيدروكسي أكيسل ‎Cra‏ ‎hydroxyalkyl‏ ¢ وتثم معالجة مجموعة هيدروكسيل ‎group‏ 01 منها بواسطة ‎٠‏ الإستر ‎esterified‏ مع ‎Ca.s-alkanoyl‏ أو راسب حمض أميني ‎¢l 1X4 amino acid‏ ¢ ‎Ya‏
. تع يمثل ‎Cpohydroxyalkyl « Cpa-alkoxy-C-alkyl ¢ Cpaalkyl‏ مستبدل اختيارياً بواسطة مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl group‏ ثانية وتعالج مجموعات الهيدروكسيل اختيارياً بواسطة إستر ‎esterified‏ مع الإمصدكالة-مين أو راسب حمض أميني أميني ‎amino aid‏ « أو (ألكيل) ¥ أمينو - ‎Joel‏ ارالة.ب ,© -مصنتصة111(2ة-م©) » الكيل ‎٠‏ حلقي اوللممادن-جون ‎Csz-cycloalkyl-Cy4-alkyl‏ ؛ فينيل ألكيل 1بوللة 0 - لدعم يتم استبدال مجموعة الفنيل ‎phenyl group‏ الخاصة به اختيارياً من ‎Y=)‏ مرة بواسطة ألكيل اولض «¢ ألكوكسي ‎C,.4-alkoxy‏ و/أو هالوجين ‎halogen‏ ¢ نافيل - ألكيل ‎4-alkoxy‏ -الإطتطط18 ‎٠‏ أوكسيو ألكيل ‎Cyg-oxoalkyl‏ ¢ فتيل كربونيل ميثيسل ‎phenylcarbonylmethyl‏ تستبدل مجموعة الفنيل الخاصة به اختيارياً مرة أو مرتيسن ‎٠‏ بواسطة ‎Jf‏ الإلاة-,© ؛ ألكوكسي ‎Cru-alkoxy‏ و/أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎=Y‏ أوكسو أزيبائيل ‎2-oxoazepanyl‏ + أو؛ 1 و ‎le R?‏ يمثلان ألكيلين عل٠»1وللة-بيع‏ ¢ وتستبدل مجموعات الميثيلين ‎methylene‏ الخاصة بها اختيارياً مرة إلى مرتين بواسطة كربونيل ؛ نيتروجين ؛ أكسجين ‎Ss‏ كبريت مستبدلين اختيارياً مرة بواسطة هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ معالج ‎Yo‏ اختيارياً بواسطة ‎esterified Jiu‏ مع الكانويل ‎Cp.4-alkanoyl‏ أو راسب حمض أميني ‎mad 5 ¢ Cpu-hydroxyalkyl « Cp4-alkyl « amino acid‏ مجموعة الهيدوركسيل اختيارياً بواسطة الإستر مع ألكاتويل ‎C,4-alkanoyl‏ أو راسب حمض أميني ‎amino acid‏ ¢ أو ‎phenyl Jud‏ أو بنزيل ‎benzyl‏ ؛ وكذلك ء ‎RY‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة تكون إستر ‎ester‏ متغير حيوياً ؛ ‎٠‏ - وكذلك الأملاح المتوافقة فسيولوجياً ‎physiologically‏ من أحماض ‎acids‏ الصيغة و/أو أملاح الإضافة الحمضية المتوافقة فسيولوجياً من مركبات الصيغة ‎١‏ . والأكثر من ذلك أنه من أهداف الاختراع الحالي توفير أدوية تحتوي على مركبات الصيغة ‎١‏ . والأكثر من ذلك ؛ من أهداف الاختراع الحالي عملية لتحضير مركبات الصيغة أو النواتج الوسطية لهذه العملية. ‎to‏ وتتضمن مركبات الصيغة ‎١‏ أو المركبات الأخرى الموصوفة في الاختراع الحالي بدائل أو محتويات من ‎Cpgealkyl‏ ؛ مستقيمة أو متشعبة السلسلة وتمثل البدائل
في مركبات الصيغة ‎١‏ الهالوجين ‎halogen‏ + أو الفلور ‎٠ fluorine‏ أو الكلور ‎chlorine‏ أو البرومين ‎bromine‏ . ويفضل استخدام الكلور عصدنرهات» . وتتضمن البدائل 2-1 ؛ خطي أو متشعب ويفضل الأسيتيل ‎acetyl‏ مثل ‎-Caa-alkanoyl‏ ‏وفي مركبات الصيغة ‎١‏ ؛ تتم معالجة مجموعات الهيدروكسيل بواسطة الإستر مع رواسب حمض أميني ؛ وقد تكون هذه الأحماض الأمينية ‎amino aid‏ من أحماض ‎Ja‏ 8 أمينية ‎amino acids‏ طبيعية أو غير طبيعية ومن الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ يمكن استخدامها على سبيل المثال ؛ تلك المختارة من المجبوعة التي ‎SY mac NY ee‏ أمينو هكسانويك (نورليوسين - ‎2-aminohexanoic acid (norleucine‏ ¢ حمض "- أمينو بنتانويك (نورفالين ‎norvaline‏ =( ‎2-aminopentanoic acid Ye‏ ¢ أرجينين ‎arginine‏ ¢ أسباراجين ‎asparagine‏ ) حمض الأسبارتيك ‎aspartic acid‏ ¢ السستين ‎cysteine‏ 7 4 ؛ ثنائي هيدروكسي فنيل ألانين (تديباً ‎٠ 3.4-dihydroxyphenylalanine (= dopa‏ جلوتامين ‎glutamine‏ ¢ حمض الجلوتاميك وزع ‎glutamic‏ » جليسين ‎«glycine‏ هيستيدين ‎histidine‏ ؛ أيزوليوسين ‎isoleucine‏ ¢ ليوسين ‎leucine‏ » لايسين ‎lysine‏ » ميثيونين ‎methionine‏ » أورثينين ‎—o oY - Yo‏ ثنائي أمينو فالريك) ‎ornithine (= 2,5-diaminovaleric acid)‏ ¢ حمض ‎=o‏ أوكسو -؟- بيروليدين كربونيك (حمض البيروجلوتاميك) ‎5-0xo-2-pyrrolidinecarbonic acid‏ ‎pyroglutamic acid)‏ =( ؛ فينيل ألانين ‎phenylalanine‏ ¢ برولين ‎proline‏ » سيرين ‎serine‏ ¢ ثريونين ‎threonine‏ « ثيرونين ‎thyronine‏ » تربتوفان ‎tryptophan‏ © تيروزين ‎tyrosine‏ ‏وفالين ‎valine‏ . ويتم ‎SEL‏ الأحماض الأمينية ‎amino acid residues‏ المفضلة من ‎CNT‏ ‎alanine Y-‏ + أسبارجين ‎asparagine‏ جلوتامين ‎glutamine‏ ؛ جليسين ‎«glycine‏ أيزوليوسين ‎isoleucine‏ » ليوسين ‎leucine‏ ؛ أورنيثين ‎ornithine‏ ¢ فنيل ‎O— 52 ¢ phenylalanine CT‏ ‎proline‏ وفالين ‎-valine‏ ‏وتمثل مركبات الصيغة ‎١‏ مشتقات حمض ‎EE‏ الكربوكسيليك ‎dicarboxylic acid‏ المعالج اختيارياً بواسطة الإستر مع مجموعة من الإسترات ‎esters‏ المرنة حيوياً . ‎Ba, vo‏ الإسترات المرنة حيوياً ذات الصيغة ‎١‏ أدوية أولية قابلة ‎Jl)‏ من الأحماض الحرة ؛ ثم ؛ يمكن أن تظهر إسترات أحادية أو ثنائية من مركبات الصيغة ‎١‏ .
A
‏المرنة حيوياً أو‎ esters ‏واعتماداً على شكل التناول ؛ يفضل استخدام الإبسترات‎ ‏الأحماض الحرة ؛ ويفضل استخدام الأخيرة للتناول عن طريق الحقن في الوريد.‎ ‏وتعد المجموعات القابلة للانشقاق تحت ظروف وظيفية في الجسم الحي ؛ مع‎ ‏؛ المركبات المكونة لإسترات‎ ١ ‏إطلاق مشتقات متوافرة حيوياً من مركبات الصيغة‎ ‏وتحديداً‎ Cra-alkyl ‏ومن الأمثلة المناسبة لذلك مجموعات‎ . “ SR! ‏مرنة حيوياً‎ 65 > ¢ isopropyl ‏وأيزوبروبيل‎ n-propyl ‏و ع- بروبيل‎ « ethyl ‏والإيثيل‎ « methyl ‏الميشيل‎ ‏وتحديداً الميثوكسي ميل‎ ¢ Cr4-alkyloxy-Cis-alkyloxy-C 4-alkyl ‏ومجموعات‎ ‏وتحديداً الهكسيل‎ 6 C37-cycloalkyl ‏؛ ومجموعات الألكيل الحلقي‎ methoxyethoxymethyl « Cy-cycloalkyl-C; 4-alkyl Js ‏ومجموعات الألكيل الحلقي‎ ٠ cyclohexyl ‏الحلقي‎ ‎(J) ‏؛ ومجموعات 17 و 7<- ثنائي‎ cyclopropylmethyl ‏وتحديداً بروبيل ميثيل حلقي‎ ٠
JS ‏أو فئيل‎ phenyl Jui « N-N-di-(Cy.4-alkyl)amino-C _s-alkyl ‏أمينى ألكيل‎
Ci ya ‏مرة أو‎ phenyl ring ‏الملاة-+©1-0جصع1ع مستبدلة اختيارياً في حلقة الفنيل‎ ‏أو ألكوكسي ب«مالطارن أو بواسطة سلسلة‎ © alkyl ‏بواسطة هالوجين » أى الكيل‎ ‏متجاورتين ؛ ومجموعات ثتائي‎ carbon atoms ‏ألكيلين ع(21107160-+.,© مرتبط بذرتي كربون‎ ‏مستبدلة اختيارياً في حلقة ثناثي الأوكسولان‎ dioxolanylmethyl ‏أوكسولانيل ميثيل‎ No ‏ألكانويلوكسي الكيل ألولافبة -زهانلردمةالقمي‎ ¢ Cpg-alkyl ‏بواسطة ألكيل‎ dioxolane ring ‏؛‎ Crealkyl JS ‏بواسطة‎ 0xy-Cr-alkyl ‏مستبدل اختيارياً عند مجموعة أوكسي ألكيل‎ ‏كربونيل] أوكسي] ألكيل‎ )- JY] -١ ‏مزدوجة مثل إسترات‎ esters ‏أو إسترات‎ ‏[[(إيثيل) كربونيل]‎ -١- (RS) ‏مثال‎ + 1-[[(Ci.4-alkyl)carbonyl]oxy]C; 4-alkyl esters ‏(أنظطر‎ (RS)-1-[[(ethyl)carbonyl]oxy]-2-methylpropyl ‏أوكسي] -؟- ميثئيل بروبيل‎ Y.
Y.Yoshimara et al, ‏أو‎ F.W. Sum et al., ioorg. Med. Chem, Lett. G (1999) 1924-1926) ‏الكربوئيل‎ Shp ‏أو‎ The sournal Anibiotics 39/9 (1986) 1329-1342) ‏لكيلوكسي حلقي ) كربونيل] أوكسي] ألكيل إستر‎ [1-١ ‏مثل‎ carbonate esters -١- (RS) ‏والأفضل‎ » 1-[[(C4-7-cycloalkyloxy)carbonyl]oxy] Ci.a-alkyl esters (Joa) ‏[هيكسيلوكي حلقي) كربونيل] أوكسي] يقل‎ vo
K. Kubo et al., J. Med. ‏(أنظر‎ ¢ (RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]ethyl (= cilexetil
Yo q ‏؟- ثتنائي‎ Y= ‏أو "- أوكسو‎ Chem. 36 (1993) 2343-2349, cited as "Kubo et al." ‏المحتوي‎ 2-0x0-1,3-dioxolan-4-y1-C, 4-alkyl esters ‏أوكسولان -؛- يل - الكيل إستر‎ ‏؛ والأفضل‎ dioxolan ring ‏اختيارياً على رابطة مزدوجة في حلقة ثنائي الأوكسولان‎ ‏ثنائي أوكسولين -؛- يل ميثيل )= ميدو كسوميل‎ =F Vm ‏أوكسو‎ Y= ‏ميقيل‎ -٠ (kubo et al. ‏للتحضير » أنظر‎ S-methyl-2-0x0-1,3-dioxolen-4-yl-methyl (= medoxomil ° - Oo ‏ثنائي أوكسولان -؛- يل - ميثيل )= ميثيل)‎ SY Vk -" ‏أو‎ ‏وتمثل‎ . 2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl-methyl (= (methyl)ethylenecarbonate) ‏كربونات)‎ ‏المجموعة المحتوية على الإستر المتغير حيوياً مجموعة مستبدلة اختيارياً من فيل‎ ‏إلى 7 ؛ والأفضل‎ ١ ‏وقد تحتوي على سلسلة ألكيلين ذات‎ » phenyl-Cye-alkyl ‏ألكيل‎ ‏كلورو بنزيل‎ =Y ‏لذرة كربون وترمز إلى بنزيل مستبدل اختيارياً ؛ وتحديداً إلى‎ ٠ ‏وتمثل المجموعة المكونة لإستر‎ » 4-chlorobenzyl ‏أو ؛- كلوروبنزيل‎ 2-chlorobenzyl ‏مستبدلة اختيارياً ؛ يتم استبدال مجموعة الفنيل بها بواسطة‎ J ‏متغير حيوياً مجموعة‎ ‏كربون‎ SRY ‏منخفضة قد تحتوي على * إلى 4 ؛ والأفضل‎ alkylene ‏سلسلة ألكيلين‎ ‏وتحديداً تكون أندائيل ؛ وتمثل المجموعة المكونة للإستر المتغير حيوياً مجموعة‎ ‏اتوللة-ي©-00107ة»اله-م :© مستبدلة اختيارياً ؛ وتكون مجموعة‎ Ji — ‏الكانويلوكسي‎ ٠ ‏مستقيمة أو متشضعبة.‎ Cp.s-alkanoyl ‏الألكاتويل‎ ‏أو ميثوكسي‎ ethyl ‏أو إيثيل‎ « hydrogen ‏ويفضل أن يكون أ هيدروجين‎ (RS)-1-[[(ethyl)carbonyl]oxy]-2-methylpropyl > methoxyethoxymethyl (iis ‏إيثوكسي‎ ‏[[(هكسيولوكسي حلقي) كربونيل]‎ -١٠- (RS) +» (RS)-1-[[(isopropyl)carbonyljoxy]ethyl -7 5-methyl-2-0x0-1,3-dioxolen-4-yl-methyl « [[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl Ye ‏أو‎ 2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl-methyl ‏أوكسو -١ء ©#- ثنائي أ و ككسولان -؛ - يل ميثيل‎ -(RS)-1-[[(ethoxy)carbonyl]ethyl Ji) ‏[[(إيثوؤكسي) كربونيل] أوكسي]‎ -١- (RS) -" Jf « methyl Jie « hydrogen ‏و 82 يفضل أن تمثل هيدروجين‎ ‏؛ وتتم‎ 3-hydroxypropyl ‏أو 7- هيدروكسي بروبيل‎ 2-hydroxyethyl Ji ‏هيدروكسي‎ ‎esterified pu ‏اختيارياً بواسطة‎ hydroxyl group ‏معالجة كل مجموعة هيدروكسيل‎ Yo .amino acid ‏أو راسب حمض أميني‎ Cog-alkanoyl ‏مع ألكانويل‎
Youn
١ ‏أمينو - ألكيل الزمااة-+.,1671(280100-0ل00.4-2) ¢ ومجموعتي‎ (Js) ‏و 83 تمثل‎ sal ‏يمكن تواجد كل منهما على حدة . والأكثر تحديداً " (الألكيل)‎ Cou-alkyl Js] (Co)z-alkylamino-C 4-alkyl " ‏الكيل مالةب ©-مصنصصد د( الكللة-مم) " تتضمن " ألكيل‎ ‏؟ - أالكيل " الإوللة-ى©-ممنصصة الوللة-«(مر00()0) و‎ ١" ‏ألكيل أمينو‎ " lang ‏على مجموعة أمينو‎ (Co)z-alkylamino-C, 4-alkyl ٠ (Ci.4)r-alkylamino-C 4-alkyl 5 ' ‏مرتبطة مع ألكيل (ين) (171)80له-0,4 ؛ وتغلب مجموعة‎ (= NH) ‏أولية غير مستبدلة‎ ‏,©-ممتصتة1عللة-(4ر00()0) على مجموعة أمينو‎ 4-alkyl " J ‏ألكيل أمينتو-‎ ‏بواسطة ألكيل انوااة-(0) ومرتبطة مع ألكيل‎ Lala ‏ثانوية مستدلة‎ amino group ‏على‎ (Cra)-alkylamino-C4-alkyl ‏وتغلب ' ألكيل أمينو — ألكيل‎ « Cy y-alkyl(en) (cr) ‏ومرتبطة مع‎ (Cra)-alkyl ‏ثالثة مستبدلة بواسطة ألكيل‎ amino group sid ‏مجموعة‎ ٠ ‏ميثوكسي‎ «isopropyl ‏ألكيل (ين) (60)انولاهم© . ويفضل أن يمثل 83 أيزوبروبيل‎ ‏هيدروكسي‎ —Y ‏أو‎ - 2-hydroxyethyl ‏هيدروكسي إييل‎ -7 « methoxyethyl Ji ‏وتتم معالجة مجموعة الهيدروكسيل اختيارياً بواسطة‎ 3-hydroxypropyl ‏بروبيل‎ ‏أسيتيلوكسي - ع - بروبيل‎ -٠ ‏اتكانويل الإومممعلصي أو راسب حمض أميني » أو‎ - ‏ميثوكسي‎ -" « cyclopropylmethyl ‏؛» وبروبيل ميثيل حلقي‎ 3-acetyloxy-n-propyl | ٠ ‏ميثوكسي فنيل‎ - 4 » 4-methoxybenzyl ‏؛ - ميثوكسي بنزيل‎ 2-methoxybenzyl ‏بنزيل‎ ‏؟‎ 2,4-dimethoxybenzyl ‏ثنائي ميثوكسي بنزيل‎ -4 + ٠ 4-methoxyphenylethyl ‏إيغيل‎ ‏ثنائي ميثيل بيوتيل‎ =) وسكوأ‎ -* » I-naphthylmethyl ‏نافثيل ميشيل‎ -١ « phenyl-2-oxoethyl J) ‏فيثيل -7- أوكسوى‎ » 3-0x0-1,1-dimethylbuty] -7( - ٠ +6 2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl ‏أوكسو إيثيل‎ -7- (Jd ‏؟- ميثوكسي‎ (-" 7 ¢ (Co.a-alkyl)ramino-C; 4-alkyl ‏(ألكيل) أمينو - الكيل‎ ¢ 3-(2-oxoazepanyl) ‏أوكسو أزيبانيل)‎ -amino-n-propyl ‏أو‎ (methyl)aminoethyl « dimethylamino-n-propyl ‏وتحديداً‎ ‏ألكيلين ع(ءانوالة-.بت ؛ ويتم استبدال مجموعات الميثيلين‎ Lee R3 ‏وتمثل 183 و‎ ¢ piperidine ‏؛ بيبريدين‎ morpholine ‏مورفولين‎ da ug ‏الخاصة بها اختيارياً‎ methylene ¢ 4-hydroxypiperidine ‏هيدروكسي بيبريدين‎ - 4 ¢ 4-ketopiperidine ‏؛- كيتوبيريدين‎ Yo
VY
‏المعالج بواسطة الإستر اختيارياً مع ألكانويل الوممدعللةين 0 راسب حمض أميني عند‎ pyrrolidine ‏أو البيروليدين‎ piperazine ‏مجموعة الهيدروكسيل ؛ ويفضل البيبرازين‎ ‏ألكيل اوالى ؛ أ-‎ ٠ hydrogen ‏ويفضل أن تمثل “18 هيدروجيسن‎
Ls - ‏ثائي )=( أمي و‎ - 8 + + p-methoxybenzyl ‏ميثوكسي بنزيل‎ ‏[[(أيزوبروبيل) كربونيل] أوكسي]‎ -١- RS) + N.N-di(Co.s-alkyl)amino-C, 4-alkyl ‏م‎ ‎(RS)-1-[[(ethyl)carbonyl]oxy]-2- (RS) « (RS)-1-{[(isopropyl)carbonyl Joxylethyl ‏إيثيل‎ ‏أوكسو‎ “Y= ‏ميثيل‎ -© + (RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonylJoxylethyl « methylpropyl ‘ 5-methyl-2-0xo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl ‏أوكولين -¢~ يل — ميثيل‎ (SDT ء١-‎ 2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl-methyl ‏ثنائي أوكسولان ~~ يل — ميثيل‎ -v )- ‏أوكسو‎ -" ‏أوكسي] إيثيل رطا[ الإمطاتةه(6077)]]-1-(165).‎ [wie ‏[[(إيتوؤكسي)‎ ٠- RS) ‏أو‎ ٠ ‏تلك التي يتم اختيارها من‎ ١ ‏ومن المركبات المفضلة خصيصاً من الصيغة‎ : ‏مجموعة تتضمن‎ 2-{[1-({[1 ~(carboxymethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin-3-yl]amino }- carbonyl)cyclopentyl methyl } -4-[isopropyl(methyl)amino] -4-oxobutanoic acid (32); 2-({[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-yljJamino}- yo carbonyl)cyclopentyl] methyl } -4-(dimethylamino)-4-oxobutanoic acid (54); 2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-yl]amino }- carbonyl)cyclopentyl] methyl }-4- [diethylamino)-4-oxobutanoic acid (55); 2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-yljamino }- carbonyl)cyclopentyl] methyl }-4- [(2-hydroxyethyl)(methyl)amino] -4-oxobutanoic 7 acid (43); 2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-ylJamino }- carbonyl)cyclopentyl] methyl }-4- [(hydroxypropyl)(methyl)amino] -4-oxobutanoic acid (56); 2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-yljamino }- Yo carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4-(4-hydroxypiperidin-1 -yD-4-oxobutanoic acid (57); 2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-yl]amino }- carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4-0x0-4- [4-(L-valyloxy)piperidin- I-yllbutanoic acid (68); 2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2 ,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3 -ylJamino}- v, carbonyl)cyclopentyl methyl } -4-morpholin-4-yl-4-oxobutanoic acid (66);
VY
2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-ylJamino}- carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4-0x0-4-(4-0x0 piperidin-1-yl)butanoic acid (45); 4-[bis(2-hydroxyethyl)-2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 ,4.5-tetrahydro-1H-1- benzazepin-3-yl]lamino} carbonyl)cyclopentyl methyl }-4-oxobutanoic acid (58); 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0%0-2.3 -4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino} - ° carbonyl)cyclopentyl]methyl }-4-[[2- (dimethylamino)ethyl] (methyl)amino]-4- oxobutanoic acid (59); 4-[(3-aminopropyl)(ethyl)amino]-2-{[1-({[1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl)amino} -carbonyl)cyclopentyl methyl }-4- oxobutanoic acid (67) and Ye 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl amino} - carbonyl)cyclopentylmethyl }-4-{ methyl[2- (methylamino)ethyljamino }-4- oxobutanoic acid (68); physiologically ‏المرنة حيوياً المشتقة والأملاح المتوافقة فسيولوجياً‎ esters ‏مع الإسترات‎ ‏من أحماض مركبات الصيغة و/أو أملاح الإضافة الحمضية المتوافقة صيدلياً‎ 90 .١ ‏من مركبات الصيغة‎ physiologically ‏وأملاحها عن‎ ١ ‏وطبقاً للاختراع ؛ نحصل على المركبات الجديدة من الصيغة‎
G .
HO
N
‏مود‎ | TI 0 N 0 ‏أ‎ ‎001 ‏؛+م مع مركب من‎ acid ‏تمثل كل منهم مجموعة حامية للحمض‎ ¢ R40! aR fol Cus Yo. ‏الصيغة العامة.‎ ‏3ج‎ ‎RZ—NH III ‏حيث 182 و 83 يمثلان ما يلي؛‎
ARERR
VY
‏يحتويان على مجموعات هيدروكسيل حرة ؛ وعند الرغبة يمكن مفاعلاتها‎ RY ‏و/أو‎ 5 ‏مع مركب من الصيغة العامة ؛:‎
C1 5-C(0)-X Iv ‏حيث * تمثل مجموعة مغادرة ؛ أو مع مشتق من حمض أميني بواسطة مجموعة حامية‎ © مناسبة. ‎RI!‏ و/أو 890 لا تمثلان المجموعات المطلوبة المكونة لإستر متغير حيوياً + ‎SSR?‏ ‎pie JS G55 ¢ aad fn id nen cd fds le sane pf RO‏ في المركبات الناتجة في نفس الوقت أو كل على حدة بأي ترتيب مطلوب ؛ ويمكن إطلاق وظائف الحمض عند الرغبة في كل حالة وتتحول إلى مجموعات إستر مرنة
Lyn ٠ ‏إلى أملاح متوافقة فسيولوجياً أو‎ ١ ‏وعند الرغبة + تتحول الأحماض الناتجة من الصيغة‎ ١ ‏و/أو قواعد ذات الصيغة‎ a ‏تتحول إلى أحماض‎ ١ ‏أملاح من أحماض الصيغة‎ ‏تتحول إلى أملاح الإضافة الحمضية الخاصة بها أو أملاح إضافة حمضية تتحول‎ .١ ‏إلى قواعد حرة ذات الصيغة‎ ‎١5‏ .ومن الأملاح المتوافقة صيدلياً مع الصيغة ‎١‏ أملاح القلزات القلوية ‎alkali metal‏ « أو الفلزات القلوية الأرضية ‎ alkaline-earth metal‏ الأمونيوم ‎ammonium‏ » مثل أملاح الصوديوم ‎sodium‏ أو البوتاسيوم ‎potassium‏ أو الكاسيوم ‎calcium‏ المشتقة ؛ والأملاح العضوية المتعادلة المتوافقة المشتقة مع الأمينات ‎ie amines‏ على سبيل المثال الأمونيا ‎ammonia‏ « وثنائي الإيثيل أمين ‎diethylamine‏ ؛ وثلاثي ‎tert‏ | البيوتيل أمين ‎butylamine‏ ¢ ‎٠‏ و ‎—N‏ ميثيل جلوكامين ‎٠ N-methylglucamine‏ أو الكلور ‎«choline‏ أو الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ مثل الأرجينين ‎arginine‏ » وفي مركبات الصيغة ‎١‏ » يحتوي البدائل ‎R*‏ ‏و/أو ‎RY‏ مجموعات قاعدية ؛ وتحديداً النيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ وقد تظهر مركبات الصيغة ‎١‏ في شكل أملاح إضافة حمضية . وتعد أملاح الإضافة الحمضية المتوافقة فسيولوجياً هي الأملاح المعتادة مع الأحماض غير العضوية ‎«inorganic acids‏ مثل حمض ‎Yo‏ الكبريتيك ‎sulphuric acid‏ « أو حمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ أو الهيدروهاليك ‎٠ hydrohalic acids‏ والأفضل الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ + أو مع الأحماض ‎Yo
٠ aliphatic monocarboxylic ‏؛» مثل أحماض أحادي الكربوك_يليك‎ organic acids ‏العضوية‎ ‏المنخفضة مثل حمض‎ tricarboxylic acids ‏أو ثنائي أو ثلاثي الكربوكسيليك الأليفاتية‎ ‏أو‎ » tartaric acid ‏؛ أو الترتريك‎ fumaric acid ‏أو حمض الفيوماريك‎ » maleic acid ‏المالبيك‎ ‏مثل أحماض الألكان سلفونيك‎ ٠ sulphonic acids ‏والسلفوتيك‎ citric acid ‏الستريك‎ ‎-methanesulphonic acid ‏المنخفضة مثل الميشان سلفونيك‎ alkanesulphonic acids | © ‏ويمكن اختيار مجموعات الحماية المعتادة لحماية وظائف حمض الكربوكسيليك‎ ‏؛ والتي يمكن اشتقاقها ثانية‎ RY ‏كمجموعات حماية للحمض !8!0 و‎ carboxylic acid ‏باستخدام الطرق المعروفة . وتعد مجموعات الحماية المناسبة لأحماض الكربوكسيليك ؛‎
McOmie, "Protective Groups in Organic ‏على سبيل المثال مثل تلك المتوافرة لدى‎ ‏سك‎ IK Chemistry”, Plenum Press (cited as "McOmie' hereinafter), Ve ‏في‎ Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience Publication ‏متغير حيوياً مثل‎ ester ‏النسخ الحديثة ؛ كما يمكن استخدام المجموعات المكونة لإستر‎ ‏مجموعات الحماية الحمضية . وتمثل المركبات التي تم الحصول عليها عند مفاعله‎ ‏طبقاً‎ ١ ‏مركبات الصيغة ؟ مع مركبات الصيغة © في هذه الحالات إسترات الصيغة‎ ‏للاختراع.‎ ١ ‏تلك المجموعات التي‎ RH 8 ‏وتعد مجموعات الحماية الحمضية المناسبة‎ ‏يمكن شقها اختيارياً أو إدخالها اختيارياً واستقلالياً ومن أمثلة مجموعات حماية الحمض‎ ‏القابلة للإنشقاق تحت ظطروف مختلفة ؛ والتي قد تمثل أيضاً الإسترات المرنة حيوياً ؛‎ ‏الذي يمكن‎ «ethyl JAY) Jie ‏المنخفضة غير المتشعبة‎ alkyl groups ‏مجموعات الألكيل‎ ‏المنخفضة‎ dS ‏شقه بسهولة نسبياً ' تحت ظروف قاعدية ؛ ومجموعات‎ > © ‏الذي يمكن شقه بسهولة بواسطة‎ » tert. butyl ‏المتشعبة مثل البيوتيل الثالثي‎ lower alkyl ‏ومجموعات الفئيل ميثيل‎ + trifluoroacetic acid ‏أحماض مثل ثلاثشي الفلوروخليك‎ ‏المستبدلة اختيارياً في حلقة الفنيل مثل البنزيل الذي يمكن شقه بسهولة‎ phenylmethyl ‏بواسطة التحلل الهيدروجيني أو تحت ظروف قاعدية ؛ ومجمبوعت الفئيل ميثيل‎ ‏بواسطة ألكوكسي‎ phenyl ring ‏المستدلة مرة أو أكثر في حلقة الفنيل‎ phenylmethyl Yo ‏؛ الذي يتم شقه‎ p-methoxybenzyl ‏؛ مثل ؛ أ-ميثوكسي بنزيل‎ lower alkoxy ‏منخفض‎ ‎Voy yo ‏ثنائي‎ mT om ‏كلورو‎ ESF » 7 ‏؛ مثل تحت نشاط‎ sa ‏بسيهولة تحت ظروف‎ ‏بنزوكينون‎ - +) 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (=DDQ) ١٠- ‏سيانو‎ ‏؛ أو مجموعات الحماية‎ ceric ammonium nitrate ‏أو ستريك نترات الأمونيوم‎ (DDQ=) ‏والتي يمكن شقها بسهولة بواسطة أيونات الفلوريد‎ silicon ‏المحتوية على السيليكون‎ ‏ويعد الخبير بالمجال معتاداً على مجموعات الحماية المناسبة للحصول‎ . fluoride inos ‏م‎ ‏على شكل الاستبدال المطلوب.‎ «chiral carbon atoms ‏على ذرتي كربون شيرالي‎ ١ ‏وتحتوي مركبات الصيغة‎ ‏وتحديداً ؛ تحمل ذرة الكربون سلسلة الأميد الجانبية في الموضع * من هيكل البنزازيبين‎ ‏كما يمكن أن‎ (Ca*=) "008" ‏وذرة كربون تحمل‎ (=Cb*) benzazepine skeleton ‏ويتضمن‎ . stereoisomeric ‏تتواجد المركبات في أربع أشكال أيزوميرية فراغية‎ - ٠ ‏والإينانتيوميرات‎ stereoisomeric ‏الاختراع الحالي خليطي الأيزوميرات الفراغية‎ ‏؛ ويفضل استخدام‎ ١ ‏المركبات النقية الأيزوميرية ذات الصيغة‎ Lad; « enantiomers ‏والمركبات المفضلة هي‎ . ١ ‏التقيبة ذات الصيغة‎ isomerically ‏المركبات الأيزوميرية‎ ‏الجانبية في‎ amide ‏حيث تكون ذرة الكربون حاملة لسلسلة الأميد‎ ١ ‏مركبات الصيغة‎ ‏في الوضع "5" . وطبقاً إلى ذرة‎ benzazepine skeleton ‏الموضع ؟ لهيكل البنزازيبين‎ Vo ‏الكربون ناقصة التماثل 0+" الحاملة لشق "0008 ؛ يفضل أن يكون شكل مركبات‎ ‏(أنظر التجارب) . ويمكن اشتقاقه عن‎ "REL ‏طبقاً للاختراع حسب التصميم‎ ١ ‏الصنيغة‎ ‏عند المركز‎ "RELL" ‏طريق الملاحظات المماثلة لمركبات مناسبة ذات الشكل المفضل‎ ."5" ‏الشكل‎ Bla ‏الناقصة التمائل ”0©*" وهو‎
2 ويمكن مفاعلة أحماض الصيغة ¥ مع أمينات الصيغة ؟ طبقاً للطرق الملائمة لتكوين مجموعات الأميد بواسطة الحلقات الأمينية ‎aminoacylation‏ ويمكن استخدام الأحماض الكربوكسيلية ‎carboxylic acids‏ ذات الصيغة ‎SY‏ مشتقاتها المتفاعلة كعوامل لإزالة التكوينات الحقلية . وتجديداً ؛ تمثل مركبات الحمض اللامائي وهاليدات الأحماض ‎acid halides‏ المخلوطة مشتقات متفاعلة . وبالتالي يمكن أستخدام كلوريدات
‎acid chlorides Yo‏ أو بروميدات الأحماض ‎acid bromides‏ ذات الصيغة ؟ أو إسترات مختلطة من أحماض الصيغة ؟ مع أحماض سلفونيك ‎sulphonic acids‏ المنخفضة المستبدلة
‏ا
اختيارياً بواسطة هالوجين ؛ ‎Jie‏ حمض الميثان سلفونيك ‎methanesulphonic acid‏ أو ثلاثي الفلوروميثان سلفونيك ‎trifluoromethanesulphonic acid‏ ؛ أو أحماض سلفونيك عطرية ‎aromatic sulphonic acids‏ مثل أحماض البنزين سلفونيك ‎benzenesulphonic acids‏ أو مع أحماض البنزين سلفونيك ‎benzenesulphonic acids‏ المستبدلة بواسطة ألكيل ‎alkyl‏ أو © هالوجين مثل أحماض الطولوين سلفونيك ‎toluenesulphonic acids‏ أو البروموبنزين سلفونيك ‎bromobenzenesulphonic acids‏ ويمكن إجراء المعالجة بواسطة الأسيل ‎acylation‏ مذيب عضوي ‎solvent Jala‏ عندعع:ه تحت ظروف ‎Jeli‏ عند درجات حرارة بين - ١٠م‏ ودرجة حرارة الغرقة ؛ ومن المذيبات المناسبة الهيدروكربونات المهلجنة ‎aromatic hydrocarbons‏ مثل ثنائي الكلوروميثان ‎dichloromethane‏ أو ‎Yo‏ الهيدروكربونات العطرية ‎aromatic hydrocarbons‏ مثل البتزين ‎benzene‏ أو الطولوين ‎toluene‏ أو الأثيرات الحلقية ‎cyclic ethers‏ مثل رباعي الهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‎(THF)‏ أو ثنائي الأوكسان ‎dioxane‏ أو خلائط من هذه المذيبات ‎solvents‏ ‏ويمكن المعالجة بواسطة الأسيل ‎«acylation‏ وتحديداً إذا ما تم استخدام خليط من أحماض لا مائية من الصيغة ؟ مع حمض سلفونيك ‎sulphonic acid‏ كعامل معالجبة ؛ في وجود كاشف لارتباط الحمض . ومن أمثلة عوامل ربط الحمض المناسبة ؛ القواعد العضوية الذواية في خليط التفاعل مثل قواعد النيتروجين الثالثية ‎tertiary nitrogen‏ ¢ مثل الألكيل أمينات الثالثية ‎tert.-lower alkylamines‏ المنخفضة والبيرييدينات ‎pyridines‏ ‏مثل ثلاثي الإيثيل أمين ‎triethylamine‏ + وثلاثي البروبيل أمين ‎tripropylamine‏ « و ‎N‏ ‏- ميثيل مورفولين ‎٠ N-methylmorpholine‏ وبريدين ‎pyridine‏ ¢ و ؛- ثتائقي ميثيل ‎٠‏ أمينو بيريدين ‎4-dimethylaminopyridine‏ ؛+ و ؛- ثنائي إيثيل أمينفو بيريدين ‎4-diethylmainopyridine‏ أو ؛- بيروليدين وبيريدين ‎4-pyrrolidinopyridine‏ . كما يمكن أن تعمل القواعد العضوية ‎organic‏ بشكل زائد كمذيبات في نفس الوقت. وإذا ما تم استخدام أحماض الصيغة ¥ نفسها كعوامل معالجة بواسطة الأسيل ؛ يمكن إجراء تفاعل مركبات الأمينو ‎amino‏ ذات الصيغة ¥ مع أحماض كربوكسيليك ‎carboxylic acids Yo‏ الصيغة ؟ في وجود كاشف إدواج معروف مقل كيمياء الببتيد ‎peptide chemistry‏ المناسبة لتكوين أميد . ومن ‎AL A‏ الكواشضف الإزدواج التي ‎Yor‏
VY
‏تساعد على تكون الأميد 1نن:ة مع الأحماض الحرة عن طريق التفاعل‎ ‏لتكوين مشتق حمضي متفاعل : كلوروفورمات الإيثيل‎ «acid ‏الموضوعي مع الحمض‎
Js ‏مثل‎ ٠» alkylcarbodiimides ‏الألكيل كربوثنائي الإيميدات‎ ٠ ethyl chloroformate
Ft ‏مثل ثتائي ألكيل كربو‎ cycloalkylearbodiimides ‏كربو ثنائي الإيميدات الحلقية‎ = N- ‏ثنائي ميثيل أمينو بروبيل)‎ -©( = Nf dicyclohexylcarbodiimide ‏الإيميد الحلقي‎ ٠ ¢« (-EDC) N-(3-dimethylaminopropyl)-N"-ethylcarbodiimide ‏إيثيل كربو ثنائي الإيميد‎ “Y= ‏وأملاح 7 ألكيل منخفض‎ carbonyldiimidazole ‏الكربونيل ثنائي الإيميدازول‎ ‏أو‎ halides ‏وتحديداً الهاليدات‎ ¢ N-lower alkyl-2-halopyridinium salts ‏هالوبيرينيوم‎ ‏ويمكن إجراء التفاعل في وجود كاشف إزدواج‎ . toluenesulphonates ‏سلفونات الطولوين‎ ‏إلى + 32700( مذيبات مثل الهيدروكربونات المهلجنة‎ SY - ‏عند حرارة من‎ ٠ ‏و/أو المذيبات العطرية واختيارياً في وجود أمين رابط للحمض‎ aromatic hydrocarbons : ‏كما هو موصوف مسبقاً‎ ‏مع‎ ١ ‏وفي المركبات التي نحصل عليها عن طريق مفاعلة مركبات الصيغة‎ ‏يمكن‎ Boa ‏مركبات الصيغة “ ؛ حيث 82 و/أو 13 تمشلان مجموعات هيدروكسيل‎ cf ‏مفاعلتها عند اللزوم بطريقة معروفة مع مركب الصيغة ؛ . وفي مركبات الصيغة‎ ٠ ‏تمثل المجموعة المغادرة 72 هالوجين ؛ والأفضل كلور.‎ ‏وفي المركبات التي نحصل عليها عن طريق مفاعلة مركبات الصيغة ¥ مع‎ ‏حيث تحتوي تع و/أو 83 على مجموعات هيدروكسيل حرة ؛‎ V ‏مركبات الصيغة‎ ‏يمكن عند الحاجة مفاعلتها بطريقة معروفة مع مشتق من حمض أميني محمي بواسطة‎ ‏مناسبة وتعد مجموعات الحماية المناسبة للأأحماض الأمينية إلى جانب‎ les ‏مجموعة‎ ©
Greene ‏أر‎ McOmic ‏طرق إدخالها أو اشتقاقها اختيارياً معروفة في المجال ؛ مثال‎ ‏وتعد مشتقات الأحماض الأمينية المحمية المناسبة متوافرة تجاريا أو يمكن تحضيرها‎ ‏بطريقة معروفة.‎ ‏بطريقة معروفة ؛ مالم تكن‎ RY GR! ‏ويمكن انشقاق مجموعات الحماية‎ ‏؛» و/أو تمثل‎ bss ‏تمشل أي مجموعات مطلوبة مكونة لإستر :88:6 متغير‎ Yo ‏في 82 و/أو 83 ؛ وكذلك يمكن‎ amino acid ‏مجموعات الحماية أي جزء من حمض أميني‎ ‏أ‎
YA
‏ششقها اختيارياً من المركبات التي نحصل عليها عن طريق مفاعلة مركبات الصيغة ؟‎ .“ ‏مع مركبات الصيغة‎ ‏من خليط التفاعل عند الحاجة وتنقيته‎ ١ ‏كما يمكن عزل مركبات الصيغة‎ ‏ذات الأداء العالي‎ 0 chromatography ‏بطريقة معروفة مثل كروماتوغرافياً السائل‎ ‏ض‎ (HPLC=) © ‏مركبات جديدة مناسبة كنواتج وسطية لتحضير‎ ١ ‏وتعد مركبات البداية للصيغة‎ * ‏ويمكن تحضير مركبات الصيغة‎ . ١ ‏مواد جديدة نشطة مثل تحضير مركبات الصيغة‎ ‏عن طريق مفاعلة مركبات الصصيغة العامة © ؛‎ 0
A
»
R10100C | or v 0 ‏مجموعة حماية للحمض و !8 بالمعنى المذكور سابقاً ؛ مع مركبات ذات‎ BERS ‏حيث‎ ٠ : ‏الصيغة العامة 6 ؛‎ ”"- ‏ب“‎ ‎N ‎9" ‏_أ‎ ‎0084 ‏ما تم ذكره مسبقاً ؛ وتنشق مجموعات حماية الحمض بطريقة‎ RY ‏حيث تمثل‎ ‏مثل‎ « aminocrylations ‏معروفة ويمكن إجراء التفاعل بطريقة معروفة للحلقات الأمينية‎ . ‏الطريقة المماثلة لما ورد مسبقاً عن مفاعلة مركبات الصيغة أ مع مركبات الصيغة ؟‎ 1 ‏وللبعد عن التفاعلات الثانوية غير المرغوب فيها ؛ من المفضل شق مجموعات حماية‎ ‏مجموعات‎ Jal ‏بواسطة طريقة لا تعمل في وسط قلوي وبالتالي‎ RS ‏الحمض‎ ‎RY ‏حماية الحمض المناسبة‎
Yor
وتعد أمينات ‎amines‏ الصيغة ؟ معروفة وحدها أو يمكن تحضيرها بطريقة معروفة. وتعد مشتقات الحمض النشط أو الصيغة 4 معروفة بذاتها أو يمكن تحضيرها بطريقة معروفة كهذه المركبات وتعد هذه مشتقات حمض كربوكسيليك خطية أو 0 متشعبة. ويمكن تحضير مركبات الصيغة © عن طريق مفاعلة مشتقات إستر الصيغة ‎Vil‏ ‎VII‏ ‎R*100C‏ ‏حيث ‎RS GR‏ يمثلان ما تم ذكره ؛ مع حمض البنتان كربوكسيليك الحلقي ‎cyclopentanecarboxylic acid ba‏ . ويمكن إجتراء التفاعل بالطريقة المعروفة ظروف تكثيف ‎Michael‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ خامل تحث ظروف ‎Jeli‏ عن طريق مفاعلة حمض البنتان كربوكسيليك الحلقي ‎cyclopentanecarboxylic acid‏ مع قاعدة قوية قادرة على تكوين أنيون ‎SD‏ 0 من حمض البنتان كربوكسيليك الحلقي ‎cyclopentanecarboxylic acid‏ ؛ والتفاعل المترتب على ذلك مع مشتق من ‎Se)‏ ‎ve‏ الأكريليك ‎acrylic ester‏ الصيغة 7 . ومن المذيبات المناسبة الإثيرات ‎ethers‏ ؛ وتحديداً الإثيرات الحلقية ‎THE (ta cyclic ethers‏ . من القواعد القوية المناسبة أميدات الفلزات القلوية العضوية ‎organic alkali metal amides‏ غير المحبة للنواة أو ألكيلات الفلزات القلوية المنخفضة ‎alkali metal lower alkyls‏ مثل ثنائي الأيزو بروبيل أميدوليثوم ‎lithium ditsopropylamide‏ أو ع-بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ » وأيضاً ؛ تتم »> مفاعلة حمض البنتان كربوكسيليك الحلقي ‎cyclopentanecarboxylic acid‏ في ‎THF‏ مع مساويات من ع- بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ ثم تتم مفاعلة خليط التفاعل مع مركب
الصيغة 7 . ويمكن أن تكون حرارة التفقاعل متراوحة ما بين درجة حرارة - يحم وصفر م. وتعد مركبات الصيغة + معروفة ؛ على ‎daw‏ المثال ؛ عن طريق البراءة الأوروبية ‎EP 0 733 642 Al‏ ؛ ويمكن تحضيرها في شكل راسيمات 05 أو شكل ‎٠‏ أيزوميري ‎isomerically‏ نقي طبقاً للطرق الموصوفة هنا أو طرق مماثلة. ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎١‏ عن طريق معالجة مركبات الصيغة العامة ‎A‏ بواسطة إستر . حيث تمثل ‎RY‏ مجموعة حماية للحمض ؛ بطريقة معروفة مع كحول مطلوب. ‎VIII‏ ‎HOGC‏ ‎Ve‏ ويمكن على سبيل المثال الحصول على مركبات الصيغة ‎A‏ عن طريق مفاعلة حمض الإيتاكونيك اللامائي ‎itaconic acid anhydride‏ تحت ظطروف معروفة تفتح المجموعة اللامائية مع كاشف قادر على تكوين مجموعة حامية للحمض 87 مثل كحول ‎alcohol‏ مستبدل بالتوافق. وفي التفاعلات الموصوفة بأعلاه ؛ لا يتم تغيير المراكز ناقصة التماثل في ‎Yo‏ مركبات البداية ذات الصيغة 0 ولا تتغير مركبات الصيغة 6 ؛ بحيث يمكن تحديد مركبات الصيغة ‎١‏ النقية أو الخلائط الأيزوميرية ‎isomerically‏ اعتماداً على نوع مركبات البداية . ومن أجل تحضير مركبات كيميائية فراغية من اللصيغة ‎١‏ ؛ تتم مفاعلة المركبات الكيميائية الفراغية ‎stereochemically‏ ذات ‎Aap all‏ © مع مركبات كيميائية فراغية من الصيغة 3 وإذا ما تمت مفاعلة مركب نقي إينانتيوميرياً ‎enantiomerically | ٠٠‏ من ‎١ dal‏ ¢ يتم ‎Js nal)‏ على خليط من الأيزوميرات الفراغية الثنائية في كل حالة ؛ يمكن فصله عند الحاجة عند مرحلة مركبات الصيغة " أو مرحلة مركبات الصيغة ‎١‏ بطريقة معروفة وتنتج مفاعله مركبات راسيمية من الصيغة © مع مركبات راسيمية من الصيغة + خلائط متوافقة من 4 أيزوميرات
‎isomers‏ + يمكن فصلها عند الحاجة بطريقة معروفة » مثل فصل ‎HPLC‏ على خدمات فصل ناقصة التمائل مناسبة. ويكون لمركبات الصيغة © مركز ناقص التماثل عند ذرة الكربون ‎carbon atom‏ الحاملة للشق ‎““COOR'™"™‏ ويتم الحمصول عليها عند ‎gma dl‏ من م مشتقات إستر أكريلي من الصيغة ‎GV‏ شكل راسيمات ‎racemates‏ . ويمكن الحصول على المركبات النشطة بصرياً أساسياً من الخلائط الراسيمية بشكل معروف ؛ مقل الفصل الكروماتوغرافي على امات فصل ناقصة التماثل أو المفاعلة مع قواعد نشطة ضوئياً ‎٠‏ مثل » - ميثيل بنزيل ‎Cal‏ ؛٠‏ سينكونيدين ‎a-methylbenzylamine‏ أو سودوافدرين ‎cinchonidine‏ ؛ ثم الفصل إلى الأشكال البصرية المضادة عن طريق ‎٠‏ التبللر الكسري للأملاح الناتجة. وتتميز مركبات الصيغة ‎١‏ وأملاحها المتوافقة ‎pharmacologically Ly‏ بالعديد من الخصائص الصيدلية المفيدة . وتحديداً ؛ تثبط هذه المواد إتزيم ‎enzyme‏ ‎NEP‏ . ويعد ‎NEP‏ إنزيم ‎enzyme‏ لتكسير بتيدات ‎peptides‏ الصوديوم ‎sodium‏ الداخلية ‎(ANP) Jie‏ وبسبب النشاط المثبط على ‎NEP‏ ء تعد هذه المواد قادرة على تحسين النشاط الحيوي والحياة المفيدة للبتيدات ‎peptides‏ طاردة الصوديوم التي تهاجمهما ‎NEP‏ ؛ وتحديد ‎ANP‏ وبالتالي تعد مناسبة لعلاج أمراض تتأشر بمثل هذه الهرومونات ‎hormones‏ وأهمها أمراض القلب والأوعية وتحديدا ضعف عضلة القلب ؛ وتحديداً ‎Ja‏ عضلة القلب الإحتقاني. وفي حالة ‎Js‏ عضلة القلب ؛ تزيد المقاومة الوعائية الطرفية بسبب انخفاض ‎YS‏ نسبة الضخ الخاصة بالقلب بسبب المرضى وذلك يعني أن عضلة القلب يجب أن تضع أمام مقاومة طرفية . ويؤدي ذلك إلى حلقة مفرغة من المجهود على القلب مما يزيد من سوء الوضع ؛ ويتم التحكم في زيادة المقاومة الطرفية عن طريق ببتيد الإندوثيلين ‎Lal peptide endothelin‏ وعائياً (1 ‎(=ET-‏ ويعد الإندوثيلين ‎endothelin‏ ‏أقوى المواد القابضة للأوعية الدموية بداخل الجسم ؛ وينتج من المادة الأولية ه؟ | الإتدوثيلين 0067 الكبير ‎٠ (=Big-ET-1)‏ وطبقاً للمعروف حالياً تساعد ‎Yan‏
YY hSEP ‏و‎ ECE ‏ومنها إنزيمات‎ « ET1 ‏إلى‎ (=Big-ET-1) ‏العديد من الإنزيمات على تحول‎ .)07/0 441776 ‏(أنظر تطبيق البراءة العالمية‎ ‏وفي حالة فشل عضلة القلب ؛ وكنيجة لإنخفاض الدم الخارج من القلب وزيادة‎ ‏المقاومة الطرفية ؛ تظهر نظرية الضغط الخلفي للدم على الدورة الدموية الرئوية‎ ‏والقلب نفسه . وكنتيجة لذلك ؛ يزيد الشد على عضلة القكلب في منطقة الأذينات‎ © ‏في الدم . وبسبب النشاط‎ ANP ‏والحجرات وفي هذه الحالة ؛ يعمل القلب كغدة تفرز‎ ‏والمدر للصوديوم / الماء ؛ يؤدي 180 إلى خفض المقاومة الطرفية‎ de SU ‏الموسع‎ ‏وخفض حجم الدم في الدورة الدموية . ويؤدي ذلك إلى خفض الحمل فيما قبل وبعد‎ ‏القلب . ويمثل ذلك نظاماً داخلياً لحماية القلب . ولكن يعد هذا النظام الداخلي الإيجابي‎ ‏والسبب في‎ . plasma ‏يتميز بقصر نصف حياته في البلازما‎ ANP ‏محدووداً حيث أن‎ ٠
NEP ‏يتم تكسيره سريعاً بواسطة‎ hormone ‏ذلك أن الهرمون‎ ‏عن‎ endothelin ‏وتخفض مركبات الاختراع الحالي من إنتاج الإندوثيلين‎ ‏وبالتالي تعكس زيادة المقاومة الطرفية‎ hSEP ‏وكذلك نشاط‎ ECE ‏طريق تثبط نشاط‎ ‏مما يخفف من المجهود على القلب . وتقترح النتائج التالية أن المواد طبقاً للاختراع تثبط‎ ‏وزيادة مدة نشاطه ويؤدي ذلك إلى‎ ANP ‏مما يؤدي إلى زيادة مستوى‎ NEP ‏نشاط‎ ١ ١ ‏لحماية القلب ويعطي لمركبات الصيغة‎ ANP ‏الداخلي المعتمد على‎ LL ad ‏تقوية‎ ‏المدرة للبول / الصوديوم.‎ ANP ‏فاعلية كبيرة بالنسبة لتقوية أنشضطة‎ ‏فقط ولكن أيضاً في تكسير الإندويثيلين ويعني‎ ANP ‏في تكسير‎ NEP ‏ولا يتدخل‎ ‏التام يؤدي إلى زيادة غير مطلوبة في مستويات الإندوثيلين إلى جانب‎ NEP ‏ذلك أن تثبيط‎ ‏يعد‎ ECE ‏ونسبة من مثبطات‎ SEP ‏و‎ NEP ‏ولهذا السبب ¢ نرى أن خليطاً من‎ . ANP - ‏؛ وفي نفس الوقت تثبيط تكون‎ (NEP ‏(عن طريق غلق‎ NEP ‏مفيداً حيث يمنع تكسير‎ ‏وكنتيجة لذلك ؛ يمكن تحسين الأثر‎ (ECE ‏و‎ hSEP ‏الإندوثيلين (عن طريق تثبيط‎ ‏النقية (وتحديداً الزيادة غير المرغوب فيها للإندوثيلين.‎ NEP ‏الجانبي لمثبطات‎ ¢ hSEP ‏و‎ NEP ‏مثل مثبطات‎ ١ ‏ويجعل النشاط المركب لمركبات الصيغة‎ ‏؛ من مركبات الاختراع الحالي مناسبة للوقاية من و/أو علاج‎ ECE « ‏إلى حد أعلى‎ vo ‏أمراض مثل اضطرابات أو أمراض القلب والأوعية الدموية ؛ وخاصة ضعف عضلة‎
79ص القلب + مثل ‎J tal‏ الحاد والمزمن لعضلة القلب وتحديداً الفشل الإحتقاني لعضلة القلب ؛ وكذلك ارتفاع ضغطط الدم ‎Ly‏ في ذلك الأنواع الثانوية مثل ارتفاع ضغط الدم الأساسي ؛ والكلوي و/أو الرثئوي ؛ وفشل عضلة القلب ؛ والذبحة الصدرية ؛ واضطراب ضربات القلب ؛ واحتشاء عضلة القلب ؛ واحتشاء عضلة القلب أشاء العملية ؛ © واحتشاء عضلة القلب المتاخر ؛ وتضخم عضلة القلب ؛ وإعتلال عضلة القلب التضخمي غير الإنسدادي ؛ وإعتلال عضلة القلب دون سبب واضح ؛ وإلتهابات عضلة القلب ؛ وإلتهاب الأغشية المحيطة بالقلب و/أو إلتهابات القلب الداخلية في الثدييات وخاصة الإنسان . كما يمكن استخدام مركبات الصيغة ‎١‏ في الوقاية من أو علاج أو تلف في القلب ؛ وتحديداً الجزء العضلي منه ؛ المسبب عن طريق جرعات سامة من الأدوية ؛ ‎٠‏ وخاصة العوامل الموقفة للخلايا ؛ وتحديداً المضادات الحيوية أو الكيماويات المسببة لذلك ‏ وكذلك الذبحة المعوية ؛ وفقر الدم في المخ ؛ والأمراض الوعائية الطرفية ؛ ونزيف شبكة الأوعية العنكبوتية ؛ والأمراض الرئوية الإنسدادية المزمنة ‎(COPD)‏ ؛ والأزمة ¢ وأمراض الكلى (الفشل الكلوي ‎(renal failure‏ ؛ وتصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ ؛ والألم ‎pain‏ في حالات سرطان القولون أو المستقيم أو البروستاتا في الشدييات العليا ‎Jie ¢ larger mammals Ye‏ الإنسان ‎humans‏ ‏والمفاجئ هو الفاعلية لمركبات الصيغة ‎١‏ بعد التتاول عن طريق الحقن بالنسبة إلى النشاط المنظم لضغط الدم ؛ وتحديداً خفض ضغط الدم. وصف طرق الاختبار الصيدلية. وتتعلق أرقام الأمثلة بأمظة التحضير الموصوفة ‎Lad‏ يلي: ‎-١ -‏ اختبار الأنبوب للنشضاط المثبط علي ‎HEP‏ الخاص بالمركبات من أجل توضيح النشاط المثبط للمركبات طبقاً للاختراع على ‎NEP‏ ؛ تم اختبار ‎Blas‏ ‏تثبيط المركبات على التكسير الماثي لعديد ببتيد ‎-polypeptide‏ ‎Mca-Asp-lle-Ala-Trp-Phe-Dpa-Thr-Pro-Glu-His-Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH‏ ‏الناتج عن النشاط الإنزيمي من ‎NEP‏ عن طريق اختبار قياسي في الأنبوب . وفي هذا ‎Yo‏ الاختبار كانت قيم ‎ICsp‏ هي الخاصة بقياس النشاط المثبط للمركبات المحددة . وتعد ال
Yi ‏لمادة الاختبار زات النشاط المشط للإنزيمات هي تركيز مادة الاختبار حيث يتم‎ ICs, dad
NEP ‏من النشاط الإنزيمي لإنزيم‎ Jo ‏إيقاف‎ ‎You «Vv pH ‏هيدروجيني‎ ad ‏مللي جزئ جرامي ثلاثي‎ ٠: ‏المحلول المنظم‎ ‏01106لط.‎ sodium ‏جرامي كلوريد صوديوم‎ soa ‏مللي‎ ‏جامعة مونتريال ؛ كندا.‎ Prof Crine ‏بشري معاد الاتحاد‎ NEP « ‏إنزيم : ذواب‎ ‏مللي جزئ جرامي ثلاثي ؛ عدد‎ ٠١ ‏ميكروجرام/ مللي لتر في‎ ٠٠١ : ‏محلول المخزون‎ ‏هيدروجيني ا‎
PH ‏محلول العمل : محلول المخزون مع محلول منظم مخفف حتى رقم هيدروجيني‎ ‏الطبقة السفلية:‎ iea™Asp-lle-Ala-Trp-Phe-Dpa**-Thr-Pro- Glu His-Val-Val-Pro-Tyr-Gly Lew. Gly. COOH Yo ‏أي طبقة سفلية من الميتالوبروتياز‎ fluorescence ‏معالج بالفلوريسين‎ Big-ET-1 ‏وممائل‎ ‎ECE-1 ‏و‎ NEP ‏يتم تحديدها عن طريق إشارة وميضية ¢ وتحديداً‎ metalloproteases ‏كومارين‎ يسكوثيم-١7/(‎ = *Mca " ‏خامد‎ " Dpa ‏عن طريق وجود‎ MCA ‏ويحدث وميض‎ ‏أمينو بروبيونيل)‎ SEY OY - 1. ‏؛ - ثناتي نيتروفئيل]-‎ CY] =F) = ‏-؛-يل) + وم**‎
Polypeptide Laboratories, ‏لدى‎ (3-[2,4-dinitrophenyl]-L-2,3-diaminopropionyl) Vo
Wolfenbuttel, Germany. ‏ميكروجزئ جرامي في محلول منظم مواد الاختبار : تمت‎ ٠: ‏محلول المخزون‎ ‏مللي جزئ جرامي ) وتخفيفه إلى تركيز للاختبار مع‎ ٠ ( DMSO ‏إذابة كل المواد في‎ ‏محلول منظم.‎ ‏ميكرولتر من محلول الإنزيم العامل و‎ ٠١ ‏علط 70 مبكرولتر من محلول منظم » و‎ sr ‏وتم تحضين عينة‎ Eppendorf ‏ميكرولتر من محلول مادة الاختبار في وعاء‎ ٠ # ‏وتم التفاعل الإنزيمي عن طريق التسخين لمدة‎ . VY ‏دقيقة عند‎ ٠١ ‏الاختبار لمدة‎ ‏دقائق) تم‎ » Heraeus Biofuge B, 3 min) ‏وبعد الطرد المركزي‎ . LI ‏دقائق‎ ‏للتحديدات التالية.‎ Bk HPLC ‏اختبار طافي السائل بواسطة‎
Yo ‏معكوس الطور‎ HPLC ‏وتم فصل الطبقة السفلية من منتجات الإنشقاق بواسطة‎ (CC 125/4 Nucleosil 300/5 ‏ومن‎ RP column with CC 8/4 Nucleosil 100/5 C18 ٠١ ‏ولأجل هذا الغفرض تم حقن‎ precolumn, from Macherey-Nagel, Duren, Germany). ‏وتم شطف العامود بمعدل‎ HPLC ‏ميكرولتر من خليط التفاعل في نقطة حقن عينة‎ ‏مللي لتر/دقيقة بالمجال التالي:‎ ١ Gino
الطور المتحرك أ : ‎١,5 + 11:0 7٠٠0‏ جزئ جرامي ,11:70 رقم هيدروجيني ‎Yor‏ ‏الطور المتحرك ب: ‎7٠٠٠١‏ أسيتو نيتريل + ‎٠,5‏ جزئ جرامي ,11:50
صفر-؟ دقيقة ‎٠١-8 YAR‏ دقيقة .رزب
1-7 دقيقة ‎1١-٠٠‏ رب ‎1-٠‏ دقيقة 6 ب
ب7.٠ ‏دقيقة‎ ١9-١ YAN ‏دقيقة‎ ح١‎ ٠ ‏نانومقر‎ YY E ‏بواسطة الامتصاص عند‎ peptides ‏وقد تم تحديد كل الببتيدات‎ ‏وعن طريق الوميض مع طول موجة استثارة قدرها 78 نانومتر وإطلاق طول موجة‎
‎TAY‏ نانومتر. وعند الإنشقاق الإنزيمي ‎enzymatic‏ للبتيد ¢ ينتهي الفلوروفور ‎(=Mea)‏ وكذلك ‎٠‏ حامد في شسكل بيبتيدات مختلفة ؛ تقلل من فاعلية الإخماد . ويؤدي ذلك إلى زيادة في الوميض . ويتم استخدام زيادة إشارة الوميض (المتوافق مع السطحء أ) لقمة ‎HPLC‏ الخاصة بالببتيد مع فلورو ‎Mea fluorophore‏ غير خامد من أجل الحسابات التالية وتمت مقارنة هذه الإشارة الخاصة بالعينات مع مواد اختبار ‎(=A inhib)‏ ودون ‎(=A control)‏ من الصيغة ‎١‏ ؛ وتم حساب قيمة " التثبيط" على أساس مساحات القمة المتوافقة طبقاً الصيغة ‎٠‏ التالية: (لمجوممة لوط -100*)1 = ‎inhibition‏ % وقد تم قياس كل العينات في شكل أزواج وتم حساب القيم المتوسطة منها وقد تم قياس المثبط القياسي ‎٠١(‏ نانوجزئ جرامي ثيوفران ‎(thiorphan‏ وتحكم مذيسب ‎(DMSO 14,1)‏ كمقياس تحكم في الجودة في كل مرة. ‎Yo‏ وفي هذا النموذج الاختياري كانت قيمة ,10 لمركبات الصيغة ‎١‏ بالجدول ‎١‏ كما يلي: ‎Yor‏
الجدول ‎١‏ : النشاط المثبط لإنزيم ‎NEP‏ لمواد الاختبار في الأنبوب. ‎a‏ ا ب 17/4 ‎—v‏ اختبار الأنبوب لنشاط تثبيط ‎hSEE‏ الخاص بالمركبات من أجل توضيح النشاط المثبط للمركبات طبقاً للاختراع على ‎NEP‏ ؛ تم اختبار نشاط ‎huis‏ المركبات على التكسير المائي لعديد ببتيد ‎-polypeptide‏ ‎Mca-Asp-I le-Ala-Trp-Phe-Dpa-Thr-Pro-Glu-His-Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH ©‏ الناتج عن النشاط الإنزيمي ‎hSEP‏ عن طريق اختبار قياسي في الأنبوب . وفي هذا الأختبار كانت قيم 90و10 هي الخاصة بقياس النشاط المثبط للمركبات المحددة . وتعد
لال قيمة ‎ICs‏ لمادة الاختبار ذات النشضاط المثبط للإنزيمات هي تركيز مادة الاختبار ‎Coa‏ ‏يتم إيقاف ‎٠‏ 75 من النشاط الإنزيمي [1585. فاصل الاختبار : ‎٠٠١‏ مللي جزئ جرامي ثلاثي عدد هيدروجيني ‎You ) 7,٠ pH‏ مللي جزئ جرامي من كلوريد الصوديوم.
° إنزيم : ‎His6-tagged hSEP ectodomain from Innogenetics, Ghent, Belgium‏ محلول المخزون : © مللي جرام / مللي لتر في ‎٠١‏ مللي جزئ جرامي ‎HEPES‏ ؛ عدد هيدروجيني ‎V,Y pH‏ ¢ 70 جليسرول ‎Vee Tween20 70.006 « glycerol‏ مللي جزئ
جرامي من كلوريد الصوديوم ‎NaCl‏ ؛ نقاء > 8%
محلول العمل : محلول المخزون مع محلول منظم مخفف حتى ‎٠٠١‏ مللي جرام / مللي لتر. ‎Ye‏ الطبقة السفلية : ‎Mca-Asp-lle-Ala-Trp-Phe-Dpa-Thr-Pro-Glu-His-Val-Val-Pro-Tyr-‏ ّ ‎Gly-Leu-Gly-COOH‏ ومماثل ‎Big-ET-1‏ وميضي.
‏محلول مخزون : ‎٠٠١‏ ميكروجزئ جرامي في محلول منظم من:
‎Polypeptide Laboratories, Wolfenbuttel, Germany.
‏مواد الاختبار : تمت إذابة كل المواد في ‎٠١( DMSO‏ مللي جزئ جرامي) وتخفيفها إلى ‎١٠‏ تركيز يتم اختباره بواسطة فاصل الاختبار.
‏وقد تم إجراء الاختبار وعملية ‎HPLC‏ في نفس الطريقة بطريقة محددة مسبقاً لتحديد
‏النشاط المثبط في الأنبوب لمواد الاختبار على ‎NEP‏ ويتم تقديم ‎٠١‏ نانوجزئ
‏جرامي فوسفوراميدون ‎phosphoramidon‏ كمثبط قياسي في عملية ‎HPLC‏
‏وفي هذا النموذج الاختباري ؛ كانت قيم ‎ICs,‏ لمركبات الاختبار ذات السصيغة ‎١‏ ‏7 الموصوفة في الجدول ؟ كما يلي:
‏الجدول ؟ : النشاط المثبط ‎hSEP am iY‏ لمواد الاختبار في الأنبوب
YA
,0 | 43 7 ار “- اختبار الأنبوب للنشاط المثبط الخاص بالمواد على تكوين ‎ET-1‏ من ‎Big-ET-1‏ في من أجل توضيح النشاط المثبط للمركبات طبقاً للاختراع الحالي على تكوين ‎ET-1‏ من ‎Big-ET-1‏ ؛ تم اختبار النشاط المثبط لمركبات الاختبار على التكسير © المائي 818-27-1 إلى 87-1 كنتيجة للنشاط الإنزيمي ‎enzymatic‏ لإنزيم ‎BCE‏ والإنزيمات المتعلقة مثل ‎hSEP‏ في اختبار ‎bd‏ حي ويعد 21-1 مادة داخلية قوية قابضة للأوعية ‎٠‏ وتؤدي زيادة 27-1 إلى زيادة ضغط الدم . وعند حقن ‎BigET-1‏ ؛ يزيد ضغط الدم إلى حد إنتاج ‎ET-1‏ منه عن طريق انشقاق 318-21-1 المحضر بواسطة إنزيم وكقياس للنشاط المثبط للإنزيم الخاص بالمركبات ؛ تم تحديد النشاط المثبط على
Big-ET-1 ‏زيادة ضغط الدم المحدث بواسطة حقن‎ ٠ ١ ‏بواسطة‎ (Sprague-Dawley, CRLD= Charles Rive) ‏وقد تم تخدير الففران‎ ‏في‎ (statham) ‏وتم إدخال ناقل ضغط‎ ١ : ١ Rompan / ketavel ‏مللي لتر / كيلو جرام‎ ‏الشريان السباتي لقباس ضغط الدم وتم إدخال قصيبة في الوريد الودجي العنقي لتناول‎ ‏دقيقة ¢ تم إعطاء الففران‎ ٠١ ‏وأخرى لتناول 318-21-1 . وبعد طور راحة‎ ةداملا‎
Yan
مادة الاختبار من الصيغة ‎١‏ بتركيز ‎٠١‏ ميكروجزئ جرامي / كيلو جرام ؛ أو ناقل وبعد © دقائق ؛ تم حقن #9 نانو جزئ جرامي / كيلو جرام 318-81-1 على مدة زمنية قدرها دقيقة . وقد تم قياس ضغط الدم الإنقباض ‎(SAP)‏ وض غط الدم الإنسيابي ‎(DAP)‏ ومعدل ضربات القلب قبل تناول المادة أو قبل تتاول 318-51-1 وفي كل © ا حالة يتم القياس كل خمس دقائق لمدة ‎Yo‏ دقيقة بعد تناول 318-27-1 باستخدام ناق-ل الضغط بطريقة معروفة . وقد تم حساب الحد الأقصى لارتفاع ضغط الدم ‎lll‏ ‏عن ‎BigET-1‏ والحد الأقصى لانخفاض معدل ضربات القلب من القيم المقاسة كفارق بين القيمة المقاسة عند لحظة النشاط القصوى من 318-27-1 (وتحديداً بعد © دقائق) والقيمة المقاسة قبل حقن ‎Big ET-1‏ والأكثر من ذلك ؛ تم تحديد منحنى ضغط الدم ‎٠‏ تحت تأثير 3:8287-1 ‎١ sad‏ دقيقة ‎Auc)‏ = المساحة تحت المنحنى) وتوفر قيمة ‎AUC‏ معلومات عن الامتداد الكلي وزمن نشاط 318-07-1 أو انخفاضه بواسطه هذه المواد ؛ وبالتالي يمكن أن توفر قيمة ‎AUC‏ - إضافة إلى نشاط 38:851-1 الأكبر معلومات إضافية عن أثر المواد ؛ على سبيل ‎JA‏ في عدم التأثير على ؛ أو التأثير الضعيف على نشاط 318-27-1 الأقصى ؛ وتسارع انحسار هذا النشاط. ‎٠‏ وقد تم تحديد النسبة ‎sill‏ لأآثر 318-21-1 على ضسغط ‎pall‏ الانقباض ‎(SAP)‏ بعد تناول مواد الاختبار عن طريق الحقن مقارنة بتناول الناقل في الجدول ؟ ‎Lad‏ يلي. الجدول *“ : الاختبارات الحية للخصائص المضادة لارتفاع ضغط الدم الخاصة بمواد الاختبار المثال رقم 7 التثبيط المتعلقة بالمادة من ‎Big-ET-1 J‏ الأقصى على ‎SAP‏ أمام الضابط v. : ‏إلى حد معين . ويمكن‎ ECE ‏خصائص مثبطة لإنزيم‎ ١ ‏وتظهر مواد الصيغة‎ ‏في اختبار قياسي في‎ ١ ‏الخاصة بمواد الصيغة‎ ECE ‏توضيح الخصائص المثبطة لإنزيم‎ ‏الأنبوب.‎ ‏مركبات تعمل بشكل مزدوج وقادرة على تثبيط‎ ١ ‏وتعد مركبات الصيغة‎ .50 ‏وتعد مفيدة في الوقاية من و/أو علاج قصور الوظيفة الجنسية‎ hSEP ‏و‎ NEP © ‏قصور الوظيفة الجنسية إلى العسر الوظيفي‎ SD ‏وفي العيادات ؛ تم تقسيم‎ : ‏أنظر‎ (MSD) ‏والعسر الوظيفي الجنسي الذكوري‎ (FSD) ‏الجنسي الأنثتوي‎ (see Melman, A. & Gingell, J. C. (1999). The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction. J Urology 161 : 5- 11, hereinafter cited as “Melman ‏.ادك‎ ‏وتحديداً ؛ تعد‎ hSEP ‏و‎ NEP ‏وتعد مركبات الاختراع مزدوجة العمل قادرة على تثبيط‎ ٠ ‏(مثال ؛‎ MSD ‏مفيدة على وجه التحديد للوقاية من و/أو علاج‎ ١ ‏مركبات الصيغة‎
YA
‏في هذا‎ ١ ‏ومن المميزات الأخرى لمركبات الصيغة‎ (MSD ‏عسر الانتصاب الوظيفي‎
ECE ‏المجال هو تشيط المجال‎ ‏وعادة ما يصاحب العسر الوظيفي الجنسي الرجولي ؛ عسر في الانتصاب ؛ ويسمى‎ : ‏أنظر‎ (=MED) ‏الذكور‎ sal ‏ذلك بعسر الانتصاب‎ (see Benet,, A. E. et al (1994), Male erectile dysfunction assessment and treatment ° options. CO7Sp. TheY. 20: 669-673) hereinafter cited as “Benet et al. 1994”). ‏بأنه " عدم القدرة على الوصول إلى و/أو‎ Ls SU ‏ويعرف عسر الانتصاب الوظيفي لدى‎ ‏الحفاظ على انتصاب العضو الذكري من أجل أداء جنسي مرضي أنظر على سبيل‎ ‏المثال ما ورد في‎ (see NIH Consensus Development Panel on Impotence (1993). NIH Consensus Yo
Conference Impotence. JA. M. A. 270: 83) ¢ ‏من كل درجاته (الصغرى‎ (=ED) ‏وقد قدرنا أن انتشار عسر الانتصاب الوظيفي‎ ‏سنة ؛ مع زيادة‎ Ve ‏والمتوسطة والعقم التام يصل إلى 757 من الرجال من 560 إلى‎ ‏وللحالة أثر سلبي كبير على كفاءة‎ (Melman et al. 1999( ‏عاماً‎ V+ ‏النسبة عند تجاوز‎ ‏حياة المريض ورفيقته ؛ مما يؤدي إلى زيادة القلق والشد مما يؤدي إلى الإحباط‎ ٠ ‏أولياً مرض نفسي‎ MEP ‏وضعف التقدير للذات . بينما منذ سنتين ؛ كان يعتبر‎ ‏؛ إلا أنه من المعروف الآن أنه بالنسبة لمعظم المرضى ؛ يوجد‎ (Benet et al. 1994) ‏سبب عضوي أيضاً . وكنتيجة لذلك ؛ كان هناك تقدم في تحديد طريقة انتصاب‎
MED ‏العضو الذكري الطبيعية والطبيعية المرضية في‎ ‏الخاصسة‎ hSEP ‏و‎ NEP ‏وعند استخدام المركبات المزدوجة العاملة القادرة على تثبيط‎ Yo ‏؛ وعلاج مرض الإثارة‎ FSD ‏في علاج‎ ١ ‏بالاختراع ؛ وتحديداً مركبات الصيغة‎ .(FSAD) ‏الجنسية لدى الإناث‎ ‏بصعوبة أو عدم قدرة المرأة على‎ FSD Gl) sal ‏ويعرف عسر الوظيفة الجنسية‎ ‏الحصول على الرضا الكافي أثناء التعبير الجنسي . ويضم مصطلح عسر الوظيفة‎ ‏العديد من الأمراض الجنسية لدى الإناث:‎ FSD ‏الجنسية لدى الإناث‎ Yo
ص (Leiblum, 5. R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int.
J. Impotence Res., 10, 5104-5106: Berman, J. R., Berman, L.& Goldstein, 1. (1999).
Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54,385-391.). 0 وقد يكون لدى ‎AN‏ ضعف في الرغبة ؛ أو صعوبة في الاستشارة أو الوصول إلى هزة الجماع ؛ أو ألم مع الممارسة الجنسية أو مجموعة من هذه المشكلات . وقد تؤدي الأنواع المختلفة من الأمراض أو الأدوية أو الإصابات أو المشاكل النفسية إلى عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث 750 . وتهدف الطرق العلاجية إلى علاج أنواع فرعية محددة من عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث ‎FSD‏ ؛ وتحديداً مشاكل الرغبة ¢ FSD ‏والاستشارة . والتقسيمة الأفضل لمرضى عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث‎ ٠ ‏المعتمدة على أطوار رد الفعل الجنسي الأنثوي الطبيعي ؛ الرغبة ؛ والاستشارة وهزة‎ ‏الجماع‎ ‎(Leiblum. 5. R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J.
Impotence Res., 10, S104-5106). ‎٠‏ وتعد الرغبة هي الدافع الأساسي للتعبير الجنسي . وتتضمن أعراضها الأفكار الجنسية ‏عند مصاحبة الشخص المرغوب فيه أو عند التعرض إلى مواقف مثيرة جنسياً. ‏وتعد الاستشارة هي رد ‎dad‏ وعائي للحث الجنسي ؛ ومن أجزائها ‎Adel‏ هو إمتلاء الأعضاء الجنسية وتتضمن تبليل المهبل ؛ واستطالته وزيادة الإحساس / الحساسية الخاصة بالعضو. ‏ف وتعد هزة الجماع هي إطلاق الشد الجنسي الذي تولد أثناء الاستشارة وبالتالي ؛ يظهر مرض ‎jue‏ الوظيفة الجنسية لدى الإناث ‎FSD‏ عندما تظهر المرأة رد فعل غير كاف أو غير مرضي في أي من هذه الأطوار وهي الرغبة والاستشارة ؛ وهزة الجما ع ‏وتتضمن فئات عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث ‎FSD‏ أمراضاً في مرحلة ‎Yo‏ الرغبة ؛ أو مرحلة الاستشارة أو هزة الجماع وكذلك الألم الجنسي. ومع أن مركبات الاختراع تحسن من رد الفعل للإثارة الجنسية ‎sexual pain disorders‏ . ‎LS)‏ هو الحال في أمراض الاستشارة الجنسية لدى الأنقسى ‏ٍ ا yy ‏إلا أن ذلك قد يحسن أيضاً من الألسم وعدم‎ ¢ (as in female sexual arousal disorder ‏الراحة المصاحبين للجماع وعلاج أمراض جنسية أخرى . وبالتالي ؛ وطبقاً لوجه‎ ‏خاص للاختراع ؛ يتم استخدام مركب الاختراع في تحضير دواء لعلاج أو الوقاية من‎ ‏أمراض ضعف الرغبة الجنسية ؛ أو الاستشارة الجنسية وأمراض هزة الجماع والألم‎ ‏الجنسي ؛ والأفضل لعلاج أو الوقاية من أمراض الاستشارة الجنسية ؛ وأمراض هزة‎ ٠ ‏الجمباع وأمراض الألم الجنسي والأفضل في علاج أو الوقاية من أمراض الإثارة‎
AL ‏الجنسية ويظهر مرض ضعف الرغبة الجنسية إذا ما كانت المرأة معدومة أو‎ ‏الرغبة في الجنس ولديها أفكار جنسية قليلة . وقد يكون السبب في ذلك انخفاض مستويات‎ ‏بسبب إما انقطاع الدورة الطبيعي أو الجراحي وتتضمن الأسباب‎ ¢ testosterone ‏التستيرون‎ ‏الأخرى المرضي ؛ والأدوية والتعب والإكتئات والقلق.‎ ٠ drill ‏بضعف رد‎ FSD ‏ويتصف مرض عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث‎
BOLI ‏الخاص بالأعضاء الجنسية للإثارة الجنسية . ولا تمتلئ الأعضاء الجنسية‎ ‏الجنسية . ولا تمتلئ الأعضاء الجنسية كما يحدث أثناء الإثارة الجنسية المعتادة . ويقل‎ ‏المهبل ؛ فيكون الجماع مؤلماً . وقد يعوق ذلك هزة الجماع . ويمكن أن‎ Jaa ‏تبليل‎ ‏عند إنقطاع الدورة أو‎ oestrogen ‏يكون سبب أمراض الاستشارة هي انخفاض الإستروجين‎ 5 ‏بعد الولادة وأثناء الرضاعة ؛ إلى جانب المرضى ؛ مع مكونات وعائية مثل السكر‎ ‏وتصلب الشرايين . ومن الأسباب الأخرى ؛ العلاج بواسطة مدرات البول ؛ ومضادات‎ serotonin ‏والإكتئاب مثل مثبطات إعادة امتصاص السيريتونين‎ antidepressants ‏الحساسية‎ ‏أو العوامل الخافضة لضغط الدم.‎ (= SSRIs) ‏الاختيارية‎ ‏و‎ dyspareunia ‏(ويتضمن‎ sexual pain disorders ‏الألم الجنسي‎ Cua Thy Ye ‏بالألم الناتج عن الإختراق وقد يكون سببه بعض الأدوية التي تقلل من البلل‎ (vaginismuc ‏والتهاب الحوض ؛ ومرض التهاب الأمعاء أو مشاكل الجهاز‎ «endometriosis ‏وكذلك‎ ‏لأن المصطلح يتضمن‎ FSD ‏البولي ومن الصعب قياس عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث‎ ‏العديد من المشاكل ؛ من الصعب قياس بعضها ولأن الاهتمام بعلاج عسر الوظيفة‎ ‏يعد حديثاً نسبياً.‎ FSD ‏الجنسية لدى الإناث‎ Yo ‏ا‎
Ye ‏وتتزامن العديد من المشاكل الجنسية للإناث إما بشكل مباشر مع عملية كبر‎ ‏السكر وضغط الدم وبسبب أن عسر الوظيفة الجنسية لدى‎ Bie ‏السن أو الأمراض المزمنة‎ ‏يحتوي على العديد من الأنواع التي تظهر أعراضاً في أطوار منفصلة‎ FSD ‏الإناث‎ ‏لدورة رد الفعل الجنسي ؛ ولا يوجد علاج واحد.‎
° ويركز العلاج الحالي لمرض ‎jue‏ الوظيفة الجنسية لدى الإناث ‎FSD‏ على المواضيع النفسية أو مواضيع العلاقات ويتطور علاج عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث ‎FSD‏ بالتدريج كعلم أساسي وإكلينيكي ‎clinical‏ وتهتم هذه الدراسات في تحليل المشكلة الطبية . ولا تعد الشكوى الجنسية لدى الإناث نفسية في كل الأحوال المرضية ؛ وخاصة بالنسبة للأفراد اللائي يعانين من عسر وظيفي في الأوعية الدموية
‎(FSAD J) ٠‏ يساهم في الشكوى الجنسية العامة للأنثى . ولا يوجد أدوية مرخصة في الوقت الحالي لعلاج عسر الوظيفة الجنسية لدى الإناث ‎FSD‏ . ويتضمن العلاج الدوائي تناول الإستروجين ‎Ll)‏ موضعياً أو كعلاج بديل للهرمون) ¢ وللأندروجينات والأدوية المغيرة للحالة النفسية مثل البوسبيرون أو الترازوديون ولا تعد هذه الخيارات العلاجية مرضية بسبب انخفاض الكفاءة والآثار الجانبية . وبما أن الاهتمام بمرض عسر
‎ve‏ الوظيفة الجنسية لدى الإناث ‎FSD‏ حديث ؛ يتكون العلاج ما يلي : الاستشارة الوظيفية ؛ المحشمات الجنسية بالصيدليات ؛ والمتطوعون للاختبارات ؛ وكذلك الأدوية التي تستخدم في حالات أخرى . وتتكون هذه الأدوية من عوامل هرمونية ؛ ‎Ld‏ تستستيرون ‎testosterone‏ أو تركيبات من الإستروجين ‎oestrogen‏ والتستستيرون ‎testosterone‏ وحديثاً أدوية الأوعية المفيدة في ‎MED‏ . ولم يتضح إلى الآن أن هذه الأدوية فعالة في علاج
‎FSD GY) ‏عسر الوظيفة الجنسية لدى‎ - ٠ : ‏ويتضمن المرجع‎
‎The Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV of the American Psychiatric Association ‏عدم القدرة المتكررة أو المستمرة للوصسول إلى أو‎ "ad ‏على‎ FSAD ‏تعريفاً لمرضى‎ ‏الخاص بالإثارة الجنسية حتى إكتمال العملية الجنسية وقد‎ Flay) ‏الحفاظ على البلل‎
‎Yo‏ يكون السبب هو الإحباط أو الصعوبات الشخصية . وتتكون الاستشارة من احتقان
‏الحوض ؛ وبلل المهبل ؛ وامتداد وانتفاع الأعضاء الجنسية الخارجية ؛ ويسبب ‎Yo‏
Yo ‏الاضطراب الإحباط و/أو الصعوبات الشخصية . وتظهر الدراسات المتعلقة بعسر‎ - Vo ‏الوظيفة الجنسية في الأزواج أنه حتى 777 من النساء لديهم عسر وظيفي جنسي وأن‎ ‏من النساء في الولايات المتحدة الأمريكية يظطهرن عسر الوظيفة الجنسية لدى‎ ٠ ‏الإناث‎ ‎FSD (Berman, J. R., Berman, 1. ‏بط‎ Werbin, T. J. et al. (1999). Female sexual © dysfunction: Anatomy, physiology, evaluation and treatment options. Curr Opin
Urology, 9.563-568) ‏ويعد هذا المرض الجنسي منتشراً ويؤثر في الإناث قبل وحول وبعد انقطاع الدورة (علاج‎ ‏ويصاحب ذلك الإحباط ؛ وأمراض القلب والسكر وأمراض‎ . HRT ‏الاستبدال الهرموني‎ ‏هي ضعف الامتلاء / الانتفاخ ؛ والبلل‎ . FSAD ‏الجهاز البولي . والآثار الأولية لمرضى‎ ٠ ‏هي خفض الرغبة‎ FSAD ‏والإحساس الممتع للأعضاء الجنسية . والآثار الثانوية لمرضى‎ ‏الجنسية ؛ وألم أثناء الممارسة الجنسية وصعوبة في الوصول إلى هزة الجماع . ومن‎ ‏النظريات الحديثة أن هناك قاعدة وعائية لجزء واحد على الأقل من المرضى الذين‎ (Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10. 584-590. 1998) :FSAD ‏يعانون من أعراض‎ (Park et al., Int. J. Impot. Res., 9.27-37,1997) ‏مع بيانات حيوانية تدعم هذا الرأي‎ ٠5 ‏تعزز من زيادة التدفق الدموي في المهبل والبظر‎ SEP ‏ومن المعروف أن مثبطات‎ ‏والمعزز باستشارة عصب الحوض وكذلك ببتيد الأمعاء النشط وعائياً (710-) ومن‎ ‏المهبل‎ a Sa ‏والارتخاء العصبي‎ VIP ‏تعزز من‎ SEP ‏المعروف أيضاً أن مثبطات‎ ‏وبالتالي ؛ يعد الاختراع الحالي مفيداً ويوفر وسيلة لاسترجاع الاستشارة الجنسية‎ ‏الطبيعية ؛ وتحديداً زيادة التدفق الدموي الذي يؤدي إلى امتلاء المهبل والبظر وشفتي‎ Y ‏؛ وزيادة استجابة‎ Lea BU ‏ويؤدي ذلك إلى زيادة البلل في المهبل عن طريق انتقال‎ Jaga ‏المهبل وزيادة الحساسية الجنسية . وبالتالي ؛ يوفر الاختراع الحالي وسيلة لاسترجاع ؛‎ ‏أو تقوية الاستجابة الجنسية الطبيعية . ويعني مصطلح الأعضاء الجنسية الأنثوية‎ ‏الخارجية " تتكون الأعضاء التناسلية من مجموعة داخلية ومجموعة خارجية . تتواجد‎ . ‏المجموعة الداخلية بداخل الحوض وتتكون من المبيض ؛ وأنابيب الرحم والرحم والمهبل‎ YO ‏وتتواجد الأعضاء الخارجية فوق الحجاب البولي التناسلي وتحت قوس الحوض . وتتكون‎ ‏من الركب والشفاه الكبرى والصغرى والبظر ودهاليز الفرج ؛ وبصلة الدهليز ؛ وغدد‎
Yoni
الدهليز الكبرى: ‎(Gray's Anatomy, C.D.
Clemente, 13th American Edition)‏ وينكر ‎Levin‏ .87 أنه بسبب " أن الأعضاء التناسلية الذكورية والأنثوية تظطهر من نسيج مشترك في الجنين ؛ يوجد تشابه كبير في تركيب الأعضاء التناسلية ‎al‏ الذفكور والإناث ؛ وبالتالي يكون البظر مماثل للقضيب والشفاه مماثلة للكيس : ‎"Levin,‏
‎R.
J. (1991), Exp.
Clin.
Efzdocrinol., 98,6169). °‏ وبالنسبة إلى تعسر الوظيفة الجنسية لدى الذكور ‎MSD‏ ؛ وتحدداً ‎MED‏ ؛ يعد انتصاب القضيب عملية دموية حركية تعتمد على توازن انقباض وارتخاء العضلات
‏الناعمة في الجسم الكهفي والأوعية الدموية للقضيب أنظر :
‎(see Lerner, 5. E. et al (1993). A review of erectile dysfunction: new insights and more question.
J.
Urology 149: 1246-1255). Yo ‏وتعرف عضلات الجسم الكهفي باسم عضلات الجسم الكهفي الناعمة أو الجسم الكهيفي‎ dal st ‏بوجه عام . ويؤدي ارتخاء الجسم الكهفي إلى زيادة تدفق الدم في المساحات بين‎ ‏الجسم الكهفي مما يؤدي إلى تمديدها أمام الأغشية المحيبطة والضغط على الأوردة‎
‏المسربة . ويؤدي ذلك إلى رفع ضغط الدم الكهفي مما يؤدي إلى الانتصاب أنظر: ‎(see Naylor, A.
M. (1998). Endogenous neurotransmitters mediating penile erection.
Vo‏ ‎Br.
J.
Urology 81: 424-431), hereinafter cited as "Naylor, 1998 ").‏ وتعد التغييرات التي تحدث أثناء عملية الانتصاب معقدة وتتطلب درجة عالية من التحكم المنظم للجهاز العصبي الطرفي والمركزي ؛ والجهاز الهرموني )1998 ‎(Naylor,‏ . ويتم التحكم في انقباض الجسم الكهفي بواسطة أعصاب تعاطفية تفرز النورأًدريناليين عن ‎٠‏ طريق تتنشيط مستقبلات الأدرينالين - ‎a-adrenoceptors‏ الكهفي بعد الوصلات العصبية . وقد يصاحب ‎MED‏ زيادة في انقباض العضلات الداخلية للجسم الكهفي . وعلى كل حال ؛ تعتمد عملية ارتخاء الجسم الكهفي جزئياً على النقل العصبي غير الأدريناليني ‎non-adrenergic‏ » غير الكوليني ‎(=NANC) non-cholinergic‏ . وتوجد العديد من الناقلات العصبية الأخرى ‎NANC‏ في القضيب ؛ غير ‎(=NO)‏ مثل الببتيد المتعلق بجين ‎Yo‏ الكالسيتونين ‎(GRP) calcitonin gene‏ وكذلك ‎VIP‏ . ويعد عامل الارتخاء الرئيسي المسئول عن الارتخاء ‎NO‏ المصنع من ‎Aland ss Loorginire‏ مصنع أكسيد النيتريك ‎(=NOS)‏
‎Yo
ل ‎(see e.g.
Taub, H.
C. et al (1993). Relationship between contraction and relaxation in‏ ‎human and rabbit corpus cavernosum.
Urology 42: 698-704).‏ ومن المعتمد أن انخفاض النغمة العضلية للجسم الكهفي قد يساعد ‎NO‏ على أحداث ارتخاء في الجسم الكهفي . وأثناء الاستشارة الجنسية لدى الذكور ؛ يتم إطلاق ‎NO‏ من أعصاب ‎٠‏ وخلايا داخلية ويرتبط وينشط سيكلاز الجوائيلات الذواب (600 المتواجد في الخلايا العضلية والداخلية ؛ مما يؤدي إلى رفع مستويات الجوانوزين “ ؛ © أحادي الفوسفات الحقلي ‎(cGMP)‏ بداخل الخلية . وتؤدي زيادة ‎eGMP‏ إلى ارتخاء الجسم الكهفي بسبب خفض تركيز الكالسيوم بداخل الخلية ([687]) بطرق غير معروفة من المعتقد ‎Led‏ ‏تتضمن تنشيط كيناز البروتين ‎G protein kinase‏ (بسبب تنشيط مضخات و0 وقنوات ‎Ca’‏ ‎٠‏ و “1 المنشطة). ومؤخراً ‎٠»‏ ظهر أن ببتيد الناتريورتيك ‎natriuretic peptide‏ من النوع ‎(=CNP)2‏ قد يلعب أيضاً دوراً في ‎MED‏ ؛ ويعمل كسيكلاز جواتيلين ‎B guanylyl cyclase‏ مرتبط بالغضاء ‎(=GC-B)‏ ويظهر في نسيج الجسم الكهفي . وتؤدي استشارة ‎GC-B‏ إلى زيادة ‎cGMP‏ بداخل الخلية ؛ وبالتالي ارتخاء العضلات . وتزيد مبطات ‎cPDES‏ ‎Ye‏ مثال السلدنيانيل من ‎cGMP‏ بداخل نسيج الجسم الكهفي عن طريق تثبيط تكسيره . وتعد مثبطات ‎PDES‏ غير نشطة في غياب منشط تكوين ‎cGMP‏ ؛ مثل ؛ غياب 110 وتقترح هذه المعلومة أن المعدل القاعدي (غير المنشط) لتكون ‎cGMP‏ في الجسم الكهفي منخفض ؛ بحيث لا يكون تثبيط تكسري ‎cGMP‏ بواسطة ‎PDES‏ غير كاف لإحداث انتصاب دون التنشيط المترتب عليه لسيكلاز الجوائيليل . وتؤدي زيادة تركيز ‎ONP‏ إلى رفع التركيز © الخلوي لمركب ‎CGMP‏ ؛ عن طريق زيادة تكوينية . وبالتالي » يكون لرفع تركيز ‎CNP‏ في الجسم الكهفي اثار مماثلة لتبيط ‎PDES‏ . وبسبب اختلاف طبيعية نشاط كل منهما ؛ أي زيادة تكون ‎cGMP‏ أمام تثبيط تكسيره ؛ من الممكن جمع تثبيط 0885 أر تكسير ‎ONP‏ ويؤدي ذلك إلى فاعلية أكبر في المرضى غير المستجيبين إلى مثبطات ‎PAES‏ وحدها. ‎Yo‏ وقد وجدت ‎GL‏ عصبية تفرز ‎VIP‏ في شبكة ‎Jal‏ الجسم الكهفي ‎dorpus cavernosum‏ ؛ وقد تعلب دور في إطلاق ‎VIP‏ أثناء الانتصاب . ونظن أن آثار ا
‎YA :‏ ‎VIP‏ تم التحكم ‎led‏ عن طريق زيادة ‎cAMP‏ وبالتالي تعد مكملة ‎Jal gall‏ التي ترفع 75 وفي مرضى ‎ED‏ ¢ وجدنا أن حقن ‎VIP‏ بداخل الجسم الكهفي (مع مضاد ‎a COLE a‏ للأدرنيالين فنتول أمين ‎(a-adrenoceptor antagonist phentolamine‏ يعد علاجاً آمناً وفعالاً ؛ مع معدل استجابة 737 (إنتصابات كافية للعملية الجنسية ‎(erections sufficient for sexual intercourse °‏ . وتكسر الأندوبيتيدازات ‎NEP endopeptidases‏ و ‎hSEP‏ كل من ‎CNP‏ و ‎VIP‏ وبالتالي تحد من تأثير ‎CNP‏ و ‎VIP‏ على الجسم الكهفي وسوف يؤدي تثبيط ‎CNP‏ وتكسير ‎VIP‏ ‏إلى زيادة توافر هذه العوامل الموسعة للأوعية الدموية والتي تؤدي إلى زيادة تدفق الدم إلى الجسم الكهفي مما يحسن من وظيفة الانتصاب . وقد وجدنا دعماً لهذه البيانات ‎Ye‏ التجريبية في الأرانب ؛ التي تظهر زيادة واضحة في ضغط الدم في الجسم الكهفي تدفق الدم في الأعضاء التناسلية إلى الإناث بعدم تعميم ‎NEP Laie‏ (أنظر تطبيق البراءة ‎(WO 02/079143 dalla)‏ . والأكثر من ذلك ؛ وجدنا أن جين ‎(SMR)‏ الممثل للبتيد الأولى للسيالورفين ‎sialorphine‏ المثبط لمركب ‎NEP‏ الداخلي ‎(see User HM., Zelner D.J., Mckenna K.E., McVary K.T. (2003). Microarray‏ ‎analysis and description of SMR1 gene in rat penis in a post-radical prostatectomy Yo‏ ‎model of erectile dysfunction.
J Urol; 170(1):298-301)‏ ينخفض > 80- مرة في نموذج الفأر ضعيف الانتصاب العصبي مما يقترح أن هذا المرض + له نشساط ‎NEP‏ قد يزيد ويساهم في ضعف الانتصاب. وصف لطريقة الاختبار الصيدلية. أ تتعلق أرقام الأمثلة ‎Bly‏ التحضير الموصوفة ‎Lad‏ يلي: تم قياس تثبيط التركيز الإنزيمي لمركبات ‎ONP‏ و ‎VIP‏ بواسطة المركبات المستخدمة طبقاً للاختراع في اختبار أنزيمي في الأنبوب طبقاً للطريقة التالية: الإنزيمات : ‎hSEP (sol hu) His6-tagged hSEP ectodomain (i‏ محلول مخزون : ‎oY‏ ‏ميكروجرام / مللي لتر في ‎Yo‏ مللي جزئ جرامي ‎HEPES‏ ؛ عدد هيدروجيني ‎١,7‏ 10 ‎YO‏ جليسرول ؛ ...7/6 ‎(Ale ٠٠١ Tween20‏ جزئ جرامي ‎Coase anys IS‏ نقاء > ‎Jae‏ ‏محلول العمل : محلول مخزون مخفف مع محلول منظم حتى © ميكروجرام / مللي لتر. ا
Ye متوافر لدى © ‎innogenetics, Ghent, Belgium.‏ ويتم تحضير وتنقية البروتين كما ورد في تطبيق البراءة العالمية 02/094176 ‎WO‏ ب) ‎NEP‏ محضر من القشرة الخلوية للخنزير. محلول المخزون : ‎١7١‏ ميكروجرام / مللي لتر في ‎Te‏ مللي جزئ جرامي ثلاشي ؛ ‎oe‏ ثقاء > ‎Jao‏ محلول العمل: محلول المخزون مخفف مع محلول منظم حتى © ميكروجرام / مللي لتر .0
Dr. Philippe Crine, Univ. of Montreal, Canada : ‏متوافر لدى‎ الطبقات السفلية أ) ‎VIP‏ ب) ‎(oY = YY) CNP‏ 0 محلول المخزون : ‎٠٠١‏ ميكروجزئ جرامي في محلول منظم.
Bachem, Weil am Rhein, Germany : sa ‏مثتوافر‎ المحلول المنظم : ‎٠٠١‏ مللي جزئ جرامي ثلاثي عدد هيدروجيني ‎You 7,٠ pH‏ مللي جزئ جرامي كلوريد صوديوم. وتمت إذابة كل هذه المركبات في ‎DMSO‏ عند ‎lle ٠١‏ جزئ جرامي وتخفيفها ‎No‏ بواسطة المحلول المنظم. عملية اختبار النشاط تم خلط 80 ميكرولتر من فاصل الاختبار + و ‎٠١‏ ميكرولتر من محلول العمل ‎NEP)‏ و ‎(hSEP‏ وكذلك ‎٠١‏ ميكرولتر من محلول التخزين الببتيدي ‎VIP)‏ و ‎(CNP‏ في ‏أنبوب ‎Eppendorf‏ لمدة ‎١7١‏ دقيقة في 7١27م‏ وتم إنهاء التفاعل الإنزيمي عن طريق ‎٠‏ التسخين حتى درجة حرارة 40 م لمدة © دقائق . وبعد الضبط ¢ ‎Heraeus Bioluge B)‏ « ‏¥ دقائق) تم تعريض الراشح إلى ‎HPLC‏ ‏عملية اختبار التثبيط ‏تم خلط ‎Ve‏ ميكرولتر من المحلول المنظم ؛ و ‎٠١‏ ميكرولتر من محلول العمل ‏الإنزيمي ‎NEP)‏ و ©052) و ‎٠١‏ ميكرولتر من محلول مركب الاختبار في حاوية ‎Eppendorf Yo‏ وتحضينه أولياً في ”م لمدة ‎V0‏ دقيقة . ثم ؛ تمت إضافة ‎٠١‏ ميكرولتر من ‎Yo‏
محلول التخزين الببتيدي ‎VIP)‏ و ‎(CNP‏ وتم تحضين خلبط التفاعل 77م لمدة ‎Te‏ دقيقة للسماح بالتحلل الإنزيمي . وتم إنهاء التفاعل الإنزيمي عن طريق التسخين إلى 5١م‏ لمدة © دقائق . وبعد الطرد المركزي ‎Heraeus Bioluge B)‏ « ؟ دقائق) تم تعريض الراشح إلى ‎HPLC‏ ‏° ومن أجل فصل الطبقة السفلية ‎EU‏ من منتجات الانشقاق ؛ تم امستخدام طريقة ‎HPLC‏ مع عامود ‎RP‏ يرن 300/5 ‎CC 125/4 Nucleosil‏ وعامود ‎CC 8/4 Nucleosil 100/5 C18 precolumn‏ الأولى ‎(Macherey-Nagel, Duren, Germany)‏ وتم حقن ‎٠١‏ ميكرولتر من عينات التفاعل في ‎HPLC‏ وتم شطف العامود ‎Janay‏ تدفق ‎١‏ مللي لتر / دقيقة مع المجال التالي: ‎٠‏ المحلول ‎7٠٠0 : A‏ 11:0 + 0,+ جزئ جرامي .11:50 عدد هيدروجيني ‎PH‏ ‎Ye‏ ‏المحلول 8 : ‎7٠٠١‏ أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ + ©,+ جزئ جرامي ‎H3PO4‏ ‏صفر - ؟ دقيقة 705 8 ‎٠١-8‏ دقيقة ‎BZ‏ ‎V-Y‏ دقيقة ‎١71-٠١ B Joo‏ دقيقة 0 - م8375 ‎A-Y Yo‏ دقيقة .0—+4/ 3 ويتم تحديد كل الببتيدات ‎peptides‏ بواسطة الامتصاص عند ‎¥VE‏ نانومتر (منظار ‎UV‏ الطيفي) . وتم حساب النسبة المئوية (7) للتحلل المائي اعتماداً على المساحة القصوى للببتيد غير المتحلل لإنزيم يحتوي على العينة ‎Y‏ بالعلاقة مع عيدة تحتوي على نفس تركيز الببتيد دون أنزيم ‎enzyme‏ (خالي) بواسطة التفاعل ‎٠‏ التالي: التحلل المائي = ‎٠٠١*‏ (الخالي - ‎(Y‏ ‏ويعتمد حساب 7 التثبيط على المساحة القصوى للببتيد غير المتحلل ‎VIP)‏ و ‎(CNP‏ لمثبط تحتوي على ‎X Aad‏ بالمقارنة مع عينات تحتوي فقط على ببتيد خالي) أو ببتيد وإنزيم دون مثبط (ضابط) طبقاً للمعادلة التالية: ‎X) *٠٠١ = Ldn) / vo‏ - الضابط) / (الخالي - الضابط). ‎Yon‏
ف وتم تمرير كل العينات في أزواج وحساب متوسط القيم . وتمت إضافة تحكم مذيب (75,1 01456) إلى كل اختبار يجري. وتم انشقاق ‎CNP‏ و ‎VIP‏ بواسطة ‎NEP‏ و ‎hSEP‏ في الأنبوب . وكان تكسيرهم أسرع مع ‎hSEP‏ من ‎NEP‏ ؛ كما هو موضح بالجدول ؛ ‎ight‏ ‏© الجدول ؛ : معدلات تكسير ‎VIP‏ و ‎CNP‏ بواسطة ‎NEP‏ أو ‎hSEP‏ ‏ا نت ان الاح ل احم الال التحلل عند زمن 7 711 1 1 ‎a‏ وكانت مركبات الاختبار طبقات للاختراع قادرة على منح تحلل ‎CNP‏ و ‎VIP‏ بواسطة ‎NEP‏ و ‎SEP‏ وفي هذا النموذج الاختباري كانت قيم و1065 لمركبات الصيغة ‎١‏ كما هو في الجدول 0 ‎Led‏ يلي: ‎J gaa)‏ © : منح تكسير ‎CNP‏ و ‎VIP‏ بواسطة مركبات الاختبار: تثبيط التكسير تكسير ‎NEP‏ تكسير ‎VIP‏ ‏برقم المثال لال سي سس ‎(nM) ICso (nM) ICs, (nM) ICso (nM)‏ ويى1 ‎٠١‏ وتعد مركبات الصيغة ‎١‏ للوقاية من و/أو علاج حالات مختلفة مصاحبة لموت الخاديا ‎cells‏ . ومن الأمثلة المذكورة : أمراض تآكل الأعصاب مثل السكتة الدماغية بسبب فقر الدم ‎٠‏ فقر الدم الدماغي ؛ إصابات الرأس ؛ التهاب المخ والأغشية السحائية الحاد المنتشر ؛ التصلب الجانبي مع عدم الضمور ‎(ALS)‏ والتهاب الشبكة ‎ol‏ ‎retinitis pigmentosa ٠5‏ ¢ والاعتلال الفكري البسيط ؛ ومرض الزهايمر ؛ ومرض ‎cd‏ ‏والعته مع كبر السن ؛ والشلل المتقدم فوق النواة ؛ وعته أسفل القشرة ومرض ولسون ‎Wilson disease‏ ؛ والإحتشاءات المتعددة ¢ والعته بسبب تصلب الشرايين ¢ والعته المصاحب
£y
لمرض ‎AIDS‏ ؛ تأكل المخيخ ومتلازمات تأكل المخيخ والنخاع الشوكي ¢ ورنح فردريك ؛ ورنح اتساع الأوعية ؛ والصرع المتعلق بضمور المخ ؛ وإصابات العمود الفقري ؛ ومتلازمة عدم استقرار الأرجل ¢ ومرض منتحتون ‎Huntington's desease‏ ومرض بأركنسون ‎Parkinson's desease‏ ؛ وتأكل الطبقة السوداء ؛ والتهاب الأوعية
© المخية ء واعتلال المخ والعضلات ؛ والاعتلال الدهني العصبي ؛ وضمور العضلات الشوكي ؛ وأمراض تخزين الجسيمات الحالة مع اختلال الجهاز العصبي المركزي » واعتلال كريات الدم البيضاء ؛ وعيوب دورة اليوريا ؛ واعتلال المخ ‎cer Sl‏ واعتلال المخ الكلوي ؛ والأيضي ؛ والبورفيريا ؛ والالتهاب السحائي البكتيري أو الفيروسي والتهاب المخ والأغشية السحائية . والأمراض الفيروسية ؛ والتسمم بواسطة المركبات
‎٠‏ المسممة للأعصاب ؛ ومتلازمة جوييان باري ؛ واعتلال الأعصاب بسبب الالتهابات المزمنة ؛ والشلل الرخو ؛ والتهاب الجلد والعضلات ؛ وضمور المخ = بسبب الإشعاع ؛ وأمراض الجهاز الهضمي مثل القولون العصبي والتهابات الأمعاء ؛ مثل مرض كراون والتهاب الأمعاء التقرحي ؛ المرض الجوفي ؛ والتهاب المعدة بسبب الهليكوباكتر بيلوري ‎Helicobacter pylori‏ والالتهابات المعدية الأخرى بسبب العدوى ؛ أو
‎ve‏ التهاب القولون الداخلي شبه الغشائي . والتهاب الأمعاء بسبب ‎play)‏ ؛ والالتهابات المعوية الليمفاوية ؛ ومرض الرقعة أمام المضيف ؛ والتهاب البنكرياس الحاد والمزمن ؛ وأمراض الكبد مثل ؛ التهاب الكبد الناتج عن الكحول ؛ أو الفيروسات ؛ أو الأيضي أو المناعي أو المسبب بواسطة الإشعاع ؛ أو تليف الكبد ؛ ومتلازمة تكسير كرات الدم الحمراء وارتفاع حمض البوليك ؛ والتهاب الكلى ؛ والتهاب الكلى بسبب الذئبة
‎YL‏ الحمراء ؛ والأمراض الفيروسية مثل الالتهاب الكبدي الحادي : وأمراض المفاصل ؛ وتحديداً المناعية ‎Jie‏ الاعتلال العضلي الإلتهابي ؛ وانخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ؛ وانخفاض عدد صفائح الدم ؛ وروماتويد المفاصل ؛ وانخفاض عدد صفائح الدم ذو السبب
‏غير المعروف ؛ ومتلازمات تكسير كريات الدم المناعية ؛ ومتلازمات الأجسام المضادة للفوسفوليبيد ؛ والتهاب عضلة القلب . ومتصلب المتعدد ؛ وأنواعه مثل التصلب المتعدد
‎Yo‏ المتكرر ؛ والتصلب المتعدد الثانوي المتقدم ؛ والتصلب المتعدد المتكرر المتقدم ؛ والتصلب المتعدد الحاد ؛ والتصلب المتعدد المتكرر الحميد التصلب المتعدد معدوم
ل الأعراض ؛ والتهاب الأعصاب والغشاء العصبي البصري (مرض ديفيك) ؛ والتهاب الغدة النخامية اللمفاوي ¢ ومرض جراف ؛ ومرف أديسون ؛ وانخفاض إفرازات الغدة جار ‎Aa)‏ والسسكر ؛ والذئبة الحمراء ؛ والفقاع الغجري ؛ والفقاع الكروي ؛ والتهاب المفاصل الصدفي ؛ وتكاشر بطانة الرحم ء والتهاب الخصية ‎eld‏ ؛ وعسر الانتصاب 0 المناعي ؛ واللحمانية ‏ ومرض فاجنر ؛ والصمم المناعي ؛ ومرض جوجران ؛ والتهاب الشبكية المناعي + والتهاب المثانة الداخلي ومتلازمة جود باستور والآلام العضلات والألياف ؛ وسوء النمو النخاعي مثل فقر الدم نتيجة لعدم تصنيع مكوناته ؛ وأمراض الجلد مثل الفقاع الغجري ؛ والتهاب الجلد والعضلات ؛ والتهابات الجلد المناعية ؛ ومرض هنوخ شنولين ؛ وحب الشباب ؛ والتصلب النظامي ؛ وتكاثر خلايا الجلد الدهنية ¢ ‎٠‏ وكثرة خلايا الجلد البدنية ؛ والتهاب الجلد التكاثري المزمن ؛ وعسر تكون الكيراتين ؛ وتصلب الجلد والتهاب الجلد الطبقي ؛ الصدفية ؛ وعدوى الجلد البكتيرية ؛ والجذام ‏ واللشمانيا ؛ والبهاق وموت الجلد السمي ؛ ومتلازمة ستيفن جونسون » وأورام الغد الدهنية ؛ والصلع والتلف الضوئي للجلد ؛ والحزاز ؛ والطفح الجلدي ؛ والتهاب الأوعية الجلدية المناعي ؛ والتهاب الجلد السمي الخلوي ؛ وأمراض الأذن الداخلية مثل إصابة سمعية مسببة لموت ‎LA‏ السمع الشعرية وفقدان السمع ؛ وفقدان السمع وموت خلايا السمع الشعرية بسبب الأمينو جليكوزيدات وفقدان السمع نتيجة للأدوية المضرة بالسمع والناسور المحيط باللمف والورم الشحمي الكوليستيرولي ‎cholesteatoma‏ وفقر تدفق الدم إلى الدهليز ؛ ومرض منيير ؛ وفقدان السمع نتيجة للإشعاع أو البكتيرياً ‎bacterial‏ أو الفبروسات ‎viral‏ أو دون سبب معروف ‏ نقل الأعضاء ‎Jee‏ مرض الرقعة أمام ‎Yo‏ المضيف ؛ والرفض الحاد والمزمن لتقل القلب ؛ أو الرئة أو الكلى ؛ أو الجلد ؛ أو القرنية أو النخاع أو الكبد ؛ وشفاء الإصابات ‎wound healing‏ ؛ ورفض الأنسجة ‎.tissue rejection‏ ويمكن توضيح 54 30 مشتقات حمض أميدو ميقيل ‎methyl amido acid‏ ؛ المستبدل ‎amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-‏ ‎acetic acid Yo‏ من الصيغة ‎١‏ للوقاية من وعلاج الحالات المختلفة المصاحبة للموت الخلوي في نماذج حيوانية متوقعة للنشاط المضاد للموت الخلوي.
t¢ ‏الصيدلية‎ LAY) ‏وصف طرق‎ ‏تتعلق أرقام الأمثلة بتحضير الأمثلة الموصوفة بما بلي:‎
Al ‏إصابات المخ : موت الأعصاب الخلوي‎ -١ ‏جهاز الكدمات . تكون جهاز الكدمات من أنبوب من الصلب غير القابل للصداً ؛‎
OB ‏سنيتمتر لمنع كبس الهواء في الأنبوب . تم تخدير‎ ١ ‏طوله 56 سنتيمتر ؛ مثقوب كل‎ ٠ ‏جرام ؛ بواسطة الكلورال هيدرات‎ YY - 17١ Wistar ‏يافعة من نوع‎ ‏مللي جرام / كيلو جرام ؛ وتم عمل فتحة دماغية فوق نصف المخ‎ 5560 » chloral hydrate ‏الأيمن ؛ وتم وضع الجهاز ووزن على صفيحة قدمية على سطح الطبقة الجافية بشكل‎ ‏سنتيمتر يصدرها وزن‎ X ‏جرام‎ TAL ‏عمودي على سطح الجمجمة وتم اختيار قوة قدرها‎ ‏مللي‎ VY ‏جرام (إحداث كدمة في المخ ؛ وتم السماح بحدوث انخفاض لا يتعدى‎ Ye ‏قدره‎ ٠ ‏في الطبقة الجافة . وقد تم‎ chamical ‏متر على سطح المخ لمنع حدوث ثقب ميكانيكي‎ ‏مللي متر جوار اليافوخ وتم تثبيت‎ Yoo ‏مللي متر خلف و‎ ١,8 ‏وضع مركز طبق القدم‎ ‏التدفق للفئران لمدة “ أيام بعد إصابة المخ بواسطة محلول يحتوي على ؛7‎ ‏بارافورمالدهيد في فاصسل فوسفات.‎
ICV) ‏الحقن بداخل بطينات المخ : تم تناول المركبات بداخل البطينات المخية‎ yo
A= ‏دقيقة‎ ١٠5 ‏ميكرولتر وتم الحقن على © دقائق ؛‎ ١١ —o ‏بحجم‎ Hamilton ‏حقنة‎ da ‏مللي‎ Y= =L ‏مللي متر ؛‎ ١# = AP: ‏ساعات بعد الإصابة باستخدام الإحداثيات الآتية‎ (Swanson, L. W. (1992) Brain Maps: Structure of ‏متر و 7 = 0,0 بالعلاقة مع اليافوخ‎ the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam). ‏فراغياً‎ CA3 ‏التحليل القياسي الشكلي في قرن آمون تم تحديد الضمور في مجال قرن آمون‎ . ٠ ‏متر‎ Ae ١١,٠١ ‏إلى‎ ٠,7١ ‏عند © مستويات متقاربة ذيلية تمتد من‎ (Swanson, L. W. (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier,
Amsterdam). ‏الخسارة‎ a Sa ily ‏وخلال المحور الوسطي الجانبي ثلاث أيام بعد الإصابة‎ (Cruz-Orive, L. M. & : ‏العصبية في قرن آمون ؛ تم استخدام نظام تشريح ستريولوجي‎ Yo (NV) ‏لقياس الكثافة الرقمية‎ Weibel, E. R. (1990) Am. J. Physiol. 258, L 148-1156)
م للأعصاب الهرمية وتم استخدام براويز عد غير مضطربة ‎١06(‏ مللي متر ‎١06‏ ملليمتر ؛ مع ارتفاع مشرح قدره ‎(ie lle ١,01‏ ونظام مرتفع الفتحة ‎x)‏ £0( لأخذ العينات وتم تحديد الخلايا العصبية العادية عن طريق وجود النوايا المطابقة مع مادة نووية صافية ونووية محددة محاطة بحشوة خلوية تحتوي على مادة ‎Nissl‏ . وكان الحد © بين المجالات الفرعية ‎CA2‏ و ‎CAB‏ هو نقطة يتحول الترتيب المتوسع للخلايا الهرمية الكبرى إلى خلايا هرمية متكدسة مكثفة في المجال الفرعي ‎CAS‏ . وكان ‎ball‏ الشجري ‎Jal‏ بين الأطراف الجانبية لطبقات الخلايا الحبيبة المسننة رابط بين المجال الفرعي قف 5 ‎.CA4‏ ‏وفي هذا النموذج ,+ أحدثت مادة اختبار المثال ¥ أثراً حامياً للأعصاب يعتمد ‎٠‏ على الجرعة . ولاحظنا أثر حامي للأعصاب عند تناول مادة الاختبار من المثال ؟ حتى ‎A‏ ساعات بعد الإصابة . وتم قياس استجابة الجرعة للأثر الحامي للأعصاب الخاصة بمادة اختبار مال “ عند التناول 1.67 بعد إصابة فقران ‎Wistar‏ ‏البالغة . وتم تحديد الكثافات العصبية في مجال قرن آمون ‎CA3‏ + خطأً قياسي في القياس ‎(SEM)‏ في + مستويات خططية فراغية في الجانب الأيسر غير المصاب من الفثران ‎do‏ المعالجة بواسطة الحامل والجانب الأيمن المصاب من الفئران المعالجة بواسطة الحامل والفئران المعالجة بواسطة مادة الاختبار من المثال ¥ وتم توضيح النتائج بالجدول ‎Led ١‏ وفي كل الجداول التالية : يوضح الرقم (0") عدد الفثران لكل مجموعة. ‎٠‏ | الجدول + : الكثافات العصبية لقرن ‎CAS gd]‏ خلايا ‎٠١ x‏ "/مللي ‎Je‏ ‏المستوى ‎١‏ الناقل الأيسر ‎n)‏ | الناقل الأيمن ‎n)‏ مركب مثال © | مركب مثال ‎Ve oF‏ | مركب مثال ‎F‏ ‏الخططي ‎٠١ )٠١<-‏ ©» ميكروجرام | ميكروجرام ‎*١ on)‏ ميكروجرام الفراغي ‎(V+=n) ٠ (V+=n)‏
احا لصي ‎¥,494+Y049,7 | Yoo, A |‏ نما تر با ‎LEVEAL‏ ان تلللحت كرا أدى حقن الناقل إلى خفض الكثافة العصبية في قرن آمون ‎CA3‏ حتى 775 من قيم الضابط مع حقن “+ ١٠؛‏ أو ‎Yo‏ ميكروجرام من مادة اختبار ‎Jia‏ إلى المنع الجزئي لفقدان الخلايا العصبية في فرن ‎goal‏ وكانت جرعة ‎٠١‏ ميكروجرام هي الأكثر فاعلية . وأظهر تحليل التغير ‎(FANOVA™)‏ أنه كان هناك أثر حماية ‎oo‏ واضح للعلاج على فقدان الخلايا العصبية في 683 لكل الجرعات الثلاث المختبرة ‎sald‏ اختبار المثال ؟ ‎P)‏ > ام .,. ‎٠١ =n c‏ لكل مجموعة) ؛ وأوضحت ‎ANOVA‏ أن جرعة ‎٠١‏ ميكروجرام أحدثت حماية عصيية أكثر من ‎Vole all‏ ميكروجرام أو ‎Yo‏ ‏ميكروجرام. ‏وتم قياس النافذة الزمنية للأثر الحامي للأعصاب لمواد اختبار المثال * عند ‎٠‏ - التناول ‎Chey‏ ؟ أو ؛ أو ‎A‏ ساعات بعد ‎Gl Sala‏ البالغة . وتم تحديد الكثافات العصبية في مجالات 683 الفرعية كما هو موصوف في الطرق وتم قياس كثافات خلايا ‎CA3‏ العصبية ‎SFA‏ في + مستويات ستريوتكتيكية ‎stereotactic‏ في الجانب الأيمن المصاب للفئران والمعالج بواسطة إما ناقل أو مركب الاختبار في المثال ؟ وتم وضع النتائج في جدول ‎feb lad V‏ ‎Vo‏ ‏الجدول “ : كثافات الأعصاب في ‎CA3‏ خلايا ‎"٠١ x‏ / مللي متر". المستوى الناقل الأيمن | مركبات مثال ‎١ YF‏ مركبات مثال ‎fr‏ | مركبات مثال ؛ الخططي الفراغي ‎(A= nm)‏ ساعة ‎(A= n)‏ ساعة ‎(A=n)delw A | (A=n)‏
1 0 ل عع ‎CH‏ ل 6 ططخم أدى حقن الناقل إلى انخفاض كثافة الخلايا العصبية ‎CA3‏ بنسبة 7705 من ‎ad‏ ‏الضابط ومنع حقن ‎٠١‏ ميكروجرام من مادة الاختبار من المثال 7 بداخل بطينات الدمماغ إلى منع فقدان الخلايا العصبية في قرن آأمون . وأظهرت ‎ANOVA‏ أن هناك أثراً كبيراً للعلاج بواسطة مادة الاختبار في المثال ¥ على فقدان الخلايا © العصبية في 3ه في النقاط الثلاث (9 > ‎vee)‏ عند 7,؛ ساعة ؛ و © < 01 لمدة ‎(lela A‏ "- سمية الأدرياميسين ؛ تحديد النشاط المضاد لموت الخلايا تم تخدير فئران ‎Wistar‏ ؛ وزنها 060 = ‎YOO‏ جرام بواسطة الكلورال هيدرات ‎chloral hydrate‏ ؛ 5060 مللي جرام / كيلو جرام 6 وتم زرع مضخات ‎Alzet‏ الأسموزية ‎٠‏ الدقيقة تحت الجلد ‎(S.C)‏ وتم ‎Sb‏ المضخات بواسطة إما حامل أو محلول يحتوي على مركبات الاختراع في تركيز مناسب وتجهيزها قبل الزرع ؛ وتم إعطاء الحيوانات أدرياميسين ‎adriamycin‏ في ثلاث جرعات يومية متساوية © مللي جرام / كيلو جرام في الأيام ‎١‏ و ‎Y‏ و ؟ . وتمت معالجة الفثران بواسطة اليوثان ‎euthanized‏ لمدة © أيام بعد الحقن الأول للأدرياميسين ‎adriamycin‏ وتم تغذيتها بمحلول يحتوي على ‎It‏ ‎Ve‏ بارافورمالدهيد ‎paraformaldehyde‏ في فاصل فوسفات ‎phosphate‏ وتمت إزالة القلب والكبد والكلى وزرعها في بارافين ‎-parafin‏ ‏صبغة ‎TUNEL‏ من أجل التحليل النسيجي المعتمد على ‎(TUNEL)‏ تم تثبيت الأعضاء لاحقاً لمدة © أيام في 06 في بارفين ‎paraffin‏ وتمت صباغة ‎TUNEL‏ ‏على قطاعات بارافين ‎parafin‏ سميكة ‎٠١‏ ميكرومتر باستخدام ‎(Apoptag peroxidase‏ ‎Oncon Appligene, Heidelberg, Germany) ve‏ ,57100) طبقاً لتعليمات الصانع . وباختصار ؛ ‎ARERR!‏
وبعد العلاج الأولى بواسطة ‎protienase k‏ وإخماد_البيروكسيداز ‎peroxidase‏
الداخلي ؛ تم تحضين القطاعات في فاصل تعادل ثم إنزيم ‎TAT‏ ذو قوة عاملة (يتضمن
نيوكليوتيدات ‎dutp nucleotides‏ معلمة بواسطة ديجوكسي جينين إلى طرف سم ا زرأ
حر من ‎١( DNA‏ ساعة ؛ 7١””م)‏ . وتم تحضين القطاعات في فاصل إيقال / غسل ‎7١( °‏ دقيقة ؛ لام ؛ ثم مع رابط بيروكسيداز مضاد للديجوكسي جينين ‎digoxigenin‏
‎Adds Yi)‏ ثم طبقة ‎DAB‏ سلفية ‎(Sigma, Deisen hofeu, Germany)‏ 5 تتم الصباغة
‏العكسية بواسطة أخضر ميثيل ‎methylene‏
‏وفي هذا النموذج الاختباري ؛ أظهرت مادة الاختبار الأدرياميسين في القلب
‏والكبد والكلى ‎Cua‏ تخفض من كثافة الخلايا موجبة صبغة ‎TUNEL‏ في الأعضاء ‎٠‏ الثلاثة ؛ ‎adel,‏ هذا الأثر على الجرعة مع جرعة ‎٠٠١‏ مللي جرام / كيلو جرام فياليوم
‏هي الأكثر فاعلية.
‏وقد تم فئران ‎Wistar‏ الأدرياميسين ‎administered‏ بجرعة تراكمية ‎Yo‏ مللي جرام
‏/ كيلوجرام عن غير طريق الفم وتم تناول مركب الاختبار في المثال ؛ تحت الجلد
‏بجرعات ‎YL‏ أو © أو ‎٠٠١‏ مللي جرام / كيلو جرام لليوم بواسطة مضخات ‎Alzet‏ ‎Vo‏ الأسموزية ‎osmotic‏ الدقيقة لمدة © أيام . وتمت معالجة الحيوانات بواسطة اليونان
‏وتغذيتها عن طريق القلب 0 أيام بعد الحقن الأول للأدرياميسين وتم معالجة القلب
‏والكلى والكبد بصبغة ‎TUNEL‏ وتم تحديد كثافة خلايا ‎TUNEL‏ الموجبة كما هو
‏موضح في الطرق . وتم قياس نتائج كل عضو (قلب ‎liver aS « heart‏ ¢ كلى ‎(kidney‏
‏ككثافات متوسطة الخلايا ‎TUNEL‏ الموجبة ‎SEM‏ لمجموعات الضابط ومجموعات ‎x.‏ الاختبار المختلفة ‎Ye)‏ ؛ أو +9 ء؛ أو ‎٠٠١‏ مللي جرام / كيلو جرام لليوم من مركب
‏اختبار المثال ؛) وتم شرحها في الجدول ‎A‏ فيما يلي.
‏الجدول ‎A‏ : خلايا موجبة صبغة ‎TUNEL‏ / مللي متر' ‎."٠١‏
‎[ow‏ هذا هد ‎Yo‏
£9 مركب المثال 4 4 70 مللي 64,3600ح4) كن *#* | ‎VEAVOL‏ ا باخ ‎FEEL‏ ‏| جرام/كيلوجرام ‎=m)‏ 1( + مركب المثال ؛ ؛ © مللي ‎LV‏ د ‎YO‏ الال #**« ‎,OAV£Y, AC.‏ « جرام/كيلوجرام ‎)٠١ =n)‏ ‎CL‏ ‏جرام/كيلوجرام ‎)٠١ =n)‏ وقد خفضت مركبات الاختبار في المثال ؛ من الأثر السام للأدرياميسين في الأعضاء الثلاثة اعتماداً على الجرعة . وتم إجراء مقارنات بين المجموعات بواسطة اختبار ‎0٠ > ef .,.١ > 0**( Student‏ _مقارنة بالفئران المعالجة بواسطة الناقل). 0 كما يوفر الاختراع الحالي أيضاً طريقة للعلاج أو الوقايا من أمراض القلب والأوعية و/أو علاج العديد من الحالات ‎dalad‏ لموت الخلية في الثدييات والإنسان يتضمن تناول كمية فعالة من مركب الصيغة ‎.١‏ ‏كما يوفر الاختراع الحالي لعلاج أو الوقاية من عسر الوظيفة الجنسية لدى الثدييات ‎mammals‏ والأدميين ‎humans‏ تتضمن تناول كمية فعالة من مركب يعمل ‎٠‏ بشكل مزدوج قادر على تثبيط ‎NEP‏ و ©1582 ؛ وتحديداً مركب الصيغة ‎١‏ ؛ طبقاً للاختراع. ويمكن تتاول مركبات ‎١ dn all‏ في تركيبات صيدلية ‎pharmaceutical‏ ‏معتادة . وتختلف الجرعات المستخدمة استقلالياً وسوف تختلف طبيعياً لنوع المرض المعالج والمادة المستخدمة . وبوجه عام ؛ وعلى كل ؛ حال تعد الأشسكال الدوائية ذات ‎Vo‏ المادة النشطة من ‎١,7‏ إلى 8060 مللي جرام ؛ وتحديداً ‎٠‏ إلى ‎Yeo‏ مللي جرام ؛ من المادة الفعالة لكل جرعة مناسبة للتتاول في البشر والثدييات الكبرى كما يمكن تتاول عوامل الاختراع الحالي عن طريق الحقن في الوريد ؛ بجرعة تتراوح ما بين ‎٠١ - 50‏ مللي جرام / كيلو جرام / ساعة . وتعد هذه الجرعات تمثيلية للحالة المتوسطة . ويمكن أن تكون المركبات محتواة طبقاً للاختراع الحالي ؛ مع إضافات ‎Yor‏
صيدلية أخرى و/أو سواغات . في تركيبات صلبة أ وسائلة . ومن أمثلة المركبات الصيدلية الصلبة التركيبات التي يمكن تناولها عن طريق الفم + مثل الأقراص ؛ والأقراص المغلفة والكبسولات والمساحيق والحبيبات أو اللبوس . وقد تحتوي هذه التركيبات الصيدلية على سواغات عضوية و/أو غير عضوية مثل التالكوم ؛ أو
‎oo‏ اللاكتوز أو النشا ؛ إضافة إلى إضافات صيدلية ؛ مثل المشضحمات أو عوامل تكسير القصسر ‎٠‏ ويمكن أن تحتوي التركيبات الصيدلية السائلة ‎Jie‏ المستعلقات الخاممسة بالمركبات النشطة على مخففات معتادة ‎Jia‏ الماء ؛ الزيوت ؛ و/أو عوامل تعليق مثل جليكول عديد الإيثيلين ‎polyethylene glycols‏ وما شابه ذلك ويمكن إضافة إضافات أخرى ؛ مثل المواد الحافظة ومحسنات الطعم وما شابه ذلك.
‎٠١‏ ويمكن خلط المواد النشطة وصياغتها مع إضافات صيدلية و/أو سواغات بطريقة معروفة . ومن أجل تحضير ‎JS‏ دوائية صلبة ؛ يمكن خلط المواد النشطة مع إضافات و/أو سواغات بطريقة ملائمة ويمكن أن يتم التحبيب المبلل أو الجاف . ويمكن صب الحبيبات ‎granules‏ أو المسحوق مباشرة في كبسولات ‎capsules‏ أو ضغطها في أقراص بطريقة ملائمة . ويمكن تغليفها بطريقة معروفة عند
‎ve‏ الحاجة. وتعد الأمثلة التالية موضحة للاختراع ؛ دون الحد من المجال.
‏وقد تم قياس الأطياف الكلية باستخدام الطريقة التالية: ‎HPLC-MS‏ مقياس الطيف الكلي ‎API100 Quadrupol mass spectrometer (PE Applied‏ ‎Boisystems)‏ مع ‎LC200 pump (PE).‏ تأين بالرش الكهربي ؛ حالة موجبة مجال مسح
‎50 X jis a £1) Software MassChrom 1.2.Xterra® ‏عمود‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ mz ٠ ‏ميكرومتر).‎ V0 ‏مللي متر ؛‎ ‏عدد‎ « ammonium acetate ‏أمونيوم‎ COA ‏مللي جزئ جرامي‎ ٠١( ‏نظام الإذابة : ماء‎ ‏أسيتونيتريل‎ Jo ‏مجال خطي من‎ ¢ acetonitrile ‏نيتريل‎ sid )* pH ‏هيدروجيني‎ ‏دقائق.‎ ٠١ ‏إلى 7/956 في‎ acetonitrile
‎: ١ ‏المثال‎ Yo
Ethyl 2-{{(3S)-1- ({[1-(2-tert.
Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H4-1- benzazepin-3-ylJamino} carbonyl)cyclopentylmethyl}-4-(isopropylamino)-4-
oxobutyrate
‎PY 0‏ م له ب“ 0 لش“ ‎JN‏ ‎of‏ ض
‎(i‏ تمت إضافة كحول بنزيل ‎benzyl alcohol‏ 9,9 مللي لتر إلى 9,59 حمض إيثاكونيك لا ماي ‎itaconic acid anhydride‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎A‏ ساعات عند
‎mS ~g lads a 53 Je To ga tl ld) pe alt Jee iy. 51
‏ثنائي إيثيل إيثير ‎n-hexane/diethyl ether‏ ؟ ‎١٠:‏ (حجم / حجم) وتم الترشيح من المذيب . وتمت إذابة الخام الناتج في ‎Yoo‏ مللي لتر ثنائي إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ في حالة
‎n-hexane ‏مللي لتر ع-هكسان‎ Ar ‏دافئة وتم التبللر مرة أخرى عن طريق إضافة‎ ٠ ‏وتم اختزال المحلول القلوي الأمسلي المركب ؛ وإعادة تبللره طبقاً للطريقة‎ ٠ ‏بأعلاه وتمت إضافة البللورات الناتجة إلى الكمية الأساسية . وتم الحصول على‎
‎٠‏ جرام من حمض ‎2-[(2-benzyloxy)-2-oxoethyljacrylic acid‏ وتم استخدام ذلك مباشرة في التفاعل ‎A‏ دون تنقية أكثر « ,5 ,6.47 ;]5[ ‎1H-NMR (CDCI3): 7.35, m,‏
‎s, [2]; 3.40, s, ]2[ ppm.‏ ,5.15 :[1] ,8 ,5.83 :[1] . جزء في المليون.
‏ب تم عمل معلق من ‎٠٠١‏ جرام من ‎2-[(2-benzyloxy)-2-oxoethyllacrylic ass‏
‏0 في ‎٠‏ مللي لتر ميثيل - ثلاثي بيوتيل إشير ‎(=MTBE) methyl-tert. butylether‏
‏وتمت إضافة 0,9 مللي لتر بيريدين ‎pyridine‏ إليه . وتمت إضافة 7؛ مللي لتر من كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ عن طريق التقيط وتم تسخين الخليط الناتج لمدة ‎١, ©‏ ساعة تحت تبريد الارتجاع إلى الغليان وبعد التبريد إلى ‎CRE‏ تم التبخير > الجفاف عند ‎bua‏ مخفض . وتم إذابة _الراسب الناتج في ‎On‏ مللي لتر ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وتم إضافته عن طريق التنقيط في صفر = © 5 إلى oy ‏مللي لتر‎ 3,7 ethanol ‏مللي لتر إيثانول‎ ١١ ‏محلول مستقبل يحوي على‎ ‏كلورو_ميثان‎ Ss i ‏مللي‎ Yo. triethylamine ‏ثلاثي إيثيل أمين‎ ‏ساعة عند‎ ١ ‏وعند انتهاء الإضافة ؛ تم إكمال التقليب لمدة‎ . dichloromethane ‏حوالي صفرام . ثم تم غسله في معلق مع 790 مللي لتر ماء كل مرة ؛ مرة مع‎ ‏مخفف وفي‎ Jl sodium bicarbonate ‏مللي لتر محلول ثنائي كربونات صوديوم‎ ٠ ° ‏مشيع . وتم تجفيف الطور العضوي على‎ le ‏النهاية مرة مع محلول ملح‎ ‏وتبخيره تحت ضغط مخفف . وتم تقطير‎ sodium sulphate ‏كبريتات صوديوم‎ 2- ‏جرام حمض‎ oY ‏وأعطى ذلك‎ Ven ‏مللي بار و‎ ١015 ‏الراسب الناتج عند‎ ‏أو مباشرة‎ Aan ‏وتم استخدامه دون‎ methylenesuccinic acid-4-benzylester-1-ethylester, ‏لللتفاعل التالي.‎ ٠ ‏في لتر‎ diisopropylamine ‏أيزوبروبيل أمين‎ SE ‏مللي متر‎ ١١8 ‏تم تجفيف‎ (z ‏وتم‎ nitrogen ‏تحت جو من النيتروجين‎ (=THF) tetrahydrofuran (J 5 5 ua ‏رباعي‎ ‏جزئ‎ YO ‏مللي لتر من محلول‎ Vow ‏حتى صفرأم . وتمت إضافة‎ Jp la) ‏تجفيف‎ ‏إلى‎ n-hexane ‏في ع- هكسان‎ n-butyllithium ‏جرامي من محلول ع-بيوتيل ليثيوم‎ ‏دقيقة أخرى عند صفرام عند‎ fo ‏المحلول المستقبل وتم إكمال التقليب لمدة‎ ٠ ‏انتهاء الإضافة ثم تم تقطير محلول من £0 جرام حمض بنتان كربوكسيليك حلقي‎ ‏في الخليط الناتج عند‎ Gla 7117 ‏مللي لتر‎ ٠٠١ ‏في‎ cyclopentanecarboxylic acid - ‏ساعة عند صفرام . وتم التبريد حتى‎ ١ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ a0= 4 ua 2-methylenesuccinic ‏جرام حمض‎ YY, ‏وتمت إضافة محلول من‎ م٠‎ ‏كما هو بما سبق (كمية كلية من رقع متعددة) في‎ acid-4-benzylester-1-ethylester, Ye ‏من طريق التقطير . وبعد فصل الأطوار + تم استخراج‎ THE ‏مللي لتر‎ ٠ ‏وتم تركيب الأطوار العضوية‎ + )< BA) JA) ‏الطور المائي مرتين مع خلات‎ ‏وتم تبخير المذيب‎ . sodium sulphate ‏وتجفيفها على كبريتات صوديوم‎ organic phases ‏عند ضغط منخفض وتم فصسل مواد متطايرة عن طريق التقطير عند 07 مللي‎ ‏الراسب بعد التقطير على‎ chromatography ‏وأنتجت كروماتوغرافيا‎ . PVE ‏بار و‎ ve 7 : ١ ‏إلى‎ ١ : ١ ‏ع هكسان عصد«عطه‎ | EA ‏(طور متحرك‎ silica gel ‏هلام سيليكا‎
Yon oy 1-[4-(benzyloxy)-2-(ethoxycarbonyl)-4- ١ ‏جرام‎ YV,A ‏حجم)‎ aaa 1H-NMR (CDCI3): 7.33, m, [5]; 5.10, s, [2]; ¢ oxobutyl]cyclopentanecarboxylic acid 4.04, m, [2]; 2.88, m, [1]; 2.80-2.48,AB-Q., [2]; 2.2-2.1, m, [2]; 1.7-1.4, m, [6]; 1.20, tr, [3]. 1-[4-(benzyloxy)-2-(ethoxycarbonyl)-4- ‏ب +( تم إذابة 9,59؛ جرام من‎ ‏الكربوكسيليك الحلقي‎ gL ty ‏حمض‎ oxobutyl]cyclopentanecarboxylic acid ‏سبق لكمية كلية على رقع متعددة) في‎ Lad ‏كما هو‎ cyclopentanecarboxylic acid ‏كلوروميثان وتمت إضسافة 4,5؟ جرام ثلاثشي بيوتل‎ SE ‏مللي لتر‎ £70 tert. Butyl-[(3S)-3-amino-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro)- 1H-benzazepin-1-yl]acetate ‏جرام هيدروكسي‎ YAY ‏؛ و‎ (EP0733 642 AL ‏خلات (الإنتاج أنظر البراءة الأوروبية‎ ys ‏إلى محلول‎ morpholine ‏مللي لتر مورفولين‎ T+ ‏و‎ hydroxybenzotriazole ‏بنزوترايازول‎ ‏إلى الخليط الناتج في جزء واحد ثم تم‎ EDCxHCI ‏جرام‎ oF ‏الاستقبال . ثم تمت إضافة‎ ‏التقليب في درجة حرارة الغرفة وتم تبخير المذيب في ضغط منخفض وتم سحب‎ ٠٠١ ‏وتم غسل الطور العضوي مرتين بواسطة‎ EA ‏مللي لتر من‎ Vou ‏الراسب في‎ ‏مللي لتر‎ ٠٠١ ‏حمض هيدروكلوريك مائي كل مرة ؛ ومرتين بواسطة‎ NC ‏مللي لتر‎ vo ‏لتر محلول ملح مائي معتاد مشبع وتجفف على‎ Me ٠٠١ ‏ماء كل مرة ومرة بواسطة‎ ‏ذلك تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض واستمر تجفيف‎ Cie . ‏كبريتقات صوديوم‎ ‏بار) وبذلك أمكن الحصول‎ lle "٠١ x 5( ‏الراسب المتبقي في مضخة زيت بالتفريغ‎ 2-{[(3S)-1-(2-tert. Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- ‏على 47,5 جرام من‎ 1H-1-benzazepin-3-yl]amino }carbonyl)cyclopentyl methyl } succinic acid-4- Ye ‏على شكل زيت أصفر + ويستخدم دون ثنقية في التفاعل‎ benzylester-1-ethylester ‏التالي.‎ ‎2-{[(3S)-1-(2-tert. Butoxy-2- ‏ه)تم عمل خليط يتكون من 7,9 جرام من‎ oxoethyl)-2-0xo0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3- ‏مع‎ yl]amino }carbonyl)cyclopentylJmethyl } succinic acid-4-benzylester-1-ethylester Yo ‏جرام بالاديوم على كربون منشط‎ ٠١ ‏و‎ (BA =) ‏ملليلتر من خلات الإيثيل‎ ٠
You of ‏بار‎ ١ ‏بعد ذلك تم هدرجة الخليط لمدة ساعتين تحت ضغط هيدروجين يبلغ‎ (PAC 2) ‏بعدها تم غسل كعكة الترشسيح‎ Cellite ‏ثم تم ترشيح الخليط عقب ذلك على مرشح‎ . ‏لتر من ليت ثم تم تبخير الأطوار العضوية المتحدة تحت ضغط منخفض‎ ٠,9 ‏بواسطة‎ ‏هكسان حلقي (1:1 ؛ حجم / حجم)‎ [EA ‏ملليلتر من‎ ٠٠٠ ‏وتم وضع الراسب في‎ ‏كربونات صوديوم‎ Js Jas ‏ملليلتر من‎ You ‏وتم الاستخلاص مرتين باستخدام‎ 0 ‏شبه مشبع كل مرة . وبعد ذلك تم تحمض الطور المائي باستخدام‎ sodium sulphate ‏محلول هيدروكبريتات البوتاسيوم المركز ثم تم الاستخلاص عقب ذلك *"مرات‎ ‏ملليلتر من 18 كل مرة . وبعد التجفيف على كبريتات صوديوم ؛ تم التبخير‎ ٠٠١0 ‏باستخدام‎ ‏تحت ضغط منخفض . ثم تجفيف ما تبقى من الراسب باستخدام مضخة زيتية تحت‎ 3-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. Butoxy-2-0xoethyl)}-2- ‏التفريغ للحصول على ١لا جرام من‎ ٠ 0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino [ ‏الجطاعد [ ناص ملعتن (1لجنو طعمه‎ ( - 1H-NMR (CDCI3): 7.31-7.17, « ‏على شكل رغوي أبيض‎ 4-methoxy-4-oxobutyricacid .m, [3]; 7.11.4, [0.5]; 7.08,d, [0.5]; 6.81,d, [0.5]; 6.73, d, [0.5] ‏يمكن فصل المركب الوسيط الناتج في هذه الحالة عند الحاجة إلى ذلك إلى مكونات‎ . (HPLC) ‏أيزوميرية فراغية ثنائية نقية باستخدام الكروماتوجراف السائل عالي الأداء‎ Vo ‏جرام من الناتج الوسيط عن طريق الفصل باستخدام‎ Ve ‏وبذلك يمكن الحصول على‎ ‏الطريقة التالية:‎
Column: 1080-1, 23.48 cm; stationary phase: 740 ‏ع‎ ChiralpakAD, 20 pu; mobile phase: heptane/isopropanol (85:15); UV detection; cycle time: 45 minutes;
Analysis: stationary phase: Chiralpak AD, 20 u; mobile phase: heptane/isopropanol Ye 9:1 (v/v), flow rate 2ml/min; cycle time: 15 minute. ‏جرام من الأيزومير‎ 7١ ‏دقيقة على‎ ١١,6 ‏ويمكن الحصول بعد زمن انتظار قدره‎ ("rel1")-3-{[1-({[(38)-1-(2-tert. Butoxy-2- ‏الفراغي الأول ؛ المصمم تحث اسم‎ oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzazepin-3- yllamino}carbonyl)cyclopentylmethyl}-4- ethoxy-4-oxobutyric acid, 1H-NMR Yo (CDCI3): 7.31-7.18, m, [3]; 7.09, d, [1]; 6.74, d, [1]; 4.53, 4.48, 4.37, 4.32, AB-Q., - 00011, as [2]; 4.48, m, [1]; 4.11, m, [1].
You oo ‏جرام من الأيزومير‎ YY ‏على‎ Js asl) ‏وبمرور زمن انتظار يبلغ 1,0 دقيقة ؛ تم‎ ‏الذي تربطه علاقة مع مركز ناقص‎ ("rel2") ‏الفراغي الثاني الذي يحمل العلائمة‎ (3"rel2")-3-{[1- ‏الذي يحمل المجموعة "00021" = ¢ تحت اسم‎ "Ca" JL) ({{(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H-1-benzazepin-3- yl]Jamino}carbonyl)cyclopentyl]ethyl}-4- ethoxy-4-oxobutyric acid, 1H-NMR ° (CDCI3): 7.31-7.17, m, [3]; 7.11, d, [2}; 6.81, d, [1]; 4.60, 4.56, 4.35, 4.31, AB-Q, in methanol).7[2]; 4.48, m, [1]; 4.10, m, [1]; ‏و1ل]‎ (1 3-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2- ‏تم عمل خليط يتكون من £ جرام‎ (5 0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino }carbonyl)cyclopentyl methyl } - ‏كلوروميثان‎ ALT ‏ملليلتر من‎ V0 ‏الناتج من قبل مع‎ ¢ 4- ethoxy-4-oxobutyric acid, Ve ‏ملليلتر أمين ثلاثي‎ ٠٠ ‏وبعد تبريد هذا المحلول حتى صفرام‎ . dichloromethane ‏الذي‎ ethyl chloroformate Ji ‏ملليلتر من كلوروفورمات‎ «VY triethylamine Ji ٠,14 ‏دقيقة عند صفرام . ثم يضاف‎ Pr sad ‏يضاف ببطء على مراحل ويقلب الخليط‎ ‏عند‎ ale uv ‏ويستمر التقليب لمدة‎ isopropylamine ‏ملليلتر من أيزوبروبيل أمين‎ ٠٠١ ‏وقد تبخر المذيب عند ضغط منخفض وتم سحب الراسب المتبقي في‎ . Jia VO ‏عسدة مرات‎ organic phase ‏وبعدها تم غسل الطور العضوي‎ . EA ‏ملليلتر من‎ ‏بمحلول مشبع مائي من هيدروكبريتات البوتاسيوم )04 ملليلتر) ثم بواسطة محلول ملح‎ ‏وكذلك تم تبخير‎ sodium sulphate ‏مائي ؛ وتم التجفيف على كبريتات صوديوم‎ pada ‏المذيب تحت ضغط منخفض . ثم تم تجفيف الراسب المتبقي في مضخة زيتية‎ ‏بالتفريغ للحصول على 4,795 جرام من مركب العنوان على شكل زيت أمصسفرء‎ ٠
MS: [M+H]": 586; m/z: 530; 484; 5 2-{[1-({{(3S)-1-({[1-(carboxymethyl)tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino }carbonyl)cyclopentyl]methyl}-4- (isopropylamino)-4-oxobutyric acid. Yo
Yon
05 ‎A 1‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎N‏ 8 ‎OH 0 8“ 0‏ نما ‎o‏ ‎OH‏ ‏ثم عمل خليط يتكون من 9,997 جرام من إيثيل ‎ethyl 2-{[1-({[3S)-1-({[1-(2-tert.‏ ‎butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-‏ ‎.ylJamino }carbonyl)cyclopentylJmethyl } -4- (isopropylamino)-4-oxobutyrate acid‏ ° الذي تم الحصول عليه من الخطوة ) ‎١‏ —( بإذابته في ‎٠‏ ملليلتر من خليط من الماء / الإيثانول ‎٠: ١( ethanol‏ ؛ حجم / حجم) و 1,14 جرام من هيدروكسيد الصوديوم ‎NaOH‏ ‏الصلب الذي يضاف مع التقليب . ويستمر التقليب طول الليل ؛ بعدها ثم تبخير المذيب تحثت ضغط منخفض ثم ثم سحب الراسب المتبقي في ‎٠‏ ملليلتر من ‎EA‏ . ثم ثم معادلة ‎٠‏ بعدها تم استخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎BA‏ . ثم تم غسل الأطوار العضوية المتحدة بواسطة ‎٠٠‏ ملليلتر من محلول ملح عادي مشبع مادي ثم التجفغيف على كبريتات باستخدام مضخة زيتية بالتفريغ للحصول على 0,08 جرام من مركب العنوان. مثال ؟: ّ ‎(2"rell")-2-({[(3S)-1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1- Vo‏ ‎benzazepin-3-yl]Jamino }carbonyl)cyclopentylJmethyl} -4-(isopropylamino)-4-‏ ‎oxobutyric acid,‏ ‎PR I‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏للا ‎Ox‏ ‎rel‏ ‏ا ‎OH 0 pe‏ ‎o “A‏ ‎OH‏ ‎Youd‏
‏تم الحصول على £00 ملليجرام من خليط أيزوميري ثنائي فراغي من المثال ؟ السابق‎ ‏وفقاً للخطوات التالية:‎ HPLC ‏وقد تم الفصل باستخدام‎
Column: 1080-1, 25x8 cm; stationary phase: ChiralpakAD, 20 ‏بلا‎ mobile phase: heptane/isopropanol (85:15) (v/v) + 0.17 v/v trifluoroacetic acid (= TFA); UV detection; flow rate: 1 ml/min.; cycle time: 15 minutes; °
Analysis: column: DAICEL -Chiralpak AD, length: 250 mm; diameter: 6 mm; mobile phase: n-heptane 800 ml, 2-propanol 200 ml, TFA 2 ml; flow rate: 0.8 ml/min; analysis time: 30 minute. 7 ‏هذه الظروف ثم الحصول على‎ ual ¢ ‏وبعد مرور زمن انتظار قدره 0 دقيقة‎ ‏ملليجرام من الأيزومير الفراغي الأول )= مركب العنوان) ؛ الذي يرمز له بالعلامة‎ ٠ ‏ناقص التماقل ”و0©**“ الحامل للمجموعة‎ Sell ‏الذي تربطه علاقة مع‎ "7
EE; 1H-NMR (methanol): 7.37- ‏على شكل صلب أبيض ¢ يترسب باستخدام‎ “-COOR1” 7.2 ‏بل‎ ]4[: 4.76, 4.71, 4.43, 4.38, AB-Q., 4.4, m, [1]; 3.90, m, [1]; 3.40. m, ]1[: 2.22 - in methanol); Mp.: 72.60, m, [2]; 2.48-2.0, m, [12}; 1.10, 4d, [6]; [a]p=-90° (0.5 145°C. Yo ‏وبعد زمن انتظار مقداره 7 دقيقة ؛ تحت هذه الظروف تم الحصول على أيزومير‎ ‏الذي تربطه علاقة مع المركز ناقص التمافل‎ "rel2" ‏يحمل العلامة‎ ٠ ‏فراغي ثاني‎ .'-.000©1” ‏«و0*“ الحامل للمجموعة‎ ‏مثال ؛:‎ {(3S)-3-[({1-[(2"rell ")-2-ethoxycarbonyl)-4- (isopropylamino)-4- A oxobutyl]cyclopentyl } carbonyl)amino]-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin-1- yl}amino }acetic acid,
PA I
N
H = rel 0 oO 0 0 /
OH ethyl (2"rel1")-2-{[(3S)-1-({[1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-ox0- al a 4,749 ‏تم إذابة‎ 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino} carbonyl)cyclopentyl]methyl }-4- Yo
Youd oA
Alles ‏(تم تحضصيره بطريقة‎ (isopropylamino)-4-oxobutyrate (prepared analogously (3"1ell")-3-{[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2- 5 ) sa ll ‏؛ ولكن على‎ ١ ‏لما ورد في المثال‎ oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3- ‏الناتج عن‎ ylJamino} carbonyl)cyclopentyl methyl }-4-ethoxy-4-oxobutyric acid ‏من‎ alle Ye. ‏لإذابة في‎ al ‘ (— ١ ) ‏والمستخدم كناتج وسيط من المرحلة‎ HPLC ° ‏وبعد ذلك ترك الخليط طول الليل وقد‎ . TFA ‏ملليلتر من‎ VY ‏ثنائي كلوروميثان و‎ ‏وغسل الطور العضوي بالماء حتى أصسبح عند رقم‎ TEA ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏هيدرو جيني متعادل . وقد تم تجفيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم ثم تم‎ ‏ملليلتر من الطولوين مرتين في كل‎ ©٠ ‏تبخير المذيب عند ضغط منخفض ثم أضيف‎ ٠ ‏حالة إلى الراسب ثم تم تبخير الخليط مرة أخرى تحت ضغط منخفض . ثم التجفيف لما‎ ‏جرام من مركب‎ YA ‏تبقى من الراسب في مضخة زيت تحت تفريغ للحصول على‎ 1H-NMR (CDCI3): 7.33 m, [4]; 6.82, d, [1]; 5.86, ¢ ‏العنوان على شكل رغوي أبيض‎ d, [1]; 4.64, m, [1]; 4.54, 4.50, 4.46, 4.42, AB-Q., 3.20, m, [1]; 3.90, m, [1]; 1.23, [3]; in methanol).Z1.09, [6]; [a}p:- 155° (1 Yo ‏مثال‎ ‎Ethyl (2"rel1")-2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin-3-ylJamino }carb onyl)cyclopentylJmethyl }-4- [(3- hydroxypropyl)amino-4-oxobutyrate acid 1
HO” "py 10 0 f ‏رز‎ ‎~_-C 0 / 0
J od
Y.
Ethyl (3"rel1")-3-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-oxo- ‏ثم إذابة £7 جرام‎ 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-yl]amino} carbonyl)cyclopentyl] methyl } -4-
eq ‏(تحضير خليط أيزوميري فراغي ثنائي وفقاً للمقفثال‎ ethoxy-4-oxobutyric acid ‏وتمت‎ HPLC ‏ه) ثم تم لاحقاً فصل الأيزوميرات الثنائية الفراغية بإمستخدام‎ ١(
VAY ‏بعد ذلك تم إضافة‎ . dichloromethane ‏ملليلتر ثشائي كلوروميثان‎ ٠١ ‏الإذابة في‎ ‏ملليجرام شائي ميثيل أمينو بيريدين‎ 778 ¢ 3-amino-1-propanol ‏ملليلتر من‎ ‏؛ إلى هذا المحلول المستقبل مع‎ EDC ‏جرام من‎ 1,1١ ‏و‎ dimethylaminopyridine © ‏ثم تبخير الخليط تحث ضغط منخفض ¢ وتم سحب الر اسب‎ ¢ aclu ‏وبعد مرور‎ ٠ ‏التقليب‎ ‏ملليلقر من‎ Ya ‏وبعدها ثم رج الطور العضوي مرتين مع‎ EA ‏ملليلتر‎ Yue ‏المتبقي في‎ ‏وبعد‎ ١ ‏محلول مخفف مائي من كبريتات البوتاسيوم الهيدروجينية ,161150 في كل مرة‎ ‏ملليلتر) كل‎ Yo) ‏ذلك تم غسل الطور العضوي مرتين باستخدام محلول ملح مشبع مائي‎ . ‏مرة ؛ بعدها تم التجفيف على كبريتات صوديوم ثم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض‎ Ye ‏وبعد ذلك تم التجفيف باستخدام مضخة زيتية تحت التفريغ للحصول على ؛ جرام من‎
MS: ]11+11[: 602; m/z: 546, « ‏أبيض رغوي‎ resin gil) ‏مركب العنوان على شكل‎ 500, 425: 111-3111 (CDCI3): 7.32-7.18, m, [3]; 7.12, d, [2]; 6.63, ‏به‎ [1]; 6.49, tr, [1]; . 4.57, 4.63, 4.34, 4.30, AB-Q., [2]; 4.51, m, [1]; 4.11, m, [2]; 3.57, tr, [2].
Al
Ethyl (2"rell")-4-{[3-(acetyloxy)propyl]Jamino}-2-{{1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2- oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3- ylJamino }carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4- oxobutyrate 0 0 ‏حاص بال‎ N H 0 : ‏لأ[‎ ‎rel ‏قا‎ 0 N Q o “HA ot
Ethyl (2"rel1")-2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2- ‏جرام من‎ ١ ‏تم إذابة‎ ٠. 0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino [ carbonyl)cyclopentylJmethyl } - ‏ملليلتر في ثاني‎ ٠١ ‏في‎ o ‏الناتج من المثال‎ 4-[(3-hydroxypropyl)-amino-4-oxobutyrat
ب" كلوروميثان و ‎V+‏ ميكرولتر من كلوريد أسيتيل ‎acetyl chloride‏ . وعقب مرور ‎٠.‏ ‏دقيقة 6 ثم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض ثم تم سحب ما تبقى من الراسب ‎dain gg‏ في ‎Yo‏ ملليلتر ‎EA‏ ثم ثم الغسيل باستخد ‎Yo al‏ ملليلتر من محلول بيكروبونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مخفف مائي . بعدها تم التجفيف على كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate 5‏ « بعدها ثم التبخير تحت ضغط منخفض وبعد ذلك ثم معالجة المتبقي على هلام السيليكا بواسطة الكروماتوجراف (الطور المتحرك هكسان _ جح / ‎١ EA‏ : ¥ حجم / حجم) بعدها تم تجفيف الأجزاء الناتجة في مضخة زيتية مع التفريغ (ه ‎٠١ x‏ مللي بار) وبذلك ينتج 4 جرام من مركب العخوان على شكل زيت عديم اللون ¢ ‎MS: [M+H]: 644, m/z: 588, 542, 482, 425‏ ‎١‏ مثال 7: ‎(3"rel1")-3-[({ 1-[(3S)-4-{[3-(acetyloxy)propyl]amino} -2-(ethoxycarbonyl)-4-‏ ‎oxobutyl]cyclopentylJcarbonyl)amino]-2-ox0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-1-‏ ‎yl}acetic acid‏ 0 ‎N‏ 0 ‎Me 1‏ ‎NO‏ 0 0 ~~ يما ‎o‏ ‎OH‏ ‏59 تتم إذابة 574 ملليجرام من ‎(2"rel1")-4-{[3-(acetyloxy)propyl]lamino}-2-{[1- Jf‏ ‎({[(3S)-1-(2-tert.
Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-‏ ‎ylJamino}carbonyl)-cyclopentyllmethyl}-4-oxobutyrate‏ الناتج من المثال ‎١‏ في ‎٠١‏ ‏ملليلتر من ‎AD‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ مع ‎YoY‏ ملليلتر من ‎TFA‏ . بعدها تم ترك الخليط طول الليل ؛ ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض ثم تم سحب المتبقي ‎٠‏ في ‎SULT‏ من ‎BA‏ . وبعد ذلك تم غسل الطبقة العضوية بالماء حتى أصبح الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ متعادلاً 6 ثم أعقب ذلك التبخير تحت ضغط منخفض وتم تدخين الراسب المتبقي ‎Ci ye‏ باستخدام ‎٠‏ ملليلتر من الطولوين ‎toluene‏ كل مرة . ثم ثم
0 saad ‏رغوي‎ resin ‏ملليجرام من مركب العنوان ؛ على شكل راتنج‎ Vou ‏إضافة‎ ‎. ‏اللون‎ ‎MS: ]11+11[: 588; m/z: 542, 482, 425; 17-111 (CDCI3): 7.33-7.14, m, [4]; 6.67, d,
[1]; 6.59, tr, [1]; 4.57, 4.69, 4.64, 4.35, 4.30, AB-Q,, [2]; 4.63, m, [1]; 4.17, m, [1]; . 4.09, q, [2]; 3.33, m, [1]; 3.15, m, [2]. °
A ‏مثال‎ ‎((3S)-3-{[(1-{(2"rel1")-2-ethoxycarbonyl)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]-4- ‎oxobutyl]cyclopentyl]carbonyl)amino]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1- ‎yl}acetic acid
HO” "oN 1
Qu reli ‏ا‎ Oo 0 0
OH
Ye
Ethyl (2"rel1")-2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2- ‏ملليجرام إييل‎ OA ‏تم إذابة‎ oxoethyl)-2-ox0-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1-benzazepin-3- yl]amino] }carbonyl)cyclopentyl}methyl }-4-[(3-hydroxypropyl)-amino-4-oxobutyrat ‏وفقاً للطريقة المذكورة من‎ TFA ‏(المحضر في المثال 0( حيث تفاعل المركب مع‎ ape ‏على ناتج خام باستخدام‎ Js mall ‏ا خالا المثال ؛ . وبعد التنقية يمكن‎ ٠ ‏؛ الطور‎ silica gel ‏(الطور الثابت : هلام السيليكا‎ chromatography ‏الكروماتوجراف‎ ‏؛ وبذلك يمكن الحصسول على‎ (aan / ‏حجم‎ ١ : 9 ethanol ‏إيثانول‎ / BA: ‏الثابت‎ ‏ملليجرام) على شكل راتنج عديم اللون‎ Yeo ) ‏مركب العخنوان‎ 1H-NMR (CDCI3): 7.34-7.15, m, [4]; 6.76, tr, [1]; 6.61, d, [1]; 4.75, 4.71, 4.20, 4.16, in 7AB-Q., [2]; 4.57, m, [1]; 4.09, ‏و‎ [2]; MS: [M+H]+: 546; [a]p = -112.5° (1 Ye . methanol) 14 ‏مثال‎ ‎2-{[1-({[(3S)-1-(carboxymethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1-benzazepin-3- ylJamino }-carbonyl)cyclopentyllmethyl }-4-[(3-hydroxypropyl)-amino-4-oxobutyric acid Yo
“> ‎H‏ : ‎O : ١‏ ‎OH 0 N ©‏ ‎Jd Ng‏ ‎OH‏ ‏ثم إذابة 7 جرام إيثيل ‎Ethyl (2S)-2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-‏ ‎0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino} carbonyl)cyclopentylimethyl}-‏ ‎4-[(3-hydroxypropyl)-amino-4-oxobutyrate‏ أ نظر طريقة التحضير في المثال م( في ‎١٠6 5‏ ملليلتر من ‎axa) ١ : ١‏ / حجم) من الماء والإيثانول 3 ثم ثم إضافة 6 جرام من هيدروكسيد الصوديوم ‎NaOH‏ الصلب مع التقليب وبعد مرور ‎Vo‏ ساعة ؛ ثم تبخير المذيب تحث ضغط منخفض ¢ ثم ثم سحب الر ‎al‏ ووضعه في ‎Yeo‏ ملليلتر من ‎EA‏ وثتم غسلها مرة بو ‎ov dda‏ ملليلتر من محلول ‎KHSO4‏ . ثم ثم استخلاص الطور المائي مرثين ‎Ya dad‏ ملليلتر من ‎EA‏ كل مرة ثم ثم التجفيسف على كبريتات اللصوديوم ‎sodium sulphate | ٠‏ . وبعد ذلك تم تبخير المذيب للحصول على )0,8 جرام من مركب العنو ان . مثال ‎:٠١‏ ‎(2"rel1™)-2-{[1-({[(3S)-1 -(carboxymethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 'H-1-‏ ‎benzazepin-3-yl]amino }carbonyl)cyclopentyl]methyl }-4-[(3 -hydroxypropyl)-amino-‏ ‎4-oxobutyric acid Vo‏ 1 يرخص مي ‎N‏ 0 ‎OH rel 0 0‏ ‎O‏ ‎OH‏ ‏تم فصل ‎Ave‏ ملليجرام من خليط الأيزومير ‎isomer‏ الناتج في المثقال 4 باستخدام تقنية ‎HPLC‏ وفقاً للخطوات التالية: الطور الثابت : 100-10 ‎Nucleosil‏ «
ب عمود : ‎Yo.
J shall‏ ملليلمتر ¢ القطر ‎Ye‏ ملليمتر ؛ معدل التتفق ‎Ae‏ ملليمتر / دقيقة ¢ الطصور المتحرك : هيبتان _ جح ‎n-heptane‏ ما ملليلتر) )+ 7- بروبانول ‎Y + +) 2-propanol‏ ملليلتر) ‎١( TFA‏ ملليلتر). التحليل : 100-10 ‎EC 250/4 Nucleosil‏ ¢ عمود : طول ‎YOu‏ ملليمتر ؛ قطر ؛ ملليتّر ¢ © معدل التدفق : ‎١,5‏ ملليلتر / دقيقة ؛ الطور المتحرك : هيبثان - ع ‎n-heptane‏ (850 ملليلتر) ؛ 7- بروبانول ‎Yo +) 2-propanol‏ ملليلتر) « ‎١( TFA‏ ملليلتر). زمن استبقاء ‎Y, AQ‏ دقيقة ¢ وتحث هذه ‎ag yb‏ ثم الحصسول على ‎١‏ ملليجرام من الأيزومير ‎isomer‏ الفراغي الأول )= مركب العنوان) ؛ الذي يحمل العلامة ‎“rell”‏ ‏والمرتبط بعلاقة مع المركز ناقص التمائل ‎“*Ca”‏ الذي يحمل مجموعة 00041“ ‎m, [4]; 4.78, 4.73, 4.43, 4.38, AB-Q., [2]; 4.41, m, [1]; 3.93, Ve‏ 7.38 :(00و0) ‎H-NMR‏ ‎.m, [1]; 3.56, tr [2]; 3.40, m, [1]; 3.31, m, [1]; 3.22, m, [1]; 2.78, m, [1]; 2.65, m, [1]‏ زمن استبقاء ‎ty‏ , ¢ دقيقة وتحت هذه الظروف ثم الحصول على الأيزومير ‎isomer‏ ‏الفراغي الثاني ؛ الذي يحمل العلامة ‎“rel2”‏ والمرتبط بعلاقة مع المركز ناقص التماثل ”و0*“ الذي يحمل المجموعة ,00017.“. ‎\o‏ مثال ‎:١١‏ ‎2-{{1-({[(3S)-1(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 'H-1 -benzazepin-3-‏ ‎yl}amino }carbonyl)cyclopentylimethyl }-4-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-oxobutyric‏ ‎acid‏ ‎HO” "TN‏ ‎H‏ ‏0 ‎OH 0 N ©‏ بم 0 7 0 ‎Ys‏ ثم ‎Ave dy‏ ملليجرام من ‎2-{[1-({[(3S)-1-(carboxymethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1H-1-benzazepin-3-ylJamino }carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4-[(3-‏ ‎hydroxypropyl)amino]-4-oxobutyric acid‏ (خليط أيزومير ‎(isomer mixture‏ الناتج وفقاً ‎Yond‏
للمثال 4 في ‎veo‏ ملليلتر من ثنائي ميثيل فورماميد ‎(DMF =) dimethylformamide‏ ثم تم إضافة ‎٠١7,5‏ ملليجرام من كربونات السيزيوم و08:00 و ‎١١5‏ ملليجرام من بروميد إيثيل ‎ethyl bromide‏ وتتم الإضافة في درجة حرارة الغرفة مع التقليب . وبعد التقليب طول الليل ¢ تم تخفيفاً الخليط بواسطة £7 ‎Alle‏ من الماء و ‎7١‏ ملليلتر من ثنائي © كلوروميثان وتم استخلاص الطور ‎(all‏ باستخدام ‎(SD‏ كلوروميقان ثم تم التخلص من المذيب بالتبخير تحت ضغط منخفض ثم معالجة المتبقي كروماتوجرافياً (الطور الثابت : هلام السيليكا ؛ الطور المتحرك ‎)7٠٠0( EA:‏ إلى ‎Y : VY MeOH/EE‏ ‎EEN‏ / حجم) بعد ذلك ثم تجفيف الناتج باستخدام ‎Can ing 4A na‏ تفريغ ) ‎Ye XO‏ = مللي بار) للحصول على ‎٠١‏ جرام من مركب العخوان على شكل راتنج 2 غوي «foam resin Ye
MS: [M+H]": 546; m/z: 453, 425, 379; 'H-.NMR (CDCls): 7.34-7.1, m, [4]; 4.82, 4.77, 4.34, 4.29, AB-Q., [2]; 3.62, m, [2]; 3.37, m, [3].
NY ‏مثال‎ ‎2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- lH-1- benzazepin-3-ylJamino }-carbonyl)cyclopentyl methyl } -4-(isopropylamino)-4- Vo oxobutyric acid ‎AL 1‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎N‏ 0 ‎OH 0 0‏ 0 07 ثم إذابة 7,6 جرام إل ‎ethyl 2-{[(3S)-1-({[1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-‏ ‎2,3,4,5-tetrahydro- 'H-1-benzazepin-3-yl]amino }carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4-‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutyrate Ye‏ (أنظر طريقة التحضير الخاصة بالمثال ‎١‏ ( في ‎oy‏ ‏ملليلتر من الإيثانول ‎ethanol‏ . ثم تم إضافة ‎٠‏ ملليجرام من هيدروكسيد صوديوم صلب في 0 ملليلتر من الماء إلى المحلول المستقبل بعد مرور ٠؟‏ دقيقة تم
تحميض الخليط باستخدام محلول كبريتات بوتاسيوم هيدروجينية حتى يصل الرقم الهيدروجيني 011 إلى ؟ ثم تم استخلاص الطور ‎A‏ ثلاث مرات بواسسطة ‎ov‏ ‏ملليلتر ‎EA‏ . تم تجفيف الأطوار العضوية المتحدة على كبريتات ماغنسيوم ؛ ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض ثم تم معالجة المتبقي كروماتوجرافياً على هلام نِِ السيليكا (الطور المتحرك : ‎EA‏ / هكسان حلقي ‎١٠7‏ حجم / حجم) ‎٠.‏ بعد ذلك تم تجفيف الناتج باستخدام مضخة زيتية تحت تفريغ )0 7# ‎"٠١‏ مللي بار) وبذلك أمكن الحصول على ‎YY‏ جرام من مركب العنوان على شكل راتنج ‎pal‏ رغويء؛ ‎MS: [M+H]": 558; m/z: 502, 425, 397, 323‏ . مثال ‎NY‏ ‎4-chlorobenzyl-2-{[1-({[(3S)-1-({[1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5- ٠‏ ‎tetrahydro- ' H-1-benzazepin-3-yl]amino } carbonyl)cyclopentyl methyl } -4-‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutyrate‏ ‎PN N‏ ‎H‏ ‎Cl 0 N‏ ‎Td 6 N 0‏ نما ‎J‏ ‏+ 0 ثم إذابة ‎٠٠١‏ ملليجبرام من ‎2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-‏ ‎2,3,4,5-tetrahydro-' H-1-benzazepin-3-ylJamino} carbonyl)cyclopentyl methyl }-4- Yo‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutyric acid‏ السابق في * ملليلقر من ‎AB‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . ثم تم إضافة ‎YY‏ ملليجرام من ‎=f‏ ثنائي ميثيل ‎sud‏ بيريدين ‎(DMAP =) 4-dimethylaminopyridine‏ « 5 ملليجرام من كحول ؛- كلوروبنزيل ‎4-chlorobenzyl alcohol‏ و ‎١74‏ ملليجرام من ‎EDCXHCI‏ وبعد الإضافة يتم التقليبب طول ‎٠‏ الليل . ثم تم تخفيف الخليط باستخدام 0 ‎Slike‏ من ثنائي كلوروميثان ثم تم غسل الطور العضوي ‎[AY‏ مرات كل مرة بواسطة ملليلتر من محلول ماثي مخفقفف من
كبريتات البوتاسيوم الهيدروجينية ثم بواسطة محلول ملح عادي مشبع مائي .ثمتم تجفيف الطور العضسوي على كبريتات ماغنسيوم » بعدها ثم تبخيسر المذيب حتى الجفاف تحثت ضغط منخفض وقد عولج المتبقي كروماتوجرافياً ‎chromatographed‏ ‏على هلام السيليكا (الطور المتحرك : ‎EA‏ / هكسان ‎aaa Y : Y cyclohexane ils‏ © حجم) . بعد ذلك تم تجفيف الناتج باستخدام مضخة زيتية مع التفريغ (ه ‎١‏ ‎Je‏ بار) وبذلك ينتج ‎TY‏ جرام من مركب العنوان على شكل رغوي أبيض ؛ ‎MS: [M+H]": 682/684; m/z: 626/628, 576, 484, 425‏ . ‎0٠‏ مثال؛ا: ‎{(3S)-3-[({1-[2-{[(4-chlorobenzyl)oxy]carbonyl } -4-(isopropylamino)-4-oxobutyl]‏ ‎cyclopentyl] carbonyl)amino]]-2-oxo0-2,3,4,5-tetrahydro- 'H-1-benzazepin-1-yl }acetic‏ ‎acid‏ ‎PA I‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎Cl 0‏ ‎J 4‏ ‎OH‏ ‎\o‏ تم إذابة ‎FAA‏ من ‎4-chlorobenzyl-2-{[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydro- ! H-1-benzazepin-3-yl]amino }-carbonyl)cyclopentyl jmethyl } -4-‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutyrate‏ وذلك في ‎١١‏ ملليلتر من ثنائي كلوروميثان ؛ ثم تم إضافة ‎٠,١“‏ ملليلتر ‎TFA‏ وتم تقليب الخليط طول الليل ‎٠‏ بعدها تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض ؛ ثم ثم سحب المتبقي ‎Cad‏ ضغط منخفض ؛ ثم تم سحب المتبقي ‎Ye.‏ ووضعه في ‎Ye‏ ملليلتر من ‎EA‏ ثم ‎dd‏ الطور العضخوي بالماء حتى يصبح الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ متعادلاً . بعد ذلك تم تبخير المذيب تحت ضصغط منخفض وبعد ذلك تم تدخين المتبقي باستخدام 0 ملليلتر من الطولوين وبذلك أمكن الحصول
بن على ‎Y.0‏ ملليجر م من مركب العنوان على شكل راتتج ‎resin‏ أبيض رغوي ‘ ‎MS: [M+H]": 626/628; m/z: 657, 484, 425‏ مثال ‎yo‏ ‎(2-methoxyethoxy)methyl-2-{[1-({[(3S)-1 -(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydro-' H-1-benzazepin-3-yljamino} carbonyl)cyclopentyljmethyl}-4- °‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutyric acid‏ ‎AL N‏ ‎H‏ ‎N‏ 0 ‎N PR‏ 0 0._0 نما 4 ردنا خم ‎o—¢‏ ‏تم إذابة ‎0١0‏ ملليجرام من ‎2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydro- !{-1-benzazepin-3-ylJamino }carbonyl)cyclopentyljmethyl ( -4-‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutyric acid 0٠‏ (طريقة التحضير الخاصة بالمثال ‎(VY‏ وذلك في © ملللقر من ‎ALD‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . ثم تم إضافة ‎YY‏ ملليجبرام من ‎Sa VE ١ DMAP‏ > من كلوريد ميثوكسي إيثوكسي ميثيل ‎methoxyethoxymethyl chloride‏ و ‎5٠‏ ميكرولتر من أمين ثلانتي إييل ‎triethylamine‏ ‏وذلك للمحلول المستقبل . بعد ذلك تم تقليب الخليط طول الليل ؛ ثم تخفيفه بواسطة ٠ه‏ 05 > ملليلتر من ‎Al‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وغسل الطور العضوي عدة مرات كل مرة ‎dda lp‏ 7 ملليلتر من محلول مخفف مائي من كبريتات البوتاسيوم الهيدروجينية 101150 ومحلول مشبع مائي من الملح العادي . وقد تم تجفيف الطور العضوي على كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate‏ ؛ ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وقد عولج المتبقي كروماتوجرافيا على ‎pa‏ السيليكا (الطور ‎Yo‏ المتحرك : ‎EA‏ / هكسان حلقي ل حجم / حجم) ثم تم تجفيف ‎lal ١‏ الناتجة بامستخد أم مضخة زيتية تحت تفريغ للحصول على ‎151١‏ جر لم من مركب العنوان » 425 ,484 ,540 ,590 ‎MS: [M+H]*: 646; m/z:‏
م ‎Ethyl (2"rel1")-2-{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3 4,5-tetrahydro-'H-1-‏ ‎benzazepin-3-yllamino] }carbonyl)cyclopentyl methyl }-4-[(3 -hydroxypropyl)-amino-‏ ‎4-oxobutyrat‏ ‎A 1‏ ‎N‏ ‎it‏ 0 ‎N 0‏ : 8 61 لش /_ 3 0 تم إذابسة ‎٠٠١‏ ملليجرام ‎{(3S)-3-[({1-[(2"rel1")-2-ethoxycarbonyl)-4-‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutylJcyclopentyl }-carbonyl)amino] -2-0x0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yljacetic acid‏ (وللتحضير أنظر مثال 4) وتتم الإذابة في ؟ ملليلتر من الإيثاتول ‎ethanol‏ « ويضاف إلى الخليط 0 قطرات من حمض ‎٠‏ | كبريتيك ‎sulphuric acid‏ مركز وبعد ذلك استمر التقليب لمدة يومين في درجة حرارة الغرفة ‎٠.‏ بعد ذلك ثم ‎aly‏ المذيب ‎Caan‏ ضغط منخفض ثم ثم سحب الر ‎oud‏ ووضعه في © ملليلتر من ‎EA‏ . وقد تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ مرتين بمحلول مائي من كبريتات الصوديوم الهيدروجينية (بيكبريتات الصوديوم) كل مرة . وبعد التجفيف على كبريتات صوديوم تم فصل المذيب بالتقطير تحت ضغط منخفض ثم عولج ‎Vo‏ المتبقي كروماتوجرافيا على هلام السيليكا (الطور المتحرك : ‎EA‏ / هكسان حلقي + : ‎axa) ¥‏ / حجم)) ‎Sl‏ أمكن الحصول على مركب العنوان على شكل أبيض رغوي ¢ ‎MS: [M+H]": 574; m/z: 428, 323, '"H-NMR (CDCl3): 7.33-7.11, m, [4]; 6.69, m, [1];‏ ‎m, [1]; 4.79, 4.75, 4.34, 4.30, AB-Q., [2]; 4.48, m, [1]‏ ,6.44 . يمكن كذلك تحضير مركبات الصيغة )1( المذكورة من خلال الجدول 4 التالي وفقاً ‎٠‏ لعملية التحضير المذكورة من خلال الأمثلة السابقة أو بإتباع طرق مماثلة لها: جدول 4 : مركبات أخرى لها الصبغة ‎)١(‏
Jefe ‏اا‎ ‎EEE rr a oxoethyl dimethylbutyl methoxyphenylethyl 636 5 rac H 2-(4- H ethyl va methoxyphenyl)-2- oxoethyl dimethoxybenzyl
ولا ‎methoxyphenylethyl‏ ‏ل" سب ا عق سم ‎me | w|‏ 5 | »ا ‎S rac | Methoxy isopropyl H H 23‏ 590 ‎ethoxy‏ ‎methyl‏ ‎re‏ ‎(CHa),-‏ ‎TEE‏ ‎OH)-CH,-‏ ‎CH,0H‏
الا ا ‎ew | ow | ow‏ ان ا ال ‎(CHy)o-‏ ‏“7 ا ‎ee)‏ ‎valine)-(CH,),-‏ ‎ow |v‏ | | تمس ‎sa |u|‏ | سا ‎cmon |e | wv‏ | ها سا ها لا و | ‎conomen [wn‏ | ا ‎Te‏ ها مثال 14 ‎Tert.
Butyl 2-{[1-{(35)-1-(2-tert.
Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- H- 1-‏ ‎benzazepin-3-yl]amino } carbonyl)cyclopentyljmethyl}-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl)-4-‏ ‎oxobutanoate‏
ل ‎HO‏ ‎OD Lav‏ ‎N 0‏ 0 0 بهل ¢ ‎ro‏ ‏0 ‏{ تفاعل ‎٠٠‏ جرام من ‎2-[(2-benzyloxy)-2-oxoethyl]acrylic acid‏ نظطر طريقة التحضير في المثال ‎١‏ أ) مع ‎£Y‏ ملليلتر من كلوريد القيوثيل ‎thionyl‏ ‎chloride‏ » 47 ملليلقر من ث- بيوتانول ‎tert. butanol‏ و ‎٠١١‏ ملليلتر من البيريدين ‎pyridine :‏ وفقاً الخطوات المذكورة من قبل خلال المشال (١ب)‏ للحصول على 4 جرام من ؟- ميثيلين حمض سكسينيك --إستربنزيل ‎-١-‏ — إستر بيوتيل ‎2-methylenesuccinic acid-4-benzylester-1-tert. butylester‏ « 277 :7 [1+11]. ب تفاعل 1 جرام من ‎2-methylenesuccinic acid-4-benzylester-1-tert.‏ ‎butylester‏ وفقاً لما سبق الحصول عليه من خلال التفاعل مع £1,8 ملليلتقر من ‎(AL yo‏ أيزوبروبيل أمين ‎diisopropylamine‏ ؛ ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول ‎١‏ مولار من ليثيوم بيوتيل ‎n-butyllithium‏ في هكسان — ع ‎١١ n-hexane‏ ملليلتر من بنثتان حلقي حمض كربوكسيليك ‎cyclopentanecarboxylic acid‏ وفقاً للخطوات المذكورة من خلال ‎١( Jad‏ ج) للحصصسول على 4,9" جرام من ‎1-[4-(benzyloxy)-2-(tert.‏ ‎.Butoxycarbonyl)-4-oxobutyl]cyclopentanecarboxylic acid‏ ‎Vo‏ ج تفاعل ‎٠,8‏ جرام من المركب ‎1-[4-(benzyloxy)-2-(tert.
Butoxycarbonyl)-4-‏ ‎oxobutyl]eyclopentanecarboxylic acid‏ الذي تم الحصول عليه مسبقاً مع ‎Y,V0‏ ‎pl pa‏ من ‎tert.
Butyl-[(3S)-3-amino-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro)- 1H-‏ ‎benzazepin-1-yl]acetate‏ (أنظر طريقة التحضر المذكورة في البراءة الأوروبية ‎(EP 0733 642 Al‏ وفقاً للعملية المذكورة من خلال المثال ‎١‏ د) للحصول على ‎"١‏ ‏ف جرام من المركب ‎2-{[(3S)-1-({[1-(2-tert.
Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-‏ vy tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino } carbonyl)cyclopentylJmethyl } succinic . acid-4-benzylester-1-tert. butylester 2-{[(3S)-1-(2-tert. Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0- ‏جرام من‎ ١7١ A alee ‏تم‎ (2 2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1-benzazepin-3-yl]Jamino } carbonyl)succinic acid-4- ‏سابق التحضير وتتم المعالجة باستخدام 7 جرام من‎ benzylester-1-tert. butylester ° ‏على كربون منشط وبعد ذلك تم إضافة الماء (الهيدرة‎ palladium ‏بالاديوم‎ ‏يبلغ 1,5 بار‎ hydrogen ‏ساعة تحت ضغط من الهيدروجين‎ ١١ ‏))لمدة‎ 1 ‏جرام من‎ ٠١ ‏ه) للحصول على‎ ١( ‏وفقا للخطوات المذكورة من خلال الخطوة‎ 4-tert. Butoxy-3-{[1-({{(3S)-1-(2-tert. Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino} carbonyl)cyclopentylJmethyl ( -4- Vo oxobutanoic acid; MS: [M+H]+: 573; m/z: 517, 461; 1H-NMR (CDCI3): 7.31- 7.17, m, [3]; 7.10, m, [1]; 6.80, d, [0.5]; 6.72, d, [0.5]; 4.60-4.30, m, [3]; 3.30, m, . [0.5]: 3.17, m, [0.5] 4-tert. Butoxy-3-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. Butoxy-2- ‏ه) تم إذابة }1,1 جرام من‎ oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3- ١ ¢ ‏السابق التحضير‎ yllamino}carbonyl)cyclopentyllmethyl }-4-oxobutanoic acid; ¥. + ‏ويضاف‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ALS ‏ملليلتر من‎ VA ‏وتتم الإذابة في‎ ‏وبعد التبريد عند صفرام في حمام ثلج ؛‎ triethylamine ‏ميكرولتر من أمين ثلاثي إيثيل‎ ‏وقد تمت‎ ethylchloroformate ‏تم إضافة 777 ميكرولتر من إيثيل كلوروفورمات‎ ‏ص الإضافة قطرة بقطرة إلى المحلول المستقبل . وبعد ذلك تم تقليب الخليط‎ ‏ملليجرام من ؛- هيدروكسي بيبريدين‎ TIT ‏دقيقة ؛ ثم تم إضافة‎ Ve ‏لمدة‎ ‎Lal ‏ثم تم تقليب الخليط طول الليل . بعد ذلك تم تخفيف‎ 4-hydroxypiperidine ‏ثم غسله بواسطة محلول مائي من بيكبريتات البوتاسيوم ثم بواسطة‎ EA ‏باستخدام‎ ‏محلول ملح . بعد ذلك تم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات ماغنسيوم وعولج‎ ‏هكسان‎ [EA : ‏كروماتوجرافيا على عمود هلام السيليكا (الطور السائل‎ Sal) Yo
Vit ‏ميشانول‎ [EA ‏ثم بواسطة‎ BEA ‏(حجم / حجم) تم بواسطة‎ ١ : ١ ‏حلقي‎
لا ‎axa)‏ / حجم)) وبذلك ينتج 098 من مركب العنوان على شكل مركب رغوي أبيض 323 ,397 ,425 ‎MS: [M+H]+: 656; m/z:‏ مثال ‎:٠١‏ ‎2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro- !H-1-benzazepin-3-‏ ‎ylJamino }carbonyl)cyclopentyl] methyl } -4-ox0-4-[4-(L-valyloxy)piperidin-1- °‏ ‎yl]butanoic acid;‏ 1 ل ‎NH H‏ موصن ‎OH 0 NO‏ نما ‎o‏ ‎OH‏ ‏]| تم إذابة 548 ملليجرام من ‎tert. butyl-2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert.
Butoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎H-1-benzazepin-3-yl]amino} carbonyl)cyclopentyl]methyl }-4-(4- Ye‏ ! ‎hydroxypiperiodin-1-yl)-4-oxobutanoate‏ ‏ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . ثم )© ملليجرام من ‎YAY « DMAP‏ ملليجرام من ‎BOC-L-valine‏ و ‎١76‏ ملليجرام من ‎EDC‏ . وعقب ذلك ثم التقليب لمدة ؟ ‎٠١‏ ساعات ياستخد ام ‎EA‏ ثم ثم الغعسيل باستخد ام محلول مائي من بيكبريتات البوتاسيوم 15150 ومحلول ملح ‎٠.‏ بعد ذلك ثم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات ماغنسيوم ‎sulphate‏ 10480610170 ثم عولج المتبقي على عمود الكروماتوجراف ‎chromatography‏ باستخدام هلام السيليكا ‎silica gel‏ (الطور السائل ‎EA : liquid phase‏ / هكسان حلقي ‎aaa) ١٠ : ١‏ / حجم) غير إلى ‎EA‏ نقي) وبذلك ‎Zi XY.‏ )00 ملليجرام من ‎1-(4-tert. butoxy-3-{[1-({[(3S)-1-(2-tert.
Butoxy-2-‏ ‎oxoethyl)-2-0x0-2,3 ,4,5-tetrahydro- 'H-1 -benzazepin-3-‏ ‎yl]amino }carbonyl)cyclopentyl methyl} -4-oxobutanoyl)piperidin-4-yl-N-(tert.‏ ‎Yon‏
دلا ‎Butoxycarbonyl)-L-valinate, MS: [M+H]+: 855; m/z: 699, 643, 625, 425, 397,‏ 235 ,323. ب تم إذابة )00 ملليجرام من ‎1-(tert. butoxy-3-{[1-({[(3S)-1-(2-tert. butoxy-2-‏ ‎oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 7-1 -benzazepin-3-‏ ‎yl]amino }carbonyl)cyclopentyljmethyl } -4-oxobutanoyl)piperidin-4-yl-N-(tert. o‏ ‎Butoxycarbonyl)-L-valinate‏ وفقاً للمحضر من قبل ؛ وتتم الإذابة في ‎١4‏ ملليلقر من ثنائي كلوروميثان و ‎٠,44‏ ملليلتر من ثلاذثي فلورو حمض الخليك الذي يضاف إلى محلول الاستقبال . وبعد ذلك ثم التقليب طول الليل مع التخلص من المذيب والزيادة من الحمض بالتبخير تحت ضغط منخفض . ثم تم إضافة م إلى الراسب ‎Ve‏ المتبقي ثم غسل الطبقة العضوية بمحلول مشبع ماني من بيكربونات الصوديوم حتى يصل الرقم الهيدروجيني إلى ؛ . بعد ذلك تم استخلاص الطبقة المائية مرتين بواسطة ‎EA‏ ثم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة على كبريتات ماغنسيوم بعد ذلك تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتم التخفيف لما تبقى بعد التبخير باستخدام مضخة زيتية مع التفريغ للحصول على ‎7٠‏ ملليجرام من مركب ‎Cf) gall‏ على شكل رغوي ‎yo‏ أبيض « 397,323 ,425 ‎MS: [M+H]: 643; m/z:‏ مثال ‎VY‏ ‎Tert.
Butyl 2-{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- ‘H-1-‏ ‎benzazepin-3-yl]amino }carbonyl)cyclopentyljmethyl }-4-‏ ‎[isopropyl(methyl)amino]-4-oxobutanoate‏ ‎AL N‏ ‎H‏ سم 0 0 0 0 ‎i 0‏ ر_+- 76 ‎XY.‏ ‏{ تفاعل ‎pl joa ٠١‏ مسن ‎1-[4-(benzyloxy)-2-(tert.
Butoxycarbonyl)-4-‏ ‎oxobutyljcyclopentanecarboxylic acid‏ (للتحضير أنظر المقال 14 ب وقدتم a ethyl-[(3S)-3-amino-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- ‏التفاعل مع كا جرام من‎ ‏(ثم التحضير بطرق مماثلة لما ورد من خلال البراءة‎ benzazepin-1-yl]acetate ١( ‏وذلك وفقاً للطريقة المذكورة من خلال المثال‎ (EP 0 733 642 Al ‏الأوروبية رقم‎ د) وذلك للحصسول على ‎YAN‏ جرام من ‎4-benzyl-1-tert. Butyl-2-{[1-({[(3S)-1-‏ (2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- !H-1-benzazepin-3- © .yl]Jamino }carbonyl)cyclopentylJmethyl } succinate ب) تم معالجة 1 ‎YA,‏ جرام من ‎4-benzyl-1-tert. Butyl-2-{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-‏ oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3- ‎ylJamino }carbonyl)cyclopentyljmethyl} succinate‏ . كالذي سبق الحصول عليه من ‎oe‏ قبل ¢ ‎alg‏ المعالجة باستخد ام 5 جرام من فحم منشسط وبعد ذلك ثم تمييه (هيدره) ‏الخليط لمدة 0,£ ساعة تحت ضغط من الهيدروجين يبلغ “,7 بار وفقاً لما سبق ‏ذكره من خلال المثال ) ‎١‏ ه) للحصول على ‎١7‏ جرام من ‎4-tert. butoxy-3-‏ ‎{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-0xoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin- ‎3-yl]amino }carbonyl)cyclopentyljmethyl }-4-oxobutanoic acid, [M+H]+: 545; m/z: 489 Vo ‎4-tert. butoxy-3-{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-0xoethyl)-2- ‏جرام من‎ ¥ Jelid ( ‎0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3- ‎888 ‏وتم التفاعل مع‎ ¢ yl]amino}carbonyl)cyclopentylimethyl}-4-oxobutanoic acid ‏ميكرولتر من ميثيل أيزو بروبيل أمين وذلك وفقا لخطوات الطريقة المذكورة من قبل ف خلال المثال ‎١(‏ و) للحصول على ‎١,١‏ جرام من مركب العنوان على شكل مركب ‎MS: [M+H]*: 600:: m/z: 544 « ‏رغوي‎ sand
VY ‏مثال‎ ‎2-{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1-benzazepin-3- yl]amino }carbonyl)cyclopentyllmethyl}-4-{isopropyl(methyl)amino]-4-oxobutanoic acid Yo vy
PY 1
N
‏سم‎ H
O N
OH 0 NO ° ‏رز‎ ‎0 ‎tert. butyl 2-{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2- ‏تم إذابة 559 ملليجرام من‎ 0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3- yl]amino } carbonyl)cyclopentylJmethyl ( -4- [isopropyl(methyl)amino]-4- ‏ملليلتر‎ YA ‏كالذي تم الحصول عليه من خلال المثال 14 ؛ ويذاب في‎ oxobutanoate 8 ‏ملليلتر من ثلاثي فلورو حمض الخليك‎ ٠,95 ‏من ثنائي كلوروميثان ويضاف للخليط‎ ‏وعقب ذلك تم التقليب طول الليل ثم‎ ٠ ‏وذلك للمحلول المستقبل‎ trifluoroacetic acid ‏تم تبخير المذيب والزيادة من الحمض تحت ضغط منخفض . ثم تم إضافة هت إلى‎ ‏بعد ذلك تم تجفيسف‎ . © pH ‏بيكربونات الصوديوم حتى أصسبح الرقم الهيدروجيني‎ ٠١ ‏الطبقة العضوية على كبريتات ما غنسيوم ثم تم تجفيف الطبقة العضوية على‎ ‏كبريتات ماغنسيوم وعولج المتبقي على كروماتوجراف العمود باستخد ام هلام‎ ‏حجم) ثم تغير إلى‎ / axa) ١٠١ ‏هكسان حلقي‎ / EA : ‏السيليكا (الطور السائل‎ ‏نقي) وبذلك أمكن الحصول على 0؟؛ ملليجرام من مركب العنوان على‎ / EA
MS: [M+H]": 544 ‏شكل أبيض رغوي ؛‎ yo
VY ‏مثال‎ ‎1-[(Ethoxycarbonyl)oxy] 2-{[1-({[(3S)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino } carbonyl)cyclopentyl methyl} -4- [isopropyl(methyl)amino]-4-oxobutanoate
YA
A, ‏يب‎ ‎0 N ~_0- 0.0 0 N 0
TT os 0 0 2-{[1-({[(BS)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-0%0-2,3,4,5- ‏ملليجبرام من‎ ٠١١ ‏تم إذابة‎ tetrahydro- 1H-1-benzazepin-3-ylJamino }carbonyl)cyclopentylJmethyl } -4- ‏؛ وقد تمت‎ (VY ‏(للتحضير أنظر المثال‎ [isopropyl(methyl)amino]-4-oxobutanoic acid ‏ميكرولتر من أمين ثلاثفي إيثيلين‎ AY ‏ثم تم إضافة‎ DMF ‏ملليلتر من‎ ١ ‏الإذابة في‎ oo ‏ميكروجرام‎ Ao ‏ملليجرام من كربونات البوتاسيوم الصلبة وكذلك‎ Yes triethylamine
Lb dal) ‏بعد ذلك تم تقليب‎ . chloroethylethylcarbonate ‏من كلورو إيثيل كربونات إيثيل‎ ‏وغسله عدة مرات باستخدام بيكبريتات البوتاسيوم‎ BA ‏طول الليل ثم تخفيفه بواسطة‎ ‏ومحلول ملح . ثم ثم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات ماغنسيوم وعولج المتبقي‎ ‏هعكسان‎ / EA: Jil ‏السيليكا (الطور‎ Sa ‏على عمود الكروماتوجراف باستخدام‎ Ye ‏حجم)) وبذلك يمكن الحصسول على 1 ملليجرام من مركب العنوان‎ / aaa) ١٠: ‏حلقي‎ ‎MS: [M+H]": 660; m/z: 526, 449, 310, 253 « white foam ‏على شكل رغوي أبيض‎
Ve ‏مثال‎ ‎1-{(Ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 2-{[1-({[(3S)-1-(2-{1- [(ethoxycarbonyl)oxy]ethoxy}-2-oxoethyl)-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- \o benzazepin-3-yl]amino }carbonyl)cyclopentyljmethyl}-4- [isopropyl(methyl)amino]-4-oxobutanoate 0 N 0 ‏م‎ ‎> 000 0 0 ‏ا ا‎ 0 ethyl 2-{[1-({[(3S)-1-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-2- Ji ‏ملليجرام من‎ ove ‏ثم إذابة‎ 0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl]amino } carbonyl)cyclopentyl Jmethyl } - Ye.
‎4-[isopropyl(methyl)amino]-4-oxobutanoate‏ (أنظر مثال ‎YY‏ ؛ تخليق ‎Blas‏ للمفال ‎(Y‏ ؛» وتمت الإذابة في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎DMF‏ . ثم تم إضافة ‎YAY‏ ميكرولتر من كلورو إيثيل كربونات إيثيل ‎chloroethylethylcarbonate‏ « ثم تم إضافة ‎VOA‏ ملليجرام من كربونات السيزيوم ‎CsCO3‏ و ‎Av‏ ملليجرام من يوديد البروتاسيوم ‎potassium iodide‏ ‎٠‏ الصلب . وبعد ذلك تم التقليب لمدة 0 ساعات في درجة حرارة ‎a Ve‏ وتم تخفيف الخليط بواسطة م1 ثم تم غسله مرتين بواسطة الماء . بعد ذلك تم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate‏ وعولج المتبقى كروماتوجرافيا على هلام السيليكا (الطور السائل : حلقي ؛ ثم تغير إلى ‎[EA‏ هكسان حلقي ‎١:١‏ ‏(حجم / حجم)) للحصول على ١٠؟‏ ملليجرام من مركب العنوان على شكل رغوي ‎٠‏ أبيض . 480 ,614 ‎MS: ]11+11[ : 748; m/z:‏ مثال ‎:١‏ ‏كبسولات تحكقوي ‎{[(3S)-3-[({1-[2"rel1”)-2-ethoxycarbonyl)-4- lc‏ ‎(isopropylamino)-4-oxobutyl]cyclopentyl ( -carbonyl)amino]-2-0x0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl]acetic acid:‏ ‎٠‏ تتم إنتاج كبسولات لها التركيب ‎WA‏ لكل كبسولة ‎:capsule‏ ‎{[(3S)-3-[({1-[2"rel1”)-2-ethoxycarbonyl)-4-(isopropyl-amino)-4-‏ ‎oxobutyl]cyclopentyl }-carbonyl)amino]-2-0x0-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin-1-‏ ‎yl]-acetic acid:‏ حمض خليك ‎٠ acetic acid‏ ملليجرام ‎Ya‏ نشا ذرة ‎٠ Corn starch‏ ملليجرام لاكتكوز ‎٠ Lactose‏ ملليجرام ‎EA-‏ كمية كافية تم خلط المواد الفعالة ؛ نشا الذرة ‎corn starch‏ واللاكتوز ‎Lactose‏ في خلاط وتكون خليط متجانس باستخدام ‎EA‏ . وقد تم سحق العجينة وتم وضع الحبيبات الناتجبة في ‎YO‏ وعاء مناسب وتم تجفيفها عند £0 مم للتخلص من المذيب . وقد تم إمرار الحبيبات الجافة في كسارة وخلطها في خلاط مع المواد المساعدة التالية:
As ‏ملليجرام‎ © © Talcum ‏تلك‎ ‏ملليجرام‎ © | Magnesium stearate ‏أستيارات ماغنسيوم‎ ‏ملليجرام‎ 4 Corn starch ‏نشا ذرة‎ ‏سعة كل منها 4060 ملليجرام )= مقاس الكبسولة صفر).‎ capsules ‏ثم تم صبها في كبسولات‎

Claims (1)

  1. AN ‏عناصر الحماية‎ :)١( ‏مركبات لها الصيغة العامة‎ -١ ١ 0 : UN N R1OOC 0 N > A 00 ‏حيث‎ v ¢ ‏متغيرة حيوياً‎ ester ‏أو مجموعة إستر‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Jie ‏اج‎ 3 ‏؛ وتتم معالجبة‎ Cra-hydroxyalkyl ‏طلم أو‎ « hydrogen ‏هيدروجين‎ Jia R? 8
    Cp.4-alkanoyl ‏مع‎ esterified ‏منها بواسطة الإستر‎ hydroxyl group ‏مجموعة هيدروكسيل‎ 1 ¢ ‏وكذلك‎ ¢ amino acid ‏أو راسب حمض أميني‎ 7 ‏مستدل اختيارياً‎ Cy 4-hydroxyalkyl « Cy4-alkyl; Cpu-alkoxy- Cj4-alkyl ‏ثج يمقثل‎ A ‏ثانية وتعالج مجموعات الهيدروكسيل‎ hydroxyl group ‏بواسطة مجموعة هيدروكسيل‎ 4 ‏أو‎ Cy4-alkanoyl ‏مع ألكاتويل‎ esterified ‏اختيارياً بواسطة إستر‎ hydroxyl groups Ye
    C;.7-cycloalkyl- ¢ (Cp.4-alkyl)2amino-C,.4-alkyl; ‏؛ أو‎ amino acid ‏راسب حمض أميني‎ ١١ ‏الخاصة به‎ phenyl group ‏يتم استبدال مجموعة الفنيل‎ » phenyl-Cj4-alkyl ¢ Ci4-alkyl VY ¢ halogen ‏مرة بواسسطة لمن «معطابن و/أو هالوجين‎ Y=) ‏اختيارياً من‎ VY « phenylcarbonylmethyl ‏فئيل كربونيل ميثيل‎ ¢ C36-0xoalkyl « naphthyl ‏الل‎ Ve ‏الخاصة به اختيارياً مرة أو مرتين بواسطة‎ phenyl group ‏تستبدل مجموعة الفنيل‎ ‏أو‎ 2-oxoazepanyl ‏أو‎ ¢ halogen ‏لصي + لر«معطلةبر و/أو هالوجين‎ 4 ‏عدهاطلة بي ؛ وتستبدل مجموعات الميثيليسن‎ (Shia ‏أو 8 معاً‎ R? VY ¢ carbonyl ‏الخاصة بها اختيارياً من مرة إلى مرتين بواسطة كربونيل‎ methylene groups YA ‏مستبدلين اختيارياً‎ sulphur ‏و/أو كبريتث‎ oxygen ‏أكسجين‎ «nitrogen ‏نيتروجين‎ 3
    AY 7 بواسطة هيدروكسي 7 + معالج اختيارياً بواسطة إبستر ‎a— esterified‏ ‎Cys-alkanoyl 7١‏ أو ‎cul‏ حمض أميني ‎Cpe-hydroxyalkyl « Cpa-alkyl « amino acid‏ « "| وتعالج الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ اختيارياً بواسطة الإستر ‎esterified‏ مع ‎Cps-alkanoyl‏ أو سب راسب حمض أميني ‎amino acid‏ « أو فينيل ‎phenyl‏ أو بنزيل ‎benzyl‏ » وكذلك ؛ ester fim] ‏أو مجموعة تكون‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 87 ve ‎Yo‏ ومتغير حمضياً وكذلك الأملاح 5 المتوافقة فسيولوجياً ‎physiologically‏ من أحماض ‎acids va‏ على الصيغة ‎١‏ و/أو الحمضية المتوافقة فسيولوجياً ‎physiologically‏ من مركبسات ‎yy‏ الاختراع الحالي توفير أدوية تحتوي على مركبات الصيغة ‎.١‏ ‎١‏ ؟- مركبات لها الصيغة ‎١‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث ‎‘ ‏متغيرة حيوياً‎ ester ‏أو مجموعة إستر‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ R! Y ‎R? v‏ تمثل هيدروجين ‎Cyu-alkyl ¢ hydrogen‏ أو ‎Cpg-hydroxyalkyl‏ ؛ بحيث تكون ؛ - مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl group‏ الخاصة بها مستبدلة اختيارياً بواسطة الكانويل ؛ ‎Cy4-alkanoyl °‏ « و ‏+ لل فمفثل ‎Cpalkoxy-Cra-alkyl « Crgalkyl‏ ¢ مستبدل اختيارياً بمجموعة ‎vy‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl group‏ ثانية وتكون مجموعات الهيدروكسيل ‎hydroxyl groups‏ م الخاصة بها مستبدلة اختيارياً بواسطة ‎Cy 4-alkylamino-Ci s-alkyl « Cpe-alkanoyl‏ .
    ‎Cs.7-cycloatkyl q‏ ¢ الكللة 0 -الإغللة010ر7-0و0 « ‎phenyl-C4-alkyl‏ » مجموعة فنيسل ‎phenyl group ٠٠‏ مستبدلة اختيارياً بواحد أو اثثتين من مجموعات ‎Cra-alkyl‏ ¢
    ‎C.s-alkoxy ١‏ و/أو هالوجين ؛ ‎naphthl-Ci4-alkyl‏ ؛ ‎Cag-oxoalkyl‏ ؛ فينيل كربونيل ميثيل ‎phenyl carbonyl methyl 7‏ ؛ ويكون مجموعة الفينيل ‎phenyl group‏ الخاصة بها مستبدلة ‎VY‏ اختيارياً بواحد أو ‎(dd‏ من ‎Cys-alkyl‏ « دوعلل و/أو هالوجين ‎halogen‏ ؛ أو ‎2-oxo0azepanyl Vt‏ ¢ أو ‎R* yo‏ أو ‎rR?‏ معاً يكونان ‎Caq-alkylene‏ ¢ وتكون مجموعة الميثينين ‎methylene group‏ ‎yy‏ مستبدلة اختيارياً بواحد إلى اثنين من مجموعات الكربوتثيل ‎carbonyl groups‏ « ‎١‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ « الأكسجين ‎oxygen‏ و/أو الكبريت ‎sulphur‏ وتكون مستبدلة اختيارياً
    AY ‏مستبدلة‎ hydroxyl group ‏مجموعة هيدروكسيل‎ « Cig-hydroxyalkyl ¢ Cis-alkyl ‏بأي من‎ VA ‏أو بنزيل‎ phenyl ‏؛ فينيل‎ oxygen ‏؛ أكسجين‎ Cyg-alkanoyl ‏اختيارياً بواسطة أي من‎ 4 ‏؛ و‎ benzyl Y. ‏متغيرة حيوياً ؛‎ ester ‏أو مجموعة إستر‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ * 71 ‏و/أو‎ ١ ‏الصيغة‎ acids ‏من أحماض‎ physiologically ‏والأملاح الموافقة فسيولوجياً‎ yy ‏من‎ physiologically ‏الموافقة فسيولوجياً‎ acid ‏الأملاح الناتجة من إضافة حمض‎ yy .١ ‏ل مركبات الصيغة‎ ‏هيدروجيسن‎ JAGR! ‏؛ حيث‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏مركبات لها الصيغة‎ -* ١ fue oa SA) ‏أو ميثوكسي‎ «ethyl ‏أو إيثيسل‎ ¢ hydrogen Y (RS)-1-[[(isopropyl)carbonyl]ethyl, (RS)-1- «methoxyethoxymethyl v [[(ethyl)carbonyl]-oxy]-2-methylpropyl, (RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl, ¢ 5-methyl-2-o0x0-1,3-dioxolan-4-yl-methyl or (RS)-1-[[(ethoxy)carbonylJoxy] -ethyl. ° ‏هيدروجين‎ AGRE ‏؛ حيث‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏مركبات لها الصيغة‎ mt ‏أو ؟*-‎ 2-hydroxyethyl ‏هيدروكسي إيثيل‎ -7 ¢ ethyl ‏إيثيل‎ « methyl ‏ميثيل‎ » hydrogen Y hydroxyl ‏مجموعة هيدروكسيل‎ JS ‏وتكون‎ ¢ 3-hydroxypropyl ‏هيدروكسي بروبيل‎ ٍِ aminoacid ‏«نمعع مستبدلة اختيارياً مؤسترة بواسطة أو متبقيات حمض أميني‎ - 4 ‏تمثل أيزوبروبيل‎ RY ‏؛ حيث‎ ٠ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏مركبات لها الصيغة‎ -# ٠ ‏أو‎ 2-hydroxyethyl ‏هيدروكسي إيثيل‎ —Y ‏؛‎ methoxyethyl Ji ‏ميثوكسي‎ ¢ isopropyl ‏د‎ ‏؛ وتكون كل مجموعة هيدروكسيل‎ 3-hydroxypropyl ‏هيدروكسي بروبيل‎ -* 1 ‏أو متبقيات حمض‎ Cy4-alkanoyl ‏مؤسترة مستبدلة اختيارياً بواسطة‎ hydroxyl group ¢ « 2-methoxybenzyl + cyclopropylmethyl » 3-acetyloxy-n-propyl ¢ amino acid ‏هت أميني‎ ¢ 2,4-dimethoxybenzyl ¢ 4-methoxyphenylethyl + 4-methoxybenzyl 1 ¢ phenyl-2-oxoethyl ¢ 3-0x0-1,1-dimethylbutyl ¢ 1-naphthylmethyl ‏ل‎
    At « dimethylamino-n-propyl ¢« 3-(2-oxoazepanyl) ¢ 2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl A .amino-n-propyl ‏أو‎ (methyl)aminoethyl q ‏يمثشلان معاً‎ 83 JR? ‏الحماية ) حيث‎ 5 acid ‏وفقاً‎ ١ ‏مركبات لها الصيغة‎ -+ 0 ١ - 4 ‏؛‎ 4-ketopiperidine ‏؛ 4 - كيتوبيريدين‎ piperidine ‏؛ بيبريدين‎ morpholine ‏مورفولين‎ 7 Cog ‏اختيارياً بواسطة‎ esterified ‏مؤستر‎ ¢ 4-hydroxypiperidine ‏هيدروكسي بيبريدين‎ v hydroxyl ‏على مجمسوعة الهيدروكسيل‎ amino acid ‏1ت أو متبقيات حمض أميني‎ 1 pyrrolidine ‏أو بيروليدين‎ piperazine ‏؛ بيبرازين‎ group o ‏هيدروجين‎ ASR ‏؛ حيث‎ ٠ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏مركبات لها الصيغة‎ -7 ١ ¢ p-methoxybenzyl J—— 3 ‏أ- ميفوكسي بنز‎ ¢ Cr4-alkyl « hydrogen Y (RS)-1-[[(isoproyl)carbonyl]oxy]-ethyl ¢ N,N-di-(C;4-alkyl)amino-C;.4-alkyl v (RS)-1- ¢«(RS)-4-[[(ethyl)carbonyl}oxy]-2-methylpropyl « ¢ ¢ 5-methyl-2-0x0-1,3-dioxolen-4-yl-methyl « [[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]-ethyl ‏هه‎
    ‎.(RS)-1-[[(ethoxy)carbonylJoxy]ethyl ‏أو‎ 2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl-methyl 1 ‏؛ يتم اختيارها من مجموعة تتكون‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏مركبات لها الصيغة‎ mA ‏من:‎ Y 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3 4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino }- ¥ carbonyl)cyclopentyl methyl }-4-[isopropyl(methyl)amino]-4-oxobutanoic acid; ¢ 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3 -yl]Jamino}- © carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4-(dimethylamino)-4-oxobutanoic acid; 1 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino}- ‏ل‎ ‎carbonyl)cyclopentyl]methyl }-4-diethylamino]-4-oxobutanoic acid; A
    Ao 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-3-yljamino}- q carbonyl)cyclopentylJmethyl}-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-4-oxobutanoic ve acid; ١١ 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino [- VY carbonyl)cyclopentyl]methyl}-4-[(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]-4-oxobutanoic \y acid; \§ 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino }- Vo carbonyl)cyclopentyl]methyl }-4-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)-4-oxobutanoic acid; \ 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin-3-ylJamino}- XY, carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4-ox0-4-[4-(L-valyloxy)piperidin-1-yl]butanoic acid; VA 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylJamino }- 19 carbonyl)cyclopentyl]methyl }-4-morpholin-4-yl-4-oxobutanoic acid; Y. 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl]Jamino }- Y carbonyl)cyclopentylJmethyl}-4-oxo-4-(-oxopiperidin-1-yl)butanoic acid; YY 4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro- ‏سب‎ ‎1H-1-benzazepin-3-yl]amino }-carbonyl)cyclopentyl}methyl ( -4-oxobutanoic acid; Yi 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1-benzazepin-3-yl Jamino }- Yo carbonyl)cyclopentyl]lmethyl }-4-{ ethyl[3-(ethylamino)propyl]amino }-4-oxcbutanoic Yu acid; Xv 2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1-benzazepin-3-ylJamino }- YA carbonyl)cyclopentyl]methyl}-4-[[2-dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-4- Yq oxobutanoic acid; 2 4-[(3-aminopropyl)(ethyl)amino]-2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5- vy tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl]amino } -carbonyl)cyclopentylJmethyl }-4- wy oxobutanoic acid; vy
    د ‎2-{[1-({[1-(carboxymethyl)-2-0x02,3,4,5-tetrahydro-1H- 1-benzazepin-3-ylJamino}- ve‏ ‎carbonyl)cyclopentyl]methyl}-4-{ methyl[2-(methylamino)ethyl] amino }-4- vo‏ ‎oxobutanoic acid; 71‏ ‎vy‏ مع الإسترات ‎esters‏ المرنة حيولاً المشتقة والأملاح المتوافقة ‎Lin gd pe aud‏ ‎physiologically YA‏ من أحماض 45 مركبات و/أو أملاح الإضافة الحمضية ‎acid‏ ‎va‏ المتوافقة صيدلياً ‎physiologically‏ من مركبات الصيغة ‎.١‏ ‏\ 4- مركبات لها الصيغة ‎١‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة ؛ حيث تكون ذرة ‎Y‏ الكربون ‎carbon atom‏ ناقصة التماثل الحاملة لسلسلة أ ميد ‎amide‏ جانبية في الو ضع ‎v‏ ؟ من هيكل بنزازيبين ‎benzazepine skeleton‏ لها الشكل التركيبي الفراغي "5". ‎-٠ ١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical‏ يحتوي على كمية مؤثرة صيدلياً ‎pharmacologically Y‏ من مركب له الصيغة ‎١‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ إلى جانب ‎v‏ مواد مساعدة و/أو سواغات صيدلية ‎pharmaceutical‏ مناسبة. ‎-١١ ١‏ استخد ‎ol‏ مركبات لها الصيغة ‎Ga, ١‏ لعنصر الحماية ف في تحضير 4 ‎sl‏ ‎x‏ تستخدم في الوقاية من و/أو معالجة الاضطرابات أو الأمراض القلبية الوعائية. ‎-١ ١‏ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ ؛ حيث يتم اختيار الاضطرابات أو الأمراض 0 القلبية الوعائية من مجموعة تتكون من الفشل الإحتقاني لعضلة القلب ؛ ارتفاع ضغط ‎v‏ الدم بما في ذلك الأنواع الثانوية ‎Jie‏ ارتفاع ضغط الدم الأساسي ؛ والكلوي و/أو ضغط الدم الرشوي. ‎SV Y ١‏ الاستخدام الخاص بمركبات الصيغة ‎١‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ ؛ حيث يستعمل فى ‎v‏ تحضير أدوية للوقاية من و/أو معالجة الحالات المناوئة المصاحبة للموت الفسيولوجي
    ‎.adverse conditions associated with apoptosis Lal y‏
    AY
    ‎-٠ ١‏ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 17 ؛ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة
    ‎Y‏ للموت الفسيولوجي ‎adverse conditions associated with apoptosis Wall‏ أي من: ‎v‏ أمراض تآكل الأعصاب مثل السكتة الدماغية بسبب فقر الدم ‎ischemic stroke‏ ¢ فقر الدم ¢ الدماغي ‎cerebral ischemia‏ ¢ إصابات الرأس « التهاب المخ ‎traumatic brain injury‏ ° والأغشية السحائية الحاد المنتشر ؛ التصلب الجانبي مع عدم الضمور العضلي ‎(ALS)‏ ؛ 1 والتهاب الشبكة ‎sD‏ ؛ والاعتلال الفكري البسيط ‎mild cognitive impairment‏ « ل ومرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ ومرض بيك ‎Pick's disease‏ ؛ والعتة مع كبر ‎A‏ السن ‎senile dementia‏ ؛ والشلل المتقدم فوق النواة ؛ وعتة أسفل القشرة ومرض ‎q‏ ولسون ؛ والاحتشاءات المتعددة ؛ والعتة بسبب تصلب الشرايين ؛ ‎Aly‏ المصاحب ‎Ve‏ لمرض ‎AIDS‏ ؛ ‎JSG‏ المخيخ ومتلازمات تآكل المخيخ والنضاع الشوكي ؛ ورنح فردريك ‎Friedreichs ataxia ١‏ ؛ ورنح اتساع الأوعية ؛ واللمصرع المتعلق بضمور ‎fall‏ ¢ ‎VY‏ وإصابات العمود الفقري ؛ ومتلازمة عدم استقرار ‎dea Yl‏ ؛ ومرض هنتجتون ‎Huntington's desease VY‏ ومرض باأركنسون ‎Parkinson's disease‏ ؛ وتأكل الطبقة السوداء ¢ :¥ والتهاب الأوعية المخية ؛» واعتلال المخ والعضلات ؛ والاعتلال ‎wall‏ العصبي ¢ ‎Vo‏ وضمور العضلات الشوكي ؛ وأمراض تخزين الجسيمات الحالة مع اختلال 1 الجهاز العصبي المركزي ¢ واعتلال كريات الدم البيضاء ؛ وعيوب دورة اليوريا ‎urea cycle defect disorders VY‏ ¢ واعتلال المخ الكبدي ‎hepatic encephalopathies‏ « واعتلال ‎Fall YA‏ الكلوي ‎renal encephalopathies‏ « والأيضي ‎metabolic encephalopathies‏ « 4 والبورفيريا ‎porphyria‏ « والالتهاب السحائي البكتيري أو الفيروسي والتهاب المخ 7 والأغشية السحائية . والأمراض الفيروسية ؛ والتسمم بواسطة المركبات المسممة 9 للأعصاب ؛ ومتلازمة جوبيان باري ؛ واعتلال الأعصاب بسبب الالتهابات المزمنة ؛ ‎YY‏ والشلل الرخو ؛ والتهاب الجلد والعضلات ؛ وضمور المخ - بسبب الإشعاع ‎diation-induced brain damage YY‏ ¢ وأمراض الجهاز الهضمي مثل القولون العصبي ‎Y¢‏ والتهابات الأمعاء ‎٠‏ مثل مرض كراون والتهاب الأمعاء التقرحي ؛ المرض الجوفي ؛ ‎Yo‏ والتهاب المعدة بسبب الهليكوباكتر بيلوري ‎Helicobacter pylori gastritis‏ والالتهابات
    AA ‏المعدية الأخرى بسبب العدوى ؛ أو التهاب القولون الداخلي شبه الغشائي . والتهاب‎ 71 ‏ومرض الرقعة أمام المضيف ؛‎ ٠ ‏الأمعاء بسبب الإشعاع ؛ والالتهابات المعوية الليمفاوية‎ vy ‏والتهاب البنكرياس الحاد والمزمن ؛ وأمراض الكبد مثل ؛ التهاب الكبد الناتج عن‎ Ya ‏الكحول ء أو الفيروسات ؛ أو الأيضي أو المناعي أو المسبب بواسطة الإشعاع؛ أو‎ v4 ‏ظيف الكبد ؛ ومتلازمة تكسيزكرات الدم الحمراء وارتفاع حمض البوليك ؛ والتهاب‎ © ‏الكلى ؛ والتهاب الكلى بسبب الذئبة الحمراء ؛ والأمراض الفهيروسية مثل الالتهاب‎ 2 ‏الكبدي الحادي : وأمراض المفاصل ؛ وتحديدا المناعية مثل الاعتلال العضلي الالتهابي ؛‎ vy ‏الدم البيضاء ؛ وانخفاض عدد صفائح الدم ؛ وروماتويد‎ LOA ‏ب وانخفاض عدد‎ ‏المفاصل ؛ وانخفاض عدد صفائح الدم ذو السبب غير المعروف ؛ ومتلازمات‎ 2 ‏تكسير كريات الدم المناعية ؛ ومتلازمات الأجسام المضادة للفوسفوليبيد‎ Yo ¢ ‏والتهاب عضلة القلب . ومتصلب المتعددة‎ ¢ antiphospholipid antibody syndromes v1 ‏ب وأنواعه مثل التصلب المتعدد المتكرر ؛ والتصلب المتعدد الثانوي المتقدم ؛ والتصلب‎ Saal ‏المتعدد‎ cilia Wy ‏والتصلب المتعدد الحاد ؛‎ ٠ ‏المتعدد المتكرر المتقدم‎ YA ‏الحميد التصلب المتعدد معدوم الأعراض ؛ والتهاب الأعصاب والغشاء العصبي‎ vq ‏؛ والتهاب الغدة النخامية للمفاوي‎ (Devic's syndrome ‏البصري (مرض ديفيك‎ 2 ‏؛ ومرض أديسون‎ Grave's disease ‏ومسرض جراف‎ ¢ lymphocytic hypophsitis 51 ‏وانخفاض إفرازات الغدة جارالدرقية ؛ والسكر ؛ والذئبة‎ ¢ 20018008 disease 3 ‏الحمراء ؛ والفقاع الغجري ؛ والفقاع الكروي ؛ والتهاب المفاصل الصدفي + وتكاثر‎ ¢y ‏بطانة الرحم ؛ والتهاب الخصية المناعي ؛ وعسر الانتصاب المناعي ؛ واللحمانية ؛‎ ‘4 ¢ ‏ومرض فاجنر ؛ والصمم المناعي ؛ ومرض جوجرن ؛ والتهاب الشبكية المناعي‎ to ‏والتهاب المثانة الداخلي ومتلازمة جود باستور والآلام العضلات والألياف ؛ وسوء‎ £1 ‏النمو النخاعي مثل فقر الدم نتيجة لعدم تصنيع مكوناته ؛ وأمراض الجلد مثل‎ 1 ‏الفقاع الغجري ؛ والتهاب الجلد والعضلات ؛ والتهابات الجلد المناعية ؛ ومرض‎ ga ‏؛ والتقصلب النظامي‎ purpura ‏؛ وحب الشباب‎ Henoch-Schonlein ‏هنوخ شنولين‎ £9 ‏الجلد البدنية ؛ والتهاب‎ WA ‏وتكاثر خلايا الجلد الدهنية ؛ وكثرة‎ ¢ systemic sclerosis ou ¢ adsl ‏؛ وتصلب‎ dyskeratosis ‏الجلد التكاشري المزمن ؛ وعسر تكون الكيراتين‎ 0) Yad
    حم
    « bacterial infections ‏والتهاب الجلد الطبقي ؛ الصدفية ؛ وعدوى الجلد البكتيرية‎ oY ‏؛ والبهاق وموت الجلد السمي ¢ ومتلازمة ستيفن‎ leishmaniasis ‏والجذام ؛ واللشمانيا‎ oy ‏والصلع‎ « sebaceous adenoma ‏وأورام الغدد الدمنية‎ ¢« Steven Johnson ‏جونسون‎ of ‏والحزاز ؛ والطفح‎ « photodamage of the skin ‏والتلف الضوئي للجلد‎ alopecia oo ‏الجلدي ؛ والتهاب الأوعية الجلدية المناعي ؛ والتهاب الجلد السمي الخلوي ؛‎ on ‏المسمع الشعرية‎ La ‏وأمراض الأذن الداخلية مثل إصابة سمعية مسببة لموت‎ oy ‏وفقدان السمع ؛ وفقدان السمع وموت خلايا السمع الشعرية بسبب الأمينو‎ oA ‏وفقدان السمع نتيجة للأدوية المضرة بالسمع‎ aminoglycoside ‏جليكوزيدات‎ oq all ‏وفقر تدفق‎ cholesteatoma ‏والناسور المحيط باللمف والورم الشحمي الكوليستيرولي‎ 1. ‏؛ وفقدان السمع نتيجة‎ Meniere's disease ‏ومرض منيير‎ ¢ vestibular ‏إلى الدهليز‎ +1 ¢ ‏أو دون سبب معروف ؛ نقل الأعضاء‎ viral ‏أو الفيروسات‎ bacterial ‏ب للإشعاع أو البكتيريا‎ lung ‏مثل مرض الرقعة أمام المضيف ؛ والرفض الحاد والمزمن لنقل القلب ؛ أو الرئة‎ +» ‏أو الكبد‎ bone marrow ‏أو النخاع‎ corneal ‏أو القرنية‎ » skin ‏أو الجلد‎ ¢ kidney ‏أو الكلى‎ +: tissue rejection ‏ورفض الأنسجة‎ « wound healing ‏؛ وشفاء الإصابات‎ liver transplants 10 ‏؛ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة للموت‎ VY ‏لعنصر الحماية‎ ly ‏الاستخدام‎ =o \ ‏أي من:‎ adverse conditions associated with apoptosis ‏الفسيولوجي للخاديا‎ Y
    ‎v‏ أمراض تآكل الأعصاب مثل السكتة الدماغية بسبب فقر الدم ؛ فقر الدم الدماغعي ؛ إصابات الرأس ؛ التهاب المخ والأغشية السحائية الحاد المنتشر ؛ التصلب الجانبي مع . عدم الضمور العضلي ‎(ALS)‏ ؛ والتهاب الشبكة التلوني ؛ واعتلال الفكر البسيط ؛ 1 ومرض الزهايمر ؛ ومرض بيك ؛ والعته مع كبر السن ؛ والشلل المتقدم فوق 7 النواة ؛ وعته أسفل القشرة ومرض ولسون ‎Wilson disease‏ « والاحتشاءات ‎A‏ المتعددة ‎multiple infarct disease‏ « والعة بسبب تصلب الشرايين ؛ والعة ] المصاحب لمرض ‎ADS‏ تآكل المخيخ ومتلازمات تآكل المخيخ والنخاع ‎١‏ الشوكي ؛ ورنح فردويك ؛ ورنح اتساع الأوعية ؛ والصرع المتعلق بضمور المخ ؛ ‎١١‏ وإصابات العمود الفقري ؛ ومتلازمة عدم استقرار الأرجل ؛ ومرض هنتجتون
    ‎Yon
    ‎Huntington's disease 7‏ ومرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ ؛ ‎JS‏ الطبقة السوداء ‎striatonigral degeneration yy‏ ؛ والتهاب الأوعية المخية ‎cerebral vasculitis‏ ¢ واعثلال ¢\ المخ والعضلات ‎mitochondrial encephalo-myopathies‏ « والاعتلال الدهني العصبي ‎neuronal ceroid lipofuscinosis \o‏ ¢ وضمور العضلات الشوكي ‎spinal muscular atrophies‏ « 3 وأمراض تخزين الجسيمات ‎a «ALJ lysosomal storage disorders‏ اختلال ‎lead yy‏ العصبي المركزي ؛ واعتلال كريات الدم البيضاء ؛ وعيوب دورة اليوريا ‎urea cycle defect disorders "7‏ ؛ واعتلال المخ الكبدي ‎hepatic encephalopathies‏ » واعتلال ‎١١‏ المخ الكلوي ‎renal encephalopathies‏ « والأيضي ‎metabolic encephalopathies‏ « 7 والبورفيريا ‎prophyria‏ » والالتهاب السحائي البكتيري ‎bacterial‏ أو الفيروسسي ‎viral meningitis 71١‏ والتهاب المخ والأغشية السحائية ‎meningoencephalitis‏ . والأمراض ‎YY‏ الفيروسية ؛ والتسمم بواسطة المركبات المسممة للأعصاب ؛ ومتلازمة جوبيان باري ‎Guillain Barre syndrome YY‏ ¢ واعتلال الأعصاب بسبب الالتهمابات المزمنة ؛ والشال ‎Y¢‏ الرخو ؛ والتهاب الجلد ‎polymyositis‏ والعضلات ‎dermatomyositis‏ « وضمور المخ - ‎Yo‏ بسبب الإشعاع ‎.radiation-induced brain damage‏
    ‎١‏ - الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 17 ؛ حيث يمثل الحسالات المناوئة المصاحبة 0 للموت الفسيولوجي للخلايا ‎adverse conditions associated with apoptosis‏ أي من أمراض »+ الجهاز الهضمي مثل القولون العصبي والتهابات الأمعاء ؛ مثل مرض كراون ‎disease $‏ 010:5 والثتهاب الأمعاء التقرحي ‎ulcerative coitis‏ ؛ المرض الجوفي ‎celiac disease °‏ ¢ والتهاب المعدة بسبب الهليكوباكتر بيلوري ‎Helicobacter pylori gastritis‏ + ولالتهابات المعدية الأخرى بسبب العدوى » أو التهاب القولون الداخلي شبه الغشائي . ‎y‏ والتهاب الأمعاء بسبب الإشعاع ؛ والالتهابات المعوية الليمفاوية ‎lymphocytic gastritis‏ « ‎A‏ ومرض الرقعة أمام المضيف ؛ والتهاب ‎Gall‏ الحاد المزمن.
    ‎-١١ ١‏ الاستخدام ‎lig‏ لعخنصر الحماية “1 ؛ حيث ‎Jay‏ الحالات المناوئة المصاحبة 0 للموت الفسيولوجي للخاايا ‎adverse conditions associated with apoptosis‏ أي من أمراض
    ‎YA
    ‎v‏ الكبد مثل ؛ التهاب الكبد ‎autoimmune hepatitis‏ الناتج عن الكحول ؛ أو الفيروسات ؛ أو الأيضي أو المناعي أو المسبب بواسطة الإشضعاع ؛ أو تليف الكبد ؛ ومتلازمة . تكسير كرات الدم الحمراء وارتفاع حمض البوليك ؛ والتهاب الكلى ؛ والتهاب الكلى 1 بسبب الذئبة الحمراء. ‎YA ١‏ — الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة ‎Y‏ للموت الفسيولوجي للخاديا ‎adverse conditions associated with apoptosis‏ أي من ‎v‏ الأمراض الفيروسية مثل الالتهاب الكبدي ‎fulminant hepatitis‏ الحاد. ‎١‏ 14 الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎٠7‏ ؛ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة ‎Y‏ للموت الفسيولوجي للخاايا ‎adverse conditions associated with apoptosis‏ أي من أمراض . المفاصل مثل الرضح والتهاب المفاصل العظمي. ‎-٠١ ١‏ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎٠7‏ ؛ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة ‎y‏ للموت الفسيولوجي للخلايا | ‎adverse conditions associated with apoptosis‏ أي من أمر ‎ual‏
    ‏. إحماد المناعة أو نقص المناعة ؛ وخصوصاً أمراض المناعة الذاتية مثل ‎De)‏ ‏¢ العضلي الالتهابي ؛ وانخفاض عدد ‎LOLS‏ الدم البيضاء ‎٠‏ وانخفاض عدد صفائح الدم ¢ ° وروماتويد المفاصل ‎rheumatoid arthritis‏ وانخفاض عدد صفائح الدم ذو السبب غير 0 المعروف ؛ ومتلازمات تكسير كريات الدم المناعية ¢ ومتلازمات الأجسام المضادة 7 للفوسفوليبيد ‎antiphospholipid antibody syndromes‏ « والتهاب عضلة القلب ‎myocarditis‏ ‎A‏ . ومتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ وأنواعه مثل التقصلب المتعدد المتكرر ء والتصلب المتعدد الثانوي المتقدم ؛ والتصلب المتعدد المتكرر المتقدم ¢ والتصلب المتعدد \ الحاد ؛ والتصلب المتعدد المتكرر الحميد التصلب المتعدد معدوم الأعراض ؛ والتهاب ‎1١‏ الأعصاب والغشاء العصبي البصري (مرض ‎(Devic’s syndrome <li‏ ؛ والتهاب ‎VY‏ الغدة النخاعية اللمفاوي ‎lymphocytic hypophysitis‏ « ومرض جراف ‎Grave’s disease‏ ‎٠ yy‏ ومرض أديسون ‎Addison’s disease‏ ء وانخفاض إفرازات الغدة جارالدرقيسة ‎Youu
    نل ‎diabetes Sw Vs « hypoparathyroidism ) ¢‏ 1 ع0 ؛ والذئبة الحمساراء ‎systemic lupus erythematodes yo‏ ؛ والفقاع الغجري ‎pemphigus vulgaris‏ « والفقاع 7" الكروي ‎bullous pemphigoid‏ ¢ والتهاب المفاصل الصدفي ‎psoriatic arhtritis‏ « وتكائر ‎VY‏ بطانة الرحم ‎endometriosis‏ ؛ والتهاب الخصية المناعي ‎١ autoimmune orchitis‏ وعسر ‎YA‏ الانتصاب المناعي ‎autoimmune erectile dysfunction‏ ؛ واللحمانية ‎sarcoidosis‏ « ومرض اذ فاجنسر ‎Wegener's granulomatosis‏ « والتصمم المناعي ‎autoimmune deafness‏ «
    ‎Y.‏ ومرض جوجرن ‎Sjogren's disease‏ » والتهاب الشبكية المناءء_ي ‎autoimmune uveoretinitis 71١‏ ؛ والتهاب المثانة الداخلي ومتلازمة جسود باستور والألام ‎YY‏ العضلات وا لألياف . ‎-"١ \‏ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة 7 للموت الفسيولوجي ‎adverse conditions associated with apoptosis Lal‏ أي من مرض ‎v‏ سوء النمو النخاعي مثل فقر الدم نتيجة لعدم تصنيع مكونات الدم. ‎YY ١‏ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎١7‏ ؛ حيث يمثل الحالات المناوئة الملصاحبة ‎Y‏ للموت الفسيولوجي للخاايا ‎adverse conditions associated with apoptosis‏ أي من ‎v‏ الأمراض الجلدية الفقاع الغجري ‎pemphigous vulgaris‏ ؛ والتهاب الجلد والعضلات ‎dermatomyositis ¢‏ » والتهابات الجلد المناعيمة ‎atopic dermatitis‏ ؛ ومرض هنوخ ° شنولين ‎Henoch-Schonlein purpura‏ ؛ وحب الشباب ‎«ance‏ والتصلب النظامي ‎systemic sclerosis 1‏ « وتكاثر خلايا الجلد الدهنية ‎seborrhoeic keratosis‏ ؛ وككرة خلايا ‎da)‏ البدنية ؛ والتهاب الجلد التكاثري المزمن ؛ وعسر تكون الكيراتين ؛ وتصلب ‎A‏ الجلد ؛ والتهاب الجلد الطبقي ؛ الصدفية وعدوى الجلد البكتيرية ؛ والجذام ؛ واللشمانيا ‎leishmaniasis 9‏ » والبهاق ‎Al—adl & 5a 5 vitiligo‏ السمي ‎toxic epidermal necrolysis‏ « ‎٠١‏ ومتلازمة ستيفن جونسون ‎Steven johnson syndrome‏ « وأورام الغدد الدهنية ‎sebaceous‏ ‎adenoma ١١‏ ؛ والصلع والتلف الضوئي للجلد ؛ والحزاز ؛ والطفح الجلدي ؛ والتهاب الأوعية الجلدية المناعي ؛ والتهاب الجلد السمي الخلوي.
    iy ‏الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 17 ؛ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة‎ YY ١ ‏أي من أمراض‎ adverse conditions associated with apoptosis Wal ‏الفسيولوجي‎ & gall Y ‏إصابة سمعية مسببة لموت خلايا السمع الشعرية وفقدان السمع ؛‎ Jie ‏الأذن الداخلية‎ ٍٍ ‏وفقدان السمع وموت خلاايا السمع الشعرية بسبب الأمينو جليكوزيدات‎ ¢ ‏وفقدان السمع نتيجة للأدوية المضرة بالسمع والناسور المحيط باللمف‎ aminoglycoside ° ‏وفقر تدفق الدم إلى الدهليز ¢ ومرض‎ chloesteatoma ‏والورم الشحمي الكوليستيرولي‎ 1 ‏ل منيير ؛ وفقدان السمع نتيجة للإشعاع أو البكتيريا أو الفيروسات أو دون سبب معروف.‎ ‏؛ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة‎ VF ‏الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية‎ - VE ١ ‏أي من‎ adverse conditions associated with apoptosis ‏للموت الفسيولوجي للخاايا‎ Y ‏الحالات التي يتسبب فيها نقل الأعضاء ؛ مثل مرض الرقعة أمام المضيف ؛ والرفض‎ v ‏أو‎ «skin ‏؛ أو الجلد‎ kidney ‏أو الكلى‎ lung ‏أو الرئة‎ heart ‏الحاد والمزمن لنقل القلب‎ ¢ .bone marrow-or liver-transplants ‏أو النخاع أى الكبد‎ corneal ‏القرنية‎ ° ‏؛ حيث يمثل الحالات المناوئة المصاحبة‎ ٠7 ‏الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية‎ Yo \ ‏أي من‎ adverse conditions associated with apoptosis ‏للموت الفسيولوجي للخاايا‎ Y ‏الحالات المتعلقة بالشفاء من الإصابات ورفض الأنسجة المزروعة.‎ v 2) day al ‏طريقة لتحضير مركبات لها‎ -Y1 3 R® > N R? Ho Y R'COC 0 N 0 ‏أ‎ ‎COOR*
    : ‏حيث‎ v
    ‎BRD‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة إستر ‎ester‏ متغيرة حيوياً ؛
    ‏5 1 يمثل هيدروجين ‎Cpr4-alkyl « hydrogen‏ أو الوللة9 4-700 ؛ وتتم معالجة
    ‏1 مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl group‏ منها بواسطة الإستر ‎esterified‏ مع ‎C,.4-alkanoyl‏ ‏7 أو راسب حمض أميني ‎amino acid‏ ¢ وكذلك ¢
    ‎Cpa-alkoxy-Cra-alkyl ١ Cia-alkyl Jia R’ A‏ « الملله007:رط بر مسخدل اختيارياً 4 بواسطة مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl group‏ ثانية وتعالج مجموعات الهيدروكسيل ‎hydroxyl groups \‏ اختيارياً بواسطة إستر مع ‎Cy4-alkanoyl‏ أو راسب حمض أميني أميني ‎Csiy-cycloalkyl-Cj.4- ¢ Cag-cycloalkyl ¢ (Co4-alkyl),amino-C4-alkyl ¢ amino acid ١‏ ‎phenyl-Ci4-alkyl ¢ alkyl VY‏ ¢ يتم استبدال مجموعة الفتيل ‎phenyl group‏ الخامسة به ‎yy‏ اختيارياً مسن ١-؟‏ مرة بواسطة ‎C4-alkoxy ¢ Cig-alkyl‏ و/أو هالوجين ‎halogen‏ ¢ ‎2-oxoazepanyl \¢‏ « أو
    ‎methylene ‏وتستبدل مجموعات الميثينين‎ ¢ Cyp-alkylene ‏معاً يمثلان‎ 3 JR? yo ‏نيتروجين‎ ¢ carbonyl ‏الخاصة بها اختيارياً مرة إلى مرتين بواسطة كربونيل‎ yg ‏مستبدلين اختيارياً مرة بواسطة‎ sulphur ‏و/أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ ¢ nitrogen VY ‏أو‎ + Cy4-alkanoyl ‏مع‎ esterified ‏؛ معالج اختيارياً بواسطة إستر‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ VA ‏وتعالج مجموعة‎ « Ci.4-hydroxyalkyl ‏الملل‎ ةصتمم‎ acid ‏راسب حمض أميني‎ 4 Cpa-alkanoyl ‏مع‎ esterified ‏اختيارياً بواسطة الإستر‎ hydroxyl group ‏الهيدروكسيل‎ v. ‏وكذلك‎ « benzyl J— ‏أو‎ phenyl ‏أو فنيل‎ amino acid ‏أو راسب حمض أميني‎ 7 ‘ ‏متغير حيوياً‎ esterified ‏أو مجموعة تكون إستر‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ R* YY ‏و/أو الأملاح‎ acids ‏من أحماض‎ physiologically ‏الأملاح المتوافقة فسيولوجياً‎ Ay yp ‏من مركبات لها‎ physiologically ‏المتوافقة فسيولوجياً‎ acid ‏الناتجة عن إضافة حمض‎ Ys dA 11 ‏؛ وتتميز بتفاعل مركب له الصيغة العامة‎ ١ ‏الصيغة‎ yg
    ‎HO‏ ‎N‏ ‏1 ‏11 1000م ‎N‏ 0 0 :00084 _أ للا حيث ‎RY SRO‏ ؛ كل منهما مستقلة عن الأخرى وتمثل كل منهم مجموعة حامية ‎YA‏ للحمض ‎acid‏ ¢ وتتفاعل مع مركب له الصسيغة العامة ؟: ‎R3‏ ‎II;‏ | سه ‎R2—NH 1 Yq‏ 2 حيث “8 أو ‎R®‏ لهما نفس التعريف السابق ؛ ‎١‏ وحيث 8 و/أو 83 يحتويان على مجموعات هيدروكسيل ‎hydroxyl groups‏ حرة ؛ وعند ‎vy‏ الرغبة يمكن مفاعلتها مع مركب له الصيغة العامة ؛ : ‎Ci3-C(O)-X IV YY‏ ‎X Cua‏ تمثل مجموعة مغادرة ؛ أو مع ‎Fide‏ حمض أميني ‎amino acid‏ محمي بواسطة ‎vo‏ مجموعة حامية مناسبة. ‎vi‏ حيث ‎RIO‏ أو ‎YR‏ تمثلان المجموعات المطلوبة المكونة لإستر ‎esterified‏ متغير ‎vv‏ حيوياً و/أو 182 و/أر ‎R®‏ تتضمنان مجموعات حامية في أي راسب حمض أمينسي ‎amino acid A‏ متواجد ¢ هذه ملصوق من التعاقب في مركبات الناتجة بشكل = أو بشكل ‎va‏ منفرد تتحول إلى مجموعات ملح إستر ‎.ester‏ ‏٠؛‏ > وتنشق ‎JS‏ منهما بالتتابع في المركبات الناتجة في نفس الوقت أو كل على حدة بأي ‎١‏ ترتيب مطلوب ويمكن إطلاق وظائف الحمض ‎die acid‏ الرغبة في ذلك في كل ‎١‏ حالة وتتحول إلى مجموعات الأحماض 5 الناتجة من الصيغة ‎١‏ إلى أملاح an ‏محولى إلى‎ ١ ‏حرة و/أو قواعد سباق الصيغة‎ acids ‏تتحول إلى أحماض‎ ١ ‏من الصيغة‎ ‘v .١ ‏تتحول إلى الصيغة‎ acid ‏الحمضية الخاصة بها أو أملاح إضافة حمضية‎ 0 3
    R ~y
    Re 7 0 fo R1COC 0 N 0 ‏أ‎ ‎0600 ‎:)11( ‏مركبات لها الصيغة العامة ؟‎ -7١ ١ HO N RW¥QOC 11 . 0 N 0 ‏وميا‎ ‏حيث‎ 1 ‏01ج تمثل مجموعة حامية للحمض 880 و‎ : acid ‏تمثل مجموعة حامية للحمض‎ R01 . ARAN
SA04250283A 2003-09-26 2004-09-12 مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid SA04250283B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10344848A DE10344848A1 (de) 2003-09-26 2003-09-26 Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel
EP04100065 2004-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250283B1 true SA04250283B1 (ar) 2008-05-26

Family

ID=34395054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250283A SA04250283B1 (ar) 2003-09-26 2004-09-12 مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1670814A1 (ar)
JP (1) JP4824562B2 (ar)
KR (1) KR101264934B1 (ar)
AR (1) AR045798A1 (ar)
AU (1) AU2004276002B2 (ar)
BR (1) BRPI0414744A (ar)
CA (1) CA2539895A1 (ar)
HK (1) HK1096105A1 (ar)
IL (1) IL174373A (ar)
MX (1) MXPA06003226A (ar)
NO (1) NO20061821L (ar)
RU (1) RU2368601C2 (ar)
SA (1) SA04250283B1 (ar)
TW (1) TWI332947B (ar)
WO (1) WO2005030795A1 (ar)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1753433A1 (en) * 2004-05-14 2007-02-21 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and pde v inhibitors
MXPA06014448A (es) * 2004-06-23 2007-03-01 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema productor de endotelina endogena y antagonista del receptor at1.
JP2008524159A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤およびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物
ATE464904T1 (de) * 2005-02-18 2010-05-15 Solvay Pharm Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen mit nep- inhibitoren, inhibitoren des endogenes endothelin produzierenden systems und diuretika
CA2681267C (en) * 2007-04-13 2013-11-19 Southern Research Institute Anti-angiogenic agents and methods of use
AR071375A1 (es) * 2008-04-22 2010-06-16 Solvay Pharm Gmbh Formulaciones para ingredientes farmaceuticos activos de permeabilidad deficiente, proceso de preparacion y producto
PL424452A1 (pl) * 2018-01-31 2019-08-12 Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19750002A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Solvay Pharm Gmbh Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19906310A1 (de) * 1999-02-16 2000-08-17 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck
IL162645A0 (en) * 2002-01-16 2005-11-20 Solvay Pharm Bv solid salts benzazepine compounds and their use inthe preparation of pharmaceuticals compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006113946A (ru) 2007-11-10
NO20061821L (no) 2006-06-22
BRPI0414744A (pt) 2006-11-21
JP4824562B2 (ja) 2011-11-30
TW200524874A (en) 2005-08-01
WO2005030795A1 (en) 2005-04-07
IL174373A (en) 2011-12-29
CA2539895A1 (en) 2005-04-07
KR101264934B1 (ko) 2013-05-20
RU2368601C2 (ru) 2009-09-27
MXPA06003226A (es) 2006-05-22
HK1096105A1 (en) 2007-05-25
KR20060101460A (ko) 2006-09-25
JP2007535482A (ja) 2007-12-06
AU2004276002B2 (en) 2010-07-22
AU2004276002A1 (en) 2005-04-07
IL174373A0 (en) 2006-08-01
AR045798A1 (es) 2005-11-16
EP1670814A1 (en) 2006-06-21
TWI332947B (en) 2010-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2211219C2 (ru) Производные бензазепинон-n-уксусной кислоты, замещенные фосфоновой кислотой, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения
JPH0421665B2 (ar)
SA02230379B1 (ar) مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم
CN102822190B (zh) 哺乳动物的类固醇代谢物
CZ289245B6 (cs) Deriváty benzazepin-, benzoxazepin- a benzothiazepin-N-octové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, obsahující tyto sloučeniny
KR101264934B1 (ko) 아미도메틸-치환1-(카르복시알킬)-시클로펜틸카보닐아미노-벤자제핀-ｎ-아세트산 유도체, 그것의 제조를 위한 공정 및 중간체 생성물및 이들 화합물을 포함하는 의약품
US6596715B1 (en) Protease inhibitors
US7410962B2 (en) Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1235577A2 (en) Protease inhibitors
US6534498B1 (en) Protease inhibitors
WO2001034158A1 (en) Protease inhibitors
US7427611B2 (en) Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1229915A1 (en) Protease inhibitors
WO2001034155A1 (en) Protease inhibitors
EP1229911A1 (en) Protease inhibitors
WO2001034157A1 (en) Protease inhibitors
CN100497372C (zh) 酰胺甲基取代的1-(羧烷基)-环戊基羰基氨基-苯并氮杂-n-乙酸衍生物、它们的制备方法和中间产物以及含这些化合物的药物
WO2001034600A9 (en) Protease inhibitors
US7452875B2 (en) Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them