CN1185226C - 制备苯并噻吩酰胺类衍生物的中间体 - Google Patents

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Abstract

式(V)及(IIIa)化合物，适用作制备苯并噻吩酰胺类衍生物的中间体，其中各符号意义如说明书所述。

Description

制备苯并噻吩酰胺类衍生物的中间体
本申请是1997年12月10日提交的题为“苯并噻吩酰胺类衍生物以及含有它们的PGD2拮抗剂”的PCT/JP97/04527号发明专利申请的分案申请，原申请于1999年6月14日进入中国国家阶段，并获得中国专利申请号97180628.4。
发明领域
本发明涉及苯并噻吩酰胺类衍生物及其中间体，以及含有它们的药物组合物、含有它们的PGD2(***素D2)拮抗剂和鼻塞治疗药物。
发明背景
据报道一些类似于本发明化合物的双环酰胺类衍生物，可作为血栓烷A2拮抗剂(参见日本专利公开(Kokoku)No.53295/1991)。但该专利仅说明这类化合物可用作血栓烷A2(TXA2)拮抗剂，而没有介绍像本发明所发现的这类化合物作为PGD2拮抗剂的用途。另一方面，日本专利公开(Kokoku)No.79060/1993、No.23170/1994和Chem.Pharm.Bull.Vol.37，No.6，1524-1533(1989)等文献也报道了双环酰胺类衍生物，它们是双环氨磺酰胺类衍生物的中间体。但在酰胺的取代基类别方面上述化合物与本发明化合物是不同的。一些类似于本发明的化合物据报道可作为PGD2拮抗剂(参见WO97/00853)。但该专利没有说明所公开的化合物具有抑制嗜曙红细胞浸润的活性。
已知TXA2具有多种活性，如血小板聚集、血栓形成等等。因此，TXA2拮抗剂被认为可用作抗血栓形成剂以及心肌梗塞或哮喘的治疗药物。
另一方面，本发明的PGD2拮抗剂有助于改善PGD2过度产生所引起的病况，尤其是可作为药物治疗有关肥大细胞功能障碍性疾病，如全身性肥大细胞病和全身性肥大细胞功能紊乱，以及气管收缩，哮喘，过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、缺血再灌注损伤、炎症和特应性皮炎。
PGD2是一种主要的***素类化合物，它在肥大细胞内产生并从中释放，即通过免疫或非免疫刺激活化环氧化酶的作用从花生四烯酸经过PGG2和PGH2形成PGD2。PGD2有多种生理和病理活性，例如PGD2可引起强烈的气管收缩，导致支气管哮喘；在全身性过敏状态下，PGD2可扩张外周血管引起过敏性休克。特别令人关注的是这样的观点：PGD2是引起过敏性鼻炎鼻塞的诱发物质之一。因此，建议研制阻断PGD2生物合成的抑制剂或PGD2受体拮抗剂，使其作为一种药物以缓解鼻塞。但PGD2生物合成抑制剂可能对机体其它部位的***素合成影响很大，因此期望研制出PGD2受体特异性拮抗剂(阻滞剂)。
发明内容
本发明人为研制PGD2受体特异性拮抗剂(阻断剂)进行了深入研究，发现了一系列下面结构式(I)化合物及其适合药用的盐或水合物，它们作为PGD2受体拮抗剂和抑制嗜曙红细胞浸润具有有效的活性，并且可用作治疗鼻塞的药物。具有PGD2拮抗剂活性的本发明化合物，在活性位点和机制、应用和特性等方面不同于已知的TXA2拮抗剂。
因此，本发明提供结构式(I)化合物及其适合药用的盐或水合物，
其中
代表
或
Figure C0212276000054
R代表氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基，
X代表氢或烷基，α-侧链上的双键有E构型或Z构型，条件是下式化合物除外：
其中R1a代表氢、烷基或烷氧基，X的定义同上，α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
本说明书结构式(I)中，下式基团表示的链是指α-侧链；
其中X的定义同上，
下式基团表示的链是指ω-侧链，
其中R的定义同上。
α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
附图的简要说明
图1显示了化合物(IA-a-5)抑制由一种抗原引起的鼻腔中嗜曙红细胞浸润的活性。图中空白栏表示吸入盐水而不是卵白蛋白的试验组；黑色栏表示吸入抗原引起炎症反应而没有服用化合物(IA-a-5)的试验组；灰色栏表示吸入抗原引起炎症反应且服用化合物(IA-a-5)的试验组。星号**表示与媒介感染(vehicle)比较有显著性差异(p＜0.01)。
实施本发明的最佳方式
化合物(I)可用结构式(IA)化合物及其适合药用的盐或水合物更具体地例举说明：
Figure C0212276000063
其中R和X定义同前，α-侧链上的双键有E构型或Z构型，条件是下式化合物除外：
其中R1a代表氢、烷基或烷氧基，X定义同前，α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
同样，化合物(I)也可用结构式(IB)化合物及其适合药用的盐或水合物举例说明：
其中R和X定义同前，α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
式(IA)化合物可用具有下面结构式的化合物更具体地举例说明：
其中R1代表卤素、羟基、酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基，R和X定义同前，α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
本发明化合物优选的实例包括结构式IA-a、IA-b、IA-c和IA-b′化合物。特别优选的实例为结构式IA-a化合物。
同样，结构式IB化合物可举例如下：
其中R和X定义同前，α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
本发明化合物优选的实例包括，结构式IB-a′和IB-b′化合物。
本发明化合物的其他实例包括下述化合物，其中结构式(I)、(IA)、(IB)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中α-侧链上的双键为E构型。
同样，本发明化合物的实例还包括下述化合物，其中结构式(I)、(IA)、(IB)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中α-侧链上的双键为Z构型。
同样，本发明化合物的实例包括下述化合物，其中结构式(I)、(IA)、(IB)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中的R为溴、氟、羟基、乙酰氧基或苯磺酰基，X为氢。
同样，本发明化合物的实例包括下述化合物，其中结构式(I)、(IA)、(IB)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中的R为氢、甲基或甲氧基，X为氢。
有关中间体的实例包括下式化合物(V)：
Figure C0212276000091
其中Y环和R定义同前。
所述中间体的其他实例包括下式化合物(VI)：
其中Y环和R定义同前。
所述中间体的另一实例包括下式化合物(IIIa)：
Figure C0212276000093
其中R2代表酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基，R3代表羟基或卤素。
本发明化合物优选的实例包括下式化合物(IIIb)：
其中R2和R3定义同前；或者包括结构式IIIc：
Figure C0212276000095
其中R2和R3定义同前。
本发明化合物特别优选的实例包括下述化合物，其中(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)中R3为羟基，R2为苯磺酰氧基或乙酰氧基。
本发明另一个实施方案是含有结构式(I)化合物的药物组合物，或含有结构式(I)化合物的PGD2拮抗剂。特别是，结构式(I)化合物可作为药物治疗鼻塞。本发明中PGD2拮抗剂可抑制炎性细胞浸润，术语“炎性细胞”是指所有淋巴细胞、嗜曙红细胞、中性白细胞和巨噬细胞，尤其是指嗜曙细细胞。
本发明中化合物(I)通过与PGD2受体键合显示PGD2拮抗活性，因此可用作药物治疗包括肥大细胞功能障碍疾病，这种肥大细胞功能障碍是由于PGD2的过度生成所致。例如，化合物(I)作为药物治疗的疾病，如全身性肥大细胞病和全身性肥大细胞功能紊乱，以及气管收缩、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、缺血再灌注损伤、炎症和特应性皮炎。此外，本发明化合物(I)具有抑制炎性细胞浸润的活性。式(I)化合物尤其可用作治疗鼻塞的药物。
本说明书使用的术语定义如下：
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“酰氧基”中的术语“酰基”是指由脂肪酸得到的C1-C9酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等等。术语“酰氧基”是指由上述酰基得到的酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等等。
术语“芳基”是指C6-C14单环或稠环，例如，苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基(例如1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基)等等。芳基上的取代基团包括烷基、烷氧基、卤素、羟基等等。
术语“烷基”是指C1-C6直链或支链烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等等。
术语“烷氧基”是指C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等等。
本发明化合物(I)的盐的实例包括与下列物质所形成的盐：一种碱金属(例如锂、钠或钾)，一种碱土金属(例如钙)，一种有机碱(例如三羟甲基氨基甲烷、三甲胺、三乙胺、2-氨基丁烷、叔丁胺、二异丙基乙胺、正丁基甲胺、环己胺、二环己胺、N-异丙基环己胺、糠胺、苄胺、甲基苄胺、二苄胺、N，N-二甲基苄胺、2-氯苄胺、4-甲氧基苄胺、1-萘基甲胺、二苯基苄胺、三苯胺、1-萘胺、1-氨基蒽、2-氨基蒽、脱氢枞胺、N-甲基吗啉或吡啶)，一种氨基酸(例如赖氨酸或精氨酸)等等。
结构式(I)所示的本发明化合物的水合物其实例可与化合物(I)以任意比例coordinated。
结构式(I)表示的本发明化合物代表任意的立体构型，α-侧链上的双键有E构型或Z构型，与双环连接的键代表R构型或S构型，并包括所有的异构体(非对映体、差向异构体、对映体等等)、外消旋体及其混合物。
本发明中所述化合物的一般制备方法可说明如下：所述化合物有取代基，并且该取代基会干扰所述反应，那么该取代基可预先用保护基保护，并在适当的步骤中脱去保护基。
方法1
Figure C0212276000111
其中Y环、X和R定义同前，α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
上述方法1中结构式(I)化合物是由结构式(III)羧酸或其活性衍生物与结构式(II)氨基化合物进行反应制得的。
在上述方法中，其中
是
Figure C0212276000113
的起始化合物(II)在日本专利公开(Kokoku)No.23170/1994中有报道。其中
Figure C0212276000114
是
的化合物(II)在日本专利公开(Kokai)Nos.49/1986和180862/1990中有报道。
结构式(III)羧酸包括4-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、7-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-氟苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-氟苯并[b]噻吩-3-羧酸、4-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、7-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸、苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸。这些羧酸化合物可有如上定义的取代基。
上述羧酸化合物可按下列文献方法制备：Nippon Kagaku ZasshiVol.88，No.7，758-763(1967)；Nippon Kagaku Zasshi Vol.86，No.10，1067-1072(1965)；J.Chem.Soc(c)1899-1905(1967)，J.Heterocycle.Chem.Vol.10 679-681(1973)，J.Heterocyclie Chem.Vol 19 1131-1136(1982)和J.Med.Chem.Vol.29 1637-1643(1986)。
结构式(III)羧酸的活性衍生物是指相应的酰基卤(例如酰基氯、酰基溴、酰基碘)，酸酐(例如甲酸或乙酸的混合酸酐)，活性酯(例如琥珀酰亚胺酯)等等，这些衍生物一般可定义为酰化剂，用于氨基的酰化。例如，当使用酰基卤时，可使化合物(III)与亚硫酰卤(例如亚硫酰氯)、卤化磷(例如三氯化磷、五氯化磷)、草酰卤(例如草酰氯)等等，按文献(例如Shin-Jikken-Kagaku-Koza，Vol.14，1787(1978)；Synthesis 852-854(1986)；Shin-Jikken-Kagaku-Koza Vol.22，115(1992))。所述已知方法进行反应。
所述反应可在通常用于氨基酰化的条件下进行。例如与酰基卤缩合时，反应在溶剂醚(例如***，四氢呋喃，二氧六环)、苯(例如苯，甲苯，二甲苯)、含卤溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈，及其含水溶剂等中进行；如果需要，可用某种碱(例如有机碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等等)，于室温下冷却或进行加热，优选的温度范围是从-20℃到冰冷却温度，或从室温到反应***的回流温度，反应时间为几分钟到几小时，优选0.5～24小时，特别选择1～12小时。当使用游离羧酸形式而没有转化为活性衍生物时，反应可在缩合反应常用的缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-甲氨基丙基)碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑)存在的条件下进行。
本发明化合物(I)也可按下列方法制备：
方法2
Figure C0212276000131
其中Y环、R和X定义同前，α-侧链上的双键有E构型或Z构型。
(步骤1)
在该步骤中，结构式(V)化合物可通过结构式(IV)氨基化合物与结构式(III)羧酸或其活性衍生物反应制得，本步骤的制备方法可按方法1相同的方法进行。一些结构式(IV)氨基化合物的制备方法已在文献Chem.Pharm.Bull.Vol.37，No.6，1524-1533(1989)中公开。
(步骤2)
在该步骤中，使结构式(V)化合物氧化成结构式(VI)醛类化合物。本步反应是用铬酸盐氧化剂(如琼斯试剂、科林试剂、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓)，在溶剂(如氯化烃(例如氯仿、二氯甲烷)，醚(例如***、四氢呋喃)，或丙酮，苯等)中进行，并在冷却或室温反应几小时。本步反应也可用氧化剂在合适的活化剂(例如三氟乙酸酐、草酰氯)和二甲亚砜中进行，如果有必要，可加入碱(如有机碱例如三乙胺、二乙胺)。
(步骤3)
本步反应中，使结构式(VI)醛类化合物的α-侧链转变成结构式(I)化合物。在该步骤中，制备结构式(I)化合物的方法是根据维悌希反应条件，用相应于α-侧链其余部分的内鎓盐化合物与结构式(VI)的醛基进行反应。此外，所述相应于α-侧链其余部分的内鎓盐化合物的合成是根据已知方法，用三苯基膦与相应的卤代链烷酸或其酯衍生物在碱性条件下进行反应。
在其它活性衍生物或游离酸与胺(II)或(IV)进行的反应中，根据每个活性衍生物或游离酸的性质，按照已知方法可以确定反应条件。反应产物可按传统纯化法(如溶剂萃取、色谱法、重结晶等)进行纯化。
如果需要，可以将本发明目标化合物(I)转化为相应的酯衍生物，例如所述酯可按已知方法通过羧酸的酯化制得。如果需要，根据反应条件，可以制得E异构体、Z异构体或混合物。
当用本发明化合物(I)进行治疗时，可以将化合物(I)配制成用于口服和非肠道给药的一般剂型。含有本发明化合物(I)的药物组合物可以是口服和非肠道给药的形式。尤其是，可以将本发明化合物(I)配制成口服的制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂等等；非肠道给药制剂，例如可用于静脉、肌肉或皮下注射的注射溶液剂或悬浮液剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂或经皮制剂如软膏剂。
制备剂型过程中，可以应用本技术领域专业人员熟知的载体、赋形剂、溶剂和基质。片剂的制备是将辅助成分与活性成分一起进行压制或配制而成。可使用的辅助成分包括适合药用的赋形剂如粘合剂(例如玉米淀粉)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(例如淀粉羟基乙酸钠)或润滑剂(例如硬脂酸镁)。可将片剂适当地包衣。液体剂型如糖浆剂、溶液剂或悬浮液剂中，可含有悬浮剂(例如甲基纤维素)、乳化剂(例如卵磷酯)、防腐剂等等。注射剂有溶液剂或悬浮液剂、油或水乳剂的形式，它们可含有悬浮稳定剂或分散剂等等。可以将吸入剂配制成适用于吸入器的液体剂型。可以将滴眼剂配制成溶液或悬浮液。特别是治疗鼻塞的鼻用药物，可按传统配制方法制备成溶液或悬浮液，或用粉化剂(例如羟丙基纤维素、卡波泊尔)配成粉剂供鼻腔内给药。或者与一种低沸点溶剂一起装入特定容器后作为气雾剂使用。
虽然化合物(I)合适的剂量可随给药途径、患者的年龄、体重、性别或身体状况和所用药物品种而变化，但是这些因素即使有也变化很小，使用的剂量最终应该由临床医生决定，口服给药每日剂量一般是每公斤体重0.01-100mg，优选0.01-10mg，更优选0.01-1mg。而非肠道给药每日剂量一般是0.001-100mg/kg体重，优选0.001-1mg/kg体重，更优选0.001-0.1mg/kg体重。每日剂量可分1-4次服用。
下面实施例进一步说明本发明，但不是对本发明范围的限制。
本发明实施例中应用的缩写表示如下：
Me                      甲基
Ac                      乙酰基
Ph                      苯基
参考实施例1
制备5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(3)
Figure C0212276000151
向8.63g(44.4mmol)5-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸(1)(制备参见J.Chem.Soc(C)，1899-1905(1967)，M.Martin-Smith等)在160ml80％四氢呋喃水溶液和44ml 1N NaOH的溶液中加入87ml 0.56NNaOH溶液和6.2ml(4.84mmol)苯磺酰氯，同时在冰冷条件下搅拌，保持pH11-12。反应完成后，混合物用水稀释、碱化并用甲苯洗涤。水层用浓盐酸在搅拌下酸化到弱酸性，析出的晶体经过滤、水洗和干燥后得到14.33g 5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(2)，mp 202-203℃。
NMRδ(CDCl3)，300MHz
7.16(1H，dd，J＝2.7 and 9.0Hz)，7.55.7.61(2H，m)，7.73(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90-7.94(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60(1H，s).IR(Nujol)：3102，2925，2854，2744，2640，2577，1672，1599，1558，1500，1460，1451cm-1
元素分析(C15H10O5S2)
理论值(％)：C，53.88；H，3.01；S，19.18
实测值(％)：C，53.83；H，3.03；S，19.04
将上面得到的5.582g(16.7mmol)5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(2)、一滴二甲基甲酰胺、3.57ml(50mmol)亚硫酰氯和22ml甲苯组成的混合物回流1.5小时，再减压浓缩，得到5.89g目标化合物(3)。
参考实施例2
制备5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(5)
将上面制备的100mg(0.3mmol)5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(2)在1.2ml 1N NaOH中的溶液于40℃静置8小时，向其中加入1.2ml 1N HCl，析出的晶体经过滤、水洗并干燥，得到58mg 5-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸(1)，产率96.6％。mp 262-263℃。
将上述得到的1.140mg 5-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸(1)在2ml乙酸酐和4ml吡啶中的溶液放置3小时。加入水后，混合物在冰冷却下搅拌1.5小时，析出的晶体经过滤、水洗和干燥，得到1.349mg 5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(4)。产率97.3％。mp 239-240℃。
上述得到的1.349mg 5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(4)、一滴二甲基甲酰胺、1.22ml(17.13mmol)亚硫酰氯和25ml甲苯的混合物回流1.5小时，再减压浓缩得到1.454mg目标化合物(5)。
参考实施例3
制备(1R、2S、3S、5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双 环[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA-b-1)和(IR、2R、3S、5S) -2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA- c-1)
Figure C0212276000171
根据文献方法，化合物(6)(Chem.Pharm.Bull.Vol.37，No.6 1524-1533(1989))可用钠还原，化合物(IVA-a-1)可作为苯甲酸盐过滤除去。将母液(79g)悬浮在150ml乙酸乙酯中，加入260ml 1N HCl并搅拌。从两相中分离出的水相用65ml 4N NaOH液碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机相经水洗，无水硫酸镁干燥和减压浓缩。所得油状剩余物(30g中取6.7g)溶解于40ml 90％甲醇中，用500ml离子交换树脂-Amberlite CG-50(NH4 +)型I吸收，用2.2升水和2.2升1N氨水梯度洗脱。一部份为300ml，每部份用薄层色谱检查(展开剂为氯仿∶甲醇∶浓氨水＝90∶10∶1)。收集第3至第8部份，减压浓缩。剩余物用己烷重结晶，得538mg针状结晶。
mp 117-118℃.
NMRδ(CDCl3)，300MHz
 1.01和1.21(各3H，各s)，1.34(1H，d，J＝9.9Hz)，1.52-1.66(2H，m)，1.90-2.07(4H，m)，2.18(1H，m)，2.48(1H，m)，3.12(3H，bs)，3.49(1H，dd，J＝3.9和9.6Hz)，3.61(1H，dt，J＝2.4 and 10.5Hz)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，4.8和10.5Hz).
IR(Nujol)：3391，3293，3108，2989，2923，2869，2784，2722，2521，1601，1489，1466cm-1
[α]D 23-2.5°(c＝1.02，CH3OH)
元素分析(C11H21NO)
理论值：(％)：C，72.08；H，11.55；N，7.64
实测值：(％)：C，72.04；H，11.58；N，7.58
通过X-衍射晶体分析，结构式鉴定为(1R，2R，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA-c-1)。母液(2.9g)经己烷重结晶后溶于15ml乙酸乙酯，向其中加入含有1.93g苯甲酸的30ml乙酸乙酯溶液。析出的晶体过滤后得2.93g化合物(IVA-a-1)的苯甲酸盐。mp 182-183℃。
收集分离的第10至第17部份并减压浓缩。向2.66g剩余物的15ml乙酸乙酯溶液中加入含有1.77g苯甲酸的11ml乙酸乙酯。析出的晶体经过滤得4.08g针状晶体。
mp 160-161℃.
NMRδ(CDCl3)，300MHz
0.61和1.06(各3H，各s)，1.36(1H，m)，1.53-1.65(2H，m)，1.75-1.88(2H，m)，1.95-2.04(4H，m)，3.18(1H，d，J＝6.3Hz)，3.58(1H，dt，J＝3.0和10.8Hz)，3.81(1H，m)，5.65(4H，bs)，7.33-7.42(3H，m)，7.98-8.01(2H，m).
IR(Nujol)：3320，2922，2854，2140，1628，1589，1739，1459，1389cm-1
[α]D 23-31.8°(c＝1.01，CH3OH)
元素分析(C18H27NO3)
理论值：(％)：C，70.79；H，8.91；N，4.59
实测值：(％)：C，70.63；H，8.86；N，4.58
通过X-衍射晶体分析，结构式鉴定为(1R，2S，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA-b-1)。
实施例1
制备(5Z)-7-{(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并[b] 噻吩-3-基羰基氨基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基}-5- 庚烯酸钠(IVA-a-6)
Figure C0212276000191
(步骤1)
向1.450mg(5.2mmol)化合物(IIA-a-1)(见日本专利公开(Kokoku)No.23170/1994)的25ml四氢呋喃溶液中加入2.6ml(18.7mmol)三乙胺和1.454mg(1.1mmol)5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(5)(由参考实施例2制备)搅拌1.5小时后，混合物用水稀释，并用甲苯萃取。有机相用稀盐酸和水洗涤，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。剩余物用硅胶色谱分离(洗脱液甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)得到2.481mg化合物IA-a-10)。产率96.1％。
[α]D 23＝+48.0°(c＝1.01％，CH3OH)
元素分析(C28H35NO5S·0.1H2O)
理论值(％)：C，67.34；H，7.10；N，2.80；S，6.42
实测值(％)：C，67.23；H，7.12；N，2.86；S，6.59
(步骤2)
向2.357mg(4.73mmol)上述所得化合物(IA-a-10)的25ml甲醇溶液中，加入4.1ml(16.4mmol)4N NaOH液。搅拌6小时后，混合物用17ml 1N HCl中和，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶得1.859mg化合物(IA-a-5)，为棱晶，产率86.5％，mp 142-143℃。
[α]D 23＝+47.6°(c＝1.01％，CH3OH)
元素分析(C25H31NO4S)
理论值(％)：C，68.00；H，7.08；N，3.17；S，7.26
实测值(％)：C，67.93；H，7.08；N，3.19；S，7.24
(步骤3)
向2.03mg(0.46mmol)上述所得化合物(IA-a-5)的3ml甲醇溶液中加入0.42ml(0.42mmol) 1N NaOH，混合物减压缩浓。剩余物溶于少量乙酸乙酯，用正己烷稀释。不溶物溶于甲醇，减压浓缩得210mg目标化合物(IA-a-6)，产率98.5％。
[α]D 25＝+38.9°(c＝1.00％，CH3OH)
元素分析(C25H30NO4SNa·0.5H2O)
理论值(％)：C，63.54；H，6.61；N，2.96；S，6.78；Na，4.86
实测值(％)：C，63.40；H，6.69；N，3.13；S.6.73；Na，4.68
实施例2
制备(5Z)-7-[(1R，2S，3R，5S)-2-(5-羟基苯并[b] 噻吩-3-基-羰基氨基)-6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-3-基]- 5-庚烯酸(IA-b-1)
(步骤1)
向916mg(3mmol)(1R，2S，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)乙醇苯甲酸盐在3ml水的悬浮液中加入3.1ml 1N HCl。析出的苯甲酸用乙酸乙酯萃取。水相用700mg无水碳酸钠调节至pH10.5，向其中滴加1.06g(3mmol)5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(3)的6ml四氢呋喃溶液。1.5小时后，混合物用水稀释，并用甲苯萃取。有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得剩余物(1.5g)经硅胶色谱分离(洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到1.497g化合物(VA-b-1)。产率99.8％
[α]D 23-31.1°(c＝1.00，CH3OH)
元素分析(C26H29NO5S2·0.2H2O)
理论值(％)：C，62.05；H，5.89；N，2.78；S.12.74
实测值(％)：C，62.03；H，5.93；N，2.79；S.12.72
(步骤2)
将0.61ml(8.6mmol)二甲亚砜在9.7ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液于-60℃冷却，向其中滴加0.37ml(4.3mmol)草酰氯。15分钟后，加入1.427g(2.9mmol)上述所得化合物(VA-b-1)的11ml 1，2-二甲氧基乙烷溶液。搅拌30分钟后，加入1.2ml三乙胺，混合物搅拌30分钟，逐渐温热至室温。混合物用水稀释，并用甲苯萃取。有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得剩余物用硅胶色谱分离(洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)得到1.338g化合物VIA-b-1。产率94.1％
[α]D 24-29.1°(c＝1.01，CH3OH)
元素分析(C26H27NO5S2·0.4H2O)
理论值(％)：C，61.85，H，5.55；N，2.77；S，12.70
实测值(％)：C，61.92；H，5.60；N，2.79；S，12.88
(步骤3)
将1.72g(3.9mmol)溴化4-羧基丁基三苯基磷鎓、1.016g(9mmol)叔丁醇钾和9ml四氢呋喃组成的悬浮液在冰冷却下搅拌1小时，在6分钟内向混合物中加入1.288g(2.6mmol)上述所得化合物(VIA-b-1)的4ml四氢呋喃溶液，混合物在同一温度下搅拌2小时。混合物用15ml水稀释，用1N HCl酸化至pH10.5，用15ml甲苯洗两次。水相用1N HCl酸化至pH8.0，加入1.15g(10.4mmol)无水CaCl2，用15ml乙酸乙酯萃取两次。有机相用16ml水稀释，用1N HCl酸化至pH2-3，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得1.44g化合物(IA-b-1′)。产率95.5％。该化合物没有纯化，用于下步反应。
(步骤4)
向1.44g(2.6mmol)上述所得化合物(IA-b-1′)的2.8ml二甲亚砜溶液中加入3.9ml 4N NaOH，混合物在55℃搅拌3小时。混合物用水稀释，并用15ml甲苯洗两次。水层用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗，经元水硫酸镁干燥，减压浓缩得1.097g化合物(IA-b-1)。产率95.9％。
[α]D 25-43.0°(c＝1.01，CH3OH)
元素分析(C25H31NO4S·0.2H2O)
理论值(％)：C，67.45；H，7.11；N，3.15；S，7.20
实测值(％)：C，67.51；H，7.15；N，3.38；S，6.96
实施例3
制备(5E)-7-[(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并[b] 噻吩-3-基-羰基氨基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-5 -庚烯酸(IA-a-17)
Figure C0212276000221
将11.04g(25mmol)(5Z)-7-[(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并[b]噻吩-3-基-羰基氨基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-5-庚烯酸(IA-a-5)、4.32g(18.8mmol)1-甲基四唑-5-基二硫化物(见文献J.Org.Chem.50，2794-2796(1985)，M.Narisada，Y.Terui，M.Yamakawa，F.Watanebe，M.Ohtani，和H.Miyazaki等)以及2.84g(17.3mmol)2，2′-偶氮二异丁腈的1.1升苯溶液回流搅拌8小时。混合物用400ml 0.4N NaOH萃取两次。水相用盐酸酸化，过滤收集沉淀物。沉淀物(11.08g)经硅胶色谱分离(洗脱剂氯仿∶甲醇＝10∶1)得到6.93g化合物。所得化合物溶于69ml二甲氧基乙烷，并加入2.15g 4-甲氧基苄胺，连续用120ml***在冰冷下稀释。过滤沉淀得到7.45g晶体产物，用异丙醇/乙酸乙酯/***(＝2/10/5)重结晶纯化。mp108-111℃
[α]D 23+18.9°(c＝1.00，CH3OH)
用HPLC分析4-甲氧基苄胺盐的异构体纯度。结果为：(E-异构体)∶(Z-异构体)＝98.4∶1.6[HPLC条件]柱：YMC-pack AM-303-10(10μm.120A.ODS)(4.6mmφ×250mm)；流速：1ml/分钟；检测：UV 254nm；流动相：乙酸/水/乙腈＝0.1/52/48；保留时间：(E-异构体)21分钟，(Z-异构体)23分钟。
纯化的4-甲氧基苄胺盐(1.6g)悬浮于25ml水中，用25ml 1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得1.21g化合物(IA.-a-17)。
[α]D 24+14.4°(c＝1.01，CH3OH)
元素分析(C25H31NO4S·0.1H2O)
理论值(％)：C，67.72；H，7.09；N，3.16；S，7.23
实测值(％)：C，67.59；H，7.26；N，3.35；S，7.39
下面表1至表14中列出按上述实施例相同方式得到的化合物及物理常数。
表1
Figure C0212276000241
化合物号  X              Z                         化合物号  X            Z
表2
化合物号                                                 化合物号
表3
化合物号                                                化合物号
表4
化合物号                                               化合物号
Figure C0212276000272
表5
化合物号
Figure C0212276000282
表6
Figure C0212276000291
化合物号                                              化合物号
Figure C0212276000292
表7
化合物号                                           化合物号
Figure C0212276000302
表8
Figure C0212276000311
化合物号                                              化合物号
Figure C0212276000312
表9
  化合物号                          物理常数
  IA-a-1 NMRδ(CDCl3 ppm)，300MHz0.97(1H，d，J＝10.2Hz)，1.16和1.25(各3H，各s)，1.53-2.46(14H，m)，4.28(1H，m)，5.36-5.53(2H，m)，6.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，t，7.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝0.9 and7.8Hz)，7.77(1H，m)，7.80(1H，d，J＝0.6Hz).IR(CHCl3)：3509，3446，3429，1738，1708，1651，1548，1525，1498cm-1.[α]D+53.4°(CH3OH，c＝1.01，25℃)。
  IA-a-2 0.99(1H，d，J＝10.2Hz)，1.13和1.26(各3H，各，s)，1.54-2.51(14H，m)，4.32(1H，m)，5.37-5.54(2H，m)，6.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.8和8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1.8Hz).IR(CHCl3)：3517，3443，2665，1708，1654，1514cm-1.[α]D+39.5°(CH3OH，c＝1.00，26℃)。
  IA-a-3 0.98(1H，d，J＝10.2Hz)，1.11和1.24(各3H，各s)，1.53-2.50(14H，m)，4.32(1H，m)，5.36-5.54(2H，m)，6.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.8和8.7Hz)，7.75(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，8.23(1H，d，J＝8.7Hz).IR(CHCl3)：3517，3443，3095，1708，1654，1585，1512cm-1.[α]D+49.4°(CH3OH，c＝1.01，23℃)。
  IA-a-4 0.99(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12和1.25(各3H，各s)，1.54-2.51(14H，m)，4.32(1H，m)；5.36-5.54(2H，m)，6.19(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.8和8.4Hz)，7.55(1H，m)，7.86(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝0.9 and 8.4Hz).IR(CHCl3)：3517，3442，3095，2667，1708，1653，1545，1515cm-1.[α]D+54.6°(CH3OH，c＝1.01，23℃)。
表10
  化合物号 物理常数
  IA-a-5 1.02(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12和1.24(各3H，各s)，1.56-2.55(14H，m)，4.29(1H，m)，5.32-5.51(2H，m)，6.20(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3600，3440，3226，1707，1638，1602，1516cm-1.[α]D+47.6°(CH3OH，c＝1.00，23℃)。mp142-143℃。
  IA-a-6 (CD3OD)0.97(1H，d，J＝9.9Hz)，1.16和1.25(各3H，各1s)，1.55-2.43(14H，m)，4.18(1H，m)，5.41-5.53(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝0.6和8.7Hz)，7.68(1H，dd，0.6和8.7Hz)，7.71(1H，m)，8.01(1H，s).IR(KBr)：3436，2621，1637，1600，1557，1520，1434cm-1.[α]D+38.9°(CH3OH，c＝1.00，25℃)。
  IA-a-7 0.97(1H，d，J＝10.2Hz)，1.10和1.23(各3H，各s)，1.54-2.52(14H，m)，4.32(1H，m)，5.35-5.54(2H，m)，6.26(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.26(1H，m)，7.58(1H，s)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz).IR(CHCl3)：3592，3439，3223，3102，1708，1639，1604，1518cm-1.[α]D+51.5°(CH3OH，c＝1.01，25℃)。
  IA-a-8 0.96(1H，d，J＝10.2Hz)，1.11和1.24(各3H，各s)，1.54-2.53(14H，m)，4.34(1H，m)，5.35-5.53(2H，m)，6.31(1H，d，J＝9.0Hz)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.5和8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s).IR(CHCl3)：3586，3437，3104，1708，1638，1568，1522，1501，1471cm-1.[α]D+57.1°(CH3OH，c＝1.01，25℃)。
表11
  化合物号                          物理常数
  IA-a-9 0.98(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12和1.25(各3H，各s)，1.54-2.51(14H，m)，2.33(3H，s)，4.30(1H，m)，5.36-5.54(2H，m)，6.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.1和9.0Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.84(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz).IR(CHCl3)：3510，3443，2665，1758，1708，1653，15 14cm-1.[α]D+47.8°(CH3OH，c＝1.00，25℃)。
  IA-a-17 NMRδ(CDCl3)，300MHz1.00(1H，d，J＝10.5Hz)，1.12和1.23(各3H，各s)，1.50-1.66(3H，m)，1.84-2.03(4H，m)，2.17-2.40(7H，m)，4.33(1H，m)，5.42-5.45(2H，m)，6.16(1H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3441，3237，3035，3009，2992，2924，2870，1708，1637，1601，1516，1436cm-1[α]D 24+14.4°(c＝1.01％，CH3OH)
  IA-c-1 1.09和1.25(各3H，各s)，1.50(1H，d，J＝9.9Hz)，1.52-1.69(3H，m)，2.02-2.30(10H，m)，2.49(1H，m)，4.89(1H，dt，J＝3.9和9.6Hz)，5.30-5.54(2H，m)，6.49(1H，d，J＝9.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3464，3225，3022，3016，2924，2870，1707，1639，1602，1519，1479，1459，1437cm-1[α]D 25-57.1°(c＝1.00％，CH3OH)
表12
  化合物号                         物理常数
  IA-c-2 1.08和1.25(各自为s)，1.49-1.62(4H，m)，1.84-2.10(5H，m)，2.14-2.30(5H，m)，2.56(1H，m)，4.89(1H，dt，J＝3.3和9.9Hz)，5.25-5.40(2H，m)，6.50(1H，d，J＝10.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4和-9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz).IR(Nujol)：3460，3178，2927，2854，2726，2680，1702，1639，1600，1517cm-1 [α]D 24-34.6°(c＝1.01％，CH3OH)mp166-167℃
  IA-b-1 1.00和1.23(各自为s)，1.22-1.40(6H，m)，1.92-2.25(8H，m)，2.47(1H，m)，4.32(1H，t，J＝8.6Hz)，5.26-5.50(2H，m)，6.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3423，3223，3033，3016，2925，2870，1707，1638，1601，1436cm-1 [α]D 25-43.0°(c＝1.01％，CH3OH)
  IA-d-1 1.06和1.23(各自为s)，1.07(1H，d，J＝9.9Hz)，1.51-1.68(3H，m)，1.80-2.60(11H，m)，4.81(1H，dt，J＝2.7和9.9Hz)，5.29-5.51(2H，m)，6.32(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3394，3163，2926，2854，2681，2609，1698，1636，1599，1529，1458，1437cm-1[α]D 25+77.3°(c＝1.01％，CH3OH)mp148-149℃
表13
  化合物号                            物理常数
  IA-b’-1 1.02(1H，d，J＝10.2Hz)，1.13和1.24(各3H，各s)，1.56-2.55(14H，m)，4.29(1H，m)，5.35-5.51(2H，m)，6.20(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3440，3226，1708，1637，1602，1516cm-1[α]D 25-49.9°(c＝1.01％，CH3OH)mp143-144℃
  IB-b’-1 0.87和1.24(各3H，各s)，1.51(1H，d，J＝10.5Hz)，1.60-2.61(14H，m)，4.24(1H，m)，5.32-5.45(2H，m)，6.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37-7.48(2H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz)IR(CHCl3)：3429，3067，3023，3014，2923，2871，1708，1652，1556，1516，1494cm-1[α]D 25-23.0°(c＝1.00％，CH3OH)
  IB-b’-2 1.11和1.24(各3H，各s)，1.50(1H，d，J＝10.8Hz)，1.59-2.60(14H，m)，4.2(1H，m)，5.32-5.45(2H，m)，6.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，ddd，J＝2.4，9.0和10.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝4.8和9.0Hz)，7.93(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝2.4和0.2Hz)IR(CHCl3)：3429，3095，3030，3015，2923，2871，1708，1653，1603，1566，1517，1432cm-1[α]D 25-22.4°(c＝1.01％，CH3OH)
  IB-b’-3  0.86和1.23(各3H，各s)，1.49-2.58(15H，m)，4.24(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，s)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3425，3237，3029，3021，3017，2924，2871，1707，1637，1519，1457，1437cm-1[α]D 25-18.7°(c＝1.00％，CH3OH)
表14
  化合物号                             物理常数
  IB-a’-1 0.91(1H，d，J＝10.2Hz)，1.13和1.25(各3H，各s)，1.60-1.88(3H，m)，2.01-2.50(10H，m)，2.79(1H，t，J＝11.6Hz)，4.54(1H，m)，5.31-5.50(2H，m)，6.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.48(2H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.33(1H，d，J＝7.5Hz).IR(CHCl3)：3429，3065，3023，3015，2923，2872，1708，1651，1556，1516，1493cm-1[α]D 25+26.5°(c＝1.01％，CH3OH)
  IB-a’-2 0.91(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12和1.25(各3H，各s)，1.60-1.90(3H，m)，2.01-2.50(10H，m)，2.78(1H，t，J＝12.2Hz)，4.52(1H，m)，5.30-5.50(2H，m)，6.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dt，J＝2.7和d8.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝4.5和8.7Hz)，7.91(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝2.7和9.9Hz).IR(CHCl3)：3430，3095，3024，3015，2923，2872，1708，1652，1603，1565，1517，1433cm-1[α]D 25+25.8°(c＝1.00％，CH3OH)
  IB-a’-3 0.88(1H，d，J＝9.9Hz)，1.11和1.26(各3H，各s)，1.50-1.90(3H，m)，2.00-2.23(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.0Hz)，4.55(1H，m)，5.24-5.44(2H，m)，6.11(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4和8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3425，3222，3028，3022，3015，2923，2872，1707，1637，1601，1519，1456，1437cm-1[α]D 25+19.3°(c＝1.00％，CH3OH)
用下面试验实施例描述的方法测定上述实施例中制备的化合物的体内与体外活性。
试验1  与PGD2受体的结合
材料与方法
(1)人血小板膜部分的制备
用一含有3.8％柠檬酸钠的塑料注射器，从健康志愿者(成年男性和女性)的静脉采集血样，注入一塑料试管并轻微转动使混匀。样品在室温下以1800转/分钟离心10分钟，收集含有PRP(富血小板血浆)的上清液。将PRP在室温下以2300转/分钟离心22分钟得到血小板，经用匀浆器(Ultra-Turrax)均化，断之在4℃以20,000转/分钟离心10分钟，重复操作3次，得到血小板膜部分。经蛋白测定之后，膜部分调节到2mg/ml并在-80℃冰箱中保存备用。
(2)与PGD2受体结合
向一结合反应溶液(50mM Tris/HCl，pH 7.4，5mM MgCl2)(0.2ml)中加入人血小板膜部分(0.1mg)和5nM[3H]PGD2(115Ci/mmol)，在4℃反应90分钟，反应完成后，反应混合物经玻璃纤维滤纸过滤，用冷的盐水洗涤几次，测定保留在滤纸上的放射性。从总结合中扣除非特异结合(在有10μM PGD2下的结合)，可计算出特异性结合。每个化合物的抑制活性以50％抑制所需浓度表示(IC50)，其测定是通过绘制替代曲线而得，该曲线是对每个化合物绘制其结合百分率得到的，其中结合率在没有试验化合物存在时为100％，结果见表15。
         表15
化合物号    IC50(nm)
IA-a-2     3.3
IA-a-5     0.4
IA-a-7     1.3
IA-a-9     6.5
IA-a-17     1.2
IA-c-1     28
IA-c-2     1
IB-a′-2     27
试验2  使用人血小板评估对PGD2受体的拮抗活性
在一注射器中先加入1/9体称柠檬酸/葡萄糖溶液，用此注射器从一健康志愿者采集外周血。将注射器以180g离心10分钟得到上清液(PRP：富血小板血浆)。所得PRP用清洗缓冲剂洗涤3次，用一微细胞计数器计算血小板数目。将调节到含血小板最终浓度为5×108/ml的悬浮液在37℃温热，然后用3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(0.5mM)预处理5分钟。将稀释成不同浓度的试验化合物加入到该悬浮液中。10分钟后，加入0.1μM PGD2引发反应，2分钟后，加入盐酸终止反应。血小板用一超声匀浆器加以破坏。经离心后，上清液中的cAMP用放射免疫法测定。药物的PGD2受体拮抗作用评估如下。测定在各个浓度下通过加入PGD2关于cAMP增加的抑制率，从而测出50％抑制作用所需的药物浓度(IC50)，结果见表16
        表16
化合物号   IC50(nM)
IA-a-5     1.3
IA-a-7     2.8
IA-a-9     0.21
IA-a-17     28
IA-c-1     55
IA-c-2     61
IB-b′-3     57
IB-a′-1     41
试验3  鼻塞试验模型
用测定鼻内压以评估抗鼻塞效果，以豚鼠为试验对象的方法说明如下：
1％卵白蛋白(OVA)溶液经超声喷雾器处理得到一气溶胶。Hartley雄性豚鼠在一周间隔两次吸入气溶胶10分钟，使其敏感化。敏感化后七天，使豚鼠接触抗原引发反应。简单地说，在成巴比妥(30mg/kg.i.p.)麻醉下切开气管，套管***肺和鼻腔部分的气管。插在肺部的管道与一人工呼吸机连接，该呼吸机每分钟60次提供4ml空气。在用肌松药Gallamin(2mg/kg.i.v.)停止豚鼠自发呼吸后，空气经人工呼吸机以每分钟70次的频率供给到口鼻部，流速为每次4ml，用固定在支架上的换能器测定充气所需的大气压。测定值可做为鼻腔阻力参数。接触抗原是在呼吸机与鼻腔套管间三分钟内产生3％卵白蛋白溶液的气溶胶进行的。试验药物在接触抗原前60分钟口服。在开始后的30分钟连续测定鼻内压，疗效以抑制率表示，即30分钟内用AUC对于媒介感染组所得到的抑制率，纵坐标表示鼻内压(cm水)，横坐标表示时间(0-30分钟)，结果见表17。
       表17
化合物号  抑制率(％)
IA-a-5     96
试验4  对抗原攻入的鼻腔内嗜曙红细胞浸润的作用
给Hartley雄性豚鼠腹膜内注射环磷酰胺(30mg/kg)，两天后腹膜内注射含有1mg卵白蛋白和100mg氢氧化铝的悬浮液1ml。三周后腹膜内注射1ml含有10μg卵白蛋白和100mg氢氧化铝的悬浮液作为补充免疫以使全身敏化。间隔三周后，为使局部敏化可在二至四天间隔每次在两个鼻腔内滴注10μl 1％卵白蛋白溶液，共四次。五至七天后为使最终敏化，在豚鼠两个鼻腔内滴注10μl 1％卵白蛋白溶液，实施鼻腔抗原攻入。在鼻腔攻入操作四小时以后，对豚鼠实行麻醉放血。鼻腔气道用注入10ml盐水清洗并收集清洗液。离心清洗液，使细胞小粒再悬浮在100μl盐水中，用Türk染色法计数总的细胞。制备涂片标本，经May-Grünwald-Giemsa染色后细胞被分类。用总细胞数乘嗜曙红细胞的比例可测定嗜曙红细胞的数目。试验化合物(IA-a-5)悬浮于0.5％甲基纤维素中，在抗原攻入1小时前分别以1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的剂量口服。结果见图1。
从上述试验1和2我们确认，本发明化合物具有有效的PGD2拮抗活性；从试验4可以证明，本发明化合物具有显著的抑制嗜曙红细胞浸润的作用，从试验3可以证实，本发明化合物可用做治疗鼻塞的药物。
工业应用
本发明提供了PGD2拮抗剂、嗜曙红细胞浸润抑制剂、作为药物治疗疾病如全身性肥大细胞病、全身性肥大细胞功能紊乱、以及气管收缩、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、缺血再灌注损伤、炎症和特应性皮炎。

Claims (4)

1.式(V)化合物，
Figure C021227600002C1
其中Y环
Figure C021227600002C2
代表(A)或(B)基团：
R代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、C1-C9酰氧基或任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或羟基取代的C6-C14芳基磺酰氧基。
2.式(IIIa)化合物，
其中R2代表C1-C9酰氧基或任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或羟基取代的C6-C14芳基磺酰氧基，R3代表羟基或卤素。
3.权利要求2的化合物，具有式(IIIb)，
其中R2和R3定义同权利要求2。
4.权利要求2的化合物，具有式(IIIc)，
其中R2和R3定义同权利要求2。
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