BR112019000290B1 - Prófármacos de fósforo dos estimuladores da sgc - Google Patents

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Renhowe Paul Allan
Mermerian Ara
Barden Timothy Claude
Rennie Glen Robert
Iyengar Rajesh R
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Cyclerion Therapeutics, Inc
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Abstract

O presente pedido de patente revela os compostos de acordo com Fórmula (I) mostrada abaixo, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que JB, n, R1, R2, R3, R4, R5, m e X são conforme definidos na presente invenção. Fórmula I

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente revelação refere-se a pró-fármacos de fósforo dos estimuladores da guanilato ciclase solúvel (sGC), formulações farmacêuticas que os compreendem e seus usos, sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, para tratar várias doenças, sendo que as doenças ou distúrbios são aqueles que se beneficiariam da estimulação da sGC ou de um aumento na concentração de óxido nítrico (NO) e/ou de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A sGC é o receptor primário do NO in vivo. A sGC pode ser ativada através de mecanismos dependentes de NO e de mecanismos independentes de NO. Em resposta a essa ativação, a sGC converte trifosfato de guanosina 5’ (GTP) no mensageiro secundário cGMP. O teor aumentado de cGMP, por sua vez, modula a atividade dos efetores a jusante que incluem proteína-quinases, fosfodiesterases (PDEs, "Phosphodiesterases") e canais de íons.
[0003] No corpo, o NO é sintetizado a partir da arginina e do oxigênio por várias enzimas óxido-nítrico-sintases (NOS) e pela redução sequencial de nitrato inorgânico. Foram identificadas três isoformas diferentes de NOS: NOS induzível (iNOS ou NOS II) encontrada em células macrófagas ativadas; NOS neuronal constitutiva (nNOS ou NOS I), envolvida na neurotransmissão e na potencialização de longa duração; e NOS endotelial constitutiva (eNOS ou NOS III) que regula o relaxamento de músculo liso e a pressão sanguínea. Evidência experimental e clínica indica que as concentrações reduzidas ou a biodisponibilidade de NO e/ou a capacidade de resposta à produção endógena de NO não contribui para o desenvolvimento da doença.
[0004] Estimuladores da sGC independentes de NO e dependentes de heme apresentaram várias características de diferenciação importantes em comparação com os ativadores independentes de NO e independentes de heme. Estas incluem a dependência crucial da presença da porção prostética heme reduzida para a atividade delas, forte ativação sinérgica de enzimas quando combinadas com NO e estimulação da síntese de cGMP pela estimulação imediata da sGC, independente de NO. O composto de benzilindazol YC-1 foi o primeiro estimulador de sGC a ser identificado. Estimuladores de sGC adicionais com potência e especificidade melhoradas para sGC têm sido, desde então, desenvolvidos.
[0005] Os compostos que estimulam a sGC de uma maneira independente do NO oferecem vantagens consideráveis em relação a outras terapias alternativas atuais que têm como alvo a via aberrante do NO. Existe uma necessidade de desenvolver novos estimuladores da sGC. Em particular, existe uma necessidade de desenvolver estimuladores de sGC com solubilidade aprimorada e propriedades farmacêuticas úteis para aplicações clínicas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] Em uma modalidade, a invenção refere-se aos compostos da Fórmula I:
Figure img0001
sendo que: X é selecionado de -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)O- M+, -P(O)(O- )2(M+)2 ou -P(O)(O—)2D2+; em que M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável e D2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; cada JB é independentemente selecionado de halogênio; m é selecionado dentre 0 ou 1; n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 é selecionado dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-4, -C(O)NH2 ou hidrogênio; e R2 é selecionado dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-4 ou hidrogênio; ou, alternativamente, R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel cicloalifático C3-7 ou um anel heterocíclico de 3 a 7 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O ou S; R3 é selecionado dentre halogênio, hidrogênio, -CN ou -NH2; ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio ou ambos os casos de R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila; e R5 é selecionado dentre metila ou hidrogênio.
[0007] Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, e pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende a dita composição farmacêutica.
[0008] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença, de uma condição de saúde ou de um distúrbio de saúde em um indivíduo que necessita do mesmo, o qual compreende administrar, sozinho ou em terapia de combinação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo; sendo que a doença ou o distúrbio é um que se beneficiaria da estimulação da sGC ou de um aumento na concentração de NO e/ou de cGMP.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0009] Agora será feita referência em detalhe a determinadas modalidades da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas anexadas. Embora a invenção seja descrita juntamente com as modalidades enumeradas, será entendido que não é pretendido que a invenção seja limitada às mesmas. Ao contrário, é pretendido que a invenção abranja todas as alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção conforme definido pelas reivindicações. A presente invenção não se limita aos métodos e materiais aqui descritos, mas inclui quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos que poderiam ser usados na prática da presente invenção. No caso de um(a) ou mais dentre referências bibliográficas, patentes ou materiais similares diferirem do ou contradizerem este pedido; incluindo, mas não se limitando aos, termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou semelhantes, este pedido prevalece.
Definições e terminologia geral
[0010] Para os propósitos desta revelação, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão de acordo com o CAS (Chemical Abstracts), e o Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Além disso, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e em "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. e March, J., eds. John Wiley & Sons, New York, EUA: 2001, que são aqui incorporados em suas totalidades a título de referência.
[0011] A seleção de substituintes e as combinações previstas por esta revelação são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente factíveis. Tais escolhas e combinações serão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica e podem ser determinadas sem experimentação indevida. O termo "estável", como aqui usado, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições que permitem a produção deles, a detecção deles, e, em algumas modalidades, a recuperação deles, a purificação deles, e o uso de um ou mais dentre os propósitos aqui revelados. Em algumas modalidades, um composto estável é um que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 25°C ou menor, na ausência de umidade ou de outras condições quimicamente reativas, durante ao menos uma semana. Um composto quimicamente factível é um composto que pode ser preparado por uma pessoa versada na técnica com base nas revelações aqui fornecidas, se necessário, pelo conhecimento relevante da técnica.
[0012] Um composto, como os compostos de Fórmula I ou outros compostos aqui revelados, pode estar presente sob sua forma livre (por exemplo, uma forma amorfa, uma forma cristalina ou um polimorfo). Sob determinadas condições, os compostos podem, também, formar coformas. Como aqui usado, o termo "coforma" é sinônimo do termo forma cristalina multicomponentes. Quando um dos componentes na coforma tiver visivelmente transferido ou perdido um próton, a coforma resultante será chamada de um "sal". A formação de um sal é determinada por quão grande é a diferença nos pKas entre os parceiros que formam a mistura. Para os propósitos desta revelação, os compostos incluem seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mesmo se o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" não for explicitamente mencionado.
[0013] A não ser que apenas um dos isômeros seja representado ou nomeado especificamente, as estruturas aqui representadas destinam-se, também, a incluir todas as formas estereoisoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas e cis-trans) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S de cada centro assimétrico, as configurações Ra e Sa de cada eixo assimétrico, as configurações de ligação dupla (Z) e (E), e os isômeros conformacionais cis e trans. Portanto, isômeros estereoquímicos individuais e também racematos, e misturas de enantiômeros, diastereômeros, e isômeros cistrans (de ligação dupla ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da presente revelação.
[0014] A presente revelação abrange, também, os compostos isotopicamente marcados que são idênticos àqueles aqui mencionados, exceto pelo fato de que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa habitualmente encontrada (encontrado) na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento específico, conforme especificados, são considerados dentro do escopo dos compostos da invenção, e do uso deles. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. Determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção (por exemplo aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de composto e/ou de substrato em tecido. Isótopos tritiado (isto é, 3H) e de carbono-14 (isto é, 14C) são úteis devido à facilidade de preparação e de detectabilidade deles. Ademais, a substituição com isótopos mais pesados como deutério (isto é, 2H) pode conceder determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, podem ser preferenciais em determinadas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons como 15O, 13N, 11C, e 18F são úteis para estudos com tomografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação de receptor em substrato. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser preparados, de modo geral, seguindo-se procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, pela substituição de um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado.
[0015] Como usado na presente invenção, os termos "apropriado" e "adequado" são utilizados de modo intercambiável.
[0016] Para uso na presente invenção, se mais de uma ocorrência de substituinte é permitida em um momento, então cada ocorrência de substituinte é escolhida independentemente em cada ocorrência. Por exemplo, se uma fenila pode ser substituída com duas ocorrências de R100, e R100 é selecionado a partir de halogênio e metila, então isso significa que cada ocorrência de R100 é separadamente selecionada dentre halogênio ou metila; por exemplo, um R100 pode ser flúor e um pode ser metila, ou ambos podem ser cloro, etc.
[0017] Um grupo pode ser substituído com "até" Z ocorrências de um substituinte, sendo que "n" é um número inteiro. Por exemplo, se "Z" é 3, então o grupo pode ser substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes. Exceto onde especificado de outra forma, cada uma dessas ocorrências "Z" é sempre selecionada de modo independente.
[0018] O termo "alquila" (como em "cadeia alquila" ou "grupo alquila"), como aqui usado, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente, saturado, de cadeia linear ou ramificada. Uma alquila C x é uma cadeia alquila contendo x átomos de carbono, sendo que x é um número inteiro diferente de 0. Uma "alquila Cx-y", em que x e y são dois números inteiros diferentes, ambos diferentes de 0, é uma cadeia alquila contendo entre x e y número de átomos de carbono, inclusive. Por exemplo, uma alquila C1-6 é uma alquila, conforme definido acima, contendo qualquer número entre 1 e 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não se limitam, a metila (alquila C1), etila (alquila C2), n-propila (alquila C3), isopropila (alquila C3), n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila e similares.
[0019] O termo "cicloalifático" refere-se a um sistema de anel formado apenas por átomos de carbono e hidrogênio e que é completamente saturado ou contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromaticalizado em uma modalidade, o termo "cicloalifático" refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico contendo de 3 a 7 carbonos (ou seja, um cicloalifático C3-7). Grupo cicloalifáticos adequados incluem, mas não se limitam a, cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Exemplos de grupos cicloalifáticos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila e similares.
[0020] "Cicloalquila", como usado na presente invenção, refere-se a um sistema de anel cicloalifático que é completamente saturado. Em uma modalidade, o termo "cicloalquila" refere-se a um anel cicloalifático saturado de 3 a 7 membros monocíclico (ou seja, uma cicloalquila C3-7). Os grupos cicloalquila adequados incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e similares.
[0021] "Heteroátomo" refere-se a um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício, a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico, ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico ou heteroarila, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída).
[0022] O termo "átomo do anel" refere-se a um átomo como C, N, O ou S que é parte do anel de uma fenila ou de um anel heteroarila. Um "átomo substituível do anel" é um átomo de carbono do anel ou um átomo de nitrogênio do anel ligado a ao menos um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser, opcionalmente, substituído por um grupo substituinte adequado. "Átomo substituível do anel" não inclui átomos de carbono ou de nitrogênio do anel quando a estrutura mostra que eles já estão ligados a uma ou mais porções diferentes de hidrogênio e não há hidrogênios disponíveis para substituição. Quando um determinado anel, grupo ou cadeia é opcionalmente substituído, será entendido que ele pode ser substituído em qualquer um ou em alguns ou todos os seus átomos substituíveis do anel.
[0023] O termo "heterociclo" (como em "anel heterocíclico" ou "grupo heterocíclico"), para uso na presente invenção, refere-se a um sistema de anel no qual um ou mais átomos do anel são um heteroátomo independentemente selecionado. Os heterociclos são completamente saturados ou contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas não são aromáticos. Em algumas modalidades, um heterociclo pode ser um anel monocíclico que tem de 3 a 7 átomos no anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos). Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não se limitam, aos seguintes monociclos: 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 2-morfolino, 3-morfolino, 4- morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-tetra-hidropiperazinila, 2-tetra-hidropiperazinila, 3-tetra-hidropiperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 1- pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 5-pirazolinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4- tiazolidinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila e 5- imidazolidinila.
[0024] Como aqui usados, os termos "halogênio" ou "halo" significam F, Cl, Br, ou I.
[0025] O termo "haloalquila" significa alquila substituída com um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, uma haloalquila C1-3 poderia ser -CFHCH2CHF2.
[0026] O termo "fluoroalquila" significa alquila substituída com um ou mais átomos de flúor. Este termo inclui grupos alquila perfluorados, como -CF3 e -CF2CF3.
[0027] Como aqui usado, um grupo "amino" refere-se a -NH2.
[0028] O termo "hidroxila" ou "hidroxi" refere-se a -OH.
[0029] Como usado na presente invenção, uma "carbonila", usada sozinha ou juntamente com outro grupo, refere-se a -C(O)- (um átomo de carbono ligado ao oxigênio através de uma ligação dupla) ou -C(O)H (se o dito grupo carbonila estiver situado na posição terminal de uma cadeia).
[0030] Os compostos da invenção são aqui definidos pelas estruturas químicas deles e/ou pelos nomes químicos deles. Se um composto é referido tanto por uma estrutura química quanto por um nome químico, e a estrutura química e o nome químico conflitarem-se, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
[0031] Os substituintes Rn são geralmente definidos quando introduzidos e retêm essa definição ao longo do relatório descritivo e em todas as reivindicações independentes.
Modalidades de composto
[0032] Em uma modalidade, a invenção é direcionada aos compostos da
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sendo que: X é selecionado de -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)O- M+, -P(O)(O- )2(M+)2 ou -P(O)(O—)2D2+; em que M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável e D2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; cada JB é independentemente selecionado de halogênio; m é selecionado dentre 0 ou 1; n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 é selecionado dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-4, -C(O)NH2 ou hidrogênio; e R2 é selecionado dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-4 ou hidrogênio; ou, alternativamente, R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel cicloalifático C3-7 ou um anel heterocíclico de 3 a 7 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N ou S; R3 é selecionado dentre halogênio, hidrogênio, -CN ou -NH2; e ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio ou ambos os casos de R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila; e R5 é selecionado dentre hidrogênio ou metila.
[0033] Os compostos da fórmula I são pró-fármacos de éster de fosfato, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula IA, que são úteis como estimuladores de sGC. Para a Fórmula IA, as definições JB, n, R1, R2, R3, R4 e R5 são iguais àquelas apresentadas acima para a Fórmula I.
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[0034] A atividade biológica in vivo exibida pelos compostos de Fórmula I após a administração se deve principalmente à presença do composto original da Fórmula IA que resulta da clivagem do pró-fármaco.
[0035] O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são precursores de fármacos que, após a administração e absorção, liberam o fármaco in vivo através de algum processo de conversão metabólico, enzimático, hidrolítico ou químico rápido. Em geral, um pró-fármaco possui menos atividade biológica que o composto original contra o alvo em si, antes da clivagem com o fármaco original. Um pró-fármaco pode melhorar as propriedades físicas do fármaco original e/ou melhorar a eficácia geral do fármaco, por exemplo, através da redução da toxicidade e dos efeitos colaterais indesejados de um fármaco controlando a sua absorção, níveis sanguíneos, distribuição metabólica e absorção celular. Os pró-fármacos também podem reduzir a variabilidade entre os indivíduos in vivo. Um pró-fármaco também pode exibir propriedades farmacêuticas mais desejáveis e, como tal, um pró-fármaco também pode melhorar a formulabilidade de um fármaco ou facilitar a formulabilidade do fármaco para certos modos de administração.
[0036] O termo "fármaco original" ou "composto original" refere-se à entidade biologicamente ativa que é liberada através de um processo de conversão metabólico, enzimático, hidrolítico ou químico rápido, após a administração do pró-fármaco. Em algumas modalidades, o composto original também pode ser o material de partida usado para a preparação do pró-fármaco.
[0037] Os cátions monovalentes descritos por M+ compreendem Na+, K+ ou o cátion monovalente de uma amina orgânica.
[0038] Os cátions divalentes descritos por D2+ compreendem Ca2+, Zn2+, Cs2+, Mg2+ ou o cátion divalente de uma amina orgânica.
[0039] Em algumas modalidades da Fórmula I, em que R1 e R2 são diferentes, os compostos são aqueles das Fórmulas IB ou IC.
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[0040] Em algumas modalidades da Fórmula I, da Fórmula IB ou da Fórmula IC, n é selecionado dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 1. Em ainda outras modalidades, n é 2. Em outras modalidades, n é 0.
[0041] Em algumas modalidades da Fórmula I, Fórmula IB ou Fórmula IC, todos os casos de JB são flúor. Em outras modalidades, todos os casos de JB são cloro. Em ainda outras modalidades, alguns casos de JB são flúor e alguns casos de Jb são cloro. Em algumas modalidades, n é 3 e alguns casos de JB são cloro e os casos restantes de Jb são flúor. Em outras modalidades, n é 3 e todos os casos de JB são flúor. Em algumas modalidades, n é 2 e cada JB é independentemente selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, n é 2 e um caso de JB é cloro e o outro caso de JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é flúor.
[0042] Em algumas modalidades da Fórmula I, tanto R1 como R2 são simultaneamente hidrogênio.
[0043] Em algumas modalidades da Fórmula I, Fórmula IB ou Fórmula IC, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-4 ou fluoroalquila C1-4. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é metila. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é trifluorometila.
[0044] Em algumas modalidades da Fórmula I, tanto R1 como R2 são simultaneamente alquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente alquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente metila.
[0045] Em algumas modalidades da Fórmula I, tanto R1 como R2 são simultaneamente fluoroalquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente trifluorometila.
[0046] Em algumas modalidades da Fórmula I, Fórmula IB ou Fórmula IC, R1 é -CONH2 e R2 é alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é metila ou trifluorometila. Em ainda outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é trifluorometila.
[0047] Em algumas modalidades da Fórmula I, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O ou S. Em algumas dessas modalidades, R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado dentre O ou S. Em outras modalidades, o dito heteroátomo no anel é O.
[0048] Em algumas modalidades da Fórmula I, Fórmula IB ou Fórmula IC, m é 1. Em outras modalidades, m é 0.
[0049] Em algumas modalidades da Fórmula I, Fórmula IB ou Fórmula IC, ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio. Em outras modalidades, ambos os casos de R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila.
[0050] Em algumas modalidades da Fórmula I, Fórmula IB ou Fórmula IC, R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN ou -NH2. Em algumas modalidades, R3 é selecionado dentre hidrogênio ou halogênio. Em ainda outras modalidades, R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro ou flúor. Em outras modalidades, ele é selecionado dentre hidrogênio ou flúor. Em ainda outras modalidades, ele é selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, R3 é cloro. Em outras modalidades, R3 é flúor. Em outras modalidades, R3 é hidrogênio.
[0051] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula I, Fórmula IB ou Fórmula IC, m é 0 e o composto é um de Fórmula II, Fórmula IIB ou Fórmula IIC, respectivamente, ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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[0052] Em algumas modalidades da Fórmula II, da Fórmula IIB ou da Fórmula IIC, n é selecionado dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 1. Em ainda outras modalidades, n é 2. Em outras modalidades, n é 0.
[0053] Em algumas modalidades da Fórmula II, da Fórmula IIB ou da Fórmula IIC, todos os casos de JB são flúor. Em outras modalidades, todos os casos de JB são cloro. Em ainda outras modalidades, alguns casos de JB são flúor e alguns casos de JB são cloro. Em algumas modalidades, n é 3 e alguns casos de JB são cloro e os casos restantes de JB são flúor. Em outras modalidades, n é 3 e todos os casos de JB são flúor. Em algumas modalidades, n é 2 e cada JB é independentemente selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, n é 2 e um caso de JB é cloro e o outro caso de JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é flúor.
[0054] Em algumas modalidades da Fórmula II, tanto R1 como R2 são simultaneamente hidrogênio.
[0055] Em algumas modalidades da Fórmula II, da Fórmula IIB ou da Fórmula IIC, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-4 ou fluoroalquila C1-4. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é metila. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é trifluorometila.
[0056] Em algumas modalidades da Fórmula II, tanto R1 como R2 são simultaneamente alquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente alquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente metila.
[0057] Em algumas modalidades da Fórmula II, tanto R1 como R2 são simultaneamente fluoroalquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente trifluorometila.
[0058] Em algumas modalidades da Fórmula II, da Fórmula IIB ou da Fórmula IIC, R1 é -CONH2 e R2 é alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é metila ou trifluorometila. Em ainda outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é trifluorometila.
[0059] Em algumas modalidades da Fórmula II, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O ou S. Em algumas dessas modalidades, R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado dentre O ou S. Em outras modalidades, o dito heteroátomo no anel é O.
[0060] Em algumas modalidades da Fórmula II, da Fórmula IIB ou da Fórmula IIC, ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio. Em outras modalidades, ambos os casos de R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila.
[0061] Em algumas modalidades da Fórmula II, da Fórmula IIB ou da Fórmula IIC, R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN ou -NH2. Em algumas dessas modalidades, R3 é selecionado a partir de hidrogênio ou halogênio. Em ainda outras modalidades, R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro ou flúor. Em outras modalidades, ele é selecionado dentre hidrogênio ou flúor. Em ainda outras modalidades, ele é selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, R3 é cloro. Em outras modalidades, R3 é flúor. Em outras modalidades, R3 é hidrogênio.
[0062] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula I, da Fórmula IB ou da Fórmula IC, m é 1 e o composto é um de Fórmula III, Fórmula IIIB ou Fórmula IIIC, respectivamente, ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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[0063] Em algumas modalidades da Fórmula III, da Fórmula IIIB ou da Fórmula IIIC, n é selecionado dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 1. Em ainda outras modalidades, n é 2. Em outras modalidades, n é 0.
[0064] Em algumas modalidades da Fórmula III, da Fórmula IIIB ou da Fórmula IIIC, todos os casos de JB são flúor. Em outras modalidades, todos os casos de JB são cloro. Em ainda outras modalidades, alguns casos de JB são flúor e alguns casos de JB são cloro. Em algumas modalidades, n é 3 e alguns casos de JB são cloro e os casos restantes de JB são flúor. Em outras modalidades, n é 3 e todos os casos de JB são flúor. Em algumas modalidades, n é 2 e cada JB é independentemente selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, n é 2 e um caso de JB é cloro e o outro caso de JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é flúor.
[0065] Em algumas modalidades da Fórmula III, tanto R1 como R2 são simultaneamente hidrogênio.
[0066] Em algumas modalidades da Fórmula III, da Fórmula IIIB ou da Fórmula IIIC, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-4 ou fluoroalquila C1-4.
[0067] Em algumas modalidades da Fórmula III, tanto R1 como R2 são simultaneamente alquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente alquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente metila. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é metila. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é trifluorometila.
[0068] Em algumas modalidades da Fórmula III, tanto R1 como R2 são simultaneamente fluoroalquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente trifluorometila.
[0069] Em algumas modalidades da Fórmula III, da Fórmula IIIB ou da Fórmula IIIC, R1 é -CONH2 e R2 é alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é metila ou trifluorometila. Em ainda outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é trifluorometila.
[0070] Em algumas modalidades da Fórmula III, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O ou S. Em algumas dessas modalidades, R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado dentre O ou S. Em outras modalidades, o dito heteroátomo no anel é O.
[0071] Em algumas modalidades da Fórmula III, da Fórmula IIIB ou da Fórmula IIIC, ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio. Em outras modalidades, ambos os casos de R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila.
[0072] Em algumas modalidades da Fórmula III, da Fórmula IIIB ou da Fórmula IIIC, R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN ou -NH2. Em algumas dessas modalidades, R3 é selecionado a partir de hidrogênio ou halogênio. Em ainda outras modalidades, R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro ou flúor. Em outras modalidades, ele é selecionado dentre hidrogênio ou flúor. Em ainda outras modalidades, ele é selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, R3 é cloro. Em outras modalidades, R3 é flúor. Em outras modalidades, R3 é hidrogênio.
[0073] Em algumas modalidades da Fórmula I, o composto é um de Fórmula IV, ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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[0074] Em algumas modalidades da Fórmula IV, n é selecionado de 1, 2 ou 3. Em outras modalidades, n é 1 ou 2. Em ainda outras modalidades, n é 2. Em outras modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 0.
[0075] Em algumas modalidades da Fórmula IV, todos os casos de JB são flúor. Em outras modalidades, todos os casos de JB são cloro. Em ainda outras modalidades, alguns casos de JB são flúor e alguns casos de JB são cloro. Em algumas modalidades, n é 2 e cada JB é independentemente selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, n é 2 e um caso de JB é cloro e o outro caso de JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é flúor.
[0076] Em algumas modalidades da Fórmula IV, m é 1. Em outras modalidades, m é 0.
[0077] Em algumas modalidades da Fórmula IV, ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio. Em outras modalidades, ambos os casos de R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila.
[0078] Em algumas modalidades da Fórmula IV, R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN ou -NH2. Em algumas dessas modalidades, R3 é hidrogênio ou halogênio. Em ainda outras modalidades, R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro ou flúor. Em outras modalidades, ele é selecionado dentre hidrogênio ou flúor. Em ainda outras modalidades, ele é selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, R3 é cloro. Em outras modalidades, R3 é flúor. Em outras modalidades, R3 é hidrogênio.
[0079] Em algumas modalidades da Fórmula IV, o composto é um de Fórmula V ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
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[0080] Em algumas modalidades da Fórmula V, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3. Em outras modalidades, n é selecionado dentre 1 ou 2. Em outras modalidades, n é 1. Em ainda outras modalidades, n é 2.
[0081] Em algumas modalidades da Fórmula V, todos os casos de JB são flúor. Em outras modalidades, todos os casos de JB são cloro. Em ainda outras modalidades, alguns casos de JB são flúor e alguns casos de JB são cloro. Em algumas modalidades, n é 2 e cada JB é independentemente selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, n é 2 e um caso de JB é cloro e o outro caso de JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é flúor.
[0082] Em algumas modalidades da Fórmula V, m é 1. Em outras modalidades, m é 0.
[0083] Em algumas modalidades da Fórmula V, R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN ou -NH2. Em algumas dessas modalidades, R3 é hidrogênio ou halogênio. Em ainda outras modalidades, R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro ou flúor. Em outras modalidades, ele é selecionado dentre hidrogênio ou flúor. Em ainda outras modalidades, ele é selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, R3 é cloro. Em outras modalidades, R3 é flúor. Em outras modalidades, R3 é hidrogênio.
[0084] Em algumas modalidades da Fórmula II, o composto é um de Fórmula VI ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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[0085] Em algumas modalidades da Fórmula VI, tanto R1 como R2 são simultaneamente hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-4 ou fluoroalquila C1-4.
[0086] Em algumas modalidades da fórmula VI, tanto R1 como R2 são simultaneamente alquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente alquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente metila. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é alquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é metila. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é trifluorometila.
[0087] Em algumas modalidades da Fórmula VI, tanto R1 como R2 são simultaneamente fluoroalquila C1-4. Em algumas modalidades, elas são simultaneamente fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, elas são simultaneamente trifluorometila.
[0088] Em algumas modalidades da Fórmula VI, R1 é -CONH2 e R2 é alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2. Em outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é metila ou trifluorometila. Em ainda outras modalidades, R1 é -CONH2 e R2 é trifluorometila.
[0089] Em algumas modalidades da Fórmula VI, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O ou S. Em algumas dessas modalidades, R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado dentre O ou S. Em outras modalidades, o dito heteroátomo no anel é O.
[0090] Em algumas modalidades da Fórmula VI, em que R1 e R2 são diferentes, o composto é um da Fórmula VIA ou da Fórmula VIB.
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[0091] Em algumas modalidades da Fórmula VI, da Fórmula VIA ou da Fórmula VIB, n é selecionado dentre 1, 2 ou 3. Em outras modalidades, n é 2. Em ainda outras modalidades, n é 1. Em ainda outras modalidades, n é 3. Em ainda outras modalidades, n é 0.
[0092] Em algumas modalidades da Fórmula VI, da Fórmula VIA ou da Fórmula VIB, todos os casos de JB são flúor. Em outras modalidades, todos os casos de JB são cloro. Em ainda outras modalidades, alguns casos de JB são flúor e alguns casos de JB são cloro. Em algumas modalidades, n é 2 e cada JB é independentemente selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, n é 2 e um caso de JB é cloro e o outro caso de JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 2 e cada JB é flúor. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é cloro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e JB é flúor.
[0093] Em algumas das modalidades acima da Fórmula VI, da Fórmula VIA ou da Fórmula VIB, R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN ou -NH2. Em algumas dessas modalidades, R3 é hidrogênio ou halogênio. Em ainda outras modalidades, R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro ou flúor. Em outras modalidades, ele é selecionado dentre hidrogênio ou flúor. Em ainda outras modalidades, ele é selecionado dentre flúor ou cloro. Em outras modalidades, R3 é cloro. Em outras modalidades, R3 é flúor. Em outras modalidades, R3 é hidrogênio.
[0094] Em algumas modalidades de qualquer uma das Fórmulas acima, o composto é um selecionado da Tabela I abaixo:
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[0095] Em uma modalidade da invenção, o composto é I-1. Em outra modalidade da invenção, o composto é I-2. Em outra modalidade, o composto é I-3. Em ainda outra modalidade, o composto é I-4. Em outra modalidade, o composto é I-5.
[0096] Os pró-fármacos da presente invenção são caracterizados pela alta solubilidade aquosa. A solubilidade aquosa dos pró-fármacos é muito maior do que aquela dos compostos originais correspondentes. Por exemplo, a solubilidade do Composto I-1 é de 66 a 1.000 μg/ml em pH 7 e a solubilidade do Composto I-4 é 71 μg/ml em pH 7; enquanto que a solubilidade do composto original Intermediário 3 é de 2 a 3 μg/ml em pH 7. Dada sua melhor solubilidade aprimorada em comparação com o composto original, os pró-fármacos da presente invenção podem ser adequados para o desenvolvimento de formulações para aplicação parenteral, por exemplo, para liberação intravenosa, ou injeção intramuscular subcutânea, administração intra-ocular, intratecal, intracerebral, intracerebroventricular ou intra-arterial.
[0097] Os pró-fármacos da presente invenção também são caracterizados pela rápida clivagem no fármaco original após a administração. Por exemplo, eles rapidamente clivam em um ensaio de fluido intestinal de rato ex-vivo. Eles também são rapidamente clivados in vivo em animais pré-clínicos, como em ratos e cães. Mais especificamente, os pró-fármacos da presente invenção são caracterizados por curtos tempos de clivagem ou liberação inesperados, quando administrados em um sistema de modelo ex vivo ou em animais pré- clínicos in vivo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção.
[0098] Em todas as ocorrências aqui descritas, o termo "composto" também inclui um sal farmaceuticamente aceitável do composto, seja ou não realmente usada a frase "sal farmaceuticamente aceitável". A frase "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui usada, refere-se aos sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula I ou da Tabela I. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula I ou da Tabela I são usados na medicina. No entanto, os sais que são não farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação de um composto da Fórmula I ou da Tabela I ou de outros sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável envolve a inclusão de outro átomo ou molécula que atua como o contraíon. O contraíon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto parental. Ademais, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais que um átomo carregado em sua estrutura. Ocorrências nas quais múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Em alguns casos, os contraíons podem ser iguais. Em outros casos, eles podem ser diferentes para cada átomo carregado. Consequentemente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
[0099] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos na presente invenção incluem aqueles derivados da reação dos compostos da Fórmula I ou da Tabela I com bases inorgânicas ou orgânicas. Em algumas modalidades, os sais podem ser preparados no local durante os isolamento e purificação finais dos compostos. Em outras modalidades, os sais podem ser preparados a partir da forma livre do composto da Fórmula I ou da Tabela I em uma etapa de síntese separada.
[0100] Para os compostos da Fórmula I ou da Tabela I, que contêm uma porção de ácido fosfórico, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados refere-se aos sais preparados a partir de bases farmaceuticamente aceitáveis não tóxicas incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem os sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Modalidades particulares incluem sais de cálcio, magnésio, zinco, césio, potássio e sódio, bem como sais de aminas orgânicas. Os sais derivados de aminas não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem na natureza e aminas cíclicas, e resinas trocadoras de íons básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N1-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliaminadas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina, leucina, isoleucina, metionina, alanina, meglumina e similares. Uma modalidade específica é o sal de meglumina.
[0101] A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e de outros típicos sais farmaceuticamente aceitáveis é mais completamente descrita por Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19, aqui incorporado em sua totalidade a título de referência.
[0102] Além dos compostos aqui descritos, os sais farmaceuticamente aceitáveis deles podem, também, ser utilizados em composições para tratar ou prevenir os distúrbios aqui identificados.
Composições farmacêuticas e métodos de administração.
[0103] Os compostos aqui revelados, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser formulados como composições farmacêuticas ou "formulações".
[0104] Uma formulação típica é preparada pela mistura de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de um carreador, diluente ou excipiente. Os carreadores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica e incluem materiais como carboidratos, ceras, polímeros dilatáveis e/ou solúveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água, e semelhantes. O carreador, diluente ou excipiente específico usado dependerá do meio e do propósito para o qual um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está sendo formulado. Solventes são, de modo geral, selecionados com base em solventes reconhecidos pelas pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS-"Generally Regarded as Safe", geralmente considerados como seguros) para serem administrados a um mamífero. Em geral, os solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquosos adequados incluem água, etanol, glicol propilênico, poli(glicóis etilênicos) (por exemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações podem, também, incluir outros tipos de excipientes como um ou mais agentes tamponantes, agentes estabilizantes, antiaderentes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, aglutinantes, agentes suspensores, desintegradores, cargas, sorbentes, revestimentos (por exemplo, de liberação lenta ou entérica), conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes flavorizantes e outros aditivos conhecidos para fornecerem uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da Fórmula I ou da Tabela I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
[0105] As formulações podem ser preparadas com o uso de procedimentos de dissolução e misturação convencionais. Por exemplo, a substância farmacêutica a granel (ou seja, um composto da Fórmula I ou da Tabela I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma forma estabilizada do composto, como um complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente complexante conhecido) é dissolvida em um solvente adequado na presença de um ou mais excipientes descritos acima. Um composto que tem o grau desejado de pureza é, opcionalmente, misturado com diluentes, carreadores, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis, sob a forma de uma formulação liofilizada, um pó moído, ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida por misturação à temperatura ambiente no pH adequado, e no grau desejado de pureza, com carreadores fisiologicamente aceitáveis. O pH da formulação depende principalmente do uso específico e da concentração do composto, mas pode estar na faixa de cerca de 3 a cerca de 8. Quando o agente aqui descrito é uma dispersão sólida amorfa formada por um processo em solvente, aditivos podem ser adicionados diretamente à solução a ser seca por atomização, quando se forma a mistura como tal, o aditivo é dissolvido ou suspenso na solução como uma pasta fluida que pode ser, então, secada por atomização. Alternativamente, os aditivos podem ser adicionados após o processo de secagem por atomização para auxiliar na formação do produto formulado final.
[0106] O composto da Fórmula I ou da Tabela I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para permitir a adesão do paciente ao regime preceituado. As formulações farmacêuticas de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser preparadas para várias rotas e vários tipos de administração. Várias formas de dosagem podem existir para o mesmo composto, porque diferentes condições médicas podem permitir diferentes rotas de administração.
[0107] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do indivíduo tratado e do modo específico de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação temporizada pretendida para administração oral a humanos pode conter, aproximadamente, de 1 a 1.000 mg de material ativo composto com uma quantidade adequada e conveniente de material carreador que pode variar de cerca de 5% a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μg de ingrediente ativo por mililitro de solução com o propósito de que possa ocorrer a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 ml/h. Como um caso geral, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do inibidor administrada estará na faixa de cerca de 0,01 a 100 mg/kg por dose, a saber, de cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, com a faixa inicial típica de composto usada sendo de 0,3 a 15 mg/kg/dia.
[0108] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usado, significa aquela quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que induz a resposta medicinal ou biológica em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo almejada por um pesquisador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico. A quantidade terapêutica ou farmaceuticamente eficaz do composto a ser administrada será determinada por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para melhorar, curar ou tratar a doença ou o distúrbio ou um ou mais de seus sintomas.
[0109] As composições farmacêuticas da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, serão formuladas, dosadas, e administradas em uma maneira, isto é, em quantidades, cronogramas, curso, veículos e rota de administração, consistentes com as boas práticas médicas. Os fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio específico sendo tratado, o mamífero específico sendo tratado, a causa do distúrbio, o sítio de liberação do agente, o método de administração, o cronograma de administração, e outros fatores conhecidos pelos profissionais médicos, como a idade, o peso, e a resposta do paciente individual.
[0110] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz para prevenir ou substancialmente minorar as possibilidades de aquisição de uma doença ou de um distúrbio ou para reduzir a severidade da doença ou do distúrbio antes de ela ser adquirida (de ele ser adquirido) ou para reduzir um ou mais de seus sintomas antes do desenvolvimento dos sintomas. Em termos gerais, medidas profiláticas são divididas entre profilaxia primária (para prevenir o desenvolvimento de uma doença) e profilaxia secundária (pela qual o paciente é protegido contra a piora do processo da doença já desenvolvida).
[0111] Os diluentes, carreadores, excipientes, e estabilizantes aceitáveis são aqueles que são não tóxicos para os pacientes recipientes nas dosagens e concentrações utilizadas, e incluem agentes tamponantes como fosfato, citrato, e outros ácidos orgânicos; antioxidantes que incluem ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de octadecildimetilbenzilamônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou álcool benzílico; alquilparabenos como metilparabeno ou propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); proteínas, como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros carboidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; açúcares como sacarose, manitol, tetralose ou sorbitol; contraíons formadores de sais como sódio; complexos de metais (por exemplo, complexos de proteína-Zn); e/ou tensoativos não iônicos como TWEEN™, PLURONICS™ ou polietilenoglicol (PEG). Os ingredientes ativos farmacêuticos podem, também, ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, microcápsulas de hidroxipropilmetilcelulose ou de gelatina e microcápsulas de poli(metacrilato de metila), respectivamente; em sistemas coloidais de liberação de fármaco (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são reveladas em Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, EUA, Eds., 2005 (doravante "Remington’s").
[0112] Os termos "administrar", "administrando" ou "administração" com referência a um composto, a uma composição ou a uma formulação da invenção, significam introduzir o composto no sistema do animal que necessita de tratamento. Quando um composto da invenção é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos, é entendido que a "administração" e suas variantes, incluem a introdução concomitante e/ou sequencial do composto e dos outros agentes ativos.
[0113] As composições aqui descritas podem ser administradas sistêmica ou localmente, por exemplo: oralmente (por exemplo, com o uso de cápsulas, pós, soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos sublinguais e semelhantes), por inalação (por exemplo, com um aerossol, gás, inalador, nebulizador ou semelhantes), ao ouvido (por exemplo, com o uso de gotas para ouvido), topicamente (por exemplo, com o uso de cremes, géis, linimentos, loções, pomadas, pastas, emplastros transdérmicos, etc.), oftalmicamente (por exemplo, com colírios, géis oftálmicos, pomadas oftálmicas), retalmente (por exemplo, com o uso de enemas ou supositórios), nasal, bucal, vaginalmente (por exemplo, com o uso de duchas, dispositivos intrauterinos, supositórios vaginais, anéis vaginais ou comprimidos vaginais, etc.), via um reservatório implantado ou semelhantes, ou parenteralmente dependendo da severidade e do tipo da doença sendo tratada.
[0114] O termo "parenteral", como aqui usado, inclui, mas não se limita a, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. De preferência, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente.
[0115] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser oralmente administradas sob qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões aquosas. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não se limitam a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, glicol propilênico, glicol 1,3-butilênico, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodoeiro, de amendoim, de milho, de germe (de trigo), de oliva, de rícino, e de gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, poli(glicóis etilênicos) e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem, também, incluir compostos auxiliares como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, adoçantes, flavorizantes, e perfumantes.
[0116] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com ao menos um veículo ou excipiente inerte, farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio, ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou extensores como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes como glicerol, d) agentes de desintegração como ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solubilização como parafina, f) aceleradores de absorção como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) adsorventes como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas dos mesmos. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para mascarar um gosto desagradável ou para retardar a desintegração e a adsorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material retardante como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera. Pode ser utilizado um material de mascaramento de gosto, solúvel em água, como hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose.
[0117] As formulações de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que são adequadas para administração oral podem ser preparadas como unidades individuais como comprimidos, pílulas, trociscos, pastilhas losângicas, suspensão aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, por exemplo cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires. As formulações de um composto pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas.
[0118] Formulações para uso oral podem, também, ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles nas quais o ingrediente ativo é misturado com carreador solúvel em água como poli(glicol etilênico) ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
[0119] Os compostos ativos podem, também, estar sob a forma microencapsulada com um ou mais excipientes conforme mencionados acima.
[0120] Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e agentes suspensores. Se desejados, podem ser adicionados determinados agentes adoçantes e/ou flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, glicol propilênico, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem, também, conter um demulcente, um conservante, agentes flavorizantes e corantes e antioxidante.
[0121] Formas injetáveis estéreis das composições aqui descritas (por exemplo, para administração parenteral) podem ser suspensão aquosa ou oleosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica com o uso de agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspensores adequados. A preparação injetável estéril pode, também, ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol ou PEG400. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, óleos fixos (não voláteis), estéreis, são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio suspensor. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser utilizado incluindo monoou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de compostos injetáveis, do mesmo modo óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem, também, conter um dispersante ou diluente à base de álcool de cadeia longa, como carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente utilizados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas farmaceuticamente aceitáveis ou de outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, podem, também, ser utilizados para os propósitos de formulações injetáveis.
[0122] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão de um composto de Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de arachis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para produzir uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
[0123] As suspensões aquosas de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceutiacamente aceitável do mesmo, contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente suspensor, como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, e goma acácia, e agentes dispersantes ou umectantes como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol) um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno-sorbitano). A suspensão aquosa pode, também, conter um ou mais conservantes como p-hidroxi-benzoato de etila ou p-hidroxi-benzoato de n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina.
[0124] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou em outro meio injetável estéril antes do uso.
[0125] As microemulsões ou soluções injetáveis podem ser introduzidas na corrente sanguínea de um paciente por injeção de bolo local. Alternativamente, pode ser vantajosa a administração da solução ou da microemulsão em uma tal maneira que mantém uma concentração circulante constante do presente composto. A fim de manter uma tal concentração constante, pode ser utilizado um dispositivo de liberação intravenosa contínua. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.
[0126] Composições para administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios, que podem ser preparados por misturação dos compostos aqui descritos com carreadores ou excipientes não irritantes, adequados, como manteiga de cacau, cera de abelha, poli(glicol etilênico) ou uma cera para supositórios que é sólida à temperatura ambiente mas líquida à temperatura corporal e, portanto, funde-se dentro do reto ou da cavidade vaginal e libera o composto ativo. Outras formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões vaginais, cremes, géis, pastas, espumas ou aspersões.
[0127] As composições farmacêuticas, aqui descritas, podem ser, também, administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis à aplicação tópica, incluindo doenças do olho, do ouvido, da pele, ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou para cada um destes órgãos.
[0128] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto, aqui descrito, incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado, sob condições estéreis, com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou agentes tamponantes necessários, que podem ser requeridos. Formulação oftálmica, gotas para ouvido, e colírios, são, também, considerados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção considera o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecerem liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por dissolução ou dispensação do composto em um meio adequado. Intensificadores de absorção podem, também, ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada pelo fornecimento de uma membrana controladora de taxa ou pela dispensação do composto em um gel polimérico ou em uma matriz polimérica. Aplicação tópica no trato intestinal inferior pode ser realizada com uma formulação de supositório retal (veja acima) ou com uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos podem ser, também, usados.
[0129] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada adequada que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Carreadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicol propilênico, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção adequada ou um creme adequado que contém os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores adequados incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2- octildodecanol, álcool benzílico e água.
[0130] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril, isotônica, de pH ajustado, ou, de preferência, como soluções em solução salina estéril, isotônica, de pH ajustado, com ou sem um conservante como cloreto de benzalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada como petrolato. Para tratamento do olho ou de outros tecidos externos, por exemplo, da boca e da pele, as formulações podem ser aplicadas como uma pomada tópica ou um creme tópico que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075% a 20%, em peso. Quando formulados em uma pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada oleosa, parafínica ou miscível em água.
[0131] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base cremosa de óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base cremosa pode incluir um álcool poli-hídrico, ou seja, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxila, como glicol propilênico, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e poli(glicol etilênico) (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que intensifica a absorção ou a penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
[0132] A fase oleosa das emulsões preparadas usando um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceutiacamente aceitável do mesmo, pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificante (também conhecido como emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de ao menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Um emulsificante hidrofílico pode ser incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. Em algumas modalidades, o emulsificante inclui ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a denominada cera emulsificante, e a cera junta com o óleo e a gordura compõe a denominada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosa dispersada das formulações cremosas. Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem Tween™-60, Span™-80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e laurilsulfato de sódio.
[0133] As composições farmacêuticas podem, também, ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de adsorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais. As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 micrômetro a 500 micrômetros (incluindo as partículas em uma faixa de entre 0,1 micrômetro e 500 micrômetros em incrementos micrométricos como 0,5, 1, 30, 35 micrômetros, etc.), que é administrada por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares.
[0134] A composição farmacêutica (ou formulação farmacêutica) para uso pode ser embalada em uma variedade de maneiras dependendo do método usado para administrar o fármaco. De modo geral, um artigo para distribuição inclui um recipiente que tem depositado dentro do mesmo a formulação farmacêutica sob uma forma adequada. Os recipientes adequados são bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica e incluem materiais como garrafas (de plástico ou de vidro), sachês, ampolas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, e semelhantes. O recipiente pode, também, incluir uma montagem à prova de adulteração para evitar o acesso irresponsável aos conteúdos da embalagem. Adicionalmente, o recipiente tem depositado sobre o mesmo um rótulo que descreve os conteúdos do recipiente. O rótulo pode, também, incluir, advertências adequadas.
[0135] As formulações podem ser embaladas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo ampolas vedadas e frascos vedados, e podem ser armazenadas sob uma condição secada por congelamento (liofilizada) que exige apenas a adição do carreador líquida estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções para injeções improvisadas são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos estéreis e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. As formulações de dosagem unitária são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose diária unitária, conforme citada aqui acima, ou uma fração adequada da mesma, do ingrediente ativo.
[0136] Em outro aspecto, um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser formulado em uma composição veterinária que compreende um carreador veterinário. Os carreadores veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos, que, são, sob outros aspectos, inertes ou aceitos na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas parenteral, oralmente ou por qualquer outra rota desejada.
Métodos terapêuticos
[0137] A produção aumentada de NO ou a concentração aumentada de cGMP em um tecido resulta em vasodilatação, inibição de agregação e adesão de plaquetas, efeitos anti-hipertensivos, efeitos de antirremodelagem, efeitos antifibróticos, efeitos antiapoptóticos, efeitos anti-inflamatórios e efeitos de transmissão de sinal neuronal, dentre outros efeitos.
[0138] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao tratamento de determinados distúrbios pelo uso de certos pró-fármacos de determinados estimuladores da sGC, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou de composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, sozinhos ou em combinação, em um paciente que necessita do mesmo.
[0139] A presente revelação refere-se a certos pró-fármacos de estimuladores da guanilato ciclase solúvel (sGC), aos sais farmaceuticamente aceitáveis e às suas formulações farmacêuticas e ao uso deles, sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, para o tratamento e/ou a prevenção de várias doenças, em que um aumento na concentração de NO ou um aumento na concentração de cGMP poderia ser desejável.
[0140] Em outras modalidades, os compostos aqui revelados são pró- fármacos dos estimuladores da sGC que podem ser úteis na prevenção e/ou no tratamento de doenças e distúrbios caracterizados por biodisponibilidade reduzida indesejável de NO e/ou por sensibilidade reduzida indesejável ao NO em um sistema biológico (por exemplo, no corpo humano), como aqueles associados com condições de estresse oxidativo ou estresse nitrosativo.
[0141] O termo "doença cardiovascular" (ou "distúrbio cardiovascular"), como aqui usado, refere-se à uma doença baseada nos sintomas anormais de órgãos circulatórios como o coração, os vasos sanguíneos (artérias, capilares, e veias) ou ambos. O termo inclui, também, qualquer doença que afeta o sistema cardiovascular em geral, incluindo doença cardíaca, doenças vasculares do cérebro, doenças vasculares do rim, do fígado e dos órgãos associados, ou do pulmão, e doença arterial periférica, dentre outras.
[0142] Uma "doença cardiovascular relacionada com sGC" é uma em relação à qual o sistema NO/sGC/cGMP é conhecido ou suspeita-se que esteja envolvido, e é uma doença cardiovascular que pode ser tratada ou prevenida pela ativação/estimulação de sGC, pela ativação de uma NO- sintase, ou pela adição de NO ou de um doador de NO ou de um precursor de NO como L-Arginina ou L-citrulina, ou pela inibição de uma enzima PDE (fosfodiesterase) responsável pela decomposição de cGMP, ou uma combinação de quaisquer dentre os métodos acima.
[0143] O termo "vasodilatação", como aqui usado, refere-se ao alargamento dos vasos sanguíneos. Ela resulta do relaxamento das células de músculo liso dentro das paredes dos vasos, em particular nas veias largas, artérias largas, e arteríolas menores. Em essência, o processo é oposto à "vasoconstrição", que é o estreitamento dos vasos sanguíneos. Quando os vasos sanguíneos dilatam-se, o fluxo de sangue é aumentado devido a um decréscimo na resistência vascular. Portanto, a dilatação dos vasos sanguíneos arteriais (principalmente das arteríolas) decresce a pressão sanguínea. A resposta pode ser intrínseca (devido aos processos locais no tecido circundante) ou extrínseca (devido aos hormônios ou ao sistema nervoso). Além disso, a resposta pode estar localizada em um órgão específico (dependendo das necessidades metabólicas de um tecido específico, como durante exercício árduo), ou pode ser sistêmica (vista ao longo da circulação sistêmica inteira).
[0144] O termo "vasoconstrição", como aqui usado, refere-se ao estreitamento de um vaso sanguíneo devido à contração muscular. A vasoconstrição é um mecanismo pelo qual o corpo regula e mantém a pressão arterial média (PAM). A vasoconstrição generalizada habitualmente resulta em um aumento na pressão sanguínea sistêmica, mas pode, também, ocorrer em tecidos específicos, causando uma redução localizada no fluxo sanguíneo.
[0145] Como usado aqui, o termo "broncoconstrição" é utilizado para definir a constrição das vias aéreas nos pulmões devido à contratura do músculo liso circundante, com consequentes tosse, respiração dificultosa ou ruidosa, e encurtamento da respiração. A condição tem numerosas causas, a mais comum sendo asma. Exercício e alergias podem ocasionar os sintomas em um indivíduo, que sob outras condições, é assintomático. Outras condições como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) podem, também, estar presentes com a broncoconstrição.
[0146] Em toda esta revelação, os termos "hipertensão", "hipertensão arterial" ou "pressão sanguínea alta (PSA)" são usados, de modo intercambiável, e referem-se a uma condição crônica extremamente comum e elevadamente evitável na qual a pressão sanguínea (PS) nas artérias é mais alta que a pressão sanguínea normal ou desejada. Se não adequadamente controlada, ela representa um fator de risco significativo para várias condições cardiovasculares e renais graves. A hipertensão pode ser uma doença primária, chamada de "hipertensão essencial" ou "hipertensão idiopática", ou pode ser causada por, ou estar relacionada com, outras doenças, em cujo caso ela é classificada como "hipertensão secundária". A hipertensão essencial representa 90% a 95% de todos os casos.
[0147] Como usado aqui, o termo "hipertensão resistente" refere-se à hipertensão que permanece acima da pressão sanguínea alvo (habitualmente menor que 140/90 mmHg, embora um alvo mais baixo, menor que 130/80 mmHg, seja recomendado para pacientes com diabetes comórbido ou doença renal), não obstante o uso simultâneo de três agentes anti-hipertensivos que pertencem a diferentes classes de fármacos anti-hipertensivos. Pessoas que necessitam de quatro ou mais fármacos para controlar a pressão sanguínea delas são, também, consideradas como tendo hipertensão resistente. A hipertensão é uma condição comórbida extremamente comum em diabetes, que afeta ~20% a 60% dos pacientes com diabetes, dependendo da obesidade, da etnicidade, e da idade. Este tipo de hipertensão é aqui chamado de "hipertensão diabética". Em diabetes tipo 2, a hipertensão está, com frequência, presente como parte da síndrome metabólica de resistência à insulina que também inclui obesidade central e dislipidemia. Em diabetes tipo 1, a hipertensão pode indicar o início de neuropatia diabética.
[0148] "Hipertensão pulmonar (HP)", como aqui usada, é uma doença caracterizada por elevações prolongadas da pressão sanguínea na vasculatura pulmonar (artéria pulmonar, veia pulmonar e capilares pulmonares), o que resulta em hipertrofia cardíaca direita, conduzindo, finalmente, para insuficiência cardíaca direita e morte. Os sintomas comuns da HP incluem encurtamento da respiração, tonteira e desmaio, todos os quais são exacerbados pelo esforço. Sem tratamento, a expectativa de vida mediana após o diagnóstico é de 2,8 anos. A HP existe sob muitas formas diferentes, que são categorizadas de acordo com a etiologia delas. As categorias incluem hipertensão arterial pulmonar (HAP), HP com doença cardíaca esquerda, HP associada com doenças pulmonares e/ou hipoxemia, HP devido à doença trombótica e/ou embólica crônica, e HP variada. HAP é rara na população em geral, mas a prevalência aumenta em associação com determinas condições comuns como infecção por HIV, escleroderma e doença das células falciformes. Outras formas de HP são, de modo geral, mais comuns do que a HAP, e, por exemplo, a associação de HP com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma preocupação específica. O tratamento atual de hipertensão pulmonar depende do estádio e do mecanismo da doença.
[0149] O termo "doença arterial coronariana" refere-se a uma condição na qual o fornecimento de sangue ao músculo cardíaco está parcial ou completamente interrompido (isquemia do músculo cardíaco ou miocárdio). Este fornecimento de sangue reduzido para o miocárdio pode resultar em numerosas "síndromes miocárdicas agudas": dor no peito ("angina", também chamada de "angina de peito", estável ou instável) e tipos diferentes de ataques cardíacos ("infarto do miocárdio" ou IM). Uma causa comum de doença arterial coronariana é "aterosclerose" que se refere ao endurecimento das artérias, devido aos depósitos graxos nas paredes das artérias que, então, pode progredir mediante a formação de placas ateroscleróticas, para estreitamento e finalmente interrupção do fluxo sanguíneo para a artéria. Este processo de aterosclerose pode afetar, também, outras artérias, mas não apenas aquelas do coração. Um coágulo sanguíneo é a causa mais comum do entupimento da artéria, visto que, habitualmente, a artéria já está parcialmente entupida devido à placa aterosclerótica (ateroma); o ateroma pode romper ou rasgar, levando à formação de um coágulo. Ocasionalmente, a doença arterial coronariana é causada por espasmo de uma artéria coronária, que pode ocorrer espontaneamente ou como resultado do uso de drogas (por exemplo, cocaína, nicotina). Raramente, a causa de doença arterial coronariana é um defeito congênito, uma infecção viral (por exemplo, doença de Kawasaki), lúpus eritematoso sistêmico (lúpus), inflamação das artérias (arterite), um coágulo sanguíneo que se transferiu de uma câmara cardíaca para uma das artérias coronárias ou dano físico (por exemplo, de lesão ou terapia de radiação).
[0150] "Angina instável", como aqui usada, refere-se a uma alteração no padrão de sintomas de angina que incluem angina prolongada ou piorada e novo início de sintomas graves.
[0151] O IM (infarto do miocárdio) pode ser classificado em dois tipos: IM "sem elevação do segmento-ST" e IM "com elevação do segmento-ST". As complicações das síndromes coronarianas agudas dependem de quanto, quão longo, e onde a artéria coronariana está entupida. Se o entupimento afeta uma grande quantidade do músculo cardíaco, o coração não bombeará de modo eficaz. Se o entupimento interromper o fluxo sanguíneo para o sistema elétrico do coração, o ritmo cardíaco pode ser afetado. Quando um ataque cardíaco ocorre, parte do miocárdio morre. O tecido morto e o tecido cicatricial que o substitui, não mais se contrai. O tecido cicatricial algumas vezes expande-se ou dilata-se quando o restante do coração tenta contrair- se. Consequentemente, há menos músculo para bombear o sangue. Se músculo suficiente morre, a capacidade de bombeamento do coração pode ser reduzida de tal modo que o coração não pode mais satisfazer às necessidades corporais de oxigênio e de sangue. Insuficiência cardíaca, pressão sanguínea baixa ou ambas, então, desenvolvem-se. Se mais da metade do miocárdio for danificada ou morrer, o coração, de modo geral, não poderá funcionar, e é provável grave comprometimento cardíaco ou morte.
[0152] Como usada, "Insuficiência cardíaca (IC)" é um distúrbio progressivo de remodelagem miocárdica ventricular esquerda (VE) que culmina em uma síndrome clínica complexa na qual a função cardíaca prejudicada e a congestão circulatória são as características limitadoras, e resulta em liberação insuficiente de sangue e de nutrientes para os tecidos corporais. A condição ocorre quando o coração está lesionado ou tem trabalhado excessivamente e é incapaz de bombear para fora todo o sangue, proveniente da circulação sistêmica, que retorna para o mesmo. À medida que menos sangue é bombeado para fora do coração, o sangue, que retorna para o coração, recua, e fluido acumula-se em outras partes do corpo. A insuficiência cardíaca também prejudica a capacidade renal para eliminar sódio e água, complicando ainda mais a retenção de fluido. A insuficiência cardíaca é caracterizada por disfunção autonômica, ativação neuro-hormonal e superprodução de citocinas, o que contribui para a insuficiência cardíaca progressiva. Os sintomas da insuficiência cardíaca incluem: dispneia (encurtamento da respiração) durante exercício ou repouso ou caminhada noturna devido à dificuldade respiratória súbita, ambas indicadoras de edema pulmonar; fraqueza ou fadiga geral; edema dos pés, dos tornozelos e das pernas; rápido ganho de peso; ou tosse crônica, incluindo aquela que produz muco ou sangue. Dependendo de sua apresentação clínica, a insuficiência cardíaca é classificada como de novo, transiente, aguda, pós-aguda ou crônica. A insuficiência cardíaca aguda, isto é, o início rápido ou gradual dos sintomas que necessitam de terapia urgente, pode desenvolver-se de novo como resultado de insuficiência cardíaca crônica que se torna descompensada. O termo "insuficiência cardíaca" é, com frequência, usado para significar "insuficiência cardíaca crônica". Os termos "insuficiência congestiva do coração (ICdC)" ou "insuficiência cardíaca congestiva (ICC)" são, com frequência, usados de modo intercambiável com insuficiência cardíaca crônica. As causas comuns da insuficiência cardíaca incluem doença arterial coronariana incluindo um infarto do miocárdio (ataque cardíaco) prévio, pressão sanguínea alta, fibrilação atrial, doença valvular do coração, e cardiomiopatia. Estas causam insuficiência cardíaca pela alteração da estrutura ou do funcionamento do coração.
[0153] Há dois tipos principais de insuficiência cardíaca: "insuficiência cardíaca devido à fração de ejeção reduzida (ICDFER)", também conhecida como "insuficiência cardíaca devido à disfunção sistólica ventricular esquerda" ou "insuficiência cardíaca sistólica", e "insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN)". A fração de ejeção é a proporção de sangue dentro do coração bombeada para fora do coração durante uma única contração. Ela é uma porcentagem com o valor normal estando entre 50% e 75%.
[0154] O termo "aguda" (como em IC aguda) é usado para significar o início rápido, e "crônica" refere-se à duração longa. A insuficiência cardíaca crônica é uma situação de longa duração, habitualmente com sintomatologia tratada estável. Insuficiência cardíaca "aguda descompensada" é insuficiência cardíaca piorada ou descompensada, que se refere aos episódios nos quais uma pessoa pode ser caracterizada como tendo uma alteração nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca resultando em uma necessidade de terapia urgente ou hospitalização urgente. A insuficiência cardíaca pode, também, ocorrer em situações de alto débito (então é chamada de "insuficiência cardíaca de alto débito") na qual a função sistólica ventricular é normal mas o coração não pode lidar com um aumento importante de volume sanguíneo.
[0155] Em fisiologia cardiovascular, o termo "Fração de Ejeção (FE)" é definido como a fração de sangue nos ventrículos esquerdo e direito que é bombeada para fora com cada batimento cardíaco ou ciclo cardíaco. Em matemática finita permitida pelo imageamento médico, a FE é aplicada em ambos o ventrículo direito, que ejeta sangue via a válvula pulmonar para dentro da circulação pulmonar, ou o ventrículo esquerdo, que ejeta sangue via a válvula aórtica para dentro da circulação cerebral e sistêmica.
[0156] O termo "insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP)" é comumente entendido para se referir a uma manifestação de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca com uma fração de ejeção maior que 55%. Ela é caracterizada por um decréscimo em complacência ventricular esquerda, resultando em pressão aumentada no ventrículo esquerdo. O tamanho atrial esquerdo aumentado é, com frequência, visto em ICFEP como resultado da função ventricular esquerda insatisfatória. Há um risco aumentado para insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, e hipertensão pulmonar. Os fatores de risco são hipertensão, hiperlipidemia, diabetes, ação de fumar, e apneia do sono obstrutiva. Neste tipo de insuficiência cardíaca, o músculo cardíaco contrai-se bem mas o ventrículo não se enche bem com o sangue na fase de relaxamento.
[0157] O termo "insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER)" refere-se à insuficiência cardíaca na qual a fração de ejeção é menor que 40%.
[0158] O diabetes é uma comorbidez comum em pacientes com insuficiência cardíaca e está associado com resultados mais insatisfatórios e também potencialmente compromete a eficácia dos tratamentos. Outras comorbidezes importantes incluem hipertensão sistêmica, obstrução crônica das vias aéreas, apneia do sono, disfunção cognitiva, anemia, doença renal crônica e arterite. A insuficiência cardíaca crônica está, com frequência, associada com o desenvolvimento de hipertensão pulmonar. A frequência de determinadas comorbidezes varia conforme o sexo: dentre as mulheres, hipertensão e doenças da tireoide são mais comuns, enquanto que os homens comumente sofrem de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença vascular periférica, doença arterial coronariana e insuficiência renal. A depressão é uma comorbidez frequente da insuficiência cardíaca e as duas condições podem e, com frequência, complicam-se mutuamente. Caquexia tem sido há muito tempo reconhecida como uma complicação frequente e grave da insuficiência cardíaca, afetando até 15% de todos os pacientes com insuficiência cardíaca e está associada com prognóstico desfavorável. Caquexia cardíaca é definida como a perda involuntária, não edematosa, de ao menos 6% do peso corporal durante um período de seis meses.
[0159] O termo "arritmias", como aqui usado, refere-se aos ritmos cardíacos anormais que ocorrem em mais que 90 % das pessoas que tiveram um ataque cardíaco. Algumas vezes o problema é com a parte do coração que provoca o batimento cardíaco e a frequência cardíaca pode tornar-se muito lenta, outras vezes os problemas podem fazer com que o coração bata muito rápida ou irregularmente. Algumas vezes o sinal para batimento não é conduzido de uma parte do coração para a outra parte do coração e o batimento cardíaco pode tornar-se lento ou parar. Além disso, áreas do miocárdio que não morreram mas têm fluxo sanguíneo insatisfatório, podem ser irritáveis. Isto causa os problemas de ritmo cardíaco como taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular. Isto pode resultar em parada cardíaca se o coração interrompe o bombeamento inteiramente.
[0160] O "pericárdio" é o saco ou a membrana que circunda o coração. "Pericardite" ou inflamação desta membrana pode desenvolver- se como resultado de um ataque cardíaco; e pode resultar em febre, efusão pericárdica, inflamação das membranas que cobrem os pulmões (pleura), efusão pleural, e dor nas articulações. Outras complicações após um ataque cardíaco podem incluir disfunção da válvula mitral, ruptura do músculo cardíaco, uma dilatação na parede do ventrículo (aneurisma ventricular), coágulos sanguíneos, e pressão sanguínea baixa.
[0161] O termo "cardiomiopatia" refere-se ao comprometimento progressivo da estrutura e da função das paredes musculares das câmaras do coração. Os tipos principais de cardiomiopatias são dilatada, hipertrófica e restritiva. As cardiomiopatias, com frequência, causam sintomas de insuficiência cardíaca, e podem, também, causar dor no peito, desmaio e morte súbita.
[0162] Os termos "regurgitação da válvula mitral", "regurgitação mitral", "insuficiência mitral" ou "incompetência mitral" referem-se a uma situação na qual a válvula mitral do coração não fecha hermeticamente, permitindo que o sangue flua de modo retrógrado para dentro do coração. Como resultado, o sangue não pode mover-se através do coração ou para o restante do corpo de maneira eficaz, resultando em fadiga ou encurtamento da respiração.
[0163] O termo "apneia do sono" refere-se ao mais comum dos distúrbios de respiração desordenada durante o sono. É uma condição caracterizada por reduções cíclicas, intermitentes ou cessações totais do fluxo de ar, que pode ou não envolver obstrução da via aérea superior. Há três tipos de apneia do sono: apneia do sono obstrutiva, a forma mais comum, apneia do sono central e apneia do sono mista.
[0164] "Apneia do sono central (ASC)", é causada por uma disfunção no sinal cerebral normal para respirar, ao invés de entupimento físico da via aérea. A falta de esforço respiratório resulta em um aumento de dióxido de carbono no sangue, o que pode despertar o paciente. A ASC é rara na população geral, mas é uma ocorrência relativamente comum em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.
[0165] Como usado aqui, o termo "síndrome metabólica", "síndrome de resistência à insulina" ou "síndrome X", refere-se a um grupo ou agrupamento de condições metabólicas (obesidade abdominal, glicose em jejum elevada, "dislipidemia" (isto é, teores de lipídios elevados) e pressão sanguínea elevada (PSE)) que ocorrem juntas mais frequentemente do que por acaso sozinhas e que juntas promovem o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e de doença cardiovascular. A síndrome metabólica é caracterizada por um perfil lipídico específico de teor de triglicerídeos aumentado, de teor de colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol-HDL) decrescido e, em alguns casos, de teor de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol- LDL) moderadamente elevado, e também, progressão acelerada de "doença aterosclerótica" devido à pressão do componente fatores de risco. Há vários tipos de dislipidemias: "hipercolesterolemia" refere-se aos teores elevados de colesterol. Hipercolesterolemia familiar é uma forma específica de hipercolesterolemia devido a um defeito no cromossomo 19 (19p13.1-13.3). "Hipergliceridemia" refere-se aos teores elevados de glicerídeos (por exemplo, "hipertrigliceridemia" envolve teores elevados de triglicerídeos). "Hiperlipoproteinemia" refere-se aos teores elevados de lipoproteínas (habitualmente LDL, salvo indicação em contrário).
[0166] O termo "esteatose" refere-se à retenção anormal de lipídios dentro de uma célula. Ela habitualmente indica um comprometimento dos processos normais de síntese e de eliminação de triglicerídeos. Excesso de gordura acumula-se em vesículas que deslocam o citoplasma da célula. Em casos graves, a cela pode romper-se. Habitualmente a esteatose é observada no fígado porque ele é o órgão predominantemente associado com o metabolismo de gorduras. Ela também é observada no coração, nos rins e em tecidos musculares.
[0167] Como aqui usado, o termo "doença vascular periférica (DVP)", também comumente chamada de "doença arterial periférica (DAP)" ou de "doença arterial periférica oclusiva (DAPO)", refere-se à obstrução de artérias grandes não dentro da vasculatura do arco coronário, aórtico ou no cérebro. A DVP pode resultar de aterosclerose, processos inflamatórios que resultam em estenose, uma embolia, uma formação de trombo ou outros tipos de oclusões. Ela causa "isquemia (falta de fornecimento de sangue)" aguda ou crônica. Com frequência a DVP é um termo usado para se referir aos bloqueios ateroscleróticos encontrados na extremidade inferior. A DVP também inclui um subconjunto de doenças classificadas como doenças microvasculares que resultam do estreitamento episódico das artérias (por exemplo, o "fenômeno de Raynaud"), ou o alargamento das mesmas (eritromelalgia), isto é, espasmos vasculares. As doenças arteriais periféricas incluem vasculite trombótica oclusiva, doença arterial periférica oclusiva, doença de Raynaud, e síndrome de Raynaud. Os sintomas comuns são pés frios ou perna fria, claudicação intermitente, dor de membro inferior e isquemia crítica de membro (necrose e úlceras de membro inferior). O diagnóstico e as diretrizes de tratamento para a doença arterial periférica podem ser encontrados em Eur. J. Vasco Endovasc. Surg, 2007, 33(1), Sl.
[0168] O termo "estenose", como aqui usado, refere-se a um estreitamento anormal em um vaso sanguíneo ou em outro órgão tubular ou em outra estrutura tubular. Ela também é chamada, algumas vezes, de uma "estrictura" (como uma estrictura uretral). O termo "coarctação" é um sinônimo, mas é comumente usado apenas no contexto de coarctação aórtica. O termo "restenose" refere-se à recorrência de estenose após um procedimento.
[0169] O termo "trombose" refere-se à formação de um coágulo sanguíneo ("trombo") dentro de um vaso sanguíneo, que obstrui o fluxo de sangue através do sistema circulatório. Quando um vaso sanguíneo é lesionado, o corpo usa plaquetas (trombócitos) e fibrina para formar um coágulo sanguíneo para evitar a perda de sangue. Alternativamente, mesmo quando um vaso sanguíneo não é lesionado, coágulos sanguíneos podem formar-se no corpo se as condições adequadas apresentarem-se aos mesmos. Se a coagulação sanguínea for muito grave e o coágulo soltar-se, o coágulo em percurso é agora conhecido como um "êmbolo". O termo "tromboembolia" refere-se à combinação de trombose e sua complicação principal, "embolia". Quando um trombo ocupa mais que 75% da área superficial do lúmen de uma artéria, o fluxo sanguíneo fornecido ao tecido é reduzido de modo suficiente para causar os sintomas de teor de oxigênio decrescido (hipoxia) e acúmulo de produtos metabólicos como ácido láctico ("gota"). Obstrução maior que que 90% pode resultar em anoxia, a privação completa de oxigênio e "infartação", um modo de morte celular.
[0170] Uma "embolia" (plural embolias) é o evento de deslocamento de um êmbolo (uma massa intravascular solta capaz de obstruir leitos capilares arteriais em um sítio afastado de sua origem) para dentro de um vaso capilar estreito de um leito arterial o que causa um bloqueio (oclusão vascular) em uma parte distante do corpo. Isto não deve ser confundido com um trombo que bloqueia no sítio de origem. O material que forma a embolia pode ter numerosas origens diferentes: se o material é sangue, o "êmbulo" é chamado de um "trombo"; o material sólido poderia, também, compreender gordura, resíduos bacterianos, tecido infectado, etc.
[0171] "Isquemia" é uma restrição no fornecimento de sangue para os tecidos, o que causa uma deficiência de oxigênio e de glicose que são necessários para o metabolismo celular (para manter o tecido vivo). A isquemia é, de modo geral, causada por problemas com os vasos sanguíneos, com dano resultante no tecido ou disfunção resultante do tecido. Ele significa, também anemia local em uma determinada parte de um corpo, algumas vezes resultante de congestão (como vasoconstrição, trombose ou embolia). Se a "isquemia" ocorre no músculo cardíaco (ou "miocárdio"), a isquemia é chamada de isquemia do miocárdio. Outros tipos de isquemia são, por exemplo, isquemia cerebral, isquemia crítica de membro, e semelhantes.
[0172] "Reperfusão" ocorre quando o fornecimento de sangue retorna para o tecido após um período de isquemia. Após a restauração da circulação para o tecido, podem ser desenvolvidos processos inflamatórios e de estresse oxidativo. Um exemplo desta cadeia de eventos é isquemia- reperfusão associada com transplantes de órgãos.
[0173] "Lesão por reperfusão" é o dano em tecido causado quando o fornecimento de sangue retorna para o tecido após um período de isquemia, e inflamação e dano oxidativo resultam ao invés de restauração da função normal. A reperfusão de tecidos isquêmicos está, com frequência, associada com lesão microvascular, particularmente devido à permeabilidade aumentada de capilares e arteríolas, o que resulta em um aumento na difusão e na filtração de fluido através dos tecidos. As células endoteliais ativadas produzem mais espécies com oxigênio reativo mas menos NO após a reperfusão, e o desequilíbrio resulta em uma resposta inflamatória. As células brancas do sangue, transportadas para a área pelo fluxo sanguíneo recém-retornado, liberam inúmeros fatores inflamatórios e radicais livres em resposta à lesão no tecido. O fluxo sanguíneo restaurado traz consigo oxigênio que danifica as proteínas celulares, o DNA e as membranas plasmáticas. Este processo de isquemia-reperfusão é, também, considerado como responsável pela formação, e pela falha de cicatrização, de feridas crônicas, (por exemplo, úlceras de decúbito ou úlceras diabéticas).
[0174] O termo "angiopatia", como aqui usado, é o termo genérico para uma doença dos vasos sanguíneos (artérias, veias e capilares). A angiopatia mais comum e mais prevalecente é a "angiopatia diabética", uma complicação comum do diabetes crônico. Outro tipo comum de angiopatia é a "angiopatia amiloide cerebral" (AAC), também conhecida como angiopatia congofílica, na qual depósitos amiloides formam nas paredes dos vasos sanguíneos do sistema nervoso central. O termo congofílica é usado porque a presença de agregações anormais de amiloide pode ser demonstrada por exame microscópico de tecido cerebral após a aplicação de um corante especial chamado vermelho Congo. O material amiloide é apenas encontrado no cérebro e como tal a doença não está relacionada com outras formas de amiloidose.
[0175] Um "acidente vascular cerebral", ou derrame (AVC), é a perda rápida de função cerebral (ou funções cerebrais) devido à perturbação de fornecimento de sangue ao cérebro. Este pode ser devido à "isquemia" (falta de fluxo sanguíneo com resultante fornecimento insuficiente de oxigênio e de glicose ao tecido) causada por entupimento (trombose, embolia arterial, acúmulo de gordura ou um espasmo), ou uma hemorragia (vazamento de sangue). Como resultado, a área afetada do cérebro não pode funcionar, o que poderia resultar em uma incapacidade para mover um ou mais membros em um lado do corpo, incapacidade para entender ou falar, ou uma incapacidade para ver um lado do campo visual. Os fatores de risco para acidente vascular cerebral incluem idade avançada, acidente vascular cerebral prévio ou ataque isquêmico transitório (AIT) prévio, diabetes, colesterol alto, ação de fumar cigarros e fibrilação atrial. A pressão sanguínea alta é o fator de risco modificável mais importante de acidente vascular cerebral. Um "acidente vascular cerebral isquêmico" é, às vezes, tratado em um hospital com trombólise (também conhecida como uma "quebra de coágulos"), e alguns acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos beneficiam-se da neurocirurgia. A prevenção de recorrência pode envolver a administração de fármacos antiplaquetas como aspirina e dipiridamol, controle e redução de hipertensão, e o uso de estatinas. Os pacientes selecionados podem beneficiar-se da endarterectomia carotídea e do uso de anticoagulantes.
[0176] "Demência vascular" é a 2a causa mais comum de demência dentre os idosos. Ela é mais comum dentre homens e, habitualmente, após a idade de 70 anos. Ela ocorre, com mais frequência em pessoas que têm fatores de risco vasculares (por exemplo, hipertensão, diabetes melito, hiperlipidemia, tabagismo) e naquelas que têm vários episódios de acidentes vasculares cerebrais. Muitas pessoas têm tanto demência vascular quanto mal de Alzheimer. A demência vascular ocorre, tipicamente, quando múltiplos infartos cerebrais pequenos (ou algumas hemorragias) causam suficiente perda neuronal ou axonal para comprometer a função cerebral. As demências vasculares incluem os seguintes tipos: infarto lacunar múltiplo (no qual os vasos sanguíneos pequenos são afetados e os infartos ocorrem na substância branca profunda e na substância cinzenta hemisférica); demência por múltiplos infartos (na qual os vasos sanguíneos de tamanho médio são afetados); demência por infarto único estratégico (na qual um único infarto ocorre em uma área crucial do cérebro como o giro angular ou o tálamo; demência de Binswanger ou encefalopatia arteriosclerótica subcortical (na qual demência por doença de pequenos vasos está associada com doença vascular sistêmica e hipertensão graves, deficientemente controladas, e que causa perda difusa e irregular de axônios e de mielina com gliose disseminada, morte de tecido devido a uma infartação, ou perda de fornecimento de sangue para a substância branca do cérebro).
[0177] O termo "glioma" refere-se a um tipo de tumor que inicia no cérebro ou na espinha dorsal. É chamado de um glioma porque é proveniente de células gliais. O sítio mais comum de gliomas é o cérebro. Os gliomas compõem cerca de 30% de todos os tumores do sistema nervoso central e cerebral e 80% de todos os tumores cerebrais malignos.
[0178] De acordo com o "American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", Fourth Edition (DSM-IV), o termo "disfunção sexual" abrange uma série de condições "caracterizadas por distúrbios de desejo sexual e por alterações psicofisiológicas associadas com o ciclo de resposta sexual"; embora os problemas deste tipo sejam comuns, é considerado que a disfunção sexual existe apenas quando os problemas causam angústia ao paciente. A disfunção sexual pode ser de origem física ou psicofisiológica. Ela pode existir como uma condição primária, de modo geral de natureza hormonal, embora, mais frequentemente, ela é secundária a outras condições médicas ou à terapia com fármacos para as ditas condições. Todos os tipos de disfunção sexual podem ser adicionalmente classificados como vitalícia, adquirida, situacional ou generalizada (ou combinações dos mesmos).
[0179] O DSM-IV-TR especifica cinco categorias principais de "disfunção sexual feminina": distúrbios de interesse/de desejo sexual; "distúrbios de excitação sexual (incluindo genital, subjetiva e combina)"; distúrbio orgásmico; dispareunia e vaginismo; e distúrbio de excitação sexual persistente.
[0180] "Distúrbio de excitação sexual feminina (DESF)" é definido como uma incapacidade persistente ou recorrente para alcançar ou manter níveis suficientes de excitamento sexual, o que causa angústia pessoal. O DESF abrange tanto a falta de sensações subjetivas de excitamento (isto é, distúrbio de excitação sexual subjetiva) quanto a falta de respostas somáticas como lubrificação e intumescência (isto é, distúrbio de excitação sexual genital/física) O DESF pode ser de origem estritamente psicológica, embora seja, de modo geral, causado ou complicado por fatores médicos ou fisiológicos. Hipoestrogenismo é a condição fisiológica mais comum associada com o DESF, que resulta em atrofia urogenital e em um decréscimo na lubrificação vaginal.
[0181] Como usado aqui, "disfunção erétil (DE)" é uma disfunção sexual masculina caracterizada pela incapacidade para desenvolver ou manter uma ereção do pênis durante o desempenho sexual. Uma ereção peniana é o efeito hidráulico do sangue que entra e que é retido nos corpos esponjosos dentro do pênis. O processo é, com frequência, iniciado como resultado de excitação sexual, quando sinais são transmitidos do cérebro para os nervos no pênis. A disfunção erétil é indicada quando uma ereção é difícil de produzir. As causas orgânicas mais importantes são doença cardiovascular e diabetes, problemas neurológicos (por exemplo, trauma de cirurgia de prostatectomia), insuficiências hormonais (hipogonadismo) e efeitos colaterais de fármacos.
[0182] Em uma modalidade, os compostos da Fórmula I ou da Tabela I, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são estimuladores da sGC, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são, portanto, úteis na prevenção e/ou no tratamento dos seguintes tipos de doenças, condições e distúrbios vasculares/endoteliais cardíacos, pulmonares, periféricos, hepáticos, renais ou cerebrais, relacionados com a circulação: • distúrbios relacionados com pressão sanguínea alta e fluxo sanguíneo coronariano decrescido; pressão sanguínea coronariana aguda e crônica aumentada; hipertensão arterial; distúrbio vascular resultante de complicações cardíaca e renal; distúrbios vasculares resultantes de cardiopatia, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral ou falência renal; hipertensão resistente; hipertensão diabética; hipertensão essencial; hipertensão secundária; hipertensão gestacional; pré-eclâmpsia; hipertensão portal; infarto do miocárdio; • insuficiência cardíaca, ICFEP (insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), ICFER (insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida); insuficiência cardíaca aguda e crônica; formas mais específicas de insuficiência cardíaca: insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência ventricular direita, insuficiência ventricular esquerda, insuficiência cardíaca total, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada, defeitos cardíacos congênitos, insuficiência cardíaca com defeitos valvulares, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, estenose tricúspide, insuficiência tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos valvulares combinados; insuficiência cardíaca diabética; cardiomiopatia alcoólica ou cardiomiopatias de armazenamento; insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca sistólica; fases agudas de uma insuficiência cardíaca crônica existente (insuficiência cardíaca piorada); disfunção diastólica ou sistólica; insuficiência coronariana; arritmias; redução da pré-carga ventricular; hipertrofia cardíaca; insuficiência cardíaca/síndrome cardiorrenal; hipertensão portal; lesão ou disfunção endotelial; distúrbios de ritmo atrioventricular e distúrbios de condução: bloqueios atrioventriculares de graus I-III (BAV I-III), taquiarritmia supraventricular, fibrilação atrial, flutter atrial, fibrilação ventricular, flutter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia Torsade-de-pointes, extrassístoles atrial e ventricular, extrassístoles juncionais atrioventriculares, síndrome do nó sinoatrial, síncopes, taquicardia por reentrada nodal atrioventricular; síndrome de Wolff-Parkinson-White ou síndrome coronariana aguda; cardiomiopatia do Boxer; contração ventricular prematura; cardiomiopatia; cardiomiopatia induzida por câncer; cardiotoxicidade induzida por quimioterapia; • distúrbios tromboembólicos e isquemias; isquemia do miocárdio; infarto; infarto do miocárdio; ataque cardíaco; insuficiência do miocárdio; disfunção endotelial; acidente vascular cerebral; ataques isquêmicos transientes (AITs); tromboanginite obstrutiva; angina de peito estável ou instável; espasmos coronarianos ou espasmos das artérias periféricas; angina variante; angina de Prinzmetal; hipertrofia cardíaca; pré-eclâmpsia; distúrbios trombogênicos; dano por isquemia-reperfusão; isquemia-reperfusão associada com transplante de órgão; isquemia- reperfusão associada com transplante de pulmão, transplante pulmonar, transplante cardíaco, falha do enxerto venoso; conservação de substitutos sanguíneos em pacientes com trauma; • doença vascular periférica; doença arterial periférica; doença arterial periférica oclusiva; hipertonia; síndrome de Raynaud (primária ou secundária) ou fenômeno de Raynaud (primário e secundário); doença de Raynaud; isquemia de membro crítico; embolia periférica; claudicação intermitente; crise vaso-oclusiva; distrofia muscular, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker; anormalidades da microcirculação; controle de vazamento ou permeabilidade vascular; estenose do canal vertebral lombar; vasculite trombótica oclusiva; vasculite trombótica; distúrbios de perfusão periférica; trombose arterial e venosa; microalbuminúria; neuropatias periférica e autonômica; dor neuropática diabética; microangiopatias diabéticas; doença veno-oclusiva hepática; crise vaso-oclusiva na anemia falciforme; crise hipertensiva; • edema; edema renal devido à insuficiência cardíaca; • mal de Alzheimer; doença de Parkinson; demências vasculares; comprometimento cognitivo vascular; vasoespasmo cerebral; síndrome miastênica congênita; hemorragia subaracnoide; lesão cerebral traumática; melhoria da percepção, capacidade para concentração, capacidade para aprendizado ou desempenho de memória após distúrbios cognitivos como aqueles que ocorrem em comprometimento cognitivo leve, distúrbios de memória e de aprendizado relacionados com a idade, perda de memória relacionada com a idade, demência vascular, lesão da cabeça, acidente vascular cerebral, demência após acidente vascular cerebral, lesão pós-traumática da cabeça, distúrbios gerais de concentração e distúrbios de concentração em crianças com problemas de aprendizado e de memória; demência do corpo de Lewy; demência com degeneração do lobo frontal incluindo a síndrome de Pick; paralisia nuclear progressiva; demência com degeneração corticobasal; Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA); doença de Huntington; desmielinação; Esclerose Múltipla; degeneração talâmica; demência de Creutzfeldt-Jakob; demência por HIV; esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff; Atrofia de Múltiplos Sistemas e outras formas de Parkinsonismo Plus; distúrbios de movimento; neuroproteção; ansiedade, tensão e depressão ou transtorno de estresse pós-traumático (TEPT); transtorno bipolar; esquizofrenia; distúrbios do sono e disfunção sexual relacionados com o SNC (Sistema Nervoso Central); transtornos alimentares patológicos e uso de alimentos luxuosos e drogas viciantes; controle da perfusão cerebral; enxaquecas; profilaxia e controle das consequências de infarto cerebral (apoplexia cerebral); profilaxia e controle das consequências de acidente vascular cerebral, isquemias cerebrais e lesão da cabeça; neuropatias associadas a uma doença do SNC; dor neuropática, dor neuropática associada à MS; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática associada ao herpes-zóster; dor neuropática associada com cirurgia da coluna; • choque; choque cardiogênico; sepse; choque séptico; choque anafilático; aneurisma; controle da ativação de leucócitos; inibição ou modulação da agregação de plaquetas; síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO); falência múltipla dos órgãos (FMO); • condições pulmonares/respiratórias: hipertensão pulmonar (HP); hipertensão arterial pulmonar (HAP), e remodelagem vascular pulmonar associada; remodelagem vascular sob a forma de trombose localizada e hipertrofia cardíaca direita; hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária; hipertensão pulmonar secundária; hipertensão pulmonar familiar; hipertensão pulmonar esporádica; hipertensão pulmonar pré- capilar; hipertensão pulmonar idiopática; outras formas de hipertensão pulmonar (HP); hipertensão pulmonar (HP) associada com doença ventricular esquerda, HIV, SCD, tromboembolia (HPTC, Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica), sarcoidose, DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica), fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), lesão pulmonar aguda, deficiência de alfa-1-antitripsina (DA1AT), enfisema pulmonar, enfisema induzido pelo fumo e fibrose cística (FC); arteriopatia pulmonar trombótica; arteriopatia pulmonar plexogênica; fibrose cística; broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar; síndrome respiratória aguda; fibrose pulmonar, transplante de pulmão; doenças asmáticas; • hipertensão pulmonar associada ou relacionada com: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, hipertensões dos grupos I, II, III, IV e V conforme a OMS (Organização Mundial da Saúde), doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença veno-oclusiva pulmonar, vasculite pulmonar, doença vascular do colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada durante o sono, apneia do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar- capilar, doença das células falciformes, outros distúrbios de coagulação, tromboembolia crônica, embolia pulmonar; embolia pulmonar devido a tumor, a parasitas ou a material estranho; doença de tecido conjuntivo, lúpus, nefrite lúpica, esquistossomíase, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar, histiocitose X, linfangiomatose, vasos pulmonares comprimidos; vasos pulmonares comprimidos devido à adenopatia, a tumor ou à mediastinite fibrosante; • condições ou doenças arteroscleróticas: aterosclerose; aterosclerose associada com lesão endotelial, adesão e agregação de plaquetas e monócitos, migração ou proliferação de músculo liso; restenose; restenose desenvolvida após terapias de trombólise, angioplastias transluminais percutâneas (ATPs), angioplastias coronarianas transluminais (ACTs), transplante de coração, operações de derivação ou processos inflamatórios; • danos microvasculares e macrovasculares (vasculite); teores aumentados de fibrinogênio e de DLD de baixa densidade; concentração aumentada de inibidor de ativador de plasminogênio-1 (PA-1); • síndrome metabólica; doenças metabólicas ou doenças associadas com síndrome metabólica: obesidade; gordura subcutânea excessiva; adiposidade excessiva; diabetes; pressão sanguínea alta; distúrbios relacionados com lipídios, hiperlipidemias, dislipidemia, hipercolesterolemias, teor diminuído de colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol-HDL), níveis moderadamente elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol-LDL), hipertrigliceridemias, hipergliceridemia, hipolipoproteinemias, sitosterolemia, doença do fígado gorduroso, doença do fígado gorduroso alcoólico (AFLD), doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), hepatite; pré-eclâmpsia; progressão de doença renal policística; esteatose hepática ou acúmulo anormal de lipídios no fígado, esteato-hepatite não alcoólica (NASH); esteatose cardíaca, esteatose renal ou esteatose muscular; alfabetalipoproteinemia; sitosterolemia; xantomatose; doença de Tangier; hiperamonemia e doenças relacionadas; encefalopatias hepáticas; outras encefalopatias tóxicas; síndrome de Reye; • distúrbios sexuais, ginecológicos e urológicos das condições: disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina; disfunção de excitação sexual feminina; distúrbio de excitação sexual hipoativa; atrofia vaginal; dispaneuria; vaginite atrófica; hiperplasia prostática benigna (HPB), hipertrofia prostática, aumento prostático; obstrução da saída da bexiga; síndrome da bexiga dolorosa (SBD); cistite intersticial (CI); bexiga hiperativa; bexiga neurogênica e incontinência; neuropatia diabética; dismenorreia primária e dismenorreia secundária; síndromes do trato urinário inferior (STUI); endometriose; dores pélvicas; doenças benignas e malignas dos órgãos do sistema urogenital masculino e do sistema urogenital feminino; • doença renal crônica; insuficiências renais aguda e crônica; falências renais aguda e crônica; nefrite lúpica; doenças renais subjacentes ou relacionadas: hipoperfusão, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomeruloesclerose, doenças tubulointersticiais, doenças nefropáticas, doenças renais congênitas e primárias, nefrite; doenças que apresentam excreção de creatinina e/ou de água anormalmente reduzida; doenças que apresentam concentrações sanguíneas anormalmente aumentadas de ureia, de potássio e/ou de creatinina; doenças que apresentam atividade alterada de enzimas renais, doenças caracterizadas pela atividade alterada da glutamil-sintetase; doenças que apresentam osmolaridade de urina alterada ou volume de urina alterado; doenças que apresentam microalbuminuria aumentada, doenças que apresentam macroalbuminuria; doenças que apresentam lesões de glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou necessidade de diálise; sequelas de insuficiência renal; edema pulmonar relacionado com insuficiência renal; insuficiência renal relacionada com insuficiência cardíaca; insuficiência renal relacionada com uremia ou anemia; distúrbios de eletrólitos (hipercaliemia, hiponatremia); distúrbios dos ossos e de metabolismo de carboidratos; lesão renal aguda; • doenças ou distúrbios oculares como glaucoma, retinopatia e retinopatia diabética.
[0183] O termo "inflamação" refere-se à resposta biológica complexa de tecidos vasculares aos estímulos nocivos, como patógenos, células danificadas, ou agentes irritantes. Os sinais clássicos de inflamação aguda são dor, calor, vermelhidão, inchação, e perda de função. A inflamação é um intento protetor realizado pelo organismo para remover os estímulos lesivos e para iniciar o processo de cura. A inflamação não é um sinônimo de infecção, embora as duas estejam correlacionadas (a primeira sendo, com frequência, o resultado da última). A inflamação pode, também, ocorrer na ausência de infecção, embora tais tipos de inflamação sejam, habitualmente, inadaptados (como em aterosclerose). A inflamação é uma resposta estereotipada, e portanto, é considerada como um mecanismo de imunidade inata, em comparação com a imunidade adaptativa, que é específica para cada patógeno. A destruição progressiva do tecido na ausência de inchação comprometeria a sobrevivência do organismo. Por outro lado, a inflamação crônica poderia resultar em doenças para o hospedeiro, como febre do feno, periodontite, aterosclerose, artrite reumatoide, e mesmo câncer (por exemplo, carcinoma da vesícula biliar). É por esta razão que a inflamação é normalmente rigorosamente regulada pelo corpo. A inflamação pode ser classificada com aguda ou crônica. "Inflamação aguda" é a resposta inicial do corpo aos estímulos nocivos e é produzida pelo movimento aumentado de plasma e leucócitos (especialmente granulócitos) do sangue para dentro dos tecidos lesionados. Uma cascata de eventos bioquímicos propaga-se e amadurece a resposta inflamatória, envolvendo o sistema vascular local, o sistema imune, e várias células dentro do tecido lesionado. A inflamação prolongada, conhecida como "inflamação crônica", resulta em uma substituição progressiva do tipo de células presentes no sítio de inflamação e é caracterizada por destruição e cicatrização simultâneas do tecido a partir do processo inflamatório.
[0184] Em uma outra modalidade, os compostos da Fórmula I ou da Tabela I, ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são estimuladores da sGC, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são, portanto, úteis na prevenção e/ou no tratamento dos seguintes tipos de doenças, condições e distúrbios cardíacos, pulmonares, periféricos, hepáticos, renais, digestivos ou do sistema nervoso central, que podem envolver inflamação ou um processo inflamatório: • inflamação do músculo cardíaco (miocardite); miocardite crônica; miocardite aguda; miocardite viral; • vasculite; pancreatite; peritonite; doenças reumatoides; • doença inflamatória renal; doenças imunológicas renais: rejeição de transplante renal, doença renal induzida por complexos imunes, nefropatia induzida por toxinas, nefropatia induzida por agente de contraste; neuropatia diabética e neuropatia não diabética, pielonefrite, cistos renais, nefroesclerose, nefroesclerose hipertensiva e síndrome nefrótica; • inflamações intersticiais crônicas, doenças inflamatórias intestinais (DII), doença de Crohn, Colite Ulcerativa (CU); • doenças inflamatórias da pele; • doenças inflamatórias dos olhos, blefarite, síndrome do olho seco, e Síndrome de Sjogren; fibrose ocular.
[0185] O termo "cicatrização de ferida" refere-se ao processo complexo pelo qual a pele (ou outro órgão ou tecido) repara-se a si mesma após a lesão. Por exemplo, na pele normal, a epiderme (a camada mais externa) e a derme (a camada mais interna ou mais profunda) existem em um equilíbrio em estado estacionário, formando uma barreira protetora contra o ambiente externo. Quando a barreira protetora é rompida, o processo normal (fisiológico) de cicatrização de ferida é imediatamente iniciado. O modelo clássico de cicatrização de ferida é dividido em três ou quatro fases sequenciais, porém, sobrepostas: (1) hemostasia (não considerada uma fase por alguns autores), (2) inflamação, (3) proliferação e (4) remodelagem. Após a lesão na pele, um conjunto de eventos bioquímicos complexos ocorre em uma cascata rigorosamente orquestrada para reparar o dano. Durante os primeiros poucos minutos após a lesão, plaquetas aderem-se ao sítio da lesão, tornam-se ativadas, e agregam-se (unem-se umas às outras), seguido pela ativação da cascata de coagulação que forma um coágulo de plaquetas agregadas em uma malha de proteína fibrina reticulada. Este coágulo interrompe o sangramento ativo ("hemostasia"). Durante a fase da inflamação, bactérias e fragmentos celulares são fagocitados e removidos da ferida pelas células brancas do sangue. Fatores de crescimento derivados de plaquetas (armazenados nos grânulos alfa das plaquetas) são liberados para dentro da ferida o que causa a migração e a divisão das células durante a fase proliferativa. A fase proliferativa é caracterizada por angiogênese, deposição de colágeno, formação de tecido de granulação, epitelialização, e contração da ferida. Na "angiogênese", células endoteliais vasculares formam novos vasos sanguíneos. Na "fibroplasia" e na formação de tecido de granulação, fibroblastos crescem e formam uma nova matriz extracelular (MEC) provisória pela excreção de colágeno e de fibronectina. Simultaneamente, ocorre "reepitelialização" da epiderme, na qual as células epiteliais proliferam-se e "rastejam-se" sobre o leito da ferida, produzindo cobertura para o novo tecido. Durante a cicatrização da ferida, miofibroblastos diminuem o tamanho da ferida por agarramento das bordas da ferida e por contração com o uso de um mecanismo que se parece com aquele nas células de músculo liso. Quando as funções celulares estão próximas da completitude, as células desnecessárias sofrem apoptose. Durante a maturação e a remodelagem, o colágeno é remodelado e realinhado ao longo das linhas de tensão, e as células que não são mais necessárias são removidas por apoptose. Entretanto, este processo não é apenas complexo, mas frágil, e é suscetível à interrupção ou falha, o que resulta na formação de feridas crônicas não cicatrizantes (um exemplo inclui as úlceras ou feridas diabéticas, e, em particular, as úlceras do pé diabético). Os fatores que contribuem para as feridas crônicas não cicatrizantes são diabetes, doença venosa ou arterial, infecção, e deficiências metabólicas da idade idosa.
[0186] Os termos "consolidação óssea", ou "consolidação de fratura " referem-se a um processo fisiológico proliferativo no qual o corpo facilita o reparo de uma fratura óssea. No processo de consolidação de fratura, várias fases de recuperação facilitam a proliferação e a proteção das áreas que circundam as fraturas e luxações. A duração do processo depende da extensão da lesão, e margens habituais de duas a três semanas são concedidas para a reparação das fraturas corporais de membros superiores; qualquer período de tempo acima de quatro semanas é concedido para a reparação de lesões corporais de membros inferiores. O processo de consolidação é principalmente determinado pelo "periósteo" (a membrana de tecido conjuntivo que cobre o osso). O periósteo é uma fonte de células precursoras que se transformam em "condroblastos" e osteoblastos que são essenciais para a consolidação do osso. A medula óssea (quando presente), endósteo, células sanguíneas pequenas, e fibroblastos são outras fontes de células precursoras.
[0187] Em uma outra modalidade, os compostos da Fórmula I ou da Tabela I, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são estimuladores da sGC e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são, portanto, úteis no tratamento dos seguintes tipos de doenças, distúrbios ou condições, nos quais seria desejável a estimulação dos processos de cicatrização de ferida ou de consolidação óssea: • cicatrização de feridas ou de úlceras em diabéticos; melhora da perfusão microvascular; melhora da perfusão microvascular após lesão ou neutralização de resposta inflamatória em cuidado perioperatório; fissuras anais; úlceras diabéticas; úlceras do pé diabético); consolidação óssea; remodelação óssea osteoclástica e reabsorção óssea osteoclástica; e formação de osso novo.
[0188] O termo "tecido conjuntivo" (TC) refere-se a uma espécie de tecido animal que suporta, conecta, ou separa diferentes tipos de tecidos e órgãos do corpo. Ele é uma das quatro classes gerais de tecidos animais, as outras sendo tecidos epitelial, muscular, e nervoso. O tecido conjuntivo é encontrado em qualquer lugar, incluindo o sistema nervoso central. Ele está localizado entre outros tecidos. Todo o TC tem três componentes principais - substâncias fundamentais, fibras e células - e todos estes componentes estão imersos nos fluidos corporais.
[0189] O termo "condição ou distúrbio de tecido conjuntivo" refere-se a qualquer condição que envolve anormalidades no tecido conjuntivo em uma ou mais partes do corpo. Determinados distúrbios são caracterizados por hiperatividade do sistema imune com inflamação e dano sistêmico resultantes nos tecidos, habitualmente com substituição de tecido normal (por exemplo, tecido normal de um determinado órgão) por tecido conjuntivo. Outros distúrbios envolvem anormalidades bioquímicas ou defeitos estruturais do próprio tecido conjuntivo. Alguns destes distúrbios são hereditários, e alguns são de etiologia desconhecida.
[0190] Quando as doenças de tecido conjuntivo são de origem autoimune, elas são classificadas como "distúrbios reumáticos", "distúrbios reumáticos autoimunes" ou "distúrbios autoimunes vasculares do colágeno".
[0191] Em um "distúrbio autoimune", anticorpos ou outras células produzidos pelo corpo atacam os tecidos do próprio corpo. Muitos distúrbios autoimunes afetam o tecido conjuntivo em uma variedade de órgãos. Em distúrbios autoimunes, a inflamação e a resposta imune podem resultar em dano no tecido conjuntivo, ao redor das articulações e também em outros tecidos, incluindo órgãos vitais, como os rins ou órgãos do trato gastrointestinal. O saco que circunda o coração (pericárdio), a membrana que cobre os pulmões (pleura), o mediastino (um grupo indefinido de estruturas no tórax, circundadas por tecido conjuntivo solto, contendo o coração, os grandes vasos do coração, o esôfago, a traqueia, o nervo frênico, o nervo cardíaco, o ducto torácico, o timo e os linfonodos do tórax central) e mesmo o cérebro, podem ser afetados.
[0192] O termo "fibrose", como aqui usado, refere-se ao acúmulo de tecido conjuntivo ou tecido fibroso (tecido cicatricial, colágeno) em um determinado órgão ou em uma determinada parte do corpo. Se a fibrose provém de uma única linhagem celular, ela é chamada de "fibroma". A fibrose ocorre quando o corpo tenta reparar e substituir células danificadas, e, dessa forma, pode ser um estado reativo, benigno ou patológico. A fibrose fisiológica é similar ao processo de cicatrização. Um estado patológico desenvolve-se quando o tecido em questão é repetido e continuamente danificado. Um único episódio de lesão, mesmo se grave, habitualmente não causa fibrose. Se a lesão é repetida ou contínua (por exemplo, como a que ocorre na hepatite crônica), o corpo tenta reparar o dano, mas as tentativas resultam, ao contrário, em acúmulo excessivo de tecido cicatricial. O tecido cicatricial começa a substituir o tecido normal do órgão que desempenha determinadas funções que o tecido cicatricial não é capaz de desempenhar; isto pode, também, interferir com o fluxo sanguíneo e limitar o fornecimento de sangue para outras células. Como resultado, estas outras células funcionais começam a morrer e mais tecido cicatricial é formado. Quando isto ocorre no fígado, aumenta a pressão sanguínea na veia que transporta o sangue do intestino para o fígado (veia portal), ocasionando a condição chamada de "hipertensão portal".
[0193] O termo "esclerose" refere-se ao endurecimento ou à induração do tecido ou de uma estrutura ou de um órgão que normalmente seria flexível, habitualmente pela substituição do tecido normal específico do órgão por tecido conjuntivo.
[0194] Há muitos tipos de fibroses ou doenças fibróticas, que incluem, mas não se limitam a, fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística), fibrose do fígado (ou "cirrose"), fibrose endomiocárdica, infarto do miocárdio de idosos, fibrose atrial, fibrose mediastinal, mielofibrose (que afeta a medula óssea), fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva (que afeta os pulmões), fibrose nefrogênica (que afeta a pele), doença de Crohn, artrofibrose, doença de Peyronie (que afeta o pênis), contratura de Dupuytren (que afeta as mãos e os dedos), algumas formas de capsulite adesiva (que afeta os ombros).
[0195] Há muitos tipos de escleroses ou "doenças escleróticas", que incluem, mas não se limitam a, Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA); aterosclerose; glomeruloesclerose segmentar e focal, e síndrome nefrótica; esclerose hipocampal (que afeta o cérebro); líquen escleroso (uma doença que endurece o tecido conjuntivo da vagina e do pênis); esclerose hepática (cirrose hepática); esclerose múltipla ou esclerose focal (doenças que afetam a coordenação); osteoesclerose (uma doença na qual a densidade óssea é significativamente reduzida); otoesclerose (doença que afeta os ouvidos); esclerose tuberosa (doença genética rara que afeta múltiplos sistemas); colangite esclerosante primária (endurecimento do ducto biliar); esclerose lateral primária (enfraquecimento muscular progressivo nos músculos voluntários); e queloides.
[0196] O termo "esclerodermia" ou "esclerose sistêmica" ou "esclerodermia sistêmica progressiva" refere-se a uma condição que envolve formação de cicatrizes nas articulações, na pele e nos órgãos internos, e, também, anormalidades nos vasos sanguíneos. A esclerose sistêmica pode, algumas vezes, ocorrer sob formas limitadas, por exemplo, algumas vezes afeta apenas a pele ou predominantemente apenas determinadas partes da pele ou como a síndrome CREST (na qual as áreas periféricas da pele, mas não o tronco, estão envolvidas). O sintoma inicial habitual da esclerose sistêmica é inchação, então espessamento e contratura da pele nas extremidades dos dedos. É comum o "fenômeno de Raynaud", no qual os dedos súbita e temporariamente tornam-se muito pálidos e formigantes ou tornam-se dormentes, dolorosos ou ambos.
[0197] O termo "polimiosite" refere-se à inflamação muscular. O termo "dermatomiosite", refere-se à inflamação muscular que é acompanhada por inflamação da pele. O termo "policondrite" refere-se à inflamação da cartilagem.
[0198] O termo "fasciite eosinófila" refere-se a um distúrbio raro no qual células imunes eosinofílicas são liberadas e resulta em inflamação e endurecimento das "fáscias" que são a camada de tecido fibroso resistente abaixo da pele, sobre ou entre os músculos. As fáscias tornam-se dolorosamente inflamadas e inchadas e gradualmente endurecem nos braços e nas pernas. À medida que a pele dos braços e das pernas progressivamente endurece, tanto os braços quanto as pernas tornam-se difíceis de mover. Finalmente, tanto os braços quanto as pernas tornam-se emperrados em posições incomuns. Algumas vezes, se os braços estão envolvidos, a pessoa pode desenvolver síndrome do túnel do carpo.
[0199] Em uma outra modalidade, doenças específicas de distúrbios que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela administração de um estimulador da sGC da Fórmula I ou da Tabela I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são estimuladores da sGC, e dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluem, mas não se limitam, aos seguintes tipos de doenças que envolvem inflamação, autoimunidade ou fibrose (ou seja, doenças fibróticas): • distúrbios do sistema urogenital e renal: neuropatia diabética; fibrose renal e falência renal resultantes de insuficiência renal ou de doenças renais crônicas; fibrose renal e falência renal devido à acumulação/deposição e à lesão de tecido; esclerose renal; esclerose progressiva; glomerulonefrite; glomerulosclerose segmentar focal; síndrome nefrótica; hipertrofia prostática; fibrose renal; fibrose renal intersticial; • distúrbios do sistema pulmonar: fibrose pulmonar; fibrose pulmonar idiopática; fibrose cística; fibrose massiva progressiva; fibrose massiva progressiva que afeta os pulmões); • distúrbios que afetam o coração: fibrose endomiocárdica; infarto do miocárdio de idosos; fibrose atrial; fibrose intersticial cardíaca; fibrose e remodelação cardíaca; hipertrofia cardíaca; • distúrbios do fígado e de órgãos relacionados: esclerose hepática ou cirrose hepática; cirrose hepática associada com doença hepática crônica; fibrose hepática; ativação de célula estrelada hepática; NASH; acumulação de colágeno fibroso hepático e de colágeno total; doença hepática de origem necroinflamatória e/ou imunológica; cirrose biliar primária; colangite esclerosante primária; outras doenças hepáticas colestáticas: aquelas associadas com doenças hepáticas glanulomatosas, malignidades hepáticas, colestase intra-hepática da gravidez, hepatite, sepse, drogas ou toxinas, doença de enxerto-contra-hospedeiro, pós-transplante de fígado, coledocolitíase, tumores dos dutos biliares, carcinoma pancrático, síndrome de Mirizzi, colangiopatia associada a AIDS ou parasitas associados a AIDS; esquistossomíase; carcinoma hepatocelular; • doenças digestivas ou distúrbios digestivos: doença de Crohn; Colite Ulcerativa; esclerose do trato gastrointestinal; acalásia; • doenças da pele ou dos olhos: fibrose nefrogênica; queloides; condições da pele ou tópicas fibróticas ou distúrbios da pele ou tópicos fibróticos; fibrose dérmica; esclerodermia, fibrose da pele; morfeia; cicatrizes hipertróficas; nevos; vitreorretinopatia proliferativa; sarcoides; granulomas; fibrose ocular; • doenças que afetam o sistema nervoso: Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA); esclerose hipocampal, esclerose múltipla (EM); esclerose focal; esclerose lateral primária; • doenças dos ossos; osteosclerose; • otosclerose; outras doenças auditivas ou outros distúrbios auditivos; comprometimento auditivo, perda auditiva parcial ou total; surdez parcial ou total; tinido; perda auditiva induzida por ruídos; • outras doenças que envolvem autoimunidade, inflamação ou fibrose: esclerodermia; esclerodermia localizada ou esclerodermia cincunscrita; fibrose mediastinal; mediastinite fibrosante; mielofibrose; fibrose retroperitoneal; artrofibrose; doença de Peyronie; contratura de Dupuytren; líquen escleroso; algumas formas de capsulite adesiva; aterosclerose; esclerose tuberosa; esclerose sistêmica; polimiosite; dermatomiosite; policondrite; fascite eosinófila; Lúpus Eritematoso Sistêmico ou lúpus; fibrose da medula óssea, mielofibrose ou osteomielofibrose; sarcoidose; fibroides uterinos; endometriose.
[0200] Em uma outra modalidade, doenças específicas de distúrbios que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela administração de um estimulador da sGC da Fórmula I ou da Tabela I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são estimuladores da sGC, e dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluem, mas não se limitam, a determinados tipos de cânceres; Doença das Células Falciformes; Anemia Falciforme; metástase de câncer; osteoporose; gastroparesia; dispepsia funcional; complicações diabéticas; alopecia ou perda de cabelos; doenças associadas com disfunção endotelial; transtornos neurológicos associados com produção decrescida de óxido nítrico; acidúria arginossuccínica; doenças neuromusculares: distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofias musculares de cintura escapular, miopatias distais, distrofias miotônicas tipo I e tipo II, distrofia muscular facio-escápulo-peroneal, distrofia muscular de Emery-Dreifuss autossômica e relacionada ao cromossomo X, distrofia muscular oculofaríngea, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinal (SMA). Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença, condição de saúde ou distúrbio em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou Tabela I, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo que necessita de tratamento, em que a doença, condição de saúde ou distúrbio é selecionado de uma das doenças listadas acima.
[0201] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de dispositivos implantados, como stents. Um stent é um 'tubo' em malha inserido dentro de uma passagem natural/de um conduto natural dentro do corpo para prevenir ou neutralizar uma constrição de fluxo localizada, induzida por doenças. O termo pode, também, referir-se a um tubo usado para temporariamente manter aberto um tal conduto natural para permitir o acesso para cirurgia.
[0202] Um stent eluidor de fármaco (SEF) é um stent coronariano ou periférico (uma armação) posicionado dentro de artérias coronárias ou periféricas doentes, estreitadas, que lentamente libera um fármaco para interromper a proliferação celular, habitualmente a proliferação de células de músculo liso. Isto evita fibrose que, junta com coágulo (trombo), poderia, sob outras condições, bloquear a artéria contendo stent, um processo chamado de restenose. O stent é habitualmente posicionado dentro da artéria coronária ou periférica por um Cardiologista Intervencionista ou um Radiologista Intervencionista durante um procedimento de angioplastia. Os fármacos usados em SEF com o propósito de interromper a proliferação celular incluem análogos do placlitaxel ou da rapamicina.
[0203] Em algumas modalidades da invenção, um estimulador de sGC da invenção pode ser liberado por meio de um stent eluidor de fármaco revestido com o dito estimulador de sGC. Um stent eluidor de fármaco revestido com um estimulador de sGC da invenção pode ser útil na prevenção de restenose pós-stent e de trombose pós-stent durante intervenções coronarianas percutâneas. Um stent eluidor de fármaco revestido com um estimulador de sGC da invenção pode ser capaz de prevenir a proliferação de células musculares e, também, de auxiliar a revascularização e a regeneração do tecido endotelial da artéria na qual o stent está inserido.
[0204] Uma alternativa à intervenção coronariana percutânea para o tratamento de angina intratável devido à doença arterial coronariana oclusiva é o procedimento chamado de Enxerto de Desvio da Artéria Coronária (EDAC). O EDAC é apenas paliativo para um processo contínuo que é adicionalmente complicado pelo desenvolvimento rápido de aterosclerose do enxerto. O enxerto de veia safena é o conduto mais comumente usado em cirurgia EDAC. O sucesso clínico de longa duração do EDAC venoso é impedido por causa de três razões principais: aterosclerose do enxerto acelerada, endotelização incompleta e trombose.
[0205] Em algumas modalidades, um estimulador de sGC da invenção pode ser usado para a prevenção de falha de enxerto de veia safena durante o EDAC. Os compostos da invenção podem auxiliar o processo de endotelização e ajudar a prevenir trombose. Nesta indicação, o estimulador de sGC é liberado localmente sob a forma de um gel.
[0206] Os termos "doença", "distúrbio" e "condição", podem ser usados aqui, de modo intercambiável, para se referirem a uma condição patológica ou médica mediada por sGC, cGMP e/ou NO.
[0207] Como aqui usados, os termos "indivíduo" e "paciente" são utilizados de modo intercambiável. Os termos "indivíduo" e "paciente" referem- se a um animal (por exemplo, uma ave como um frango, uma codorniz ou um peru, ou um mamífero), especificamente um "mamífero" que inclui um não primata (por exemplo, uma vaca, um porco, um cavalo, uma ovelha, um coelho, um porquinho-da-índia, um rato, um gato, um cão, e um camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, um chimpanzé e um humano), e mais especificamente um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal não humano como um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, uma vaca, um porco ou uma ovelha), ou um animal de estimação (por exemplo, um cão, um gato, um porquinho-da-índia ou um coelho). Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
[0208] A invenção refere-se, também, a um método de tratamento de uma das doenças, condições e de um dos distúrbios, acima, em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo que necessita do tratamento. Alternativamente, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma destas doenças, condições e de um destes distúrbios, em um indivíduo que necessita do tratamento. A invenção fornece, adicionalmente, um método de preparação ou de fabricação de um medicamento útil para o tratamento de uma destas doenças, condições e de um destes distúrbios, que compreende o uso de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0209] O termo "amostra biológica", como aqui usado, refere-se a uma amostra in vitro ou ex vivo, e inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, fluido linfático, fluido ocular, humor vítreo, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[0210] "Tratar", "tratando" ou "tratamento" com relação a um distúrbio ou a uma doença refere-se ao alívio ou à ab-rogação da causa e/ou dos efeitos do distúrbio ou da doença. Como aqui usados, os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" referem-se à redução ou à melhoria da progressão, da severidade e/ou da duração de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO, ou à melhoria de um ou mais sintomas (de preferência, sintomas discerníveis) da dita condição (isto é, "manejo" sem "cura" da condição), resultante da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, de um ou mais agentes terapêuticos como um composto ou uma composição da invenção). Em modalidades específicas, os termos "tratar"; "tratamento" e "tratando" referem-se à melhoria de ao menos um parâmetro mensurável de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO. Em outras modalidades, os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" referem-se à inibição da progressão de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO, fisicamente por, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, ou fisiologicamente por, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, ou ambos.
[0211] O termo "prevenir", como aqui usado, refere-se à administração de um medicamento antecipadamente para evitar ou impedir o surgimento de um ou mais sintomas de uma doença ou de um distúrbio. A pessoas comumente versadas na técnica médica reconhece que o termo "prevenir" não é um termo absoluto. Na técnica médica entende-se que ele se refere à administração profilática de um fármaco para substancialmente diminuir a possibilidade ou a gravidade de uma condição, ou de um sintoma da condição, e este é o sentido pretendido nesta revelação. O "Physician’s Desk Reference", um texto padrão no campo, usa o termo "prevenir" centenas de vezes. Como aqui usados, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" com relação a um distúrbio ou a uma doença, referem-se à evitação da causa, dos efeitos, dos sintomas ou da progressão de uma doença ou distúrbio, que se manifesta completamente.
[0212] Em uma modalidade, os métodos da invenção são uma medida preventiva ou "preemptiva" para um paciente, especificamente um humano, tendo uma predisposição (por exemplo, uma predisposição genética) para desenvolver uma doença, distúrbio ou sintoma relacionado com sGC, cGMP e/ou NO.
[0213] Em outras modalidades, os métodos da invenção são uma medida preventiva ou "preemptiva" para um paciente, especificamente um humano, que sofre de uma doença, um distúrbio ou uma condição que o torna sob risco para desenvolver uma doença, distúrbio ou sintoma relacionado com sGC, cGMP e/ou NO.
[0214] Os compostos e as composições farmacêuticas, aqui descritos, podem ser usados sozinhos ou em terapia de combinação para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou distúrbio, mediado, regulado ou influenciado por sGC, cGMP e/ou NO.
[0215] Os compostos e as composições aqui revelados são, também, úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo, sem limitação, cães, gatos, camundongos, ratos, hamsters, gerbos, porquinhos-da-índia, coelhos, cavalos, porcos e gado bovino.
[0216] Em outras modalidades, a invenção fornece um método de estimulação da atividade de sGC em uma amostra biológica, compreendendo colocar em contato a dita amostra biológica com um composto ou uma composição da invenção. O uso de um estimulador de sGC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, sem limitação, ensaios biológicos e armazenamento de espécimes biológicos.
Terapias de combinação
[0217] Os compostos e as composições farmacêuticas aqui descritos podem ser usados em terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Para o tratamento de combinação com mais de um agente ativo, sendo que os agentes ativos estão em formulações de dosagem separadas, os agentes ativos podem ser administrados separada ou juntamente. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes da, simultânea à, ou subsequente à administração do outro agente.
[0218] Quando coadministrado com outros agentes, por exemplo, quando coadministrado com outra medicação para dor, uma "quantidade eficaz" do segundo agente dependerá do tipo do fármaco usado. Dosagens adequadas são conhecidas para agentes aprovados e podem ser ajustadas pelo técnico versado de acordo com a condição do indivíduo, o tipo de condição (condições) sendo tratado e a quantidade de um composto aqui descrito sendo usado. Nos casos nos quais nenhuma quantidade é expressamente mencionada, deve ser suposta uma quantidade eficaz. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem ser administrados a um indivíduo em uma faixa de dosagem entre cerca de 0,01 e cerca de 10.000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 e cerca de 5.000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 e cerca de 3.000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 e cerca de 500 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 e cerca de 300 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia,
[0219] Quando "terapia de combinação" é utilizada, uma quantidade eficaz pode ser alcançada com o uso de uma primeira quantidade de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma segunda quantidade de um agente terapêutico adequado adicional.
[0220] Em uma modalidade dessa invenção, um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o agente terapêutico adicional são, cada um, administrados em uma quantidade eficaz (isto é, cada um em uma quantidade que seria terapeuticamente eficaz se administrado sozinho). Em uma outra modalidade, o composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o agente terapêutico adicional são, cada um, administrados em uma quantidade, que sozinho, não fornece um efeito terapêutico (uma dose subterapêutica). Em ainda outra modalidade, o composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma quantidade eficaz, enquanto que o agente terapêutico adicional é administrado em uma dose subterapêutica. Em ainda outra modalidade, o composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma dose subterapêutica, enquanto que o agente terapêutico adicional, por exemplo, um agente terapêutico anticâncer, é administrado em uma quantidade eficaz.
[0221] Como aqui usados, os termos "em combinação" ou "coadministração" podem ser utilizados, de modo intercambiável, para se referirem ao uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). O uso dos termos não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administrados a um indivíduo.
[0222] A coadministração abrange a administração da primeira quantidade e da segunda quantidade dos compostos em uma maneira essencialmente simultânea, como em uma única composição farmacêutica, por exemplo, cápsula ou comprimido que tem uma razão fixa entre a primeira quantidade e a segunda quantidade, ou em múltiplas cápsulas separadas ou em múltiplos comprimidos separados, para cada. Além disso, tal coadministração abrange, também, o uso de cada composto em uma maneira sequencial em qualquer ordem. Quando a coadministração envolve a administração separada da primeira quantidade de um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional, os compostos são administrados suficientemente próximos no tempo para terem o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o período de tempo entre cada administração que pode resultar no efeito terapêutico desejado, pode estar na faixa de minutos a horas e pode ser determinado considerando-se as propriedades de cada composto como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida plasmática e perfil cinético. Por exemplo, um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico podem ser administrados em qualquer ordem dentro de cerca de 24 horas mutuamente, dentro de cerca de 16 horas mutuamente, dentro de cerca de 8 horas mutuamente, dentro de cerca de 4 horas mutuamente, dentro de cerca de 1 hora mutuamente ou dentro de cerca de 30 minutos mutuamente.
[0223] Mais especificamente, uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um composto aqui descrito) pode ser administrada antes da (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas antes da), concomitantemente com, ou subsequente à (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas depois da) administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um agente anticâncer) a um indivíduo.
[0224] Exemplos de outros agentes farmacêuticos que podem ser combinados com um composto da Fórmula I ou da Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não se limitam a: (1) Fator de liberação derivado do endotélio (FDDE); (2) Doadores de NO como um nitrosotiol, um nitrito, uma sidnonimina, um NONOato, uma N-nitrosoamina, uma N-hidroxil- nitrosamina, uma nitrosimina, nitrotirosina, um dióxido de diazetina, uma oxatriazol-5-imina, uma oxima, uma hidroxilamina, uma N-hidroxiguanidina, uma hidroxiureia ou um furoxano. Alguns exemplos destes tipos de compostos incluem: trinitrato de glicerila (também conhecido como TNG, nitroglicerina, nitroglicerol e trinitroglicerina), o éster de nitrato de glicerol; nitroprussiato de sódio (NPS), no qual uma molécula de óxido nítrico está coordenada com o metal ferro formando um complexo bipiramidal quadrado; 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), um composto zwiteriônico formado pela combinação de uma morfolina e uma sidnonimina; S-nitroso- N-acetilpenicilamina (SNAP), um derivado de aminoácido N-acetilado com um grupo funcional nitrosotiol; dietilenotriamina/NO (DETA/NO), um composto de óxido nítrico covalentemente ligado à dietilenotriamina; e NCX 4016, um éster m-nitroximetilfenílico de ácido acetilsalicílico. Exemplos mais específicos de algumas destas classes de doadores de NO incluem: os clássicos nitrovasodilatadores, como ésteres orgânicos de nitrato e de nitrito, incluindo nitroglicerina, nitrato de amila, dinitrato de isossorbida, 5- mononitrato de isossorbida, e nicorandil; Isossorbida (Dilatrate®-SR, Imdur®, Ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose®, Monoket®), FK 409 (NOR-3); FR 144420 (NOR-4); 3-morfolinosidnonimina; Cloridrato de linsidomina ("SIN-1"); S-nitroso-N-acetilpenicilamina ("SNAP"); AZD3582 (composto de chumbo CINOD), NCX 4016, NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, AZD 4717, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216, e NCX 4040 (todos disponíveis junto à NicOx S.A.), S- nitrosoglutationa (GSNO), Nitroprussiato de Sódio, V-pirro-NO, éster monoetílico de S-nitrosoglutationa (GSNO-éster), 6-(2-hidroxi-1-metil- nitroso-hidrazino)-N-metil-1-hexanamina (NOC-9) ou NONOato de dietilamina. Doadores de óxido nítrico são, também, revelados nas patentes US n°s 5.155.137, 5.366.997, 5.405.919, 5.650.442, 5.700.830, 5.632.981, 6.290.981, 5.691.423, 5.721.365, 5.714.511, 6.511.911, e 5.814.666, Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9 (como doadores de NO 14 e 17), e "Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research", Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005; (3) Outras substâncias que aumentam as concentrações de cGMP como protoporfirina IX, derivados de fenil-hidrazina e ácido araquidônico; (4) Substratos de óxido-nítrico-sintase: por exemplo, análogos à base de n-hidroxiguanidina, como N[G]-hidroxi-L-arginina (NOHA), 1- (3,4-dimetoxi-2-clorobenzilidenoamino)-3-hidroxiguanidina, e PR5 (1-(3,4- dimetoxi-2-clorobenzilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L- arginina (como homo-Arg, homo-NOHA, N-terc-butiloxi- e N-(3-metil-2- butenil)oxi-L-arginina, canavanina, ácido epsílon-guanidina-caproico, agmatina, hidroxil-agmatina, e L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N’- hidroxiguanidinas (como N-ciclopropil-N’-hidroxiguanidina e N-butil-N’- hidroxiguanidina), N-aril-N’-hidroxiguanidinas (como N-fenil-N’- hidroxiguanidina e os derivados para-substituídos da mesma que possuem substituintes -F, -Cl, -metila, -OH, respectivamente); derivados de guanidina como 3-(trifluorometil)propilguanidina; e outros revistos em Cali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736) e revelados nas referência citadas no mesmo; (5) Compostos que intensificam a transcrição de eNOS: por exemplo aqueles descritos em WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 e WO 02/064565, e nos documentos de patente correspondentes como US2003/0008915, US2003/0022935, US2003/0022939 e US2003/0055093. Outros intensificadores transcricionais de eNOS que incluem aqueles descritos em US20050101599 (por exemplo, indan-2-il-amida de ácido 2,2- difluorobenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, e 4-fluoro-N-(indan-2-il)- benzamida), e compostos da Sanofi-Aventis AVE3085 e AVE9488 (Registro no CA de n° 916514-70-0; Schafer et al., Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: abstract number P1487); (6) ativadores de sGC independentes de NO e heme- independentes, que incluem, mas não se limitam a: BAY 58-2667 (consulte a publicação de patente n° DE19943635)
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HMR-1766 (ataciguate-sódica, consulte a publicação de patente n° WO2000002851)
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S 3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetóxi-N-(4- (tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida (consulte as publicações de patente DE19830430 e WO2000002851)
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HMR-1069 (Sanofi-Aventis). (7) estimuladores de sGC heme-dependentes, que incluem, mas não se limitam a: YC-1 (consulte as publicações de patente n°s EP667345 e DE19744026)
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Riociguate (BAY 63-2521, Adempas, produto comercial, descrito em DE19834044)
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Neliciguate (BAY 60-4552, descrito em WO 2003095451)
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Vericiguate (BAY 1021189, substituto clínico para Riociguate), BAY 41-2272 (descrito em DE19834047 e DE19942809)
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BAY 41-8543 (descrito em DE19834044)
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Etriciguate (descrito em WO 2003086407)
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CFM-1571 (consulte a publicação de patente n° WO2000027394)
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A-344905, seu análogo de acrilamida A-350619 e o análogo de aminopirimidina A-778935.
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Compostos revelados em uma das publicações: US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) e outros compostos revelados em Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663. (8) Compostos que inibem a degradação de cGMP, como: Inibidores de PDE5, como, por exemplo, sildenafil (Viagra®) e agentes relacionados como avanafil, lodenafil, mirodenafil, citrato de sildenafil (Revatio®), tadalafil (Cialis® ou Adcirca®), vardenafil (Levitra®) e udenafil; Alprostadil; e Dipiridamol; PF-00489791 inibidores de PDE9, como, por exemplo, PF-04447943; (9) Bloqueadores do canal de cálcio, como: Bloqueadores do canal de cálcio à base de di-hidropiridina: Anlodipino (Norvasc), Aranidipino (Sapresta), Azelnidipino (Calblock), Barnidipino (HypoCa), Benidipino (Coniel), Cilnidipino (Atelec, Cinalong, Siscard), Clevidipino (Cleviprex), Diltiazem, Efonidipino (Landel), Felodipino (Plendil), Lacidipino (Motens, Lacipil), Lercanidipino (Zanidip), Manidipino (Calslot, Madipine), Nicardipino (Cardene, Carden SR), Nifedipino (Procardia, Adalat), Nilvadipino (Nivadil), Nimodipino (Nimotop), Nisoldipino (Baymycard, Sular, Syscor), Nitrendipino (Cardif, Nitrepin, Baylotensin), Pranidipino (Acalas), Isradipino (Lomir); Bloqueadores de canal de cálcio à base de fenilalquilamina: Verapamil (Calan, Isoptin)
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Galopamil (Procorum, D600); Benzotiazepinas: Diltiazem (Cardizem);
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Inibidores não seletivos de canal de cálcio, como: mibefradil, bepridil e fluspirileno, fendilina; (10) Antagonistas do receptor de endotelina (AsRE): por exemplo, o antagonista dual do receptor de endotelina (ETA e ETB) Bosentana (comercializado como Tracleer®); Sitaxentana, comercializada sob o nome Thelin®; Ambrisentana é comercializada como Letairis® nos EUA.; antagonista dual/não seletivo de endotelina Actelion-1, que entrou em testes clínicos em 2008; (11) Análogos ou derivados de prostaciclina: por exemplo, prostaciclina (prostaglandina I2), Epoprostenol (prostaciclina sintética, comercializada como Flolan®); Treprostinil (Remodulin®), Iloprosta (Ilomedin®), Iloprosta (comercializada como Ventavis®); formas oral e inalada de Remodulin® que estão sob desenvolvimento; Beraprosta, um prostanoide oral disponível no Japão e na Coréia do Sul; (12) Anti-hiperlipidêmicos como: sequestrantes de ácido biliar (por exemplo, Colestiramina, Colestipol, Colestilana e Colesevelam); estatinas como Atorvastatina, Sinvastatina, Lovastatina, Fluvastatina, Pitavastatina, Rosuvastatina e Pravastatina; inibidores da absorção de colesterol como Ezetimiba; outros agentes abaixadores de lipídios como éster etílico de icosapente, ésteres etílicos de ácidos ômega-3, Reducol; derivados de ácido fíbrico como Clofibrato, Bezafibrato, Clinofibrato, Genfibrozil, Ronifibrato, Binifibrato, Fenofirato, Ciprofibrato, fenofibrato de colina; derivados de ácido nicotínico como Acipimox e Niacina; também combinações de estatinas, niacina, suplementos inibidores da absorção de colesterol intestinal (ezetimiba e outros) e fibratos; terapias antiplaquetas como bissulfato de clopidogrel; (13) Anticoagulantes, como os seguintes tipos: • Cumarinas (antagonistas de Vitamina K): Warfarin® (Cumadina) usada predominantemente nos EUA e no Reino Unido; Acenocoumarol® e Phenprocoumon®, predominantemente usados em outros países Phenindione®; • Heparina e substâncias derivadas como: Heparina; heparina de peso molecular baixo, Fondaparinux e Idraparinux; • Inibidores diretos de trombina como: Argatrobana, Lepirudina, Bivalirudina e Dabigatrana; Ximelagatrana (Exanta®), não aprovada nos EUA; • Ativadores de plasminogênio tecidual, usados para dissolver coágulos e desentupir artérias, como Alteplase; (14) Fármacos antiplaquetários: por exemplo, tienopiridinas como Lopidogrel e Ticlopidina; Dipiridamol; Aspirina; (15) Inibidores da ACE, por exemplo, os seguintes tipos: • Agentes contendo sulfidrila como Captopril (nome comercial Capoten®), o primeiro inibidor da ACE e Zofenopril; • Agentes contendo dicarboxilato como Enalapril (Vasotec/Renitec®); Ramipril (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin®); Quinapril (Accupril®), Perindopril (Coversyl/Aceon®); Lisinopril (Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril®) e Benazepril (Lotensin®); • Agentes contendo fosfonato como: Fosinopril; • Inibidores da ACE de ocorrência natural como: Casocininas e lactocininas, que são produtos de degradação de caseína e de soro de leite que ocorrem de modo natural após a ingestão de produtos lácteos, especialmente de leite cultivado (ou fermentado); Os Lactotripeptídeos Val- Pro-Pro e Ile-Pro-Pro produzidos pelo Lactobacillus helveticus probiótico ou derivados da caseína também possuem funções inibidoras de ACE e anti- hipertensivas; • Outros inibidores da ACE como Alacepril, Delapril, Cilazapril, Imidapril, Trandolapril, Temocapril, Moexipril, Espirapril, (16) Terapia com oxigênio suplementar; (17) Betabloqueadores, como os seguintes tipos: • Agentes não seletivos: Alprenolol®, Bucindolol®, Carteolol®, Carvedilol® (tem atividade α-bloqueadora adicional), Labetalol® (tem atividade α-bloqueadora adicional), Nadolol®, Penbutolol® (tem atividade simpatomimética intrínseca), Pindolol® (tem atividade simpatomimética intrínseca), Oxprenonol, Acebutolol, Sotalol, Mepindolol, Celiprolol, Arotinolol, Tertatolol, Amosulalol, Nipradilol, Propranolol® e Timolol®; • Agentes β1-seletivos: Acebutolol® (tem atividade simpatomimética intrínseca), Atenolol®, Betaxolol®, Bisoprolol®, Celiprolol®, Cloridrato de Dobutamina, Maleato de Irsogladina, Carvedilol, Talinolol, Esmolol®, Metoprolol® e Nebivolol®; • Agentes β2-seletivos: Butaxamine® (fraca atividade agonista α- adrenérgica); (18) Agentes antiarrítmicos como os seguintes tipos: • Tipo I (bloqueadores de canal de sódio): Quinidina, Lidocaína, Fenitoína, Propafenona • Tipo III (bloqueadores de canal de potássio): Amiodarona, Dofetilida, Sotalol • Tipo V: Adenosina, Digoxina (19) Diuréticos como: Diuréticos à base de tiazida, por exemplo, Clorotiazida, Clortalidona, e Hidroclorotiazida, Bendroflumetiazida, Ciclopentiazida, Meticlotiazida, Politiazida, Quinetazona, Xipamida, Metolazona, Indapamida, Cicletanina; Diuréticos de alça, como Furosemida e Toresamida; diuréticos poupadores de potássio como Amilorida, Espironolactona, Canrenoato de potássio, Eplerenona e Triantereno; combinações destes agentes; outros diuréticos como Acetazolamida e Carperitida (20a) Vasodilatadores de ação direta como cloridrato de hidralazina, diazóxido, nitroprussiato de sódio, cadralazina; outros vasodilatores como Dinitrato de Isossorbida, e 5-Mononitrato de Isossorbida; (20b) Vasodilatadores exógenos como: • Adenocard®, e agonista de adenosina, principalmente usado como agente antiarrítmico; • Alfabloqueadores (que bloqueiam o efeito de vasoconstrição da adrenalina): Antagonistas de adrenorreceptor alfa-1 como Prazosina, Indoramina, Urapidil, Bunazosina, Terazosina, Doxazosina • Peptídeo natriurético atrial (PNA); • Etanol; • Indutores de histamina, cujas proteínas do complemento C3a, C4a e C5a funcionam pelo acionamento da liberação de histamina de mastócitos e granulócitos basofílicos; • Tetra-hidrocanabinol (THC), o composto ativo principal da marihuana que tem pequenos efeitos vasodilatadores; • Papaverina, um alcaloide encontrado no ópio da papoula Papaver somniferum; (21) Broncodilatadores: há dois tipos principais de broncodilatadores: agonistas β2 e anticolinérgicos, exemplificados abaixo. • Agonistas β2: Salbutamol® ou albuterol (marca registrada comum: Ventolin) e Terbutaline® são agonistas β2 de curta ação para alívio rápido dos sintomas de (DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica). Agonistas β2 de longa ação (AsB2LA) como Salmeterol® e Formoterol®; • Anticolinérgicos: Ipratropium® é o fármaco anticolinérgico de curta ação mais amplamente preceituado. Tiotropium® é o fármaco anticolinérgico de longa ação mais comumente preceituado para DPOC; • Theophylline®, um broncodilatador e inibidor da fosfodiesterase; (22) Corticosteroides: como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, triancinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida e hidrocortisona, e análogos corticosteroides como budesonida (23) Suplementos dietários como, por exemplo, óleos ômega-3; ácido fólico, niacina, zinco, cobre, raiz de ginseng vermelho coreano, ginkgo, casca de pinheiro, Tribulus terrestris, arginina, Avena sativa, "horny goat weed" (Epimedium grandiflorum), raiz de maca (Lepidium meyenii), muira puama, palmeira "saw" (Serenoa repens) e pólen da flor sueca; Vitamina C, Vitamina E, Vitamina K2; Suplementos de testosterona, emplastro transdérmico de testosterona; Zoraxel, Naltrexona, Bremelanotida (anteriormente PT-141), Melanotan II, hMaxi-K; Prelox: uma combinação/mistura patenteada de ingredientes de ocorrência natural, aspartato de L-arginina e Pycnogenol; (24) Antagonistas de receptor de PGD2 que incluem, mas não se limitam aos compostos descritos como tendo atividade antagonista contra PGD2 nos pedidos publicados dos Estados Unidos n°s US20020022218, US20010051624, e US20030055077, Pedidos PCT Publicados n°s WO9700853, WO9825919, WO03066046, WO03066047, WO03101961, WO03101981, WO04007451, WO0178697, WO04032848, WO03097042, WO03097598, WO03022814, WO03022813 e em WO04058164, nos pedidos de patente europeus n°s EP945450 e EP944614, e aqueles listados em: Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557, Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891, e em Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685; (25) Imunossupressores como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune® Neoral®), tacrolimo (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimo, Rapamune®) e outros imunossupressores tipo FK-506, e micofenolato, por exemplo, micofenolato de mofetila (CellCept®); (26) Agentes antiasmáticos não esteroidais como agonistas-β2 (por exemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol) e combinações de corticosteroide- agonista-β2 (por exemplo, salmeterol-fluticasona (Advair®), formoterol- budesonida (Symbicort®)), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromil, atropina, ipratrópio, brometo de ipratrópio, inibidores da biossíntese de leucotrienos (zileutona, BAY1005); (27) Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AAINEs) como derivados de ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fembufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina e zomepiraco), derivados de ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácidos bifenilcarboxílicos (por exemplo, diflunisal e flufenisal), oxicames (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (por exemplo, ácido acetilsalicílico e sulfassalazina) e as pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifembutazona e fenilbutazona); (28) Inibidores da cicloxigenase-2 (COX-2) como celecoxibe (Celebrex®), rofecoxibe (Vioxx®), valdecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe e lumiracoxibe; (analgésicos opioides como codeína, fentanil, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina e pentazocina; e (29) Agentes antidiabéticos como insulina e miméticos de insulina, sulfonilureias (por exemplo, Gliburida, Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida, Gliquidona, Glimepirida, Meglinatida, Tolbutamida, Clorpropamida, Aceto- hexamida, Tolazamida), biguanidas, por exemplo, metformina (Glucofago®), inibidores da α-glicosidase (como Acarbose, Epalrestate, Voglibose, Miglitol), compostos de tiazolidinona, por exemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona; sensibilizadores de insulina como Pioglitazona e Rosiglitazona; Secretagogos de insulina como Repaglinida, Nateglinida e Mitiglinida; Miméticos de incretinas como Exanatida e Liraglutida; Análogos de amilina como Pranlintida; agentes diminuidores de glicose como picolinato de cromo (opcionalmente combinado com biotina); inibidores da dipeptidil-peptidase IV como Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Alogliptina e Linagliptina; vacinas atualmente sendo desenvolvidas para o tratamento de diabetes; AVE-0277, Alum-GAD, BHT-3021, IBC-VS01; terapias direcionadas para citocinas em desenvolvimento para o tratamento de diabetes como Anacinra, Canaquinumabe, Diacereína, Gevoquizumabe, LY-2189102, MABP-1, GIT- 027; (30) Agentes aumentadores de colesterol-HDL como Anacetrapibe, MK-524A, CER-001, DRL-17822, Dalcetrapibe, JTT-302, RVX-000222, TA-8995; (31) Fármacos antiobesidade como Cloridrato de metanfetamina, Cloridrato de anfepramona (Tenuate®), Fentermina (Ionamin®), Cloridrato de benzofetamina (Didrex®), Tartarato de fendimetrazina (Bontril®, Prelu-2®, Plegine®), Mazindol (Sanorex®), Orlistate (Xenical®), Cloridrato de sibutramina mono-hidrato (Meridia®, Reductil®), Rimonabanto (Acomplia®), Anfepramona, Picolinato de cromo, RM-493, TZP-301; combinação como Fentermina/Topiramato, Bupropiona/Naltrexona, Sibutramina/Metformina, Bupropiona SR/Zonisamida SR, Salmeterol, xinafoato/propionato de fluticasona; Cloridrato de lorcaserina, Fentermina/topiramato, Bupropiona/naltrexona, Cetilistate, Exenatida, KI-0803, Liraglutida, Cloridrato de metformina, Sibutramina/Metformina, 876167, ALS-L-1023, Bupropiona SR/Zonisamida SR, CORT-108297, Canagliflozina, Picolinato de cromo, GSK-1521498, LY-377604, Metreleptina, Obinepitida, P-57AS3, PSN-821, Xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona, Tungstato de sódio, Somatropina (recombinante), TM-30339, TTP-435, Tesamorelina, Tesofensina, Velneperite, Zonisamida, BMS-830216, ALB-127158, AP-1030, ATHX-105, AZD-2820, AZD-8329, hemioxalato de beloranibe, CP-404, HPP- 404, ISIS-FGFR4Rx, Insulinotropina, KD-3010PF, 05212389, PP-1420, PSN- 842, Peptídeo YY3-36, Resveratrol, S-234462; S-234462, Sobetiroma, TM- 38837, Tetra-hidrocanabivarina, ZYO-1, beta-Lapacona; (32) Bloqueadores de receptor de angiotensina como Losartana, Valsartana, Candesartana cilexetila, Eprosartana, Irbesartana, Telmisartana, Olmesartrana medoxomila, Azilsartana medoxomila; (33) Inibidor de renina como Hemifumarato de alisquireno; (34) Agonistas de adrenorreceptores-alfa-2 centralmente atuantes como Metildopa, Clonidina, Guanfacina; (35) Bloqueadores adrenérgicos neuronais como Guanetidina, Guanadrel; (36) Agonistas de receptores de imidazolina I-1 como Di- hidrogeno-fosfato de rimenidina e Cloridrato de moxonidina hidrato; (37) Antagonistas de aldosterona como Espironolactona e Eplerenona (38) Ativadores de canal de potássio como Pinacidil (39) Agonistas de dopamina D1 como Mesilato de Fenoldopam; Outros agonistas de dopamina como Ibopamina, Dopexamina e Docarpamina; (40) Antagonistas de 5-HT2 como Cetanserina; (42) Antagonistas de vasopressina como Tolvaptana; (43) Sensibilizadores de canal de cálcio como Levosimendana ou ativadores como Nicorandil; (44) Inibidores de PDE-3 como Anrinona, Milrinona, Enoximona, Vesnarinona, Pimobendana, Olprinona; (45) Ativadores da adenilato-ciclase como Cloridrato de colforsina- dapropato; (46) Agentes inotrópicos positivos como Digoxina e Metildigoxina; agentes metabólicos cardiotônicos como Ubidecarenona; peptídeos natriuréticos cerebrais como Nesiritida; (49) Fármacos usados para o tratamento de disfunção erétil como Alprostadil, Aviptadil, Mesilato de fentolamina, Weige, Alprostadil; (53) Fármacos antiobesidade:
Figure img0029
(54) Fármacos usados para o tratamento de mal de Alzheimer: por exemplo, inibidores da colinesterase preceituados para mal de Alzheimer suave a moderado, incluindo Razadyne® (galantamina), Exelon® (rivastigmina), e Aricept® (donepezil), Cognex® (tacrina); Namenda® (memantina), um antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA), e Aricept®, preceituado para tratar mal de Alzheimer moderado a grave; vitamina E (um antioxidante). (55) Antidepressivos: antidepressivos tricíclicos como amitriptilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®), imipramina (Tofranil®), amoxapina (Asendin®), nortriptilina; os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) como paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), e citralopram (Celexa®); e outros como doxepina (Sinequan®) e trazodona (Desyrel®); inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina ou inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSNs) (por exemplo, venlafaxina e reboxetina); antidepressivos dopaminérgicos (por exemplo, bupropiona e amineptina). (56) Agentes neuroprotetores: por exemplo, memantina, L-dopa, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, agentes neuroprotetores atualmente sob investigação incluindo fármacos antiapoptóticos (CEP 1347 e CTCT346), lazaroides, bioenergéticos, agentes antiglutamatérgicos e receptores de dopamina. Outros agentes neuroprotetores clinicamente avaliados são, por exemplo, os inibidores da monoamina-oxidase B selegilina e rasagilina, agonistas de dopamina, e o fortificante do complexo I mitocondrial coenzima Q10. (57) Medicações antipsicóticas: por exemplo ziprasidona (Geodon™), risperidona (Risperdal™), e olanzapina (Zyprexa™). (58) Inibidores de EPN (Endopeptidase Neutra) como Sacubitril, Omapatrilate. (59) Azul de Metileno (AM).
Kits
[0225] Os compostos e as formulações farmacêuticas aqui descritos podem ser combinados em um kit. O kit pode incluir uma dose única ou doses múltiplas de dois ou mais agentes, cada um embalado ou formulado individualmente, ou dose única ou doses múltiplas de dois ou mais agentes embalados ou formulados em combinação. Dessa forma, um ou mais agentes podem estar presentes em um primeiro recipiente, e o kit pode incluir, opcionalmente, um ou mais agentes em um segundo recipiente. O recipiente ou os recipientes é (são) posicionado(s) dentro de uma embalagem, e a embalagem pode incluir, opcionalmente, instruções sobre administração ou dosagem. Um kit pode incluir componentes adicionais como seringas ou outros meios para administrar os agentes e, também, diluentes ou outros meios de formulação. Dessa forma, os kits podem compreender: a) uma composição farmacêutica que compreende um composto aqui descrito e um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e b) um recipiente ou uma embalagem. Os kits podem compreender, opcionalmente, instruções que descrevem um método de uso das composições farmacêuticas em um ou mais dentre os métodos aqui descritos (por exemplo, prevenção ou tratamento de um(a) ou mais dentre as doenças e os distúrbios aqui descritos). O kit pode compreender, opcionalmente, uma segunda composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes adicionais aqui descritos para uso em coterapia, e um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica que compreende o composto aqui descrito e a segunda composição farmacêutica contida no kit podem ser, opcionalmente, combinadas na mesma composição farmacêutica.
[0226] Um kit inclui um recipiente ou uma embalagem para conter as composições farmacêuticas e pode, também, incluir recipientes divididos como uma garrafa dividia ou uma embalagem de folha dividida. O recipiente pode ser, por exemplo, uma caixa de papel ou de papelão, um pote ou uma garrafa de vidro ou de plástico, uma bolsa vedável de novo (por exemplo, para armazenar um "refil" de comprimidos para adição a um recipiente diferente) ou uma cartela de blísteres com doses individuais, cujo cada blíster é pressionado da cartela para remover a dose, de acordo com o cronograma terapêutico. É possível que mais de um recipiente possa ser usado em uma embalagem individual para comercializar uma forma de dosagem única. Por exemplo, comprimidos podem estar contidos dentro de uma garrafa que está, por sua vez, contida dentro de uma caixa.
[0227] Um exemplo de um kit é uma denominada cartela de blísteres. As cartelas de blísteres são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente usadas para a embalagem de formas de dosagem unitária farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). As cartelas de blísteres, de modo geral, consistem em uma lâmina de material relativamente rígido revestida com uma folha de um material plástico transparente. Durante o processo de embalagem, cavidades são formadas na folha plástica. As cavidades têm o tamanho e o formato dos comprimidos individuais ou das cápsulas individuais a serem embalados, ou podem acomodar múltiplos comprimidos e/ou múltiplas cápsulas a serem embalados. A seguir, os comprimidos ou as cápsulas são posicionados, adequadamente, dentro das cavidades, e a lâmina de material relativamente rígido é vedada contra a folha plástica na face da folha que é oposta à direção na qual as cavidades foram formadas. Como resultado, os comprimidos ou as cápsulas são individualmente vedados ou coletivamente vedados, conforme o desejado, dentro das cavidades entre a folha plástica e a lâmina. De preferência, a resistência da lâmina é tal que os comprimidos ou as cápsulas podem ser removidos da cartela de blísteres por aplicação manual de pressão sobre as cavidades, formando, assim, uma abertura na lâmina no local da cavidade. O comprimido ou a cápsula pode ser, então, removido via a dita abertura.
[0228] Pode ser desejável fornecer um auxiliar de memória escrito que contém informação e/ou instruções para o médico, farmacêutico ou indivíduo com referência a quando a medicação deve ser engolida. Uma "dose diária" pode ser um comprimido individual ou uma cápsula individual ou vários comprimidos ou várias cápsulas a serem engolidos em um determinado dia. Quando o kit contém composições separadas, uma dose diária de uma ou mais composições do kit pode consistir em um comprimido ou uma cápsula, enquanto que uma dose diária de outra ou mais composições do kit pode consistir em vários comprimidos ou várias cápsulas. Um kit pode apresentar- se sob a forma de um dispensador planejado para dispensar a dose diária, uma de cada vez, na ordem do uso pretendido das mesmas. O dispensador pode estar equipado com um auxiliar de memória, de modo a adicionalmente facilitar a adesão do paciente ao regime de tratamento. Um exemplo de um tal auxiliar de memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de um tal auxiliar de memória é uma memória de microchip energizada por bateria acoplada a um mostrador de cristal líquido, ou um aviso de lembrete audível que, por exemplo, informa a data na qual a última dose diária foi engolida e/ou lembra ao paciente quando a dose seguinte deve ser engolida.
Exemplos Exemplo 1: Síntese do composto Composto I-1
[0229] O composto do título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese do Intermediário 4 e do Intermediário 5
Figure img0030
[0230] A uma solução do Intermediário 3 (0,3 g, 1 equiv; esse composto foi sintetizado anteriormente, conforme descrito no documento WO2014144100) e dibenzil di-isopropilfosforamidita (0,38 g, 2 equiv.) em diclorometano (6 ml) foi adicionada a 1 g de 1H-tetrazol como uma solução 0,45 M em acetonitrila (4,37 ml, 3,5 equiv.) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi, então, resfriada até 0 °C, ácido meta-cloroperoxibenzoico (m- CPBA, 0,29 g, 3 equiv.) foi adicionado, e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob vácuo, diluída com metanol (1 ml), e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando uma mistura de 5 a 75% de acetonitrila:água com 0,1% de gradiente de ácido fórmico para fornecer o Intermediário 4 de dibenzila [LCMS: Tempo de retenção = 2,02 min, m/z 795,2 (M+H)] (3 mg, 0,6% de rendimento) e o Intermediário 5 de benzila [LCMS: Tempo de retenção = 1,31 min, m/z 705,2 (M+H)] (5 mg, 1,2 % de rendimento) como sólidos brancos. Etapa 2: Síntese do Composto I-1
Figure img0031
[0231] A uma mistura do Intermediário 4 e do Intermediário 5 em metanol (3 ml) foi adicionado 5% de paládio em carbono (10 equiv.). O frasco foi esguichado com nitrogênio e a reação foi agitada sob um balão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi, em seguida, filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o Composto I-1 (6,1 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,81 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,29 (d, 1H), 7,08 (m, 2 H), 6,97 (m, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 4,87 (s, 2 H). LCMS: tempo de retenção = 1,11 minuto, MS (ESI pos): m/z = 614,8 (M+H), MS (ESI neg): m/z = 612,8 (M-H) Método LC-MS:
[0232] Os UPLC ESMS foram obtidos usando um sistema de UPLC Acuity da Waters equipado com uma coluna BEH C18 da Waters (1,7 um, 2,1 x 50 mm), um detector TUV da Waters (220 nm) e um espectrômetro de massa SQ da Waters com ionização por eletrospray. Os espectros foram analisados em modo de íon positivo e negativo de 200 a 1.000 amu durante 0,1 segundo. A eluição do gradiente foi usada com tampão A como água com 0,1% de ácido fórmico, e o tampão B como acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico a 0,6 ml/min. As amostras foram eluídas a partir de 10% a 100% de B durante 2 minutos e mantidas a 100% de B durante 1 minuto; em seguida, a coluna foi colocada novamente sob as condições iniciais. O tempo de análise total foi 3,0 min. Composto I-1, método de síntese alternativo
[0233] O composto do título foi sintetizado em duas etapas:
Figure img0032
Etapa 1: Síntese do Intermediário 4
[0234] Uma solução do Intermediário 3 (0,50 g, 0,94 mmol, anteriormente sintetizado como descrito no documento WO2014144100) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriada em gelo. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF, 1,2 ml, 1,2 mmol) foi gotejada durante 5 min e a solução amarela brilhante resultante foi agitada durante 20 min a 0 °C. Difosfato de tetrabenzila (0,70 g, 1,31 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml) e resfriado em gelo. O intermediário 3 pré-produzido alcóxido de lítio foi gotejado na solução de difosfato durante 15 min, e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 3 horas, enquanto o gelo derreteu. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com 4 x 10 ml de tampão NaH2PO4/Na3PO4 aquoso em pH 8, salmoura e seca em Na2SO4. O agente secante foi removido por filtração para produzir uma solução do Intermediário 4 bruto (LCMS: m/e 795 (M+H)). Etapa 2: Síntese do Composto I-1
[0235] A solução do Intermediário 4 preparada acima foi transferida para um frasco de fundo redondo de 250 ml, com 10% de Pd/C (nominal de 50% de H2O, 0,20 g) foi adicionado e a solução e o frasco foram purgados com N2 e, em seguida, com H2. O frasco foi vedado com um septo de borracha e a mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio fornecida por um balão preenchido com hidrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite, a torta do filtro foi lavada com acetato de etila/metanol 4:1 (40 ml) e os filtrados combinados foram concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi misturado com acetato de etila (40 ml) e água (30 ml) e NH4OH (aq) concentrado foi adicionado até o pH permanecer em 9 após a mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 2 x 30 ml de acetato de etila. A fase aquosa foi filtrada, diluída com acetonitrila (50 ml) e liofilizada de um dia para o outro para fornecer o Composto I-1 como um pó esbranquiçado (0,35 g, 61% de rendimento). LCMS: m/e 615 (M+H). RMN 1H (500 MHz, D2O) δ 8,70 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,67 (s, 2H) ppm. Composto I-3
[0236] Esse composto foi sintetizado em três etapas. Etapa 1: Síntese do Intermediário 2
Figure img0033
[0237] Uma suspensão do Intermediário 1 (328 mg, 0,877 mmol, anteriormente sintetizada conforme descrito no documento WO2014144100, cloridrato de 4-(aminometil)tetra-hidro-2H-piran-4-ol (162 mg, 0,965 mmol) e trietilamina (0,611 ml, 4,38 mmol) em dioxano (3 ml) e água (1,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante 3 horas, resultando em uma solução homogênea amarelo clara. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, diluída em água (10 ml) e, então, uma solução de ácido clorídrico 1 N (2 ml) foi adicionada, extraída com acetato de etila (3 x 30 ml), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir o Intermediário 2 desejado (373 mg, 91% de rendimento), como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ (ppm): 8,76 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 - 6,87 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,74 - 3,80 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 1,74 - 1,80 (m, 2H), 1,57 - 1,61 (m, 2H). LCMS [ES]-: calculado para C23H22F2N6O3, 468,17. Encontrado: 1,07 minuto, 467,3 Etapa 2: Síntese do Intermediário 9
Figure img0034
[0238] A uma solução do Intermediário 2 (275 mg, 0,587 mmol), em diclorometano (8 ml) foi adicionada uma solução de acetonitrila 0,45 M de 1,2,3,4-tetrazol (3,91 ml, 1,76 mmol) seguido por dibenzil di- isopropilfosforamidita (0,429 ml, 1,17 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, após o que ela foi resfriada até 0 °C. Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzoico (203 mg, 0,704 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura racional foi, em seguida, concentrada até formar um resíduo e foi purificada por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 1 a 8% de metanol em diclorometano durante 60 minutos para produzir uma mistura de dois compostos (288 mg de massa bruta), dos quais (4-(((5-flúor-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)tetra- hidro-2H-piran-4-il)fosfato de dibenzila (Intermediário 9) foi o principal componente. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 3: Síntese do Composto I-3
Figure img0035
[0239] A uma suspensão do Intermediário 9 de dibenzila (280 mg) em acetato de etila (10 ml) e etanol absoluto (10 ml) foi adicionado 10% de paládio em carbono (61,3 mg, 0,0580 mmol). A suspensão foi submetida a vácuo e preenchida novamente com nitrogênio três vezes, após o que um balão carregado com gás hidrogênio foi ajustado ao frasco de reação. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, após o que a reação foi filtrada e concentrada até formar um resíduo. A purificação foi obtida por HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5 a 95% de acetonitrila em água (fortificada com 0,1% de ácido trifluoroacético) durante 20 minutos para produzir o Composto I-3 (103 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco pegajoso. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,81 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,09 - 7,13 (m, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,94 - 6,97 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,84 - 3,89 (m, 2H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 2,04 - 2,08 (m, 2H), 1,84 - 1,89 (m, 2H). LCMS [ES]+: calculado para C23H23F2N6O6P, 548,14. Encontrado: 0,97 minuto, 549,2
Composto I-4
[0240] O composto do título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese do Intermediário 7
Figure img0036
[0241] Uma mistura contendo carbonato de potássio (2,0 equiv.), iodeto de tetrabutilamônio (1,5 equivalente), Intermediário 3 (340 mg, 0,636 mmols) e (clorometil)-fosfato de di-terc-butila (2,0 equivalentes) em DMF (4,2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída em acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml x 3), salmoura (50 ml), seca, filtrada e evaporada para produzir um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila/hexanos para produzir o Intermediário 7 do título (201 mg, 42 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. Esse óleo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, 1 H) 8,21 (d, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,02 (ddd, 1 H) 6,94 - 7,00 (m, 1 H) 6,88 - 6,93 (m, 1 H) 6,62 (d, 1 H) 5,97 (s, 2 H) 5,49 (d, 2 H) 4,56 (d, 2 H) 1,51 (s, 18 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-4
Figure img0037
[0242] Uma mistura contendo o Intermediário 7 (319 mg, 1,0 equiv.) e TFA (3,0 equiv.) em DCM (2,1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir o Composto I-4 (284 mg, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,79 - 8,83 (m, 1 H) 8,39 (d, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,26 - 7,35 (m, 1 H) 7,05 - 7,16 (m, 2 H) 6,95 - 7,01 (m, 2 H) 5,98 - 6,04 (m, 2 H) 5,56 (d, 2 H) 4,75 (s, 2 H). Sal dissódico do Composto I-4
Figure img0038
[0243] A uma suspensão do Composto I-4 (50,5 mg, 1,0 equivalente.) em água (980 μl), foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio como uma solução aquosa 1,0 M (157 μl, 2,0 equivalentes). Após o término da adição, o pH da mistura foi igual a 7,4. A mistura foi liofilizada com um liofilizador para produzir o sal dissódico do título do Composto I-4 (40,9 mg, 76% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, D2O) δ ppm 8,72 (s, 1 H) 8,12 (d, 1 H) 7,30 - 7,38 (m, 2 H) 7,06 - 7,19 (m, 2 H) 6,98 (t, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 5,79 (s, 2 H) 5,40 (d, 2 H) 4,61 (s, 2 H) Composto I-5
Figure img0039
[0244] Uma mistura contendo o Intermediário 8 (392 mg, 1,0 equivalente, esse composto foi previamente preparado conforme descrito no documento WO2014144100) e ácido polifosfórico (2,8 ml, 30 equivalentes) foi aquecida a 90 °C durante 24 horas. A mistura foi diluída em água e agitada vigorosamente durante 3 horas até formar uma pasta fluida. O pH da mistura foi elevado até pH = 4 pela cuidadosa adição de hidróxido de sódio (3,7 g, 120 equivalentes). O precipitado castanho-claro formado foi coletado por filtração. O precipitado obtido foi purificado por HPLC. O sólido foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano e água e liofilizado no liofilizador para produzir o Composto I-5 do título (4,7 mg, 1,0% de rendimento) como um sólido de cor creme. RMN 1H (D2O) δ: 8,76 (br, s., 1H), 8,30 (br. s., 1H), 7,67 (s, 1H), 7,37 (br. s., 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,90 (br. s., 1H), 5,89 (br. s., 2H), 4,604,70 (m, 2H). Composto I-2
Figure img0040
[0245] Uma solução do Intermediário 1 (26,9 mg, 0,191 mmol), fosfato de etanolamina (26,9 mg, 0,191 mmol) e trietilamina (0,0970 ml, 0,695 mmol) em dioxano (1 ml) e água (0,5 ml) foi aquecida até 100 °C durante 16 horas, depois do que a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, diluída em solução de ácido clorídrico 1 N (0,400 ml), levando à formação de um precipitado branco que era predominantemente material de partida que não reagiu. Esse sólido foi filtrado. Após o repouso, outro sólido branco começou a precipitar-se do filtrado, que também foi filtrado, e mostrou ser uma mistura contendo o produto desejado. Essa mistura foi purificada por HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5 a 95% de acetonitrila (fortificada com 0,1% de ácido trifluoroacético) em água durante 25 minutos para produzir o Composto I-2 título (21,3 mg, 26 % de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,81 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 1H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,21 (app. q, 2H), 3,99 (t, 2H). [ES]+: calculado para C19H17F2N6O5P, 478,10. Encontrado: 0,97 minuto, 479. Exemplo 2A: Medição de atividade biológica pelo ensaio de sGC-HEK- cGMP, com detecção via LC/MS
[0246] Células renais embrionárias humanas (HEK293), endogenamente expressado guanilato-ciclase solúvel (sGC), foram usadas para avaliar a atividade dos compostos de teste. Os compostos estimuladores da enzima sGC devem causar um aumento na concentração intracelular de cGMP. Células HEK 293 foram inoculadas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco suplementado com soro fetal bovino (concentração final de 10%) e penicilina (100 U/ml) / estreptomicina (100 μg/ml) em um volume de 50 μL em uma densidade de 1,5x104 células/poço em uma placa de fundo plano de 384 poços revestida com poli-D-lisina. As células foram incubadas de um dia para outro a 37°C em uma câmara umidificada contendo 5% de CO2. O meio foi aspirado e as células foram lavadas com Solução Salina Tamponada de Hank x1 (50 μL). As células foram, então, incubadas durante 15 minutos a 37°C com 50 μL de uma solução de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 0,5 mM. As soluções de artigo de teste e de NONOato de dietilenotriamina (NONOato de DETA) (concentração de x μM da solução do artigo de teste, e concentração de 10 μM da solução de NONOato de DETA; sendo que x é uma das seguintes concentrações)
Figure img0041
foram, então, adicionadas à mistura de ensaio, e a mistura resultante foi incubada a 37°C durante 20 minutos. Após a inoculação de 20 minutos, a mistura de ensaio foi aspirada e ácido acético 10% contendo 150 ng/ml de +3-cGMP (padrão interno para LCMS) (50 μL) foi adicionado às células. A placa foi incubada a 4°C durante 30 minutos na solução de ácido acético para interromper a reação e lisar as células. As placas foram, então, centrifugadas a 1.000 x g durante 3 minutos a 4°C e o sobrenadante foi transferido para uma placa de reação limpa para análise via LCMS.
[0247] As concentrações de cGMP foram determinadas de cada amostra com o uso das condições de LCMS abaixo (Tabela 2) e da curva padrão calculada. A curva padrão foi preparada em ácido acético 10% com 150 ng/ml de +3cGMP (cGMP isotopicamente marcado com uma carga de 3 unidades mais alta que o cGMP de tipo selvagem) com as seguintes concentrações finais de cGMP em ng/ml: 1, 5, 10, 50, 100, 250, 500, 1.000, 2.000. Tabela 2: Condições de LC/MS, Exemplo 2A
Figure img0042
[0248] Os dados foram normalizados em relação a um controle alto com o uso da seguinte equação: 100*(Amostra - Controle Baixo)/(Controle Alto - Controle Baixo), sendo que o controle baixo é a média de 16 amostras tratadas com DMSO 1%, e o controle alto é a média de 16 amostras tratadas com 30 μM de Composto Y representado abaixo. Os dados foram ajustados com o uso de um ajuste de 4 parâmetros (log(agonista) em função da resposta - coeficiente angular variável) com a utilização de GraphPad Prism Software v.5. n=2 para todos os compostos. A EC50 Absoluta foi interpolada a partir do ajuste da curva e é definida como a concentração na qual um determinado composto provoca 50 % da resposta de controle alto. Os compostos que não provocam uma resposta mínima de 50% são relatados como >30 μM. Para os compostos que operam em duplicata ou n maior que 2, o resultado aqui apresentado é a média geométrica dos vários resultados obtidos.
[0249] A Tabela 2A resume os resultados obtidos dos compostos selecionados da invenção neste ensaio. Conforme esperado, os pró- fármacos (por exemplo, o Composto I-1 e o Composto I-4) não apresentaram um alto grau de agonismo de sGC em comparação com o seu fármaco original.
Figure img0043
Tabela 2A. Atividade em célula inteira no ensaio com HEK com detecção via LC/MS
Figure img0044
Figure img0045
[0250] Valores da atividade da enzima sGC em células HEK, expressos como EC50 absoluta, que é definida como a concentração na qual um determinado composto provoca 50% da alta resposta de controle obtida com o Composto Y, após a normalização.
Exemplo 2B: Medição de atividade biológica pelo teste baseado em célula do GloSensor cGMP, no formato de 384 poços
[0251] Células renais embrionárias humanas (HEK293) expressando o GloSensor™ 40F cGMP (parte N°: CS182801, Promega) foram usadas para avaliar a atividade dos compostos de teste. Os biossensores luminescentes (luciferase manipulada) que foram incorporados nessas células detectam a cGMP formada pelos compostos que estimulam a enzima sGC e emitem luminescência.
[0252] As células GloSensor cGMP foram mantidas na modificação do meio Eagle da Dulbecco (DMEM) suplementado com soro fetal bovino (SFB, 10% final) e higromicina (200 ug/ml). No dia antes do ensaio, as células foram plaqueadas em DMEM com 10% de FBS em um volume de 50 μL a uma densidade de 1,5x104 células/poço em uma placa de fundo branco plana de 384 poços revestida com poli-D-lisina (N° do catálogo da Corning 35661). As células foram incubadas de um dia para outro a 37°C em uma câmara umidificada contendo 5% de CO2. No dia seguinte, o meio foi removido e as células foram substituídas por 40 ul/poço de GloSensor™, a 2 mM (N° cat. Promega E1291). As células foram tratadas durante 90 minutos a 25 °C para o substrato equilibrar nas células. Os compostos de teste e o NONOato de dietilenotriamina (NONOate de DETA) foram diluídos ate 3 mM (20 x) em meio independente de CO2 isento de soro e foram diluídos em série em diluições de 4x para criar uma curva de dose de 5X, a partir da qual 10 ul foram adicionados aos poços (concentração de x μM para a solução de composto de teste e concentração de 10 μM para a solução de NONOato de DETA; sendo que x é uma das seguintes concentrações finais);
Figure img0046
[0253] Para os estudos cinéticos, a luminescência foi medida imediatamente para 0,2 s por cavidade com Envision (Perkin Elmer). Para a triagem de SAR de ponto final, os dados foram coletados após 55 minutos de incubação à temperatura ambiente.
[0254] A análise de dados foi realizada conforme indicado acima no exemplo 2A.
[0255] Conforme esperado, os pró-fármacos (por exemplo, o composto I-1) não apresentaram um alto grau de agonismo de sGC em comparação com o seu fármaco original. Tabela 2B. Atividade da célula inteira no ensaio à base de células
Figure img0047
[0256] Valores da atividade da enzima sGC em células HEK, determinados pelo ensaio GloSensor, expressos como EC50 absoluta, que é definida como a concentração na qual um determinado composto provoca 50% da alta resposta de controle obtida com o Composto Y, após a normalização.
Exemplo 3: Medições de Solubilidade Termodinâmica
[0257] Aproximadamente 1 mg de composto de teste foi pesado em tubos Eppendorf de 1,5 ml, e 1,5 ml de tampão aquoso de um dado pH foi adicionado. As amostras foram submetidas a vórtice e colocadas em um agitador a 150 RPM durante 2 a 5 dias. As amostras foram coletadas e, em seguida, centrifugadas a 12 K RPM durante 20 minutos. O sobrenadante foi diluído duas vezes com acetonitrila (ACN) e analisado por UPLC. Para diluir as amostras, 200 uL do sobrenadante foram coletados e descartados. Em seguida, 400 uL do sobrenadante (com intervalos de 200 uL) foram coletados e adicionados a 400 uL de acetonitrila (com intervalos de 200 uL).
[0258] Condições de UPLC: Fase Móvel A: 0,1% de TFA em água; Fase Móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrila; Coluna: Acquity BEH C18, 1,7 um, 2,1 x 50 mm; Volume de Injeção: 2 a 3 uL; Temperatura do Autoamostrador: Ambiente; Temperatura da Coluna: 25°C; Tempo de corrida: 10 minutos; Taxa de Fluxo: 0,45 ml/min; Comprimentos de onda coletados: 220 nm, 245 nm, 254 nm, 280 nm, espectro de PDA (190 a 400 nm); Comprimento de onda usado para análise: 254 nm Gradiente (Tabela 3):
Figure img0048
Solubilidade do Composto I-1 = 66 a 1.000 μg/ml em pH 7 Solubilidade do Composto I-4 = 71 μg/ml em pH 7 Solubilidade do Intermediário 3 original = 2 a 3 μg/ml em pH 7
Exemplo 4: Ensaio de estabilidade do fluido intestinal de rato ex vivo
[0259] Os pró-fármacos à base de fosfato apresentados na presente invenção foram projetados para serem clivados por fosfatase(s) alcalina(s) que estão presentes nas membranas de borda em escova apical do intestino, após o que o composto original mais hidrofóbico é prontamente absorvido. As fosfatases também estão presentes no fígado e na circulação sistêmica. Para testar a velocidade de clivagem do pró-fármaco no fármaco original, soluções de 5 μM de cada um dos compostos de teste foram incubadas em fluido intestinal (do jejuno) de rato. As amostras foram coletadas nos tempos = 0, 5, 15, 30 e 60 min, e as misturas foram bruscamente arrefecidas pela adição de acetonitrila contendo um padrão interno. As amostras foram analisadas por análise completa de LC/MS. O seguinte protocolo foi utilizado: Preparação de Soluções e Materiais
[0260] Soluções de estoque de DMSO a 10 mM foram descongeladas ou preparadas para o controle positivo (Enalapril) e cada artigo de teste. A solução de esmagamento de padrão interno (IS) em acetonitrila (ACN) com 20 ng/ml do composto Z, mostrada abaixo, foi preparada. A solução estoque (250 μM) foi preparada a partir de 10 mM em 50/50 de acetonitrila/H2O. Os frascos de fluido intestinal de rato foram descongelados em um banho-maria à temperatura ambiente.
Figure img0049
Preparação da amostra de fluido intestinal
[0261] Em uma placa de 1 ml de 96 poços, 48 uL de fluido intestinal de rato foram aliquotados em triplicata para cada ponto no tempo. O ponto no tempo t0 ("0 min") foi preparado separadamente pela adição de 450 ul de solução de esmagamento de IS a 48 ul de fluido intestinal e, então, pela adição de 2 ul de composto de teste. 2 ul da solução subestoque de 250 uM foram adicionados para iniciar a reação a 5 min, 15 min, 30 min e 60 min. A placa preparada nas etapas acima foi coberta com um lacre de plástico ou de folha metálica e foi colocada na incubadora a 37 °C, sob leve agitação. Para cada ponto no tempo, 450 ul da solução de esmagamento de IS foram adicionados para arrefecer a reação. As placas foram centrifugadas a 4.000 RPM durante 10 minutos a 4 °C. 50 ul do sobrenadante foram transferidos para 50 ul de H2O e analisados usando LC/MS.
[0262] O desaparecimento do pró-fármaco e a conversão no composto original foram monitorados ao longo do tempo. O seguinte protocolo de LC/MS foi usado (Tabela 4):
Figure img0050
Figure img0051
[0263] Para fins de comparação, vários pró-fármacos de fosfato comercializados foram usados como referências neste ensaio: fosfentoína e fostamatinibe (conhecido por clivar no fármaco original rapidamente in vivo) e fosfluconazol (um pró-fármaco de éster de fosfato de um álcool terciário, conhecido por clivar lentamente até formar o fármaco original in vivo).
[0264] Sob as condições experimentais, a fosfentoína foi rapidamente clivada para formar o seu fármaco original. Mais de 80% do pró-fármaco foi convertido em seu fármaco original após 30 minutos de incubação. Após 60 minutos de incubação, nenhum pró-fármaco foi detectado. Neste ensaio de fluido intestinal de rato, a meia-vida de desaparecimento (T1/2) foi determinada como sendo 5 min. A meia-vida humana (a partir dos dados publicados) foi relatada como sendo de 8 a 15 min (fosfentoína: um novo pró-fármaco de fenitoína. Boucher BA, Pharmacology, 1996 Set-Out; 16(5): 777-91).
[0265] Sob as condições experimentais, fostamatinibe foi moderadamente rapidamente clivado no seu fármaco original. Cerca de 50 % do pró-fármaco foi convertido em seu fármaco original após 30 minutos de incubação. Cerca de 80 % do pró-fármaco foi convertido em seu fármaco original após 60 minutos de incubação. Neste ensaio de fluido intestinal de rato, a meia-vida de desaparecimento (T1/2) foi determinada como sendo 34 min. Quando microssomos humanos foram usados, foi relatado que o pró-fármaco hidrolisou totalmente após 15 min ("Metabolism of Fosfamatinib, the Oral Methylene Phosphat Prodrug of the Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor R406 in Humans: Contribution of Hepatic and Gut Bacterial Processes to the Overal Transformacion". DJ Sweeny et al. Drug Metabolism and Disposition, 38, 1166 - 1176 (2010)). Em ensaios clínicos em seres humanos, nenhum fostamatinibe quantificável foi observado em qualquer indivíduo após o ponto de tempo de 2 horas ("Pharmacokinetics of fostamatinib, a spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitor, in healthy human subjects following single and multiple oral dosing in three phase I studies". Muhammad Baluom, Elliott B Grossbard, Tim Mant e David T W Lau. Br J Clin Pharmacol. julho de 2013; 76(1): 78-88)
[0266] Sob as condições experimentais, e tal como esperado devido a ser um álcool terciário estericamente impedido, o fosfluconazol foi clivado mais lentamente em seu fármaco original. Cerca de 80% do pró-fármaco permaneceu não clivado após 60 minutos de incubação. Neste ensaio de fluido intestinal de rato, a meia-vida de desaparecimento (T1/2) foi determinada como sendo 211 min. A meia-vida humana (a partir dos dados publicados) foi relatada como sendo de 1,5 a 2,5 horas ("Pharmacokinetics of fosfluconazole and fluconazole following multiple intravenous administration of fosfluconazole in healthy male volunteers". Sobue S, Tan K, Layton G, Eve M e Sanderson JB. Br J Clin Pharmacol 58:20-25, (2004).
[0267] Consulte "Evaluation of in Vitro Models for Screening Alkaline Phosphatase- Mediated Bioconversion of Phosphate Ester Prodrugs" Haodan Yuan, Na Li e Yurong Lai; Drug Metabolism and Disposition 37:1443-1447, 2009, para fins de comparação dos tempos de clivagem da fofenitoína versus fosfluconazol em vários modelos in vitro.
[0268] Inesperadamente, o Composto I-1, o pró-fármaco de éster de fosfato do intermediário de álcool terciário 3, foi clivado muito rapidamente. Cerca de 80% do pró-fármaco foi convertido em seu fármaco original após 30 minutos de incubação e cerca de 95% do pró-fármaco foi clivado após 60 minutos de incubação. Neste ensaio de fluido intestinal de rato, a meia-vida de desaparecimento (T1/2) foi determinada como sendo 16 min.
[0269] O composto I-4, outro pró-fármaco de éster de fosfato do intermediário de álcool terciário 3, também foi clivado de modo inesperadamente rápido. Mais de 99% do pró-fármaco foi clivado após 60 minutos de incubação. Neste ensaio de fluido intestinal de rato, a meia- vida de desaparecimento (T1/2) foi determinada como sendo 9 min.
[0270] Também inesperadamente, o Composto I-3 do pró-fármaco de fosfato do Intermediário 2 (um álcool terciário) foi clivado rapidamente. Após 30 minutos de incubação, cerca de 25% do pró-fármaco foi consumido. Após 60 minutos de incubação, menos de 10% do pró-fármaco permaneceu em solução.
Exemplo 5: PK do Composto I-1 de rato (em comparação com o seu Intermediário Original 3) Protocolo
[0271] A farmacocinética em ratos foi determinada após administração intravenosa e oral.
[0272] Para os experimentos intravenoso (IV) e oral (PO), foram usados dois grupos de 4 ratos machos Sprague-Dawley. O grupo PO foi dosado com 3,0 mg/kg do composto I-1 formulado como uma solução em solução salina tamponada com fosfato (PBS). O grupo IV foi dosado com 1,0 mg/kg do composto I-1 formulado como uma solução em solução salina tamponada com fosfato (PBS). As doses IV foram administradas através de um cateter permanente na veia jugular. Após a administração da dose, o cateter foi purgado com ca. 0,25 ml de solução salina. As doses de PO foram administradas no estômago usando uma seringa e tubo de alimentação forçada. Após administração da dose oral, o tubo de alimentação forçada foi lavado com aproximadamente 0,5 ml de água para assegurar que toda a dose foi administrada.
[0273] As amostras de plasma foram coletadas da seguinte forma: para os experimentos IV e PO, as amostras foram coletadas em 5 min, 15 min, 30 min, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas e 24 horas após a dosagem. Amostras de sangue (0,25 ml) foram coletadas da veia jugular. Essas amostras foram mantidas em gelo até terem o plasma processado. As amostras de sangue foram centrifugadas a 3200 rpm por 5 minutos a cerca de 5 °C em 1 h após a coleta. O plasma foi transferido diretamente para um tubo de placa de 96 poços (0,125 ml). As tampas do tampão foram colocadas nos tubos e os tubos foram congelados a aproximadamente - 70°C e armazenados até a análise.
[0274] O plasma foi coletado e analisado quanto à presença do Composto I-1 e do Intermediário 3 derivado do Composto I-1. Quantificação do Composto I-1 e do Intermediário 3 por LC-MS/MS
[0275] O Intermediário 3, Composto I-1 e o padrão interno (IS, Composto z) foram extraídos do plasma por precipitação. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida (LC) com detecção por espectrometria de massa em tandem (MS/MS) usando ionização por eletrospray. A faixa de curva padrão era de 0,1 a 400 ng/ml. Preparação de soluções estoque (soluções armazenadas a 4 °C)
[0276] Solução Estoque de DMSO do Intermediário 3 (1 mg/ml): dissolvida com DMSO até uma concentração final de 1 mg/ml.
[0277] Solução Estoque de DMSO do Composto I-1 (1 mg/ml): dissolvida com DMSO até uma concentração final de 1 mg/ml. Preparação de soluções de trabalho (preparadas na hora)
[0278] Solução de trabalho do Intermediário 3 (50 ug/ml): preparada a partir de 1 ml de uma solução de trabalho de 50 ug/ml da solução padrão de estoque de 1 mg/ml adicionando 50 ul a 950 ul de ACN.
[0279] Solução de trabalho do Composto I-1 (50 ug/ml): preparada a partir de 1 ml de uma solução de trabalho de 50 ug/ml da solução padrão de estoque de 1 mg/ml adicionando 50 ul a 950 ul de ACN. Preparação dos padrões
[0280] Foram criadas curvas padrão 100X do Intermediário 3 (em ACN) e Composto I-1 (em ACN). As soluções foram armazenadas a - 80 °C. Preparação de padrões, amostras e brancos
[0281] Amostras de plasma descongelado e a quantidade necessária de plasma para padrões, brancos e diluições. Solução de esmagamento preparada: ACN em temperatura ambiente contendo 1 ng/ml de Composto Z como padrão interno. Uma curva padrão 1X misturada (Intermediário 3 e Composto I-1) foi criada pela diluição dos estoques de 100X (5 uL de cada padrão 100X em 495 uL de plasma). 50 uL de cada amostra/diluição de plasma, padrão ou branco foram transferidos. 200 uL da solução de esmagamento contendo IS foram adicionados. Aplicou-se um vórtice de 5 minutos. Foi aplicada a centrifugação a 16.000 g à temperatura ambiente durante 10 minutos e 200 uL de cada sobrenadante foram transferidos para uma placa. As amostras foram secas sob nitrogênio em um TurboVap a 55°C. Cada amostra foi ressuspensa em 50 μL de ácido fórmico a 0,1%, coberta e submetida a vórtice. Foi realizada a análise por LC-MS/MS. As condições a seguir foram usadas (Tabela 5A): Tabela 5A
Figure img0052
Figure img0053
Resultados
[0282] Os resultados do experimento PK IV em rato estão resumidos na Tabela 5B abaixo
Figure img0054
[0283] O pró-fármaco do Composto I-1 foi convertido de forma pura em seu Intermediário 3 original com uma meia-vida de cerca de 9 minutos quando foi administrado IV. O Composto I-1 dosado IV em PBS (solução salina tamponada com fosfato) fornecem parâmetros PK comparáveis aos do Intermediário 3 (seu original) dosado em PEG.
[0284] Os resultados do experimento PK oral (PO) em ratos estão resumidos na Tabela 5C abaixo:
Figure img0055
[0285] O composto do pró-fármaco I-1 não foi observado em quaisquer amostras de plasma após a dosagem PO. Observou-se que a Tmax para o Intermediário 3 gerado a partir do Composto I-1 era de cerca de 7 horas, semelhante à TMax para o Intermediário 3 do fármaco original após uma administração similar. Exemplo 6: PK do Composto I-1 em cachorro (em comparação com seu Intermediário 3 principal) Protocolo
[0286] A PK em cães foi determinada após dosagem IV e oral.
[0287] Para os experimentos orais (PO), foram usados dois grupos de 5 cães Beagle machos. Um grupo foi dosado com 2,5 mg/kg do Composto I-1 formulado como uma solução de PEG400 em cápsulas. O outro grupo foi dosado com 2,5 mg/kg de Composto I-1 formulado como uma solução de PBS. Para os experimentos IV, 5 cães Beagle machos foram dosados com 0,5 mg/kg do composto I-1 formulado como uma solução de PBS. As doses IV foram administradas através de um cateter permanente na veia cefálica. Após a administração da dose, o cateter foi purgado com ca. 3 ml de solução salina. As doses da suspensão oral foram administradas no estômago usando uma seringa e tubo de alimentação forçada. Após administração da dose oral, o tubo de alimentação forçada foi lavado com aproximadamente 10 ml de água para assegurar que toda a dose foi administrada.
[0288] As amostras de plasma e urina foram coletadas da seguinte forma: para os experimentos PO, as amostras foram coletadas em 15 min, 30 min, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 24 horas, 32 horas e 48 horas após a dosagem; para os experimentos IV, as amostras foram coletadas em 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 24 horas, 32 horas e 48 horas após a dosagem. Amostras de sangue (2 ml) foram coletadas das veias jugular, céfálica e safena. Essas amostras foram mantidas em gelo até terem o plasma processado. As amostras de sangue foram centrifugadas a 3200 rpm por 10 minutos a cerca de 5°C em 1 h após a coleta. O plasma foi dividido em duas alíquotas aproximadamente iguais e transferido diretamente para uma placa de 96 poços (1,1 ml). As tampas do tampão foram colocadas nos tubos e estes foram congelados a aproximadamente - 70°C e armazenados até a análise.
[0289] A urina foi coletada de cada animal pelo desvio de uma bandeja coletora de urina colocada sob a gaiola de cada animal em um recipiente de coleta adequado, circundado por gelo triturado ou pacotes de gelo por toda a coleta. O volume total de urina coletado em cada intervalo foi medido e registrado, e uma única alíquota de 10 ml foi coletada e armazenada congelada a aproximadamente -70°C durante a análise.
[0290] O Plasma e a urina foram coletados e analisados quanto à presença do Composto I-1 e do Intermediário 3 derivado do Composto I-1. Quantificação do Composto I-1 e do Intermediário 3 por LC-MS/MS
[0291] O Intermediário 3, Composto I-1 e o padrão interno (IS, Composto z) foram extraídos do plasma por precipitação. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida (LC) com detecção por espectrometria de massa em tandem (MS/MS) usando ionização por eletrospray. A faixa de curva padrão era de 0,1 a 400 ng/ml. Preparação das soluções estoque (soluções armazenadas a 4 °C)
[0292] Solução Estoque de DMSO do Intermediário 3 (1 mg/ml): dissolvida com DMSO até uma concentração final de 1 mg/ml.
[0293] Solução Estoque de DMSO do Composto I-1 (1 mg/ml): dissolvida com DMSO até uma concentração final de 1 mg/ml. Preparação de soluções de trabalho (preparadas na hora)
[0294] Solução de trabalho do Intermediário 3 (50 ug/ml): preparada a partir de 1 ml de uma solução de trabalho de 50 ug/ml da solução padrão de estoque de 1 mg/ml adicionando 50 ul a 950 ul de ACN.
[0295] Solução de trabalho do Composto I-1 (50 ug/ml): preparada a partir de 1 ml de uma solução de trabalho de 50 ug/ml da solução padrão de estoque de 1 mg/ml adicionando 50 ul a 950 ul de ACN. Preparação dos padrões
[0296] Foram criadas curvas padrão 100X do Intermediário 3 (em ACN) e Composto I-1 (em ACN). As soluções foram armazenadas a -80 °C. Preparação de padrões, amostras e brancos
[0297] Amostras de plasma descongelado e a quantidade necessária de plasma para padrões, brancos e diluições. Solução de esmagamento preparada: ACN em temperatura ambiente contendo 1 ng/ml de Composto Z como padrão interno. Uma curva padrão 1X misturada (Intermediário 3 e Composto I-1) foi criada pela diluição dos estoques de 100X (5 uL de cada padrão 100X em 490 uL de plasma). 50 uL de cada amostra/diluição de plasma, padrão ou branco foram transferidos. 200 uL da solução de esmagamento contendo IS foram adicionados. Aplicou-se um vórtice de 5 minutos. Foi aplicada a centrifugação a 16.000 g à temperatura ambiente durante 10 minutos e 200 uL de cada sobrenadante foram transferidos para uma placa. As amostras foram secas sob nitrogênio em um TurboVap a 55°C. Cada amostra foi ressuspensa em 50 μL de Ácido Fórmico a 0,1%, coberta e submetida a vórtice. Foi realizada a análise por LC-MS/MS. As seguintes condições foram usadas:
Figure img0056
Figure img0057
Resultados
[0298] Os resultados do experimento farmacocinético IV em cães estão resumidos na Tabela 6B abaixo:
Figure img0058
Figure img0059
[0299] O pró-fármaco do Composto I-1 foi convertido de forma pura em seu Intermediário 3 original com uma meia-vida de cerca de 15 minutos quando foi administrado IV. A conversão no composto original foi rápida, com uma conversão média de 95%. O composto I-1 dosado IV em PBS resultou em uma AUC comparável à do Intermediário 3 (seu composto original) dosado em PEG.
[0300] Os resultados do experimento farmacocinético oral (PO) em cães estão resumidos na Tabela 6C abaixo:
Figure img0060
[0301] A biodisponibilidade do Intermediário 3 do Composto I-1 em cápsulas preenchidas com PEG400 foi similar à do Intermediário 3 original na mesma formulação. Foram observados baixos níveis do pró-fármaco no plasma após a administração PO. Quantidades ínfimas do pró-fármaco também foram encontradas na urina dos animais usados neste experimento.
[0302] A terminologia aqui usada é para o propósito de apenas descrever modalidades específicas e não é pretendida para ser limitadora da invenção. Como aqui usadas, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" são pretendidas para incluírem, também, as formas no plural, a não ser que o contexto indique claramente ao contrário. Será adicionalmente entendido que os termos "compreender" (e qualquer forma de compreender, como "compreende", e "compreendendo"), "ter" (e qualquer forma de "ter", como "tem" e "tendo"), "incluir" (e qualquer forma de "incluir", como "inclui" e "incluindo"), "conter" (e qualquer forma de "conter", como "contém" e "contendo"), e qualquer outra variante gramatical dos mesmos, são verbos de ligação ilimitados. Como resultado, um método ou dispositivo que "compreende", "tem", "inclui" ou "contém" uma ou mais etapas ou um ou mais elementos, possui aquelas uma ou mais etapas ou aqueles um ou mais elementos, mas não se limita a possuir apenas aquelas uma ou mais etapas ou apenas aqueles um ou mais elementos. Igualmente, uma etapa de um método ou um elemento de um dispositivo que "compreende", "tem", "inclui" ou "contém" um ou mais aspectos, possui aquelas um ou mais aspectos, mas não se limita a possuir apenas aqueles um ou mais aspectos. Adicionalmente, um dispositivo ou uma estrutura que está configurado (configurada) em uma determinada maneira, está configurado (configurada) ao menos naquela maneira, mas pode, também, estar configurado (configurada) em maneiras que não estão listadas.
[0303] Como aqui usados, os termos "compreendendo", "tem", "incluindo", "contendo", e outras variantes gramaticais dos mesmos, abrangem os termos "consistindo em" e "consistindo essencialmente em".
[0304] A frase "consistindo essencialmente em" ou as variantes gramaticais da mesma, quando aqui usada(s), são para serem consideradas como especificando aspectos, números inteiros, etapas ou componentes mencionados, mas não excluem a adição de um ou mais aspectos, números inteiros, etapas, componentes ou grupos adicionais dos mesmos, mas apenas se os aspectos, números inteiros, etapas, componentes ou grupos adicionais dos mesmos, não alterarem materialmente as características básicas e novas da composição reivindicada, do dispositivo reivindicado ou do método reivindicado.
[0305] Todas as publicações citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas a título de referência como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada para ser aqui incorporada a título de referência como se estivesse completamente descrita.
[0306] O assunto incorporado a título de referência não é considerado como uma alternativa a qualquer uma das limitações das reivindicações, a não ser que seja indicado explicitamente ao contrário.
[0307] Quando uma ou mais faixas são mencionadas ao longo deste relatório descritivo, cada faixa é pretendida para estar em um formato abreviado para apresentar informação, sendo que é entendido que a faixa abrange cada ponto individual dentro da faixa como se os mesmos fossem completamente aqui apresentados.
[0308] Embora vários aspectos e várias modalidades da presente invenção tenham sido aqui descritos e representados, aspectos alternativos e modalidades alternativas podem ser alterados por aquelas pessoas versadas na técnica para alcançar os mesmos objetivos. Consequentemente, esta revelação e as reivindicações em anexo são pretendidas para abrangerem todos tais outros aspectos alternativos e todas tais outras modalidades alternativas que caem dentro dos verdadeiros espírito e escopo da invenção.

Claims (17)

1. Composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0061
caracterizado pelo fato de que X é selecionado de:
Figure img0062
em que M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável e D2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; cada JB é independentemente selecionado de halogênio; m é selecionado dentre 0 ou 1; n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; ambos R1 e R2 são simultaneamente C1-4 fluoroalquil; R3 é selecionado dentre halogênio, hidrogênio, -CN ou -NH2; ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio ou ambos os casos de R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo carbonila; e R5 é selecionado dentre hidrogênio ou metila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato o de que
Figure img0063
.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato o
Figure img0064
de que X é OH ; e M+ é selecionado dentre Na+, K+, Cs+ ou o cátion monovalente de uma amina orgânica.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é
Figure img0065
; e D2+ é selecionado dentre Ca2+, Zn2+, Mg2+ ou o cátion divalente de uma amina orgânica.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um com a Fórmula V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0066
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é um com a Fórmula VI:
Figure img0067
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que n é 0,1 ou 2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que todas as ocorrências de JB são flúor, ou todas as ocorrências de JB são cloro, ou algumas ocorrências de JB são flúor e algumas ocorrências de JB são cloro.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçãoes 1 a 5, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que m é 1.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que m é 0.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro ou flúor.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 é flúor.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0068
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0069
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes.
16. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, condição de saúde ou distúrbio em um indivíduo necessitando de tratamento, onde a doença, condição de saúde ou distúrbio é selecionado dentre: • distúrbios relacionados com pressão sanguínea alta e fluxo sanguíneo coronariano decrescido; pressão sanguínea coronariana aguda e crônica aumentada; hipertensão arterial; distúrbio vascular resultante de complicações cardíaca e renal; distúrbios vasculares resultantes de cardiopatia, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral ou falência renal; hipertensão resistente; hipertensão diabética; hipertensão essencial; hipertensão secundária; hipertensão gestacional; pré-eclâmpsia; hipertensão portal; infarto do miocárdio; • insuficiência cardíaca, ICFEP, ICFER; HF aguda e crônica; formas mais específicas de HF: HF descompensada aguda, insuficiência ventricular direita, insuficiência ventricular esquerda, HF total, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada, defeitos cardíacos congênitos, HF com defeitos valvulares, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, estenose tricúspide, insuficiência tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos valvulares combinados; HF diabética; cardiomiopatia alcoólica ou cardiomiopatias de armazenamento; HF diastólica, HF sistólica; fases agudas de uma HF crônica existente (HF piorada); disfunção diastólica ou sistólica; insuficiência coronariana; arritmias; redução da pré- carga ventricular; hipertrofia cardíaca; HF/síndrome cardiorrenal; hipertensão portal; lesão ou disfunção endotelial; distúrbios de ritmo atrioventricular e distúrbios de condução: bloqueios atrioventriculares de graus I-III (BAV I-III), taquiarritmia supraventricular, fibrilação atrial, flutter atrial, fibrilação ventricular, flutter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia Torsade-de-pointes, extrassístoles atrial e ventricular, extrassístoles juncionais atrioventriculares, síndrome do nó sinoatrial, síncopes, taquicardia por reentrada nodal atrioventricular; síndrome de Wolff- Parkinson-White ou síndrome coronariana aguda; cardiomiopatia do Boxer; contração ventricular prematura; cardiomiopatia; cardiomiopatia induzida por câncer; cardiotoxicidade induzida por quimioterapia; • distúrbios tromboembólicos e isquemias; isquemia do miocárdio; infarto; infarto do miocárdio; ataque cardíaco; insuficiência do miocárdio; disfunção endotelial; acidente vascular cerebral; ataques isquêmicos transientes (AITs); tromboanginite obstrutiva; angina de peito estável ou instável; espasmos coronarianos ou espasmos das artérias periféricas; angina variante; angina de Prinzmetal; hipertrofia cardíaca; pré-eclâmpsia; distúrbios trombogênicos; dano por isquemia-reperfusão; isquemia-reperfusão associada com transplante de órgão; isquemia-reperfusão associada com transplante de pulmão, transplante pulmonar, transplante cardíaco, falha do enxerto venoso; conservação de substitutos sanguíneos em pacientes com trauma; • doença vascular periférica; doença arterial periférica; doença arterial periférica oclusiva; hipertonia; síndrome de Raynaud (primária ou secundária) ou fenômeno de Raynaud (primário e secundário); doença de Raynaud; isquemia de membro crítico; embolia periférica; claudicação intermitente; crise vaso- oclusiva; distrofia muscular, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker; anormalidades da microcirculação; controle de vazamento ou permeabilidade vascular; estenose do canal vertebral lombar; vasculite trombótica oclusiva; vasculite trombótica; distúrbios de perfusão periférica; trombose arterial e venosa; microalbuminúria; neuropatias periférica e autonômica; dor neuropática diabética; microangiopatias diabéticas; doença veno-oclusiva hepática; crise vaso-oclusiva na anemia falciforme; crise hipertensiva; • edema; edema renal devido à insuficiência cardíaca; • mal de Alzheimer; doença de Parkinson; demências vasculares; comprometimento cognitivo vascular; vasoespasmo cerebral; síndrome miastênica congênita; hemorragia subaracnoide; lesão cerebral traumática; melhoria da percepção, capacidade para concentração, capacidade para aprendizado ou desempenho de memória após distúrbios cognitivos como aqueles que ocorrem em comprometimento cognitivo leve, distúrbios de memória e de aprendizado relacionados com a idade, perda de memória relacionada com a idade, demência vascular, lesão da cabeça, acidente vascular cerebral, demência após acidente vascular cerebral, lesão pós-traumática da cabeça, distúrbios gerais de concentração e distúrbios de concentração em crianças com problemas de aprendizado e de memória; demência do corpo de Lewy; demência com degeneração do lobo frontal incluindo a síndrome de Pick; paralisia nuclear progressiva; demência com degeneração corticobasal; Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA); doença de Huntington; desmielinação; Esclerose Múltipla; degeneração talâmica; demência de Creutzfeldt-Jakob; demência por HIV; esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff; Atrofia de Múltiplos Sistemas e outras formas de Parkinsonismo Plus; distúrbios de movimento; neuroproteção; ansiedade, tensão e depressão ou transtorno de estresse pós-traumático (TEPT); transtorno bipolar; esquizofrenia; distúrbios do sono e disfunção sexual relacionados com o SNC (Sistema Nervoso Central); transtornos alimentares patológicos e uso de alimentos luxuosos e drogas viciantes; controle da perfusão cerebral; enxaquecas; profilaxia e controle das consequências de infarto cerebral (apoplexia cerebral); profilaxia e controle das consequências de acidente vascular cerebral, isquemias cerebrais e lesão da cabeça; neuropatias associadas a uma doença do SNC; dor neuropática, dor neuropática associada à MS; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática associada ao herpes-zóster; dor neuropática associada com cirurgia da coluna; • choque; choque cardiogênico; sepse; choque séptico; choque anafilático; aneurisma; controle da ativação de leucócitos; inibição ou modulação da agregação de plaquetas; síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO); falência múltipla dos órgãos (FMO); • condições pulmonares/respiratórias: hipertensão pulmonar (HP); hipertensão arterial pulmonar (HAP), e remodelagem vascular pulmonar associada; remodelagem vascular sob a forma de trombose localizada e hipertrofia cardíaca direita; hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária; hipertensão pulmonar secundária; hipertensão pulmonar familiar; hipertensão pulmonar esporádica; hipertensão pulmonar pré-capilar; hipertensão pulmonar idiopática; outras formas de hipertensão pulmonar (HP); hipertensão pulmonar (HP) associada com doença ventricular esquerda, HIV, SCD, tromboembolia (HPTC, Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica), sarcoidose, DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica), fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), lesão pulmonar aguda, deficiência de alfa-1- antitripsina (DA1AT), enfisema pulmonar, enfisema induzido pelo fumo e fibrose cística (FC); arteriopatia pulmonar trombótica; arteriopatia pulmonar plexogênica; fibrose cística; broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar; síndrome respiratória aguda; fibrose pulmonar, transplante de pulmão; doenças asmáticas; • hipertensão pulmonar associada ou relacionada com: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, hipertensões dos grupos I, II, III, IV e V conforme a OMS, doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença veno-oclusiva pulmonar, vasculite pulmonar, doença vascular do colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada durante o sono, apneia do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, doença das células falciformes, outros distúrbios de coagulação, tromboembolia crônica, embolia pulmonar; embolia pulmonar devido a tumor, a parasitas ou a material estranho; doença de tecido conjuntivo, lúpus, nefrite lúpica, esquistossomíase, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar, histiocitose X, linfangiomatose, vasos pulmonares comprimidos; vasos pulmonares comprimidos devido à adenopatia, a tumor ou à mediastinite fibrosante; • condições ou doenças arteroscleróticas: aterosclerose; aterosclerose associada com lesão endotelial, adesão e agregação de plaquetas e monócitos, migração ou proliferação de músculo liso; restenose; restenose desenvolvida após terapias de trombólise, angioplastias transluminais percutâneas (ATPs), angioplastias coronarianas transluminais (ACTs), transplante de coração, operações de derivação ou processos inflamatórios; • danos microvasculares e macrovasculares (vasculite); teores aumentados de fibrinogênio e de DLD de baixa densidade; concentração aumentada de inibidor de ativador de plasminogênio-1 (PA-1); • síndrome metabólica; doenças metabólicas ou doenças associadas com síndrome metabólica: obesidade; gordura subcutânea excessiva; adiposidade excessiva; diabetes; pressão sanguínea alta; distúrbios relacionados com lipídios, hiperlipidemias, dislipidemia, hipercolesterolemias, teor diminuído de colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol-HDL), níveis moderadamente elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol-LDL), hipertrigliceridemias, hipergliceridemia, hipolipoproteinemias, sitosterolemia, doença do fígado gorduroso, doença do fígado gorduroso alcoólico (AFLD), doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), hepatite; pré-eclâmpsia; progressão de doença renal policística; esteatose hepática ou acúmulo anormal de lipídios no fígado; esteato-hepatite não alcoólica (NASH); esteatose cardíaca, esteatose renal ou esteatose muscular; alfabetalipoproteinemia; sitosterolemia; xantomatose; doença de Tangier; hiperamonemia e doenças relacionadas; encefalopatias hepáticas; outras encefalopatias tóxicas; síndrome de Reye; • distúrbios sexuais, ginecológicos e urológicos das condições: disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina; disfunção de excitação sexual feminina; distúrbio de excitação sexual hipoativa; atrofia vaginal; dispaneuria; vaginite atrófica; hiperplasia prostática benigna (HPB), hipertrofia prostática, aumento prostático; obstrução da saída da bexiga; síndrome da bexiga dolorosa (SBD); cistite intersticial (CI); bexiga hiperativa; bexiga neurogênica e incontinência; neuropatia diabética; dismenorreia primária e dismenorreia secundária; síndromes do trato urinário inferior (STUI); endometriose; dores pélvicas; doenças benignas e malignas dos órgãos do sistema urogenital masculino e do sistema urogenital feminino; • doença renal crônica; insuficiências renais aguda e crônica; falências renais aguda e crônica; nefrite lúpica; doenças renais subjacentes ou relacionadas: hipoperfusão, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomeruloesclerose, doenças tubulointersticiais, doenças nefropáticas, doenças renais congênitas e primárias, nefrite; doenças que apresentam excreção de creatinina e/ou de água anormalmente reduzida; doenças que apresentam concentrações sanguíneas anormalmente aumentadas de ureia, de potássio e/ou de creatinina; doenças que apresentam atividade alterada de enzimas renais, doenças caracterizadas pela atividade alterada da glutamil-sintetase; doenças que apresentam osmolaridade de urina alterada ou volume de urina alterado; doenças que apresentam microalbuminuria aumentada, doenças que apresentam macroalbuminuria; doenças que apresentam lesões de glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou necessidade de diálise; sequelas de insuficiência renal; edema pulmonar relacionado com insuficiência renal; insuficiência renal relacionada com HF; insuficiência renal relacionada com uremia ou anemia; distúrbios de eletrólitos (hipercaliemia, hiponatremia); distúrbios dos ossos e de metabolismo de carboidratos; lesão renal aguda; • doenças ou distúrbios oculares como glaucoma, retinopatia e retinopatia diabética.
17. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, condição de saúde ou distúrbio em um indivíduo necessitando de tratamento, onde a doença, condição de saúde ou distúrbio é selecionado dentre: • distúrbios relacionados com pressão sanguínea alta e fluxo sanguíneo coronariano decrescido; pressão sanguínea coronariana aguda e crônica aumentada; hipertensão arterial; distúrbio vascular resultante de complicações cardíaca e renal; distúrbios vasculares resultantes de cardiopatia, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral ou falência renal; hipertensão resistente; hipertensão diabética; hipertensão essencial; hipertensão secundária; hipertensão gestacional; pré-eclâmpsia; hipertensão portal; infarto do miocárdio; • insuficiência cardíaca, ICFEP, ICFER; HF aguda e crônica; formas mais específicas de HF: HF descompensada aguda, insuficiência ventricular direita, insuficiência ventricular esquerda, HF total, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada, defeitos cardíacos congênitos, HF com defeitos valvulares, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, estenose tricúspide, insuficiência tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos valvulares combinados; HF diabética; cardiomiopatia alcoólica ou cardiomiopatias de armazenamento; HF diastólica, HF sistólica; fases agudas de uma HF crônica existente (HF piorada); disfunção diastólica ou sistólica; insuficiência coronariana; arritmias; redução da pré- carga ventricular; hipertrofia cardíaca; HF/síndrome cardiorrenal; hipertensão portal; lesão ou disfunção endotelial; distúrbios de ritmo atrioventricular e distúrbios de condução: bloqueios atrioventriculares de graus I-III (BAV I-III), taquiarritmia supraventricular, fibrilação atrial, flutter atrial, fibrilação ventricular, flutter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia Torsade-de-pointes, extrassístoles atrial e ventricular, extrassístoles juncionais atrioventriculares, síndrome do nó sinoatrial, síncopes, taquicardia por reentrada nodal atrioventricular; síndrome de Wolff- Parkinson-White ou síndrome coronariana aguda; cardiomiopatia do Boxer; contração ventricular prematura; cardiomiopatia; cardiomiopatia induzida por câncer; cardiotoxicidade induzida por quimioterapia; • distúrbios tromboembólicos e isquemias; isquemia do miocárdio; infarto; infarto do miocárdio; ataque cardíaco; insuficiência do miocárdio; disfunção endotelial; acidente vascular cerebral; ataques isquêmicos transientes (AITs); tromboanginite obstrutiva; angina de peito estável ou instável; espasmos coronarianos ou espasmos das artérias periféricas; angina variante; angina de Prinzmetal; hipertrofia cardíaca; pré-eclâmpsia; distúrbios trombogênicos; dano por isquemia-reperfusão; isquemia-reperfusão associada com transplante de órgão; isquemia-reperfusão associada com transplante de pulmão, transplante pulmonar, transplante cardíaco, falha do enxerto venoso; conservação de substitutos sanguíneos em pacientes com trauma; • doença vascular periférica; doença arterial periférica; doença arterial periférica oclusiva; hipertonia; síndrome de Raynaud (primária ou secundária) ou fenômeno de Raynaud (primário e secundário); doença de Raynaud; isquemia de membro crítico; embolia periférica; claudicação intermitente; crise vaso- oclusiva; distrofia muscular, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker; anormalidades da microcirculação; controle de vazamento ou permeabilidade vascular; estenose do canal vertebral lombar; vasculite trombótica oclusiva; vasculite trombótica; distúrbios de perfusão periférica; trombose arterial e venosa; microalbuminúria; neuropatias periférica e autonômica; dor neuropática diabética; microangiopatias diabéticas; doença veno-oclusiva hepática; crise vaso-oclusiva na anemia falciforme; crise hipertensiva; • edema; edema renal devido à insuficiência cardíaca; • mal de Alzheimer; doença de Parkinson; demências vasculares; comprometimento cognitivo vascular; vasoespasmo cerebral; síndrome miastênica congênita; hemorragia subaracnoide; lesão cerebral traumática; melhoria da percepção, capacidade para concentração, capacidade para aprendizado ou desempenho de memória após distúrbios cognitivos como aqueles que ocorrem em comprometimento cognitivo leve, distúrbios de memória e de aprendizado relacionados com a idade, perda de memória relacionada com a idade, demência vascular, lesão da cabeça, acidente vascular cerebral, demência após acidente vascular cerebral, lesão pós-traumática da cabeça, distúrbios gerais de concentração e distúrbios de concentração em crianças com problemas de aprendizado e de memória; demência do corpo de Lewy; demência com degeneração do lobo frontal incluindo a síndrome de Pick; paralisia nuclear progressiva; demência com degeneração corticobasal; Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA); doença de Huntington; desmielinação; Esclerose Múltipla; degeneração talâmica; demência de Creutzfeldt-Jakob; demência por HIV; esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff; Atrofia de Múltiplos Sistemas e outras formas de Parkinsonismo Plus; distúrbios de movimento; neuroproteção; ansiedade, tensão e depressão ou transtorno de estresse pós-traumático (TEPT); transtorno bipolar; esquizofrenia; distúrbios do sono e disfunção sexual relacionados com o SNC (Sistema Nervoso Central); transtornos alimentares patológicos e uso de alimentos luxuosos e drogas viciantes; controle da perfusão cerebral; enxaquecas; profilaxia e controle das consequências de infarto cerebral (apoplexia cerebral); profilaxia e controle das consequências de acidente vascular cerebral, isquemias cerebrais e lesão da cabeça; neuropatias associadas a uma doença do SNC; dor neuropática, dor neuropática associada à MS; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática associada ao herpes-zóster; dor neuropática associada com cirurgia da coluna; • choque; choque cardiogênico; sepse; choque séptico; choque anafilático; aneurisma; controle da ativação de leucócitos; inibição ou modulação da agregação de plaquetas; síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO); falência múltipla dos órgãos (FMO); • condições pulmonares/respiratórias: hipertensão pulmonar (HP); hipertensão arterial pulmonar (HAP), e remodelagem vascular pulmonar associada; remodelagem vascular sob a forma de trombose localizada e hipertrofia cardíaca direita; hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária; hipertensão pulmonar secundária; hipertensão pulmonar familiar; hipertensão pulmonar esporádica; hipertensão pulmonar pré-capilar; hipertensão pulmonar idiopática; outras formas de hipertensão pulmonar (HP); hipertensão pulmonar (HP) associada com doença ventricular esquerda, HIV, SCD, tromboembolia (HPTC, Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica), sarcoidose, DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica), fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), lesão pulmonar aguda, deficiência de alfa-1- antitripsina (DA1AT), enfisema pulmonar, enfisema induzido pelo fumo e fibrose cística (FC); arteriopatia pulmonar trombótica; arteriopatia pulmonar plexogênica; fibrose cística; broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar; síndrome respiratória aguda; fibrose pulmonar, transplante de pulmão; doenças asmáticas; • hipertensão pulmonar associada ou relacionada com: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, hipertensões dos grupos I, II, III, IV e V conforme a OMS, doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença veno-oclusiva pulmonar, vasculite pulmonar, doença vascular do colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada durante o sono, apneia do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, doença das células falciformes, outros distúrbios de coagulação, tromboembolia crônica, embolia pulmonar; embolia pulmonar devido a tumor, a parasitas ou a material estranho; doença de tecido conjuntivo, lúpus, nefrite lúpica, esquistossomíase, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar, histiocitose X, linfangiomatose, vasos pulmonares comprimidos; vasos pulmonares comprimidos devido à adenopatia, a tumor ou à mediastinite fibrosante; • condições ou doenças arteroscleróticas: aterosclerose; aterosclerose associada com lesão endotelial, adesão e agregação de plaquetas e monócitos, migração ou proliferação de músculo liso; restenose; restenose desenvolvida após terapias de trombólise, angioplastias transluminais percutâneas (ATPs), angioplastias coronarianas transluminais (ACTs), transplante de coração, operações de derivação ou processos inflamatórios; • danos microvasculares e macrovasculares (vasculite); teores aumentados de fibrinogênio e de DLD de baixa densidade; concentração aumentada de inibidor de ativador de plasminogênio-1 (PA-1); • síndrome metabólica; doenças metabólicas ou doenças associadas com síndrome metabólica: obesidade; gordura subcutânea excessiva; adiposidade excessiva; diabetes; pressão sanguínea alta; distúrbios relacionados com lipídios, hiperlipidemias, dislipidemia, hipercolesterolemias, teor diminuído de colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol-HDL), níveis moderadamente elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol-LDL), hipertrigliceridemias, hipergliceridemia, hipolipoproteinemias, sitosterolemia, doença do fígado gorduroso, doença do fígado gorduroso alcoólico (AFLD), doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), hepatite; pré-eclâmpsia; progressão de doença renal policística; esteatose hepática ou acúmulo anormal de lipídios no fígado; esteato-hepatite não alcoólica (NASH); esteatose cardíaca, esteatose renal ou esteatose muscular; alfabetalipoproteinemia; sitosterolemia; xantomatose; doença de Tangier; hiperamonemia e doenças relacionadas; encefalopatias hepáticas; outras encefalopatias tóxicas; síndrome de Reye; • distúrbios sexuais, ginecológicos e urológicos das condições: disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina; disfunção de excitação sexual feminina; distúrbio de excitação sexual hipoativa; atrofia vaginal; dispaneuria; vaginite atrófica; hiperplasia prostática benigna (HPB), hipertrofia prostática, aumento prostático; obstrução da saída da bexiga; síndrome da bexiga dolorosa (SBD); cistite intersticial (CI); bexiga hiperativa; bexiga neurogênica e incontinência; neuropatia diabética; dismenorreia primária e dismenorreia secundária; síndromes do trato urinário inferior (STUI); endometriose; dores pélvicas; doenças benignas e malignas dos órgãos do sistema urogenital masculino e do sistema urogenital feminino; •doença renal crônica; insuficiências renais aguda e crônica; falências renais aguda e crônica; nefrite lúpica; doenças renais subjacentes ou relacionadas: hipoperfusão, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomeruloesclerose, doenças tubulointersticiais, doenças nefropáticas, doenças renais congênitas e primárias, nefrite; doenças que apresentam excreção de creatinina e/ou de água anormalmente reduzida; doenças que apresentam concentrações sanguíneas anormalmente aumentadas de ureia, de potássio e/ou de creatinina; doenças que apresentam atividade alterada de enzimas renais, doenças caracterizadas pela atividade alterada da glutamil-sintetase; doenças que apresentam osmolaridade de urina alterada ou volume de urina alterado; doenças que apresentam microalbuminuria aumentada, doenças que apresentam macroalbuminuria; doenças que apresentam lesões de glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou necessidade de diálise; sequelas de insuficiência renal; edema pulmonar relacionado com insuficiência renal; insuficiência renal relacionada com HF; insuficiência renal relacionada com uremia ou anemia; distúrbios de eletrólitos (hipercaliemia, hiponatremia); distúrbios dos ossos e de metabolismo de carboidratos; lesão renal aguda; • doenças ou distúrbios oculares como glaucoma, retinopatia e retinopatia diabética.
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