PL191760B1 - Związki, pochodne benzotiofenokarboksyamidu, związki pośrednie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz lek do leczenia blokady nosa - Google Patents
Związki, pochodne benzotiofenokarboksyamidu, związki pośrednie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz lek do leczenia blokady nosaInfo
- Publication number
- PL191760B1 PL191760B1 PL334072A PL33407297A PL191760B1 PL 191760 B1 PL191760 B1 PL 191760B1 PL 334072 A PL334072 A PL 334072A PL 33407297 A PL33407297 A PL 33407297A PL 191760 B1 PL191760 B1 PL 191760B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- double bond
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 hydroxy, acetoxy Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical group COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 18
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 17
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- ZAZIPEFQVRYIGU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ZAZIPEFQVRYIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 8
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 8
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 6
- SREMGAABESHPOH-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-1-benzothiophen-5-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=C(C(Cl)=O)C2=C1 SREMGAABESHPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- WCLJJXZYFZQDSV-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-1-benzothiophen-5-yl) benzenesulfonate Chemical compound C1=C2C(C(=O)Cl)=CSC2=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WCLJJXZYFZQDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKNZOCWPMMEQCH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyloxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=C(C(O)=O)C2=C1 PKNZOCWPMMEQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDPVGSJZVCWIKP-XFWSIPNHSA-N 2-[(1s,3s,4r,5r)-4-amino-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]ethanol Chemical compound C1[C@@]2([H])[C@H](N)[C@H](CCO)C[C@]1([H])C2(C)C PDPVGSJZVCWIKP-XFWSIPNHSA-N 0.000 description 2
- PDPVGSJZVCWIKP-KATARQTJSA-N 2-[(1s,3s,4s,5r)-4-amino-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]ethanol Chemical compound C1[C@@]2([H])[C@@H](N)[C@H](CCO)C[C@]1([H])C2(C)C PDPVGSJZVCWIKP-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBHFWFKSIYJEK-MFJOXFORSA-N (z)-7-[(1s,3s,4r,5r)-4-[(5-hydroxy-1-benzothiophene-3-carbonyl)amino]-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)N[C@H]3[C@@]4(C[C@](C[C@@H]3C\C=C/CCCC(O)=O)(C4(C)C)[H])[H])=CSC2=C1 ZXBHFWFKSIYJEK-MFJOXFORSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTIRCKWBGLFNQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(1-methyltetrazol-5-yl)disulfanyl]tetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1SSC1=NN=NN1C FOTIRCKWBGLFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNWDCQGARJLBEG-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyloxy)-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RNWDCQGARJLBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCUVJVACNVUPK-UHFFFAOYSA-M 2-[2,3-bis[2-(triethylazaniumyl)ethoxy]phenoxy]ethyl-triethylazanium;iodide Chemical compound [I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC SHCUVJVACNVUPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXIDUNQMRFCFO-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCN=C=NCCCNC VIXIDUNQMRFCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMSMYBDPMXUTO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 PHMSMYBDPMXUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGLNCLBLZFRFK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ANGLNCLBLZFRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDJKRWGHGBKNEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyloxy)-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)O)=CSC2=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BDJKRWGHGBKNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWQBOPASRUUSKR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 DWQBOPASRUUSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXOZGDMHUJRJRR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ZXOZGDMHUJRJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQUXSAXYAFAHM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2SC=C(C(O)=O)C2=C1 JMQUXSAXYAFAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMDECZLLPFSJO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ZXMDECZLLPFSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZBZYOXNDFJBDN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 GZBZYOXNDFJBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTNKGUDSUGTBY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2C(C(O)=O)=CSC2=C1 ZHTNKGUDSUGTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPZMCSOENSZPL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2C(C(O)=O)=CSC2=C1 LGPZMCSOENSZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITREOVVQONLSU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1Br LITREOVVQONLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HABIPOWWOQGXGJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1O HABIPOWWOQGXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016134 Conjunctival disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000035268 Mast Cell Activation disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(N)=CC=CC3=CC2=C1 YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJARBPQBIATJT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKJARBPQBIATJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Zwi azki pochodne benzotiofenokarboksyamidu o wzorze (I) PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki, pochodne benzotiofenokarboksyamidu, związki pośrednie, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, (prostaglandyny D2) oraz leki do leczenia blokady nosowej.
Niektóre pochodne amidów bicyklicznych, analogiczne do związków według wynalazku, przedstawione są jako użyteczni antagoniści tromboksanu A2 (TXA2) [publikacja patentu japońskiego (Kokoku) Nr 53295/1991]. Jednakże podano w nim jedynie, że związki te są użyteczne jako antagoniści TXA2 i brak jest sugestii odnośnie ich użyteczności jako antagonistów PGD2, którą stwierdzono zgodnie z obecnym wynalazkiem. Z drugiej strony w publikacjach patentów japońskich (Kokoku) Nr 79060/1993, Nr 23170/1994 i Chem.Pharm.Bull. Vol. 37, Nr 6 1524-1533 (1989) opisano pochodne amidów bicyklicznych będących związkami pośrednimi w syntezie pochodnych bicyklicznych sulfonamidów. Jednak opisane tam związki różnią się od przedstawionych w niniejszym wynalazku podstawnikami we fragmencie amidowym cząsteczki. W publikacji WO 97/00853 opisane są niektóre ze związków analogiczne do związków według niniejszego wynalazku, jako użyteczni antagoniści PGD2. Jednak nie sugerowano, że związki te mają aktywność hamującą infiltrację granulocytów kwasochłonnych.
Znany jest fakt, że TXA2 mają różne właściwości takie jak agregacja płytek, tworzenie się skrzepów itp. Antagoniści TXA2 są uważani za użyteczne środki antyzakrzepowe oraz leki do leczenia zawału serca lub astmy.
Z drugiej strony antagoniś ci PDG2 według niniejszego wynalazku są uż yteczni w ulepszonych warunkach z powodu nadmiernego wytwarzania PGD2, zwłaszcza jako leki do leczenia chorób, które powodują zaburzenie czynności komórek sutkowych, przykładowo ogólnoustrojowa mastocytoza lub zaburzenie aktywacji ogólnoustrojowej mastocytu oraz skurcz tchawiczy, astma, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka, uraz reperfuzyjny po niedokrwieniu, zapalenie i atopowe zapalenie skóry.
PGD2 jest głównym prostanoidem, który jest wytwarzany i uwalniany z komórek sutkowych, w których wytwarzany jest on za pośrednictwem PGG2 i PGH2 z kwasu arachidonowego przez działanie cyklooksygenazy aktywowanej przez immunologiczną i nieimmunologiczną stymulację. PGD2 ma różnorodną silną aktywność fizjologiczną i patologiczną. Przykładowo PGD2 może powodować silny skurcz tchawiczy prowadzący do astmy oskrzelowej i w ogólnoustrojowych stanach alergicznych rozszerza on naczynia obwodowe w celu spowodowania wstrząsu anafilaktycznego. Zwłaszcza dużą uwagę przywiązuje się do teorii, że PGD2 jest jedną z substancji przyczynowych, odpowiedzialnych za początek blokady nosowej w alergicznym nieżycie nosa. Dlatego proponuje się rozwijanie inhibitorów przeciw biosyntezie PGD2 lub receptora antanonisty PGD2 jako leków do zmniejszania blokady nosowej. Tym niemniej inhibitor biosyntezy PGD2 silnie wpływa na syntezę prostaglandyny w różnych częściach organizmu, dlatego pożądane jest rozwijanie antagonistów (blokerów) specyficznych dla receptora PGD2.
Obecnie wynalazcy prowadzili intensywne badania nad rozwojem antagonistów receptora PGD2 (blokerów) specyficznych dla receptora PGD2 i stwierdzili, że grupa związków o poniższym wzorze I, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty, posiadają silną aktywność jako antagoniści receptora PGD2 oraz aktywność hamowania infiltracji granulocytów kwasochłonnych i w związku z tym są one użyteczne jako leki do leczenia blokady nosowej. Związki według niniejszego wynalazku o aktywności antagonisty PGD2 różnią się od znanych antagonistów TXA2 miejscem działania, mechanizmem, podawaniem i rodzajem.
W zwią zku w tym obecny wynalazek dotyczy zwią zku o wzorze I
w którym grupa
PL 191 760 B1
R oznacza wodór, metoksyl, brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl,
X oznacza wodór lub metyl, a podwójne wią zanie w łańcuchu α ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z tym, że wyłączony jest związek o wzorze
1a którym R1a oznacza wodór, lub metoksyl, ma podane wyżej znaczenie, a podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E lub Z. Do korzystnych związków o wzorze I według wynalazku należą związki takie jak:
- związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
(A)
- zwią zek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
- zwią zek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
1 zaś R1 oznacza brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl, - związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
PL 191 760 B1
- związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
- zwią zek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
- zwią zek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
- zwią zek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
Do korzystnych związków o wzorze I według wynalazku należą także związki takie jak:
- związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E.
- związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podwójne wią zanie w ła ńcuchu α ma konfigurację Z.
- zwią zek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R oznacza brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl, lub fenylosulfonyloksyl, a X oznacza wodór.
- zwią zek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R oznacza wodór lub metoksyl, a X oznacza wodór.
Przedmiotem wynalazku są również związki pośrednie, do których należą:
- zwią zek o wzorze (V)
w którym pierścień Y ma znaczenie jak określone wyżej, a R oznacza fenylosulfonyloksyl,
PL 191 760 B1
- zwią zek o wzorze (VI)
w którym pierścień Y ma znaczenie jak określone wyżej, a R oznacza fenylosulfonyloksyl, - zwią zek o wzorze (IIla)
w którym R2 oznacza acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl, a R3 oznacza hydroksyl lub chlor, a korzystnie
- zwią zek o wzorze (Illb)
w którym R2 i R3 mają znaczenie jak określone wyżej, albo - zwią zek o wzorze (IIIc)
w którym R2 i R3 mają znaczenie jak określone wyżej.
Korzystnie R3 oznacza hydroksyl.
Korzystnie R2 oznacza fenylosulfonyloksyl lub acetyloksyl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone jak wyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna inhibitująca infiltrację komórek zapalnych, charakteryzująca się tym, że zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone jak wyżej.
Korzystnie komórki zapalne stanowią granulocyty kwasochłonne.
Przedmiotem wynalazku jest także lek do leczenia blokady nosa, zawierający związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określony jak wyżej.
Przykładem związków o wzorze I jest związek o wzorze (lA-a)
w którym R oznacza brom, fluor, hydroksyl, lub acetoksyl, a
PL 191 760 B1
X oznacza wodór lub metyl;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie R oznacza brom, fluor, hydroksyl, lub acetoksyl, a X oznacza wodór.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określono jak wyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (I)
w którym fragment pierścieniowy Y oznacza
R oznacza wodór, brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl,
X oznacza wodór lub metyl, zaś podwójne wiązanie w α-łańcuchu ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z tym, że wyłączony jest związek o wzorze
Bardziej szczegółowo, związki I mogą być reprezentowane przez: - związek o wzorze (IA):
w którym R i X mają znaczenie określone jak w zastrz. 1, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z tym, że wyłączony jest związek o wzorze
określono jak wyżej,
PL 191 760 B1
- zwią zek o wzorze (IB):
w którym R i X mają znaczenie okreś lone jak w zastrz. 1, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, jak określono wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnymi związkami są:
- zwią zek o wzorze (lA-a):
w którym R i X mają znaczenie jak okreś lone wyż ej, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z tym, że wyłączony jest związek o wzorze
jak określony wyżej.
- zwią zek o wzorze (IA-b):
w którym R i X mają znaczenie jak okreś lone wyż ej, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- zwią zek o wzorze (lA-c):
w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- zwią zek o wzorze (lA-d):
PL 191 760 B1
w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego |D farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- zwią zek o wzorze (IA-b'):
w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- zwią zek o wzorze (IB-a'):
w którym R i X mają znaczenie jak okreś lone wyżej, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- zwią zek o wzorze (IB-b'):
w którym R i X mają znaczenie jak okreś lone wyżej, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie w związku o wzorze I podwójne wiązanie ma konfigurację E lub konfigurację Z.
Korzystnie w związku o wzorze I R oznacza brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl, lub fenylosulfonyloksyl, a X oznacza wodór, zwłaszcza R i X oznaczają wodór.
Opis rysunku
Figura 1 pokazuje aktywność związku (IA-a-5) przeciwko infiltracji granulocytów kwasochłonnych w jamie nosowej, wywołanej przez antygen. Biała kolumna wskazuje grupę poddaną inhalacji antygenem dla wywołania reakcji zapalnej, ale której nie podano związku (IA-a-5), zaś kolumny szare wskazują grupy poddane inhalacji antygenem dla wywołania reakcji zapalnej i której podano związek (IA-a-5). Znaczek** oznacza znacząco różny od zaróbki przy p < 0,01.
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku wykazują aktywność antagonistyczną PGD2 przez wiązanie do receptora PGD2, tak więc są one użyteczne jako leki do leczenia chorób, w których wywołana jest dysfunkcja mastocytu, spowodowana nadmiernym wytwarzaniem PGD2. Przykładowo związki według wynalazku są użyteczne jako leki do leczenia chorób takich jak mastocytoza ogólnoustrojowa i zaburzenie aktywacji ogólnoustrojowej mastocytów, jak również skurcz tchawiczy, astma,
PL 191 760 B1 alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka, uraz reperfuzyjny po niedokrwieniu, zapalenie i atopowe zapalenie skóry.
Ponadto związki o wzorze I według wynalazku mają, aktywność inhibitującą infiltrację komórek zapalnych. Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne jako leki do leczenia blokady nosowej.
Przykłady soli związków o wzorze I obejmują sole utworzone z metalem alkalicznym (np. lit, sód lub potas), metalem ziem alkalicznych (np. wapń) i z zasadami organicznymi (np. trometamina, trimetyloamina, trietyloamina, 2-aminobutan, t-butyloamina, diisopropyletyloamina, n-butylometyloamina, cykloheksyloamina, dicykloheksykloamina, N-izopropylocykloheksyloamina, furfuryloamina, benzyloamina, metylobenzyloamina, dibenzyloamina, N,N-dimetylobenzyloamina, 2-chlorobenzyloamina,
4-metoksybenzyloamina, 1-naftalenometyloamina, difenylobenzylamina, trifenyloamina, 1-naftylo-amina, 1-aminoantracen, 2-aminoantracen, dehydroabietyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna), aminokwas (np. lizyna lub arginina) itp.
Związki reprezentowane wzorem (I) reprezentują ewentualną konfigurację sferyczną, podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E lub Z, zaś wiązanie łączące do pierścienia bicyklicznego ma konfigurację R lub S, i obejmują wszystkie izomery (diastereoizomery, epimery, enancjomery, itp.), racematy i ich mieszaniny.
Ogólny proces wytwarzania związków według wynalazku może być zilustrowany jak niżej. W przypadku zwią zków mają cych podstawniki, które kolidują z reakcją , to takie podstawniki mogą wcześniej być zabezpieczone grupami ochronnymi i które mogą być usuwane w odpowiednim etapie.
Proces 1
gdzie pierścień Y, X i R mają wyżej podane znaczenie, a podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E lub Z.
Związki o wzorze (I), jak wskazano w powyższym procesie 1, mogą być otrzymywane w reakcji kwasu karboksylowego o wzorze III lub jego reaktywnych pochodnych z aminozwiązkiem o wzorze II.
W tym procesie zwi ą zek wyjś ciowy II, w którym
są opisane w Japońskiej publikacji patentowej (Kokoku) Nr 23170/1994. Związki (II), gdzie
są opisane w japońskich publikacjach patentowych nr 49/1986 i EP-A-0171146.
PL 191 760 B1
Kwas karboksylowy o wzorze III na schemacie Procesu 1 obejmuje kwasy:
4-bromobenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
5-bromobenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
6-bromobenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
7-bromobenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
5-fluorobenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
6-fluoro[b]tiofeno-3-karboksylowy,
4-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
6-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
7-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
5-acetoksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy, benzo[b]tiofeno-3-karboksylowy, i
5-benzosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
5-metylo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
6-metylobenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
5-metoksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy,
6-metoksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowy.
Te kwasy karboksylowe mogą zawierać określone wyżej podstawniki.
Te kwasy karboksylowe mogą być otrzymywane według sposobów opisanych w publikacjach Nippon Kagaku Zasshi Vol. 88, No 7, 758-763 (1967), Nippo Kagaku Zasshi Vol. 86, Nr 10, 1067-1072 (1965), J.Chem.Soc (c)1899-1905 (1967), J.Heterocycle, Chem.Vol. 10 679-681 (1973), J.Heterocyclic Chem. Vol. 19 1131-1136 (1982) i J. Med. Chem. Vol. 29 1637-1643 (1986).
Reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze III oznacza odpowiedni halogenek kwasowy (np. chlorek, bromek, jodek), bezwodnik kwasowy, np. mieszanina bezwodnika kwasowego z kwasem mrówkowym lub octowym), ester aktywny (np. bursztynian) itp. i generalnie mogą być określone jako środki acylujące stosowane w acylowaniu grupy aminowej. Przykładowo, gdy stosowany jest chlorek kwasowy, to związek III reaguje z halogenkiem tionylu (np. chlorkiem tionylu), halogenkiem fosforowym (np. trójchlorkiem fosforu, pięciochlorkiem fosforu), halogenkiem oksalilu (np. chlorkiem oksalilu) itp. zgodnie ze znanymi sposobami, jak opisano w literaturze (np. Shin-Jikken-Kagaku-Koza, Vol. 14, 1787 (1978); Synthesis 852-854(1986);, Shin-Jikken-KagakuKoza Vol, 22,115 (1992)).
Reakcję można prowadzić w warunkach ogólnie stosowanych podczas acylowania grupy aminowej. Przykładowo w przypadku kondensacji z halogenkiem kwasowym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak rozpuszczalnik eterowy (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan), benzenowy (np. benzen, toluen, ksylen), rozpuszczalnik fluorowcowany (np. dichlorometan, dichloroetan, chloroform), jak również octan etylu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, acetonitryl i rozpuszczalniki wodne lub podobne, jeśli to konieczne w obecności zasady (np. zasady organicznej jak trietyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloaminopirydyna, N-metylomorfolina, zasady nieorganicznej jak wodorotlenek sodu i potasu, węglan potasu itp.), w temperaturze pokojowej lub w warunkach ogrzewania, korzystnie w temperaturze od -20°C do temperatury chł odzą cego lodu, lub od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia układu reakcyjnego, w czasie kilku minut do kilku godzin, korzystnie przez 0,5-24 h, a szczególnie od 1 do 12 h. W przypadku stosowania kwasu karboksylowego w postaci wolnej bez przekształcenia go w reaktywne pochodne, reakcję prowadzi się w obecności środka kondensującego (np. dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), 1-etylo-3-(3-metyloamino-propylo)karbodiimidu, N,N-karbonylodiimidazolu), zwykle stosowanego w reakcji kondensacji.
PL 191 760 B1
gdzie pierścień Y, R i X mają wyżej podane znaczenie, a podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E lub Z.
Etap 1
W tym etapie zwią zek o wzorze V moż na wytworzyć w reakcji aminozwią zku o wzorze IV z kwasem karboksylowym o wzorze III lub jego reaktywną pochodną, etap ten można prowadzić zgodnie z takim samym procesem jak proces 1. Niektóre z aminozwiązków o wzorze IV są opisane, a proces jest ujawniony w Chem.Pharm.Bull.Vol,37.No.6, 1524-1533 (1989).
Etap 2
W tym etapie zwią zek o wzorze V utlenia się do aldehydu o wzorze VI. Etap ten moż na prowadzić stosując środki utleniające jak odczynniki Jones'a, Collins'a, chlorochromian pirydyny, dichromian pirydyny, w rozpuszczalniku takim jak chlorowany węglowodór (np. chloroform, dichlorometan), eter (np. etylowy, tetrahydrofuran) lub aceton, benzen, itp. w warunkach chłodzenia lub w temperaturze pokojowej przez kilka godzin. Etap ten można też prowadzić stosując środek utleniający w połączeniu z odpowiednimi ś rodkami aktywującymi np. bezwodnikiem trifluorooctowym, chlorkiem oksalilu i dimetylosulfotlenkiem, w razie konieczności w obecności zasady np. zasady organicznej jak trietyloamina, dietyloamina).
Etap 3
W tym etapie łańcuch α aldehydu o wzorze (VI) przyłącza się do związku o wzorze I. W etapie tym związek o wzorze I można wytworzyć w reakcji aldehydu o wzorze VI ze związkiem ylidowym odpowiadającym pozostałej części łańcucha α w warunkach reakcji Wittiga. Następnie związek ylidowy odpowiadający części łańcucha α można syntezować w reakcji trifenylofosfiny z odpowiednim chlorowcowanym kwasem alkanowym lub jego pochodną estrową w obecności zasady według znanej metody.
W reakcji innych reaktywnych pochodnych lub wolnego kwasu z aminą (II) lub (IV), warunki reakcji są określone zgodnie z właściwościami każdego z tych związków lub wolnego kwasu według znanej metody. Produkt reakcji można oczyszczać zgodnie z konwencjonalnymi metodami oczyszczania takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem, chromatografia, rekrystalizacja itp.
Związki o wzorze I według wynalazku można przekształcić w odpowiednie pochodne estrowe, jeśli to pożądane. Przykładowo można wytworzyć ester przez estryfikację kwasu karboksylowego zgodnie ze znaną metodą. Jeśli to pożądane to można wytworzyć izomer E lub Z albo ich mieszaninę, zależnie od warunków reakcji.
Gdy stosuje się związek (I) według wynalazku do leczenia, może on być formowany w zwykłe preparaty do podawania doustnego i pozajelitowego. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek I według obecnego wynalazku może mieć postać do podawania doustnego i pozajelitowego.
PL 191 760 B1
Szczególnie może ona być formowana w postaci preparatów do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsułki, granulki, proszki, syrop itp., zaś do podawania pozajelitowego - takie jak roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania dożylnego, domięśniowego lub podskórnego, inhalanty, krople do oczu, krople do nosa, czopki lub preparaty przezskórne takie jak maści.
W przygotowaniu preparatów, nośników, zaróbki, moż na stosować znane ogólnie rozpuszczalniki i podłoża. W przypadku tabletek mogą one być wytwarzane przez prasowanie lub przygotowanie składnika aktywnego razem ze składnikami dodatkowymi. Przykłady stosowanych składników dodatkowych obejmują farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki takie jak lepiszcza (np. skrobia kukurydziana), wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna), dezintegranty (np. skrobiowy glikolan sodu) lub substancje poślizgowe (np. stearynian magnezu). Tabletki mogą być stosownie pokrywane. W przypadku ciekłych preparatów takich jak syropy, roztwory lub zawiesiny, mogą one zawierać ś rodki zawieszające (np. metyloceluloza), emulgatory (np. lecytyna), konserwanty itp. W przypadku preparatów do wstrzykiwania mogą one mieć formę roztworu lub zawiesiny, lub oleistej albo wodnej emulsji, która może zawierać środek zawieszająco-stabilizujący lub dyspergujący itp. W przypadku inhalanta można go otrzymać w postaci preparatu nadającego się do podawania za pomocą inhalatora. W przypadku kropli do oczu, preparat formuje się w postaci roztworu lub zawiesiny. Szczególnie w przypadku kropli do nosa stosowanych do leczenia blokady nosowej, mogą one być stosowane jako roztwory lub zawiesiny wytworzone konwencjonalnym sposobem, lub jako proszki formowane z zastosowaniem środka proszkującego (np. hydroksypropyloceluloza, karbopol), które stosowane są do jamy nosowej. Alternatywnie może on być stosowany jako aerozol po napełnieniu nim specjalnego pojemnika razem z niskowrzącym rozpuszczalnikiem.
Chociaż odpowiednia dawka związku I zmienia się zależnie od drogi podawania, wieku, wagi ciała, płci lub stanu pacjenta oraz rodzaju leku(ów) stosowanych ewentualnie łącznie i powinna być określona ostatecznie przez lekarza, w przypadku podawania doustnego dzienna dawka może generalnie mieścić się między około 0,01-100 mg, korzystnie około 0,01-10 mg, szczególnie około 0,01-1 mg na kilogram wagi ciała. W przypadku podawania pozajelitowego dzienna dawka może generalnie wynosić między około 0,001-100 mg, korzystnie około 0,001-1 mg, szczególnie około 0,001-0,1 na kilogram wagi ciała. Dzienna dawka może być podana w 1-4 porcjach.
Następujące przykłady podano dla zilustrowania obecnego wynalazku.
Skróty stosowane w przykładach obecnego wynalazku mają niżej podane znaczenia:
Me metyl
Ac acetyl
Ph fenyl
Przykład Odnośnikowy 1
Wytwarzanie chlorku 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karbonylu (3)
Do roztworu 8,63 g (44,4 mmol) kwasu 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowego (1) (J.Chem. Soc. (C), 1899-1905 (1967), M. Martin-Smith et al.) w 160 ml 80% wodnego roztworu tetrahydrofuranu i 44 ml 1N wodorotlenku sodu dodano 87 ml 0,56N wodorotlenku sodu i 6,2 ml (48,4 mmoli) chlorku benzenosulfonylu jednocześnie utrzymując pH 11-12 w warunkach mieszania i chłodzenia lodem. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńczono wodą, alkalizowano i przemyto toluenem. Warstwę wodną lekko zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym, mieszając. Wytrącone kryształy odfiltrowano, przemyto wodą i suszono otrzymując 14,33 g kwasu 5-benzenosulfonyloksybeno[b]tiofeno-3-karboksylowego (2). Temperatura topnienia 202-203°C.
NMR δ (CDCl3), 300 MHz. 7,16 (1H, dd, J=2,7 i 9,0Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=9,0Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,7Hz), 8,60 (1H, s).
IR (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm-1.
PL 191 760 B1
Analiza elementarna (dla C15H10O5S2)
Obliczono (%): C, 53,88; H, 3,01; S,19,18 Otrzymano (%): C, 53,83; H, 3,03; S, 19,04
Mieszaninę 5,582 g (16,7 mmoli) wyżej otrzymanego kwasu benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowego (2), kroplę dimetyloformamidu, 3,57 ml (50 mmoli) chlorku tionylu i 22 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 h, po czym zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,89 g zastrzeganego związku (3).
Przykład Odnośnikowy 2
Wytwarzanie chlorku 5-acetoksybenzo[b]tiofeno-3 karbonylu (5)
Roztwór 100 mg (0,3 mmola) wyżej otrzymanego kwasu 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno3-karboksylowego (2) w 1,2 ml 1N wodorotlenku sodu pozostawiono na 8 h w temperaturze 40°C, po czym dodano kwas chlorowodorowy (1N, 1,2 ml), a wytrącone kryształy odfiltrowano, przemyto wodą i suszono otrzymując 58 mg kwasu 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowego (1). Wydajność 96,6%. Temperatura topnienia 262-263°C.
Roztwór 1,140 mg wyżej otrzymanego kwasu 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowego (1) w 2 ml bezwodnika octowego i 4 ml pirydyny pozostawiono na 3 h. Po dodaniu wody mieszaninę mieszano przez 1,5 h chłodząc lodem. Wytrącone kryształy odfiltrowano, przemyto wodą i suszono otrzymując 1,349 mg kwasu 5-acetoksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowego (4). Wydajność 97,3%, Temperatura topnienia 239-240°C.
Mieszaninę 1,349 mg wyżej uzyskanego kwasu 5-acetoksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowego (4), kroplę dimetyloformamidu, 1,22 ml (17,13 mmoli) chlorku tionylu i 25 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, po czym zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,454 mg zastrzeganego związku (5).
Przykład Odnośnikowy 3
Wytwarzanie (1R,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetylo-bicyklo-[3.1.1]hept-3-ylo)etanolu (IVA-b-1) i (1R,2R,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-3-ylo)etanolu (UVA-c-1)
Związek (6) (Chem.Pharm.Bull.Vol.37, No 6 1524-1533 (1989)) redukowano sodem według sposobu opisanego w wyżej wymienionej literaturze, a związek (IVA-a-1) usuwano przez filtrację jako sól kwasu benzoesowego. Ciecz macierzystą (79 g) zawieszono w 150 ml octanu etylu, dodano 260 ml kwasu chlorowodorowego i mieszano. Warstwę wodną oddzielano, alkalizowano za pomocą 65 ml 4N-wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną natomiast przemyto wodę i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość (6,7 g, 30 g) rozpuszczono w 40 ml 90% metanolu, adsorbowano w 500 ml żywicy jonowymiennej Amberlite CG-50 (NH4+) typ I i eluowano 2,2 l wody i 2,2 l 1N wody amoniakalnej metodą gradientową.
PL 191 760 B1
Jedna frakcja: 300 ml. Każdą frakcję sprawdzano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (rozpuszczalnik rozwijający; chloroform: metanol: stężona woda amoniakalna = 90: 10: 1). Frakcje 3-8 zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z heksanu; rekrystalizacja dała 538 mg iglastych kryształów.
Temperatura topnienia 117-118°C
NMR δ (CDCl3), 300 MHz
1,01 i 1,21 (każdy 3H, każdy s), 1,34 (1H, d, J=0,0Hz), 1,52-1,66 (2H, m), 1,90-2,07 (4H, m), 2,18 (1H,m), 2,48 (1H,m), 3,12 (3H, bs), 3,49 (1H, dd, J=3,99 i 9,6 Hz), 3,6 (1H, dt, J=2,4 i 10,5 Hz), 3,84 (1H, ddd, J = 3,3, 4,8 i 10,5 Hz),
IR (Nujol): 3391, 3293, 3108, 2989, 2923, 2869, 2784, 2722, 2521, 1601, 1489, 1466 cm-1
[a]D23 - 2,5° (c=1,02, CH3OH)
Analiza elementarna dla (C11H21NO)
Obliczono: (%): C, 72, 08; H,11,55; N, 7,64
Otrzymano: (%): C, 72, 04; H, 11,58; N, 7,58
Za pomocą analizy rentgenowskiej kryształów zidentyfikowano wzór strukturalny jako (1R,2R,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-3-ylo) etanol (IVA-c-1). Ciecz macierzystą (2,9 g) po rekrystalizacji z heksanu rozpuszczono w 15 ml octanu etylu, do którego dodano roztwór 30 ml octanu etylu zawierający 1,93 g kwasu benzoesowego. Wytrącone kryształy filtrowano otrzymując 2,93 g soli kwasu benzoesowego związku (IVA-a-1).
Temperatura topnienia 182-183°C.
Frakcję 10-17 zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu 2,66 g pozostałości w 15 ml octanu etylu dodano 11 ml octanu etylu zawierający 1,77 g kwasu benzoesowego. Wytrącone kryształy filtrowano otrzymując 4,08 g iglastych kryształów.
Temperatura topnienia 160-161°C.
NMR δ (CDCl3), 300 MHz
0,61 i 1,06 (każdy 3H, każdy s), 1,36 (1H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,95-2,04 (4H, m), 3,18 (1H, d, J=6,3Hz), 3,58 (1H, dt, J=3,0 i 10,5Hz), 3,81 (1H, m), 5,65 (4H, bs), 7,33-7,42 (3H, m), 7,98-8,01 (2H, m).
IR (Nujol): 3320, 2922, 2854, 2140, 1628, 1589, 1739, 1459, 1389 cm-1
[δ]·23 - 31,8° (c = 1,01, CH3OH)
Analiza elementarna dla
Obliczono: (%): C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59 Otrzymano: (%): C, 70,63; H, 8,86; N, 4,58
Za pomocą analizy rentgenowskiej kryształów zidentyfikowano wzór strukturalny jako (1R,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-3-ylo) etanol (IVA-b-1).
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie (5Z)-7-{(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylokarbonyloamino)-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-3-ylo}-5-heptenianu sodowego (IA-a-6)
PL 191 760 B1
Etap 1
Do roztworu 1,450 mg (5,2 mmoli) związku (IIA-a-1) (japońska publikacja patentowa (Kokoku) Nr 23170/1994) w 25 ml tetrahydrofuranu dodano 2,6 ml (18,7 mmoli) trietyloaminy i 1,454 mg (1,1 mmoli) chlorku 5-acetoksybenzo[b]-tiofeno-3-karbonylu (5) otrzymanego według odnośnika 2. Po mieszaniu przez 1,5 h mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magenzu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (toluen: octan etylu=9:1) otrzymując 2,481 mg związku (IA-a-10). Wydajność 96,1%.
[a]D23 = +48,0° (c=1,01%, CH3OH)
Analiza elementarna (dla C28H35NO5S · 0,1 H2O)
Obliczono (%): C, 67,34; H, 7,10; N, 2,80; S, 6,24 Otrzymano (%): C, 67,23; H, 7,12; N, 2,86; S, 6,59
Etap 2
Do roztworu 2,357 mg (4,73 mmoli) wyżej otrzymanego związku (IA-a-10) w 25 ml metanolu dodano 4,1 ml (16,4 mmoli) 4N-wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 6 godzin mieszaninę neutralizowano dodając 17 ml 1N-kwasu chlorowodorowego, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono siarczanem magnezu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/n-heksanu uzyskując 1,859 mg kryształów pryzmatycznych związku (IA-a-5). Wydajność 86,5%. Temperatura topnienia 142-143°C.
[a]D23 = +47,6° (c=1,01%, CH3OH)
Analiza elementarna dla C25H31NO4S
Obliczono (%): C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17; S, 7,26 Otrzymano (%): C, 67,93; H, 7,08; N, 3,19; S, 7,24
Etap 3
Do roztworu 203 mg (0,46 mmoli) wyżej otrzymanego związku (IA-a-5) w 3 ml metanolu dodano 0,42 ml (0,42 mmoli) 1N-wodorotlenku sodu i mieszaninę zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości octanu etylu i rozcieńczono n-heksanem. Nierozpuszczalny osad rozpuszczono w metanolu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 210 mg zastrzeganego związku (lA-a-6).
Wydajność 98,5%
[a]D23 = +38,9° (c=1,00%, CH3OH)
Analiza elementarna dla C25H30NO4SNa · 0,5H2O
Obliczono (%): C, 63,54; H, 6,61; N, 2,96; S, 6,78; Na, 4,86 Otrzymano (%): C, 63,40; H, 6,69; N, 3,13; S, 6,73; Na, 4,68
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie kwasu (5Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylo-karbonyloamino)-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]-hept-3-ylo]-5-heptenowego (IA-b-1)
PL 191 760 B1
Etap 1
Do zawiesiny 916 mg (3 mmoli) soli kwasu (1R,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-3-ylo)etanolobenzoesowego w 3 ml wody dodano 3,1 ml 1N kwasu chlorowodorowego. Wytrącony kwas benzoesowy ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną doprowadzono do pH 10,5 za pomocą 700 mg bezwodnego węglanu sodu, do którego wkroplono roztwór 1,06 g (3 mmoli) chlorku 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karbonylu(3) w 6 ml tetrahydrofuranie. Po 1,5 h mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano toluenem. Warstwę wodną przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość (1,5 g) chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu=1:1) otrzymując 1,497 g związku (VA-b-1). Wydajność 99,8%.
[a]D23 -31,1° (C=1,00, CH3OH)
Analiza elementarna dla C26H29NO5S2 · 0,2H2O)
Obliczono (%): C, 62,05; H, 5,89; N, 2,78; S, 12,74 Otrzymano (%): C, 62,03; H,5,93; N, 2,79; S, 12,72
Etap 2
Roztwór 0,61 ml (8,6 mmoli) dimetylosulfotlenku w 9,7 ml 1,2-dimetoksyetanie ochłodzono do temperatury -60°C i wkroplono 0,37 ml (4,3 mmoli) chlorku oksalilu. Po 15 minutach dodano roztwór 1,427 g (2,9 mmoli) wyżej otrzymanego związku (VA-b-1) w 11 ml 1,2-dimetoksyetanu. Po mieszaniu przez 30 minut dodano 1,2 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez 30 minut i stopniowo ogrzewano do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu=6:4) otrzymując 1,338 g związku (VIA-b-1). Wydajność 94,1%.
[a]D24 -29,1° (c=1,01, CH3OH)
Analiza elementarna dla C26H27NO5S2 · 0,4H2O
Obliczono (%): C, 61,85; H, 5,55; N, 2,77; S, 12,70 Otrzymano (%): C, 61,92; H, 5,60; N, 2,79; S,12,88
Etap 3
Zawiesinę 1,72 g (3,9 mmoli) bromku 4-karboksybutylotrifenylofosfoniowego i 1,016 g (9 mmoli) t-butoksydu potasu w 9 ml tetrahydrofuranu mieszano przez 1 h w warunkach chłodzenia lodem. Do mieszaniny dodano roztwór 1,288 g (2,6 mmoli) wyżej otrzymanego związku (VIA-b-1) w 4 ml tetrahydrofuranu ponad 6 minut i całość mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono za pomocą 15 ml wody, zakwaszono do pH 10,5 za pomocą 1N kwasem chlorowodorowym i przemyto dwukrotnie 15 ml toluenu. Warstwę wodną zakwaszono za pomocą 1N kwasu chlorowodorowego do pH 8,0, dodano 1,15 g (10,4 mmoli) bezwodnego chlorku wapnia i ekstrahowano dwukrotnie po 15 octanu etylu. Warstwę organiczną rozcieńczono 16 ml wody, zakwaszono za pomocą 1N kwasu chlorowodorowego do pH 2-3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,44 związku (IA-b-1'). Wydajność 95.5%.
Związek ten stosowano do następnego etapu bez dalszego oczyszczenia.
Etap 4
Do roztworu 1,44 g (2,6 mmoli) wyżej otrzymanego związku (IA-b-1') w 2,8 ml dimetylosulfotlenku dodano 3,9 ml 4N wodorotlenku sodu i całość mieszano w temperaturze 55°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przemyto dwukrotnie po 15 ml toluenu. Warstwę wodną zakwaszono za pomocą 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,097 związku (IA-b-1). Wydajność 95.9%.
[a]D25 -43,0° (c=1,01,CH3OH)
Analiza elementarna dla C25H31NO4S · 0,2H2O
Obliczono (%): C,67,45; H,7,11; N,3,15; S,7,20
Otrzymano (%): C,67,51; H,7,15; N,3,38; S,6,96
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie kwasu (5E)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylo-karbonyloamino)-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-3-ylo]-5-heptenowego (IA-1-17)
PL 191 760 B1
Roztwór 11,04 g (25 mmoli) kwasu (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylokarbonyloamino)-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-3-yl]-5-heptenowego (IA-a-5), 4,32 g (18,8 mmoli) disiarczku 1-metylotetrazol-5-ilu (J.Org.Chem. 50,2794-2796 (1985), M.Narisada. Y.Terui, M.Yamakawa, F. Watanebe, M.Ohtani i H.Miyazaki et al) i 2,84 g (17,3 mmoli) 2,2'-azobis-isobutyronitrilu w 1,1 l benzenu ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszając przez 8 godzin. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą 400 ml 0,4 N wodorotlenku sodu dwukrotnie. Warstwę wodną zakwaszono za pomocą kwasu chlorowodorowego, a wytrącony osad zebrano przez filtrację. Osad (11,08 g) chromatografowano na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 10:1) otrzymując 6,93 g związku. Otrzymany związek rozpuszczono w 69 ml dimetoksyetanie, do którego dodano 2,15 g 4-metoksybenzyloaminy i sukcesywnie rozcieńczono 120 ml eteru chłodząc lodem. Osad filtrowano otrzymując 7,45 g krystalicznego produktu, który dla oczyszczenia rekrystalizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy/octan etylu/eter (=2/10/5).
Temperatura topnienia 108-111°C
[δ]·23 = + 8,9°C (c=1,00, CH3OH)
Czystość izomeru soli 4-metoksybenzyloaminy analizowano metodą HPLC. Wynik (E-izomer):
(Z-izomer) =98,4: 1,6. [Warunki HPLC]: Kolumna: YMC-pack AM-303-10 (10 gm, 120A.ODS) (4,6 mm R X 250 mm); szybkość przepływu: 1 ml/min; detekcja: UV 254 nm; faza ruchoma: kwas octowy/woda/acetonitryl=0,1/52/48; czas retencji: (E-izomer) 21 minut (Z-izomer) 23 minuty.
Oczyszczoną sól 4-metoksybenzyloaminy (1,6 g) zawieszono w 25 ml wody, zakwaszono 25 ml 1N-kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,21 g związku (IA-a-17).
[a]D 24 + 14,4° (c=1,01, CH3OH)
Analiza elementarna dla C25H31NO4S · 0,1 H2O
Obliczono (%): C, 67,72; H, 7,09; N, 3,16; S, 7,23 Otrzymano (%): C, 67,59; H, 7,26; N, 3,35; S, 7,39
Związki i stałe fizyczne uzyskane w ten sam sposób jak w powyższych przykładach pokazano w następujących tabelach 1-10.
PL 191 760 B1
PL 191 760 B1
PL 191 760 B1
Tabela 3
PL 191 760 B1
| Związek nr | Stałe fizyczne |
| IA-a-1 | NMR δ (CDCls ppm), 300MHz 0.97 (lH,d,J=10.2Hz), 1.16 i 1.25 ( oba 3H,oba.s), 1.53-2.46 (14H,m), 4.28 (lH,m), 5.36-5.53 (2H,m), 6.34 (lH,d,J=8.7Hz), 7.26 (lH,t,7.8Hz), 7.56 (lH,dd,J=0.9 i 7.8Hz), 7.77 (lH,m), 7.80 (lH,d,J=0.6Hz). IR (CHC13): 3509, 3446, 3429, 1738, 1708, 1651, 1548, 1525, 1498cm·1. [a]D +53.4° (CH3OH, ¢=1.01,25^). |
| IA-a-2 | 0.99 (lH,d,J=10.2Hz), 1.13 i 1.26 ( oba 3H, oba s), 1.54-2.51 (14H,m), 4.32 (lH.m), 5.37-5.54 (2H,m), 6.17 (lH,d,J=8.4Hz), 7.49 (lH,dd,J=1.8 i 8.7Hz), 7.72 (lH,d,J=8.7Hz), 7.81 (lH.s), 8.54 (lH,d,J=1.8Hz). IR (CHCls): 3517, 3443, 2665, 1708, 1654, 1514cm-i. [a]D +39.5° (CHsOH, ο=1.00,26Ό)ο |
| IA-a-3 | 0.98 (lH,d,J=10.2Hz), 1.11 i 1.24 (oba. 3H, oba s), 1.53-2.50 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.36-5.54 (2H,m), 6.18 (lH,d,J=8.7Hz), 7.54 (lH,dd,J=1.8 i 8.7Hz), 7.75 (lH,s), 7.98 (lH,d,J=7.5Hz), 8.23 (lH,d,J=8.7Hz). IR (CHCls): 3517, 3443, 3095, 1708, 1654, 1585,1512cm i. [a]D +49.4° (CH3OH, c=1.01,23t:). |
| IA-a-4 | 0.99 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 i 1.25 ( oba 3H, oba s), 1.54-2.51 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.36-5.54 (2H,m), 6.19 (lH,d,J=9.0Hz), 7.34 (lH,dd,J=7.8 i 8.4Hz), 7.55 (lH,m), 7.86 (lH,s), 8.33 (lH,dd,J=0.9 and 8.4Hz). IR (CHCls): 3517, 3442, 3095, 2667, 1708, 1653, 1545, 1515 cm*1. [a]D +54.6° (CH3OH, c=l.01.23Γ). |
PL 191 760 B1
| Związek nr | Stałe fizyczne |
| IA-a-5 | 1.02 (lH,d,J=10.2Hz),1.12 i 1.24 (Oba't 3H,oba s),1.562.55 (14H,m), 4.29 (lH,m), 5.32-5.51 (2H,m), 6.20 (lH,d,J=9.3Hz), 7.01 (lH,dd,J=2.4 i i 9.0Hz), 7.66 <lH,d,J=9.0Hz), 7.69 (lH,s), 8.03 (lH,d,J=2.4Hz). IR (CHCls): 3600, 3440, 3226, 1707, 1638, 1602, 1516 cm’1. [a]D +47.6° (CH3OH, c=l.00,23*0). mp 142-143*0. |
| IA-a-6 | (CD3OD) 0.97 (lH,d,J=9.9Hz), 1.16 i 1.25 ( oba. 3H, oba s), 1.55-2.43 (14H,m), 4.18 (lH,m), 5.41-5.53 (2H,m), 6.93 (lH,dd,J=0.6 i 8.7Hz), 7.68 (lH,dd,0.6 i 8.7Hz), 7.71 (lH,m), 8.01 (lH,s). IR (KBr): 3436, 2621, 1637, 1600, 1557, 1520, 1434cm-\ [a]D +38.9° (CH3OH, c=l.00,25*0). |
| IA-a-7 | 0.97 (lH,d,J=10.2Hz), 1.10 i 1.23 (oba 3H,oba i s), 1.54-2.52 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.35-5.54 (2H,m), 6.26 (lH,d,J=8.7Hz), 6.98 (lH,dd,J=2.4 i 9.0Hz), 7.26 (lH,m), 7.58 (lH,s), 8.07 (lH,d,J=9.0Hz). IR (CHCI3): 3592, 3439, 3223, 3102, 1708, 1639, 1604, 1518cm-i. [aJD +51.5° (CHsOH, c=1.01,25*0). |
| IA-a-8 | 0.96 (lH,d,J=10.2Hz), 1.11 i 1.24 ( oba 3H, oba s), 1.54-2.53 (14H,m), 4.34 (lH.m), 5.35-5.53 (2H,m), 6.31 (lH,d,J=9.0Hz), 6.79 (lH,d,J=7.5Hz), 7.25 (lH,dd,J=7.5 and 8.4Hz), 7.74 (lH,d,J=8.4Hz), 7.86 (lH,s). IR (CHCI3): 3586, 3437, 3104, 1708, 1638, 1568, 1522, 1501, 1471 cm-i. [ a ]D +57.1’ (CH3OH, c=1.01,25*C). |
PL 191 760 B1
| Związek nr | Stałe fizyczne |
| IA-a-9 | 0.98 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 i 1.25 (oba 3H,oba s), 1.54 -2.51 (14H,m), 2.33 (3H,s), 4.30 (lH,m), 5.36-5.54 (2H,m), 6.17 (lH,d,J=8.7Hz), 7.15 (lH,dd,J=2.1 i 9.0Hz), 7.83 (lH,d,J=9.0Hz), 7.84 (lH.s), 8.11 (lH,d,J=2.1Hz). IR (CHCla): 3510, 3443, 2665, 1758, 1708, 1653, ΙδΜαη1. [a]D +47.8° (CHsOH, c=1.00,25O). |
| IA-a-17 | NMR 5 (CDCla),300MHz 1.00(lH,d,J=10.5Hz),1.12 i 1.23(oba 3H,‘oba s),1.50- 1.66(3H,m), 1.84-2.03(4H,m),2.17-2.40(7H,m),4.33(lH,m), 5.42- 5.45(2H,m),6.16(lH,d,J=9.0Hz),7.01(lH,dd,J=2.4 and 8.7Hz),7.66(lH,d,J=8.7Hz),7.69(lH,s), 8.04(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3441,3237,3035,3009,2992,2924,2870,1708,1637 ,1601,1516,1436 cm1 [α]ο24+14.4° (c=1.01%,CH3OH) |
| IA-c-1 | 1.09 i 1.25( Oba 3H, oba s),1.50(lH,d,J=9.9Hz),1.52- 1.69(3H,m), 2.02- 2.30(10H,m),2.49(lH,m), 4.89(lH,dt, J=3.9 i 9.6Hz), 5.30-5.54(2H,m), 6.49(lH,d,J=9.6Hz), 7.03(lH,dd,J=2.4 i 8.7Hz), 7.67(lH,d,J=8.7Hz), 7.74(lH,s),8.00(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3464,3225,3022,3016,2924,2870,1707,1639, 1602,1519,1479,1459,1437 cm*» [α]ϋ25-57.1β (c=1.00%,CH3OH) |
PL 191 760 B1
| Związek nr | Stałe fizyczne |
| IA-c-2 | 1.08 i 1.25( oba i oba s), 1.49-1.62(4H,m), 1.84- 2.10(5H,m), 2.14-2.30(5H,m),2.56(lH,m),4.89(lH,dt,J= 3.3 i 9.9Hz),5.25-5.40(2H,m),6.50(lH,d,J=10.2Hz), 7.04(lH,dd,J=2.4 i 9.0Hz),7.68(lH,d,J=9.0Hz),7.69(lH ,s), 8.09(lH,d,J=2.4Hz). IR(Nujol):3460,3178,2927,2854,2726,2680,1702,1639, 1600,1517 0111-1 [a]D24-34.6° (c=1.01%,CH3OH) mp 166-16713 |
| IA-b-1 | 1.00 i 1.23(oba i oba s),1.22-1.40(6H,m),1.92-2.25 (8H,m), 2.47(lH,m),4.32(lH,t,J=8.6Hz),5.26-5.50(2H,m), 6.15(lH,d,J=9.0Hz), 7.02(lH,dd,J=2.4 i . 8.7Hz),7.65 (lH,d,J=8.7Hz),7.73(lH,s), 8.07(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3423,3223,3033,3016,2925,2870,1707,1638, 1601,1436 0111-1 [ a ]d2S-43.0° (c=1.01%,CH3OH) |
| IA-d-1 | 1.06 i 1.23( oba i oba s),1.07(lH,d,J=9.9Hz),1.51- 1.68(3H,m), 1.80-2.60(llH,m),4.81(lH,dt,J=2.7 i 9.9 Hz),5.29-5.51(2H,m), 6.32(lH,d,J=9.6Hz),7.02(lH,dd, J=2.4 i 9.0Hz),7.66(lH,d,J=9.0Hz), 7.77(lH,s), 7.99(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3394,3163,2926,2854,2681,2609,1698,1636, 1599,1529,1458,1437 cm1 [α]β2δ+77.3° (c=1.01%,CH3OH) mp 148-14913 |
PL 191 760 B1
| Związek nr | Stałe fizyczne: |
| LA-b’-l | 1.02(lH,d,J=10.2Hz),1.13 i 1.24( oba 3HlOba s),1.56- 2.55(14H,m), 4.29(lH,m),5.35-5.51(2H,m),6.20(lH, d,J=9.3Hz),7.01(lH,dd,J=2.4 i 9.0Hz),7.65(lH,d,J=9.0Hz),7.69(lH,s),8.00(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3440,3226,1708,1637,1602,1516 cm-1 [α]π25-49.9° (c=1.01%,CH3OH) mp 143-14413 |
| IB-b’-l | 0.87 i 1.24( Oba 3H, oba s)(1.51(lH,d,J=10.5Hz),1.60- 2.61(14H,m),4.24(lH,m),5.32-5.45(2H,m), 6.12(lH,d,J=9.0 Hz), 7.37-7.48(2H,m),7.85-7.88(2H,m), 8.33(lH,d,J=7.8Hz) IR(CHC13):3429,3067,3023,3014,2923,2871,1708,1652, 1556,1516, 149401111 [a]d25-23.0° (c=1.00%,CH3OH) |
| IB-b’-2 | 1.11 i ' 1.24(oba 3H,oba s),1.50(lH,d, J=10.8Hz), 1.59- 2.60(14H,m), 4.2(lH,m),5.32-5.45(2H,m),6.09(lH,d, J= 8.4Hz), 7.16(lH,ddd,J=2.4,9.0 i 10.2Hz),7.77(lH,dd, J=4.8 i 9.0Hz),7.93(lH,s),8.09(lH,dd,J=2.4 i 0.2Hz) IR(CHC13):3429,3095,3030,3015,2923,2871,1708,1653, 1603,1566,1517,1432cm·1 [ a ]d25-22.4° (c=1.01%,CH3OH) |
| IB-b’-3 | 0.86 i 1.23( oba 3H, oba s),1.49-2.58(15H,m),4.24 (lH,m),5.25-5.40(2H,m),6.18(lH,d,J=9.0Hz), 7.03(lH,dd, J=2.4 i 8.7Hz),7.66(lH,d,J=8.7Hz),7.77(lH,s), 8.06(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3425,3237,3029,3021,3017,2924,2871,1707, 1637,1519,1457,1437cm1 [α]η2δ-18.7° (c=1.00%,CH3OH) |
PL 191 760 B1
T a b e l a 10
| Związek nr | Stałe fizyczne |
| IB-a’-l | 0.91(lH,d,J=10.2Hz),1.13 i 1.25( oba 3H, oba s),1.60- 1.88(3H,m), 2.01- 2.50(10H,m),2.79(lH,t,J=11.6Hz), 4.54(lH,m),5.31- 5.50(2H,m),6.10(lH,d,J=8.4Hz),7.37- 7.48(2H,m),7.85-7.88(2H,m),8.33(lH,d,J=7.5Hz). IR(CHC13):3429,3065,3023,3015,2923,2872,1708,1651, 1556,1516,149301111 [α]ο25+26.5° (c=1.01%,CH3OH) |
| IB-a’-2 | 0.91(lH,d,J=10.2Hz),1.12 i 1.25( oba 3H, oba s),1.60- 1.90(3H,m),2.01-2.50(10H,m),2.78(lH,t,J=12.2Hz), 4.52(lH,m),5.30-5.50(2H,m),6.08(lH,d,J=8.4Hz), 7.16(lH,dt,J=2.7 i 8.7Hz), 7.77(lH,dd,J=4.5 i 8.7Hz),7.91(lH,s), 8.09(lH,dd,J=2.7 and 9.9Hz). IR(CHC13):3430,3095,3024,3015,2923,2872,1708,1652, 1603,1565,1517,14330111-1 [a]D 25+25.8° (c=1.00%,CH3OH) |
| IB-a’-3 | 0.88(lH,d,J=9.9Hz),l.ll i 1.26(oba 3H, obas),1.50- 1.90(3H,m),2.00-2.23(8H,m),2.40-2.50(2H,m), 2.83(lH,t,J=12.0Hz), 4.55(lH,m),5.24-5.44(2H,m), 6.11(lH,d,J=9.0Hz),7.02(lH,dd,J=2.4 i 8.4Hz), 7.67(lH,d,J=8.4Hz),7.75(lH,s),8.12(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3425,3222,3028,3022,3015,2923,2872,1707, 1637,1601,1519,1456,14370111-1 [α]ο25+19.3° (c=1.00%,CH3OH) |
Związki wytworzone w powyższych przykładach badano dla określenia aktywności in vivo i in vitro zgodnie z poniższymi przykładami doświadczalnymi.
Doświadczenie 1. Wiązanie do receptora PGD2 Materiały i sposoby
1/ Wytwarzanie frakcji błonowej ludzkich płytek
Próbkę krwi pobrano z żyły zdrowych ochotników (dorosłych mężczyzn i kobiet), za pomocą strzykawki zawierającej 3,8% cytrynian sodu wprowadzono do plastikowej probówki i ostrożnie
PL 191 760 B1 mieszano obracając, a następnie wirowano przy 1800 rpm w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym zebrano supernatant zawierający PRP (osocze bogate w płytki). PRP wirowano przy 2300 rpm w ciągu 22 minut w temperaturze pokojowej uzyskując płytki, które homogenizowano w urządzeniu homogenizującym (Ultra-Turrax), a następnie trzykrotnie wirowano przy 20 000 rpm w ciągu 10 minut, w temperaturze 4°C otrzymując część błonową płytki. Po określeniu protein frakcję błonową doprowadzono do 2 mg/ml i przechowywano w zamrażarce w temperaturze -80°C do momentu użycia.
2/ Wiązanie do receptora
Do roztworu reakcyjnego (50 mm Tris/HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl2) (0,2 ml) dodano frakcję błonową ludzkich płytek (0,1 mg) i 5 nM [3H]PGD2 (115 Ci/mmol) i prowadzono reakcję wiązania w temperaturze 4°C w ciągu 90 minut. Po zakończeniu reakcji mieszaninę filtrowano przez bibułę filtracyjną z włóknem szklanym, przemyto kilkakrotnie oziębioną solanką i mierzono radioaktywność zatrzymaną na bibule filtracyjnej. Wiązanie specyficzne określono drogą odejmowania wiązania niespecyficznego (wiązanie w obecności 10 μΜ PGD2) od wiązania całkowitego. Aktywność inhibitującą każdego związku wyrażono jako stężenie wymagane dla 50% inhibicji (IC50), które określono przez wykreślenie krzywej nanosząc wskaźnik wiązania (%) w obecności każdego związku, gdzie wskaźnik wiązania bez badanego związku określono jako 100%. Wyniki pokazano w tabeli 11.
T a b e l a 11
| Związek Nr | IC50 (nM) |
| IA-a-2 | 3,3 |
| IA-a-5 | 0,4 |
| IA-a-7 | 1,3 |
| IA-a-9 | 6,5 |
| IA-a-17 | 1,2 |
| IA-c-1 | 28,0 |
| IA-c-2 | 1,0 |
| IA-a'-2 | 37,0 |
Doświadczenie 2. Ocena aktywności antagonistycznej przeciw receptorowi PGD2 z zastosowaniem ludzkich płytek.
Krew obwodową pobrano od zdrowych ochotników za pomocą strzykawki zawierającej roztwór objętości 1/9 kwas cytrynowydekstroza. Strzykawkę poddano wirowaniu przy 180 g przez 10 minut otrzymując supernatant (PRP: osocze bogate w płytki). Otrzymane PRP przemyto trzykrotnie buforem i policzono ilość płytek za pomocą licznika komórek. Zawiesinę dostosowano do finalnego stężenia płytek 5x108/ml i ogrzewano w temperaturze 37°C, po czym poddano działaniu 3-izobutylo-1-metyloksantyny (0,5 mM) przez 5 minut. Do zawiesiny dodano badany związek rozcieńczony do różnych stężeń. Dziesięć minut później indukowano reakcję dodając 0,1 μM PGD2, w dwie minuty później przerwano reakcję przez dodanie kwasu chlorowodorowego. Płytki zniszczono w homogenizatorze ultradźwiękowym. Po odwirowaniu określono cAMP w supernatancie drogą badania radioimmunologicznego. Antagonizm receptora PGD2 w leku oceniano jak wyżej. Szybkość inhibicji w stosunku do cAMP podwyższoną w wyniku dodania PGD2, określono przy oddzielnym stężeniu i obliczono stężenie leku wymagane dla uzyskania 50% inhibicji (IC50). Wyniki pokazano w tabeli 12.
PL 191 760 B1
T a b e l a 12
| Związek Nr | IC50 (nM) |
| IA-a-5 | 1,30 |
| IA-a-7 | 2,80 |
| IA-a-9 | 0,21 |
| IA-a-17 | 28,0 |
| IA-c-1 | 55,0 |
| IA-c-2 | 61,0 |
| IA-b'-3 | 57,0 |
| IA-a'-1 | 41,0 |
Doświadczenie 3. Próba z zastosowaniem modelu blokady nosowej.
Poniżej opisano metodę stosowaną do pomiaru ciśnienia wewnątrznosowego w celu oceny blokady anty-nosowej z użyciem świnek morskich.
1% roztwór ovalbuminy (OVA) rozpylono w rozpylaczu ultradźwiękowym w celu uzyskania aerozolu. Męskiego osobnika świnki morskiej rasy Hartley uczulono poddając inhalacji aerozolem dwukrotnie przez 10 minut w odstępach tygodniowych. W siódmym dniu po uczulaniu świnkę poddano działaniu antygenu dla zainicjowania reakcji, następnie znieczulono pentobarbitalem (30 mg/kg itp.), nacięto tchawicę i wprowadzono kaniulę przez tchawicę do jamy nosowej i płucnej. Rurkę wprowadzoną do płuc połączono ze sztucznym respiratorem dostarczającym po 4 ml powietrza 60 x min. Po zatrzymaniu samoistnego oddychania świnki za pomocą Gallamin (2 mg/kg i,v,) podano powietrze do otworu wlotowego respiratora z częstotliwością 70 razy na minutę i szybkością przepływu 4 ml/min. Ciśnienie atmosferyczne wymagane do napowietrzania mierzono stosując przetwornik z odgałęzieniem. Pomiar zastosowano jako parametr oporności jamy nosowej. Wystawienie na działanie antygenu prowadzono przez generowanie aerozolu 3% roztworu OVA przez 3 min. między respiratorem i rurką wprowadzoną do jamy nosowej. Badany lek podano doustnie na 60 minut przed wystawieniem na działanie antygenu. Ciśnienie wewnątrznosowe mierzono w czasie 0-30 minut w sposób ciągły, a wynik wyrażono jako stopień inhibicji w stosunku do otrzymanego dla podłoża z zastosowaniem AUC przez 30 minut (na osi pionowej ciśnienie wewnątrznosowe (CmH2O) na osi poziomej czas (0-30 min) jako wskazanie. Wynik pokazano w tabeli 13.
T a b e l a 13
| Związek Nr | Stopień inhibicji (%) |
| IA-a-5 | 96 |
Doświadczenie 4
Aktywność infiltracji granulocytów kwasochłonnych w jamie nosowej wywołane antygenem. Męskiemu osobnikowi świnki morskiej rasy Hartley wprowadzono dootrzewnowo cyklofosfamid (30 mg/kg), a po dwóch dniach tą samą drogą wprowadzono zawiesinę zawierającą 1 mg ovalbuminy (OVA) i 100 mg wodorotlenku glinu. Po trzech tygodniach wprowadzono w ten sam sposób 1 ml mieszaniny OVA (10 μg) i wodorotlenek glinu (100 mg) jako dodatkowa immunizacja na ogólnoustrojowe uczulenie. Po upływie 3 tygodni wywoływano miejscowe uczulenia. W tym celu do obu jam nosowych wkraplano po 10 μl 0,1% roztworu OVA czterokrotnie w odstępach 2-4 dniowych. Po 5-7 dniach od końcowego uczulania wykonano prowokację antygenową przez wkroplenie 10 μl 1% roztworu OVA do obu jam nosowych świnek. Po pięciu godzinach świnki wykrwawiono pod znieczuleniem. Drogi nosowe
PL 191 760 B1 przemyto drogą infuzji 10 ml solanki, roztwory przemywające zebrano i odwirowano. Peletki komórkowe ponownie zawieszono w 100 μl solanki i zliczono całkowitą ilość komórek przez wybarwienie sposobem Tijrk'a. Następnie przygotowano wybarwione próbki i klasyfikowano po barwieniu sposobem May-Griinwald-Giemsy. Liczbę granulocytów kwasochłonnych określono mnożąc współczynnik granulocytów kwasochłonnych przez ogół komórek. Badany związek (IA-a-5) zawieszono w 0,5% metylocelulozie i podawano doustnie w dawce 1 mg/kg; 3 mg/kg i 10 mg/kg odpowiednio, na 1 godzinę przed prowokacją antygenem. Wynik pokazano na fig. 1.
Potwierdzono, że w powyższych doświadczeniach 1 i 2 związek według wynalazku ma silną aktywność antagonistyczną w stosunku do PGD2, doświadczenie 4 potwierdza, że związek według wynalazku ma znaczące właściwości tłumiące infiltrację granulocytów kwasochłonnych, a doświadczenie 3 potwierdza użyteczność związku według wynalazku jako leku w leczeniu blokady nosowej.
Obecny wynalazek dostarcza antagonistów PGD2 i inhibitorów infiltracji granulocytów kwasochłonnych, użytecznych jako leki w leczeniu chorób takich jak pokrzywka ogólno-ustrojowa i zaburzeń ogólnoustrojowej aktywacji mastocytów, jak również skurcz tchawiczy, astma, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zaburzenie spojówek, pokrzywka, niedokrwiony uraz reperfuzyjny, zapalenie i atopowe zapalenie skóry.
Claims (48)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki pochodne benzotiofenokarboksyamidu o wzorze (I) w którym grupaR oznacza wodór, metoksyl, brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl,X oznacza wodór lub metyl, a podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z tym, że wyłączony jest związek o wzorze1a w którym R1a oznacza wodór, lub metoksyl,X ma podane wyżej znaczenie, a podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E lub Z.
- 2. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którymPL 191 760 B1
- 3. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym
- 4. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym 1 zaś R1 oznacza brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl.
- 5. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym
- 6. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym
- 7. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym
- 8. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym
- 9. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym
- 10. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którymPL 191 760 B1
- 11. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację E.
- 12. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym podwójne wiązanie w łańcuchu α ma konfigurację Z.
- 13. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym R oznacza brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl, lub fenylosulfonyloksyl, a X oznacza wodór.
- 14. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, w którym R oznacza wodór lub metoksyl, a X oznacza wodór.
- 15. Związek o wzorze (V) w którym pierścień Y ma znaczenie jak określone w zastrz. 1, a R oznacza fenylosulfonyloksyl.
- 16. Związek o wzorze (VI) w którym pierścień Y ma znaczenie jak określone w zastrz 1, a R oznacza fenylosulfonyloksyl.
- 17. Związek o wzorze (IIIa) w którym R2 oznacza acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl, a R3 oznacza hydroksyl lub chlor.
- 18. Związek o wzorze (Illb) według zastrz. 17, gdzie R2 i R3 mają znaczenie jak określone w zastrz. 17.
- 19. Związek o wzorze (IIIc) według zastrz. 17, gdzie R2 i R3 mają znaczenie jak określone w zastrz. 17.
- 20. Związek według zastrz. 17, w którym R3 oznacza hydroksyl.2
- 21. Związek według zastrz. 17, w którym R2 oznacza fenylosulfonyloksyl lub acetyloksyl.
- 22. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone jak w zastrz. 1.PL 191 760 B1
- 23. Kompozycja farmaceutyczna, inhibitująca infiltrację komórek zapalnych, znamienna tym, że zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określony jak w zastrz. 1.
- 24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 23, znamienna tym, że komórki zapalne stanowią granulocyty kwasochłonne.
- 25. Lek do leczenia blokady nosa, znamienny tym, że zawiera związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określony w zastrz. 1.
- 26. Związek o wzorze (lA-a) w którym R oznacza brom, fluor, hydroksyl, lub acetoksyl, a X oznacza wodór lub metyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 27. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 26, w którym R oznacza brom, fluor, hydroksyl, lub acetoksyl, a X oznacza wodór.
- 28. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określony jak w zastrz. 27.
- 29. Związek o wzorze (I) w którym fragment pierścieniowy Y oznaczaR oznacza wodór, brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl lub fenylosulfonyloksyl, X oznacza wodór lub metyl, zaś podwójne wiązanie w α-łańcuchu ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z tym, że wyłączony jest związek o wzorze
- 30. Związek o wzorze (IA):PL 191 760 B1 w którym R i X mają znaczenie okreś lone jak w zastrz. 1, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z tym, że wyłączony jest związek o wzorze
- 31. Związek o wzorze (IB):w którym R i X mają znaczenie okreś lone jak w zastrz. 1, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 32. Związek o wzorze (IA-a):w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wią zanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z tym, że wyłączony jest związek o wzorze
- 33. Związek o wzorze (lA-b):PL 191 760 B1 w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 34. Związek o wzorze (lA-c):w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 35. Związek o wzorze (lA-d):w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 36. Związek o wzorze (IA-b'):w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 37. Związek o wzorze (IB-a'):w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 38. Związek o wzorze (IB-b'):w którym R i X mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, zaś podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.PL 191 760 B1
- 39. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 29, w którym podwójne wiązanie ma konfigurację E.
- 40. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 29, w którym podwójne wiązanie ma konfigurację Z.
- 41. Związek, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 29, w którym R oznacza brom, fluor, hydroksyl, acetoksyl, lub fenylosulfonyloksyl, a X oznacza wodór.
- 42. Związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, według zastrz. 29, w którym R i X oznaczają wodór.
- 43. Związek o wzorze (V):w którym pierścień Y i R mają znaczenie jak określone w zastrz. 15.
- 44. Związek o wzorze (VI):w którym pierścień Y i R mają znaczenie jak określone w zastrz. 16.
- 45. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określone w zastrz. 29.
- 46. Kompozycja farmaceutyczna inhibitująca infiltrację komórek zapalnych, znamienna tym, że zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określone w zastrz. 29.
- 47. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 46, znamienna tym, że komórkami zapalnymi są eozynofile.
- 48. Lek do leczenia blokady nosa, znamienny tym, że zawiera związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określone w zastrz. 29.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33349596 | 1996-12-13 | ||
| JP25400197 | 1997-09-19 | ||
| PCT/JP1997/004527 WO1998025919A1 (en) | 1996-12-13 | 1997-12-10 | Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 antagonists comprising them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334072A1 PL334072A1 (en) | 2000-01-31 |
| PL191760B1 true PL191760B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=26541496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334072A PL191760B1 (pl) | 1996-12-13 | 1997-12-10 | Związki, pochodne benzotiofenokarboksyamidu, związki pośrednie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz lek do leczenia blokady nosa |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6083974A (pl) |
| EP (1) | EP0944614B1 (pl) |
| JP (1) | JP3215441B2 (pl) |
| KR (1) | KR100433568B1 (pl) |
| CN (2) | CN1105112C (pl) |
| AR (1) | AR008939A1 (pl) |
| AT (1) | ATE223911T1 (pl) |
| AU (1) | AU718958B2 (pl) |
| BR (1) | BR9714016A (pl) |
| CA (1) | CA2274591C (pl) |
| CZ (1) | CZ297324B6 (pl) |
| DE (1) | DE69715448T2 (pl) |
| DK (1) | DK0944614T3 (pl) |
| ES (1) | ES2181039T3 (pl) |
| HK (1) | HK1020045A1 (pl) |
| HU (1) | HU226458B1 (pl) |
| ID (1) | ID22753A (pl) |
| IL (1) | IL130660A (pl) |
| NO (1) | NO992838L (pl) |
| NZ (1) | NZ336143A (pl) |
| PL (1) | PL191760B1 (pl) |
| PT (1) | PT944614E (pl) |
| RU (1) | RU2161617C1 (pl) |
| TR (1) | TR199901280T2 (pl) |
| TW (1) | TW438790B (pl) |
| WO (1) | WO1998025919A1 (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399788B1 (en) | 1998-03-31 | 2002-06-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives |
| WO1999050260A1 (fr) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Shionogi & Co., Ltd. | PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES D'ACIDE 5-HYDROXYBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIQUE |
| WO1999062555A1 (fr) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedes contre le prurit renfermant des antagonistes vis-a-vis de pgd¿2? |
| JP3730170B2 (ja) * | 1999-07-02 | 2005-12-21 | 塩野義製薬株式会社 | ビシクロ環系アミノアルコールの新規な製造法 |
| BR0109050A (pt) | 2000-03-09 | 2004-04-27 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de indol, processo para prepapação e uso dos mesmos |
| DE60115411D1 (de) * | 2000-04-12 | 2006-01-05 | Merck Frosst Canada & Co Kirkl | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von allergischen zuständen mit pgd2 rezeptor antagonisten |
| US6410583B1 (en) * | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US7273883B2 (en) | 2000-09-14 | 2007-09-25 | Allergan, Inc. | Prostaglandin EP4 antagonist |
| US7217725B2 (en) | 2000-09-14 | 2007-05-15 | Allergan, Inc. | Prostaglandin D2 antagonist |
| DE60108515T2 (de) | 2000-10-17 | 2006-01-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung eines pgd2-antagonisten |
| JPWO2002036583A1 (ja) * | 2000-11-01 | 2004-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２受容体拮抗性医薬組成物 |
| AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
| MXPA04009095A (es) | 2002-03-19 | 2004-12-06 | Ono Pharmaceutical Co | Compuesto de acido carboxilico y agente farmaceutico que comprende el compuesto como ingrediente activo. |
| EP1535629A4 (en) * | 2002-07-12 | 2008-05-21 | Japan Science & Tech Agency | MEDICAMENT FOR IMPROVING THE PROBLEM OF BRAIN INJURY AND METHOD OF INVESTIGATION |
| WO2004030674A1 (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Shionogi & Co., Ltd. | プロスタグランジンｄ２、プロスタグランジンｄ２アゴニストおよびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストの新規用途 |
| MXPA05004715A (es) | 2002-10-30 | 2005-08-03 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de piridopirrolizina y piridoindolizina. |
| US7714132B2 (en) | 2004-03-11 | 2010-05-11 | Actelion Pharmaceuticals, Ltd. | Tetrahydropyridoindole derivatives |
| WO2006068162A1 (ja) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Shionogi & Co., Ltd. | 慢性閉塞性肺疾患の治療剤 |
| TW200716093A (en) * | 2005-04-28 | 2007-05-01 | Shionogi & Co | An antiasthmatic agent containing PGD2 receptor antagonist and leukotriene receptor antagonist |
| TWI410410B (zh) | 2007-08-10 | 2013-10-01 | Ono Pharmaceutical Co | Phenylacetic acid compounds |
| UY33110A (es) | 2009-12-23 | 2011-07-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Moduladores de CRTH2 |
| WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| DK2588465T3 (en) | 2010-06-30 | 2017-05-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | SGC stimulators |
| WO2012009134A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
| WO2012009137A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
| US9061030B2 (en) | 2010-11-09 | 2015-06-23 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC stimulators |
| EP3112363A1 (en) | 2011-12-27 | 2017-01-04 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension |
| US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
| US9487508B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
| MX361208B (es) | 2013-03-15 | 2018-11-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc). |
| EA032028B1 (ru) | 2013-12-11 | 2019-03-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ |
| WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
| CA2961489A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Glen Robert RENNIE | Sgc stimulators |
| CA2959757A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
| WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
| MA45588A (fr) | 2016-07-07 | 2019-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formes solides d'un stimulateur de la gcs |
| EP3481837B1 (en) | 2016-07-07 | 2023-12-06 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Phosphorus prodrugs of sgc stimulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4560343A (en) * | 1984-06-11 | 1985-12-24 | Honeywell Inc. | Functional check for a hot surface ignitor element |
| JPS6149A (ja) * | 1984-06-12 | 1986-01-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規な１３―アザ―１４―オキソ―ＴｘＡ２類似化合物およびそれらを有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤 |
| NZ218115A (en) * | 1985-11-18 | 1990-02-26 | Shionogi & Co | Bicyclic sulphonamides and pharmaceutical compositions |
| CA1294974C (en) * | 1987-05-08 | 1992-01-28 | Sanji Hagishita | Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor |
| US5356926A (en) * | 1992-02-24 | 1994-10-18 | Warner-Lambert Company | 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| CA2113787A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-30 | Nobuyuki Hamanaka | Carbocyclic sulfonamides |
| DE4317076A1 (de) * | 1993-05-21 | 1994-11-24 | Bayer Ag | Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide |
| US5863936A (en) * | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| CA2225250C (en) * | 1995-06-21 | 2005-03-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Bicyclic amino derivatives and pgd2 antagonist containing the same |
| JP2001501946A (ja) * | 1996-10-08 | 2001-02-13 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト |
-
1997
- 1997-12-10 BR BR9714016-3A patent/BR9714016A/pt active Search and Examination
- 1997-12-10 JP JP52649298A patent/JP3215441B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 PT PT97947866T patent/PT944614E/pt unknown
- 1997-12-10 ID IDW990472A patent/ID22753A/id unknown
- 1997-12-10 AT AT97947866T patent/ATE223911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 CA CA002274591A patent/CA2274591C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 IL IL13066097A patent/IL130660A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 DE DE69715448T patent/DE69715448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 RU RU99115766/04A patent/RU2161617C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 AU AU54097/98A patent/AU718958B2/en not_active Ceased
- 1997-12-10 PL PL334072A patent/PL191760B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 CN CN97180628A patent/CN1105112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 NZ NZ336143A patent/NZ336143A/en unknown
- 1997-12-10 US US09/308,176 patent/US6083974A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 WO PCT/JP1997/004527 patent/WO1998025919A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-10 ES ES97947866T patent/ES2181039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 CZ CZ0206599A patent/CZ297324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 TR TR1999/01280T patent/TR199901280T2/xx unknown
- 1997-12-10 DK DK97947866T patent/DK0944614T3/da active
- 1997-12-10 HU HU0002869A patent/HU226458B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 EP EP97947866A patent/EP0944614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 KR KR10-1999-7005154A patent/KR100433568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 TW TW086118667A patent/TW438790B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 AR ARP970105862A patent/AR008939A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-10 NO NO992838A patent/NO992838L/no unknown
- 1999-10-13 HK HK99104492A patent/HK1020045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-11 CN CNB021227608A patent/CN1185226C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191760B1 (pl) | Związki, pochodne benzotiofenokarboksyamidu, związki pośrednie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz lek do leczenia blokady nosa | |
| EP0945450B1 (en) | Fused heterocyclic benzenecarboxylic acid amide derivatives and pgd2 antagonists containing the same | |
| US7399781B2 (en) | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives | |
| JP2006525328A (ja) | 心疾患の治療方法 | |
| WO1997020806A1 (en) | Indane compounds with smooth muscle relaxing and/or mast cell stabilising and/or anti-inflammatory activity | |
| EP1084711A1 (en) | Remedies for itching containing pgd 2? antagonists | |
| EP1016660B1 (en) | Compounds having 2.2.1]bicyclo skeleton | |
| US20020058693A1 (en) | Methods for the treatment of itching comprising administering PGD2 receptor antagonists | |
| CA2140953A1 (en) | Polyhydronorharman synthase inhibitors | |
| AU708784B2 (en) | Substituted indole derivatives | |
| MXPA99005469A (en) | Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 | |
| KR0125576B1 (ko) | 알케닐테트라졸 유도체 | |
| JPH0641051A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091210 |