CN117586252A - 一类酰胺和脲类化合物及其用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明提供一类式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有治疗癌症的医药用途，能显著抑制PKMYT1酶活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类具有PKMYT1抑制活性的新颖化合物及其在治疗和预防通过PKMYT1介导的疾病、病症和病况，如肿瘤的用途。
背景技术
PKMYT1(也称为MYT1)，是WEE1家族的成员，对哺乳动物细胞的高尔基体和内质网装配起关键作用。在真核体细胞中，PKMYT1选择性地调节CDK1(通过Tyr15和Thr14的磷酸化)，并在G2/M期细胞周期检查点中发挥作用。作为DNA损伤反应(DDR)通路的一部分，PKMYT1作为调节剂的作用在正常细胞周期进程和对DNA损伤的反应中至关重要。在非恶性真核体细胞中，PKMYT1充当肿瘤抑制因子，与其他DDR相关蛋白相似，它们的主要生物学功能是防止DNA改变的细胞复制。
PKMYT1在多种癌症中表达上调，并具有促进肿瘤生长作用，例如子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，特别是在CCNE1扩增和FBXW7改变的肿瘤中，因此PKMYT1抑制剂能够抑制肿瘤的生长。
已有相关专利公开了PKMYT1抑制剂，比如WO2021195781、WO2021195782。
发明内容
本发明提供了一类新型结构的PKMYT1抑制剂化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
具体来说，本发明提供一种式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、-CH(O)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-R2a、-NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)OR2a、-C(O)NR2aOR2b、-OC(O)NR2aR2b、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)C(O)OR2b、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b、-OS(O)2R2a、-N(R2c)S(O)2NR2aR2b、-OS(O)2NR2aR2b；
R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R2a和R2b连接至同一氮原子时，R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R3独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-R3d、-OR3d、-R3d-NR3aR3b、-R3d-C(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)R3b、-R3d-C(O)R3a、-R3d-S(O)R3a、-R3d-S(O)2R3a、-R3d-N(R3a)S(O)2R3b、-R3d-S(O)2NR3aR3b、-R3d-N(R3c)C(O)NR3aR3b、-R3d-OR3aC(O)R3b、-R3d-N(R3c)-R3d-NR3aR3b、-R3d-C(O)OR3a、-R3d-OC(O)R3a、-R3d-OC(O)OR3a、-R3d-C(O)NR3aOR3b、-R3d-OC(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)OR3b、-R3d-OS(O)2R3a、-R3d-NR3cS(O)2NR3aR3b、-R3d-OS(O)2NR3aR3b；
R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R3a和R3b连接至同一氮原子时，R3a和R3b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R3d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R4独立地选自氢、氘、氨基、羟基、-R4d、-OR4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-OR4a、-R4d-N(R4a)C(O)R4b、-R4d-C(O)R4a、-R4d-S(O)R4a、-R4d-S(O)2R4a、-R4d-N(R4a)S(O)2R4b、-R4d-S(O)2NR4aR4b、-R4d-N(R4c)C(O)NR4aR4b、-R4d-OR4aC(O)R4b、-R4d-N(R4c)-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)OR4a、-R4d-OC(O)R4a、-R4d-OC(O)OR4a、-R4d-C(O)NR4aOR4b、-R4d-OC(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)OR4b、-R4d-OS(O)2R4a、-R4d-NR4cS(O)2NR4aR4b、-R4d-OS(O)2NR4aR4b、-R4d-OR4cNR4aR4b、-R4d-C(O)R4cNR4aR4b；
R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R4a和R4b连接至同一氮原子时，R4a和R4b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R4d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-NR5aR5b、-N(R5a)C(O)R5b、-C(O)NR5aR5b、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-OC(O)R5a、-S(O)R5a、-S(O)2R5a、-SO2NR5aR5b、-N(R5a)S(O)2R5b、-OS(O)2R5a、-N(R5a)C(O)NR5aR5b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R5a、R5b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R5a和R5b连接至同一氮原子时，R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
X、Y、Z各自独立地选自N或CR6；
R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-NR6aR6b、-N(R6a)C(O)R6b、-C(O)NR6aR6b、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-OC(O)R6a、-S(O)R6a、-S(O)2R6a、-SO2NR6aR6b、-N(R6a)S(O)2R6b、-OS(O)2R6a、-N(R6a)C(O)NR6aR6b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R6a、R6b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R6a和R6b连接至同一氮原子时，R6a和R6b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
环A独立地选自C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
除非另有说明，上述杂环烷基、杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、醛基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-10元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-SO2NHC1-4烷基、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHS(O)2(C1-4烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OCH3、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NHCH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-NHS(O)2(CH3)、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R1独立地选自氨基、-NHCH3、-N(CH3)2。
在进一步优选实施方案中，其中，R1为氨基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-R2a、-NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)OR2a、-C(O)NR2aOR2b、-OC(O)NR2aR2b、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)C(O)OR2b、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b。
在进一步优选实施方案中，其中，R2独立地选自卤素、羟基、氨基、-R2a、-NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-N(R2a)C(O)R2b、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b。
在进一步优选实施方案中，其中，R2独立地选自-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b。
在进一步优选实施方案中，其中，R2独立地选自-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b。
在进一步优选实施方案中，其中，R2独立地选自-C(O)NR2aR2b。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在进一步优选实施方案中，其中，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基；所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基。
在进一步优选实施方案中，其中，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R2独立地选自-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-10元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R2独立地选自-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-6烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R2独立地选自-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NHCH3、-N(CH3)C(O)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-NHS(O)2(CH3)、-N(CH3)S(O)2(CH3)。
在进一步优选实施方案中，其中，R2为-C(O)NH2。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-R3d、-OR3d、-R3d-NR3aR3b、-R3d-C(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)R3b、-R3d-C(O)R3a、-R3d-S(O)R3a、-R3d-S(O)2R3a、-R3d-N(R3a)S(O)2R3b、-R3d-S(O)2NR3aR3b。
在进一步优选实施方案中，其中，R3独立地选自氢、-R3d、-R3d-NR3aR3b、-R3d-C(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)R3b、-R3d-C(O)R3a、-R3d-S(O)2R3a、-R3d-N(R3a)S(O)2R3b、-R3d-S(O)2NR3aR3b。
在进一步优选实施方案中，其中，R3为氢。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基；所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、单氯甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R3d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R3d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R3d独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R3d独立地选自键，被一个或多个卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基任意取代的C1-3烷基、C3-6环烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R3d独立地选自键，被一个或多个氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基任意取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4独立地选自氢、氘、氨基、羟基、-R4d、-OR4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)R4b、-R4d-C(O)R4a、-R4d-S(O)2R4a、-R4d-N(R4a)S(O)2R4b、-R4d-S(O)2NR4aR4b、-R4d-N(R4c)C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4c)-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)OR4a、-R4d-OC(O)R4a、-R4d-N(R4a)C(O)OR4b、-R4d-OS(O)2R4a、-R4d-NR4cS(O)2NR4aR4b、-R4d-OS(O)2NR4aR4b、-R4d-C(O)R4cNR4aR4b。
在进一步优选实施方案中，其中，R4独立地选自氢、氨基、羟基、-R4d、-OR4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)R4b、-R4d-C(O)R4a、-R4d-S(O)2R4a、-R4d-N(R4a)S(O)2R4b、-R4d-S(O)2NR4aR4b、-R4d-OC(O)R4a、-R4d-OS(O)2R4a。
在进一步优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、-R4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)R4b。
在进一步优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、-R4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-8元杂环烷基、3-8元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-10芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-8元杂环烷基、3-8元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-10芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基、C3-6单环环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元单环杂环烯基、苯基、5-6元单环杂芳基、3元/5元并碳环基、5元/3元并碳环基、4元/4元并碳环基、4元/5元并碳环基、5元/4元并碳环基、5元/5元并碳环基、4元/6元并碳环基、6元/4元并碳环基、5元/6元并碳环基、6元/5元并碳环基、6元/6元并碳环基、3元/4元螺环烷基、4元/3元螺环烷基、4元/4元螺环烷基、4元/5元螺环烷基、5元/4元螺环烷基、5元/5元螺环烷基、4元/6元螺环烷基、6元/4元螺环烷基、5元/6元螺环烷基、6元/5元螺环烷基、6元/6元螺环烷基、5元/5元稠环烷基、5元/6元稠环烷基、6元/5元稠环烷基、6元/6元稠环烷基、9-10元双环桥环基、9-10元三环桥环基、3元/4元螺环烯基、4元/3元螺环烯基、4元/4元螺环烯基、4元/5元螺环烯基、5元/4元螺环烯基、5元/5元螺环烯基、4元/6元螺环烯基、6元/4元螺环烯基、5元/6元螺环烯基、6元/5元螺环烯基、6元/6元螺环烯基、3元/5元并杂环基、5元/3元并杂环基、4元/4元并杂环基、4元/5元并杂环基、5元/4元并杂环基、5元/5元并杂环基、4元/6元并杂环基、6元/4元并杂环基、5元/6元并杂环基、6元/5元并杂环基、6元/6元并杂环基、3元/4元螺杂环基、4元/3元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、9-10元双环杂桥环基、9-10元三环杂桥环基；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、5元/6元并杂环基、6元/5元并杂环基、6元/6元并杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基；所述杂环烷基、杂芳基、并杂环基、稠杂环基中的杂原子为N、O或S，杂原子数量为1个、2个或3个；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-3烷基、乙烯基、苯基、5-6元单环杂芳基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基；所述杂芳基、稠杂环基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氯、羟基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-3烷基、乙烯基、苯基、5-6元单环杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基；所述杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、羟基、甲氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个。
在进一步优选实施方案中，其中，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳环基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-6元杂环烷基、3-6元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-8芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-6元杂环烷基、3-6元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-8芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4d独立地选自键、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6单环环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元单环杂环烯基、苯基、5-6元单环杂芳基、3元/5元并碳环基、5元/3元并碳环基、4元/4元并碳环基、4元/5元并碳环基、5元/4元并碳环基、5元/5元并碳环基、4元/6元并碳环基、6元/4元并碳环基、5元/6元并碳环基、6元/5元并碳环基、6元/6元并碳环基、3元/4元螺环烷基、4元/3元螺环烷基、4元/4元螺环烷基、4元/5元螺环烷基、5元/4元螺环烷基、5元/5元螺环烷基、4元/6元螺环烷基、6元/4元螺环烷基、5元/6元螺环烷基、6元/5元螺环烷基、6元/6元螺环烷基、5元/5元稠环烷基、5元/6元稠环烷基、6元/5元稠环烷基、6元/6元稠环烷基、9-10元双环桥环基、9-10元三环桥环基、3元/4元螺环烯基、4元/3元螺环烯基、4元/4元螺环烯基、4元/5元螺环烯基、5元/4元螺环烯基、5元/5元螺环烯基、4元/6元螺环烯基、6元/4元螺环烯基、5元/6元螺环烯基、6元/5元螺环烯基、6元/6元螺环烯基、3元/5元并杂环基、5元/3元并杂环基、4元/4元并杂环基、4元/5元并杂环基、5元/4元并杂环基、5元/5元并杂环基、4元/6元并杂环基、6元/4元并杂环基、5元/6元并杂环基、6元/5元并杂环基、6元/6元并杂环基、3元/4元螺杂环基、4元/3元螺杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、9-10元双环杂桥环基、9-10元三环杂桥环基；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4d独立地选自键、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N、O或S，杂原子数量为1个或2个；所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R4d独立地选自键、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、-R4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b；
R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基；
R4d独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C2-4烯基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-6元杂环烷基)、-NH(苯基)、-NH(5-6元单环杂芳基)、-NH(9-10元双环杂芳基)、-C3-6环烷基-C(O)NH(C1-6烷基)、-3-6元杂环烷基-C(O)NH(C1-6烷基)；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、C1-4烷基、乙烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(乙烯基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-6元杂环烷基)、-NH(苯基)、-NH(5-6元单环杂芳基)、-NH(9元双环杂芳基)、-C3-6环烷基-C(O)NH(C1-4烷基)、-3-6元杂环烷基-C(O)NH(C1-4烷基)；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；所述C1-4烷基、乙烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH-CH＝CH2、-CHO、
在进一步优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH-CH＝CH2、-CHO、
在进一步优选实施方案中，其中，R4独立地选自氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH-CH＝CH2、/>
在本发明的一个优选实施方案中，其中，环A独立地选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，环A独立地选自C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N、O或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
在进一步优选实施方案中，其中，环A独立地选自苯基、5-6元杂芳基；所述杂芳基中的杂原子为N，杂原子数量为1个或2个。
在进一步优选实施方案中，其中，环A独立地选自苯基、吡啶基。
在进一步优选实施方案中，其中，环A为苯基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，n为0、1、2或3。
在进一步优选实施方案中，其中，n为0、1或2。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，n为3。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-NR5aR5b、-N(R5a)C(O)R5b、-C(O)NR5aR5b、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-OC(O)R5a、-S(O)R5a、-S(O)2R5a、-SO2NR5aR5b、-N(R5a)S(O)2R5b、-OS(O)2R5a、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-NR5aR5b、-N(R5a)C(O)R5b、-C(O)NR5aR5b、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-NR5aR5b、-N(R5a)C(O)R5b、-C(O)NR5aR5b、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R5a、R5b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5a、R5b各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；所述C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；所述杂环烷基中的杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个。
在进一步优选实施方案中，其中，R5a、R5b各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、氨基、甲氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5a、R5b各自独立地选自氢、甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，独立地选自以下结构：其中，R5c、R5d的定义同本申请R5所述。
在进一步优选实施方案中，其中，独立地选自：/>其中，R5c、R5d的定义同本申请R5所述。
在进一步优选实施方案中，其中，独立地选自：/>
在进一步优选实施方案中，其中，R5c、R5d独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5c、R5d独立地选自卤素、C1-3烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5c、R5d独立地选自C1-3烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5c、R5d独立地为甲基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5c为甲基，且R5d为甲基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、氟、氯、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自氢、羟基、甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R5独立地选自羟基、C1-6烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自羟基、C1-3烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，R5独立地选自羟基、甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，X为CR6，且Y为N，且Z为CR6。
在进一步优选实施方案中，其中，X为CH，且Y为N，且Z为CH。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-NR6aR6b、-N(R6a)C(O)R6b、-C(O)NR6aR6b、-C(O)OR6a、-S(O)2R6a、-SO2NR6aR6b、-N(R6a)S(O)2R6b、-N(R6a)C(O)NR6aR6b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-SO2NR6aR6b、-N(R6a)S(O)2R6b、-NHC(O)NR6aR6b、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基；所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，其中，R6a、R6b各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R6a、R6b各自独立地选自氢、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R6a、R6b各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、氨基、甲氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，R6a、R6b各自独立地选自氢、甲基。
在进一步优选实施方案中，其中，R6独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基。
在进一步优选实施方案中，其中，R6独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在进一步优选实施方案中，其中，R6为氢。
另一方面，本发明提供一种式(II)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R3、R4、R5定义同本发明式(I)所示化合物所述。
另一方面，本发明提供一种式(II-1)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R3、R4定义同本发明式(I)或式(II)所示化合物所述。
还一方面，本发明提供一种式(II-2)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R4定义同本发明式(I)、式(II)或式(II-1)所示化合物所述。
还一方面，本发明提供一种式(II-3)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R4独立地选自氨基、-R4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b；
R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基；
R4d独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：
/>
/>
本发明的目的还包括提供制备式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
所述方法例如可以使用下述方案中示出的方法来制备。
方法一：
以硝基取代的卤代吡啶(1.1)为起始原料，与苯胺反应得到中间体1.2，接着与丙二腈作用得到关环产物1.3，然后用Boc基团保护氨基得到中间体1.4，接着还原硝基得到含有氨基的中间体1.5，然后与不同的酰化试剂反应得到化合物1.6，接着将氰基片段转化为甲酰胺，最后脱去Boc保护基和甲氧基的甲基获得目标化合物1.8。
方法二：
以中间体1.5为起始原料，与固体光气作用得到含有异氰酸酯的中间体2.1，然后与不同的胺试剂反应得到含脲基的中间体2.2，最后脱去Boc保护基和甲氧基的甲基获得目标化合物2.3。
本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
进一步地，本发明所述的药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料相组合而制备。本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂。
本发明另一方面还提供了本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在制备用于预防和/或治疗通过PKMYT1介导的疾病、病症和病况的药物中的用途。
进一步地，本发明提供的用途，其中，所述疾病、病症和病况为CCNE1扩增或FBXW7突变的癌症或肿瘤和PKYMT1异常引起的癌症或肿瘤。在本领域某些语境下，所述癌症也可称为恶性肿瘤。
进一步地，本发明提供的用途，其中，所述癌症或肿瘤包括实体瘤和血液瘤。
进一步地，本发明提供的用途，其中，所述实体瘤包含子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠直肠癌、胶质瘤、食管癌(包含胃食管结合部癌症)、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、头颈部癌、肝癌，所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病；更优选的，所述癌症包括子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤；更优选的，所述实体瘤包括子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌。
还一方面，本申请提供了用于预防和/或治疗通过PKMYT1介导的疾病、病症和病况的方法，其包括向有需要的个体施用本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物；优选地，所述疾病、病症和病况为CCNE1扩增或FBXW7突变的癌症或肿瘤和PKYMT1异常引起的癌症或肿瘤；更优选地，所述癌症或肿瘤包括实体瘤和血液瘤；进一步地，所述实体瘤包含子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠直肠癌、胶质瘤、食管癌(包含胃食管结合部癌症)、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、头颈部癌、肝癌，所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病；更优选的，所述癌症包括子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤；更优选的，所述实体瘤包括子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌。
还一方面，本申请提供了用于预防和/或治疗通过PKMYT1介导的疾病、病症和病况的本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物；优选地，所述疾病、病症和病况为CCNE1扩增或FBXW7突变的癌症或肿瘤和PKYMT1异常引起的癌症或肿瘤；更优选地，所述癌症或肿瘤包括实体瘤和血液瘤；进一步地，所述实体瘤包含子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠直肠癌、胶质瘤、食管癌(包含胃食管结合部癌症)、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、头颈部癌、肝癌，所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病；更优选的，所述癌症包括子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤；更优选的，所述实体瘤包括子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌。
进一步地，本发明提供的用途或方法，其中，本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物与另一种、两种或多种抗肿瘤剂组合使用。
本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐以及另一种、两种或多种具有抑制肿瘤活性的药物。
定义
除另有规定外，本发明所指的以下术语具有下述定义。
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键。
除另有规定外，术语“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)，并且在该非芳香族环***中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3-12个环碳原子(“C3-12碳环基”)、或4-12个环碳原子(“C4-12碳环基”)、或3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有4到6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)、或5到7个环碳原子(“C5-7碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种并环的(并碳环基)、稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接-稠合(螺环基)的环***，如一个双环***(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳环基环***的元数为稠合后该碳环***的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-7个碳原子(C3-7环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“烷硫基”指将上述“烷氧基”中的氧换为硫，即-S-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、叔丁硫基、戊硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1到4个环杂原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状非芳香族取代基，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3～12个环原子(3-12元杂环基)，进一步优选包含3-10个环原子(3-10元杂环基)，或3～8个环原子(3-8元杂环基)，或3～6个环原子(3-6元杂环基)，或4～6个环原子(4-6元杂环基)，或5～6个环原子(5-6元杂环基)。杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括并环、螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”可以是单环的(“单环杂环基”)或一种并环的(并杂环基)、稠合的(“稠杂环基”或“杂稠环基”)、桥接的(“杂桥环基”或“桥环杂环基”)或螺接-稠合(“杂螺环基”、“螺杂环基”或“螺环杂环基”)的环***，如一个双环***(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上，或者“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***，或如上所定义的环烷基环被一个或多个杂芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该杂环基环或环烷基环上，并且在此类情况下，该杂环基环***的元数为稠合后环***原子数。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有规定外，术语“并环”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的、饱和或部分不饱和的环体系，包括并碳环基和并杂环基。
并碳环基可以包含5-20个环原子，优选包含6-14个环原子，更优选包含7-10个环原子。并碳环基包括双环、三环、四环或多环并碳环基，优选双环、三环或四环并碳环基，更优选双环或三环并碳环基。并碳环基的示例性实例包括(但不限于) 等。
并杂环基可以包含5-20个环原子，优选包含6-14个环原子，更优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自N、O和S。并杂环基包括双环、三环、四环或多环并杂环基，优选双环、三环或四环并杂环基，更优选双环或三环并杂环基。并杂环基的示例性实例包括(但不限于) 等。
除另有规定外，术语“螺环基”、“螺环”是指仅含有一个螺碳原子的、饱和的、一价脂肪族烃基，其可以包含6-14个环碳原子，优选包含7-10个环碳原子。螺环基包括3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元螺环基等，其中螺原子分别计入每个环的元数。螺环基的示例性实例包括(但不限于)等。/>
除另有规定外，术语“杂螺环基”、“螺杂环基”是指仅含有一个螺碳原子的、饱和的、一价脂肪族基团，其可以包含6-14个环原子，优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自N、O和S。杂螺环基包括3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元杂螺环基等，其中螺原子分别计入每个环的元数。杂螺环基的示例性实例包括(但不限于)等。
除另有规定外，术语“桥环基”、“桥环”是指多环的、任意两个环共用两个不直接相连的环碳原子的、一价脂肪族烃基，其可以包含5-20个环碳原子，优选包含6-14个环碳原子，更优选包含7-10个环碳原子，并且可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。桥环基包括双环、三环、四环或多环桥环基，优选双环、三环或四环桥环基，更优选双环或三环桥环基。桥环基的示例性实例包括(但不限于)等。
除另有规定外，术语“杂桥环基”、“桥环杂环基”是指多环的、任意两个环共用两个不直接相连的环原子的、一价脂肪族基团，其可以包含5-20个环原子，优选包含6-14个环原子，更优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自N、O和S，并且可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。杂桥环基包括双环、三环、四环或多环杂桥环基，优选双环、三环或四环杂桥环基，更优选双环或三环杂桥环基。杂桥环基的示例性实例包括(但不限于)等。
除另有规定外，术语“稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的芳香性的环体系，其可以包含5-20个环原子，优选包含6-14个环原子，更优选包含7-10个环原子。稠环基包括双环、三环、四环或多环稠环基，优选双环、三环或四环稠环基，更优选双环或三环稠环基。稠环基的示例性实例包括(但不限于)等。
除另有规定外，术语“稠杂环基”、“杂稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的芳香性的环体系，其可以包含5-20个环原子，优选包含6-14个环原子，更优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自N、O和S。稠杂环基包括双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选双环、三环或四环稠杂环基，更优选双环或三环稠杂环基。稠杂环基的示例性实例包括(但不限于)
等。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示含有5-14元结构，或优选5-10元结构，或优选5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状***，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是3H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)的取代，能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术像合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“治疗”涵盖了对患者疾病、病症和病况的任何治疗，包括：(a)抑制疾病、病症和病况的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病、病症和病况的症状，即，导致疾病或症状消退；或(c)改善或消除疾病、病症和病况或与所述疾病相关的一个或多个症状。
制备实施例、实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
本发明的有益效果为：
本申请设计了一类结构新颖的化合物，为***等疾病提供一个新的方向。酶学试验表明，本发明化合物对PKMYT1具有较强的抑制作用，且具有较优的药代动力学行为。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
实施例1：2-氨基-5-苯甲酰胺-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)
步骤1:3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
将2,3-二溴-5-硝基吡啶(12.00g，42.57mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(70mL)，室温下依次加入2,6-二甲基-3-甲氧基苯胺(6.43g，42.57mmol)和2,6-二甲基吡啶(4.56g，42.57mmol)。反应液在140摄氏度搅拌32小时。待反应液恢复室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-硝基吡啶-2-胺(6.60g)。
步骤2:2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将丙二腈(1.43g，21.58mmol)溶于乙二醇二甲醚(40mL)，冰水浴氮气保护下加入钠氢(517.9mg，21.58mmol)。冰水浴下搅拌5min后依次加入步骤1的产物(3.80g，10.79mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.41g，0.54mmol)。反应液在110摄氏度下搅2小时。LCMS显示反应完全后，将反应液恢复室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)分离纯化得到2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.50g)。
步骤3:2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将步骤2所得的中间体(3.10g，9.19mmol)溶于四氢呋喃(45mL)，室温下依次加入4-二甲氨基吡啶(112.3mg，0.92mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.01g，18.38mmol)。反应液在50摄氏度搅拌1小时。LCMS显示反应完全，将反应液恢复室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)分离纯化得到2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.80g)。
步骤4:2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将步骤3所得的中间体(3.80g，7.07mmol)溶于甲醇(40mL)和二氯甲烷(40mL)，室温下加入Pd/C(0.38g，50％H2O)，置换氢气。反应液氢气气氛(20psi)下在25摄氏度搅拌16小时。TLC显示反应完全后，将反应液恢复至室温，混合液经硅藻土过滤得滤液，减压浓缩得粗品。粗品经二氯甲烷/石油醚(44mL，V1/V2＝1/10)打浆得到2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.3g)。MS:m/z＝508.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),1.87(s,3H),1.79(s,3H),1.39(s,18H)。
步骤5:2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-苯甲酰胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将步骤4的产物(200mg，0.39mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中,接着加入苯甲酸(57mg，0.47mmol)、HATU(222mg，0.59mmol)、三乙胺(79mg，0.78mmol),整个体系在室温下搅拌反应2h，TLC监测跟踪直至原料无剩余，向反应液中加入25mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)得2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-苯甲酰胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(180mg)。MS m/z(ESI):612.12[M+H]+。
步骤6:2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-苯甲酰胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将步骤5的产物(180mg，0.29mmol)溶解于二甲基亚砜(25mL)中，接着加入氢氧化锂(14mg，0.58mmol)，双氧水(20mg，0.58mmol)，室温反应2h。LCMS监测有部分原料剩余，继续反应2h，反应不再进行。向反应液中加入25mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝60:1-20:1)得2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-苯甲酰胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(80mg)。MS m/z(ESI):630.12[M+H]+。
步骤7：2-氨基-5-苯甲酰胺-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将步骤6的产物(80mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，接着加入三溴化硼(68mg，0.26mmol)，室温反应1h。LCMS监测原料无剩余，向反应液中加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液，经监测，产品在水相，将水相减压除去溶剂，残留物经层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得终产品2-氨基-5-苯甲酰胺-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(20mg)，MS m/z(ESI):416.12[M+H]；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.696(s,3H),1.782(s,3H),6.659(s,2H),6.915-6.935(m,3H),7.074(d,J＝7.8Hz,1H),7.539(dd,J＝6.6Hz,J＝7.2Hz,2H),7.593(dd,J＝6.6Hz,J＝6.6Hz,1H),7.999(d,J＝6.6Hz,2H),8.029(s,1H),8.249(s,1H),9.526(s,1H),10.185(s,1H)。
实施例2：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-异丁基酰胺-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物2)
按照合成化合物1的方法，以异丁酸等为起始原料合成2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-环戊基酰胺-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(15mg)，MS m/z(ESI):382.18[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.11(s,3H),1.13(s,3H),1.66(s,3H),1.75(s,3H),2.60(m,1H),6.60(s,2H),6.85(s,2H),6.91(d,J＝12Hz,1H),7.05(d,J＝6Hz,1H),7.89(s,1H),8.09(s,1H),9.49(s,1H),9.68(s,1H)。
实施例3：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-环丙基酰胺-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物3)
按照合成化合物1的方法，以环丙烷甲酸等为起始原料合成2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-环丙基酰胺-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(18mg)，MS m/z(ESI):380.16[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.79(m,4H),1.67(s,3H),1.75(s,3H),1.78(m,1H),6.59(s,2H),6.85(s,2H),6.91(d,J＝12Hz,1H),7.05(d,J＝6Hz,1H),7.87(s,1H),8.07(s,1H),9.49(s,1H),10.05(s,1H)。
实施例4：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-环戊基酰胺-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物4)
按照合成化合物1的方法，以环戊基甲酸等为起始原料合成2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-环戊基酰胺-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(15mg)，ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.50(s,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.05(d,J＝6.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.0Hz,1H),6.85(s,2H),6.59(s,2H),2.79-2.77(m,1H),1.85-1.84(m,2H),1.74-1.76(m,5H),1.69-1.66(m,5H),1.57-1.55(m,2H)。
实施例5：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-(3-甲基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物5)
步骤1：2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-(3-甲基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(100mg，0.20mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，接着加入三乙胺(100mg，0.99mmol)，三光气(20mg，0.07mmol)，整个体系在室温下搅拌反应10min。加入甲胺盐酸盐(26mg,0.38mmol)，室温下搅拌反应30min，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1-20:1)，得到目标化合物(95mg)，ESI-MS(m/z):565.1[M+1]+。
步骤2：2-双(叔丁基氧基羰基)氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5-(3-甲基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将步骤1的产物(95mg，0.17mmol)溶解于二甲基亚砜(10mL)中，加入氢氧化锂(36mg，0.85mmol)，加入双氧水(1mL)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余，向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经制备薄层色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标化合物(45mg)，ESI-MS(m/z):583.24[M+1]+。
步骤3：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-(3-甲基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将步骤2的产物溶解于二氯甲烷(10mL)中，接着加入三溴化硼(0.5ml)，室温搅拌反应2h，TLC监测原料无剩余，向反应液中滴加甲醇淬灭，减压除去溶剂，经薄层色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝8:1)，得到2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-(3-甲基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(17mg)，ESI-MS(m/z):369.3[M+1]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.20(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(s,2H),6.57(s,2H),6.05(q,J＝4.5Hz,1H),2.64(d,J＝4.6Hz,3H),1.75(s,3H),1.67(s,3H)。
实施例6：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物6)
按照合成化合物5的方法，以氨水等为合成原料，得到化合物2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-脲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(10mg)，ESI-MS:354.12[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.678(s,3H),1.765(s,3H),5.849(s,2H),6.592(s,2H),6.834(s,2H),6.921(d,J＝8.4Hz,1H),7.057(d,J＝7.8Hz,1H),7.738(d,J＝1.8Hz,1H),7.925(d,J＝1.8Hz,1H),8.274(s,1H),9.505(s,1H)。
实施例7：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-(3,3-二甲基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物7)
按照合成化合物5的方法，以二甲胺等为合成原料，得到化合物2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-(3,3-二甲基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(16mg)，ESI-MS(m/z):383.1[M+1]+。
实施例8：2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-(3-环丁基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物8)
按照合成化合物5的合成方法，以环丁基胺等为起始原料得到化合物2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-5-(3-环丁基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(15mg)，ESI-MS(m/z):409.2
[M+1]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(s,2H),6.62–6.55(m,3H),4.13(h,J＝8.3Hz,1H),2.22–2.17(m,2H),1.84(pd,J＝9.1,2.8Hz,2H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.64–1.54(m,2H)。
实施例9-25：化合物9-25的制备
参照通用的合成路线及实施例1-8的方法操作，采用对应的中间体作为起始物，制备化合物9-25：
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以下是本发明化合物的效果试验及数据。
试验例1：本发明的化合物对PKMYT1的抑制效果试验
采用ADP-Glo MYT1自磷酸化法评价抑制剂对MYT1活性的抑制作用。
试验材料:
GST-PKMYT1(Genscript，C329MGE310-4/P4GG002)；ATP(Promega，REF.V9158，LotNo.0000321131)；DTT(Sigma，D0632)；DMSO(Sigma，Cat.No.D5879-1L，Lot.No.SHBL0852)；384孔板(CORNING-4512，Lot.No.18919009)；ADP-Glo激酶试剂盒(Promega，Cat.No.v9101，Lot.No.0000461808)
试剂浓度：
[GST-PKMYT1]＝20nM，[ATP]＝300nM；测试化合物：10μM起始，3倍稀释，10个稀释浓度，设置2个复孔；最终DMSO浓度：1％
试验过程
1.化合物制备
化合物溶于100％ DMSO中，溶解至10mM浓度，保存于-20℃。将化合物从DMSO的原液稀释到1mM的浓度。测试当天，用BRAVO将化合物在384稀释板中从1mM浓度开始稀释。在这个稀释板中，化合物最高浓度为1mM，3倍稀释，10个浓度点。在用BRAVO稀释前，以1000转/分的速度离心稀释板1min。取上述3μl化合物溶液转移到384平板，每孔提前加入57μl缓冲液，用BRAVO混合15次。然后在摇床上摇10min。DMSO浓度为5％。观察溶解情况并记录。此步骤中化合物的浓度为50μM。用BRAVO取1μl上述溶解于实验缓冲液的化合物溶液转移到检测板中。
2.反应步骤
配制1×缓冲液(HEPES 50mM,MgCl2 10mM,EGTA 1mM,BSA0.1mg/ml,DTT 1mM)。酶原液用1×缓冲液稀释至50nM，制成2.5倍工作液。用多通道移液器，手动加2μL到检测板上(最终20nM)，转速1000rpm，离心30秒。25℃孵育15min。用1×缓冲液稀释ATP原液至750nM，制成2.5倍工作液。用多通道移液器将2μL混合液或缓冲液手动加入检测板(最后300nM)，转速1000rpm，离心30秒，30℃孵育60min。孵育后，每孔加5μl ADP-Glo试剂停止反应。通过离心，缓慢摇动简单混合，25℃平衡60min。每孔加入10μl激酶检测试剂，摇匀1min，平衡30min后，在酶标仪上读数。
该化合物的抑制率按下式计算：抑制率％＝100-100*(样品值-最小值对照孔均值)/(最大值对照孔均值-最小值对照孔均值)
体外酶学结果显示，本发明的化合物对PKMYT1酶具有较强的抑制作用。
本发明化合物对PKMYT1酶学抑制试验结果：
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 6 | A |
| Dasatinib | C |
备注：A代表IC50<20nΜ，B代表20nΜ≤IC50<50nΜ，C代表IC50≥50nΜ。
试验例2：本发明的化合物对乳腺癌、胃癌、卵巢癌细胞的抑制效果试验
试验材料:
细胞及培养基
试验过程:
实验用细胞均购自南京科佰生物科技有限公司，细胞培养所需完全培养基为RPM1640，补加20％胎牛血清(GIBCO公司，批号：2377222CP)。细胞于37℃，5％ CO2培养箱中培养。实验所用试剂包括二甲亚砜(购自天津市科密欧化学试剂有限公司)，MTT(THIAZOLYLBLUE TETRAZOLIUM BROMIDE，CAS.NO.298-93-1，AMRESCO)。受试物密封于4℃储存。
以二甲亚砜为溶媒，充分溶解受试物，配制成浓度为5×10-2mol/L储存液，将储存液置于-20℃存放。以完全培养基作为稀释液，梯度稀释受试物为不同浓度备用。在96孔培养板中，加入100μL/孔(6×103或7×103个/孔)细胞完全培养基悬液培养过夜。待细胞贴壁24小时后分别加入相应的不同浓度的受试物100μL/孔，每个受试物设置8个浓度，每个浓度设置3个复孔，于37℃，5％CO2培养箱中培养。受试物作用72小时后，加入MTT 20μL/孔，于37℃，5％CO2培养箱中培养4小时，弃掉上清液，加入二甲亚砜150μL/孔，震荡混匀，使用酶标仪在550nm波长下检测OD值。只加细胞悬液不含受试物的孔为对照孔，只加完全培养基孔为空白孔。
数据分析：
按下列公式计算细胞生长的抑制率：采用下列公式计算细胞生长的抑制率：抑制率(％)＝(OD值对照孔－OD值给药孔)/(OD值对照孔－OD值空白孔)×100％
根据各浓度抑制率，用SPSS19.0计算药物半数抑制浓度IC50。
体外细胞试验表明：本发明化合物在人乳腺癌HCC1569细胞、人胃癌MKN45细胞、人卵巢癌OVCAR3细胞增殖抑制试验中均显示出良好的抑制活性(IC50＜10μm，优选化合物具有IC50小于5μm的活性，更优选化合物具有IC50小于1μm的活性。)。
试验例3：小鼠药代动力学试验
实验动物：CD-1小鼠(雄性，22～25g)。
试验步骤：对CD-1小鼠(雄性，22～25g)静脉注射受试化合物(2mg/kg)，灌胃给予受试化合物(5mg/kg)，在给药5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h采集小鼠血浆，LC-MS/MS检测化合物浓度，考察其血浆清除率Cl、消除半衰期T1/2、峰时间Tmax、峰浓度Cmax、药时曲线下面积AUC、表观分布容积Vss、绝对生物利用度F等药代参数。
测定方法：用50％乙腈稀释分析物的储备溶液，获得所需的工作溶液系列浓度。向10μL空白CD1小鼠血浆中添加10μL工作溶液(1、2、5、10、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)以达到总体积为20μL的1-10000ng/mL(1、2、5、10、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)校准标准。5个质控(QC)样品(2ng/mL、5ng/mL、10ng/mL，800ng/mL，8000ng/ml)在分析当天以与校准标准相同的方式制备。将20μL标准品、20μL QC样品20μL未知样品(10μL未知样品血浆和10μL空白溶液)分别添加到200μL含乙腈的IS混合物中以沉淀蛋白质。然后将样品震荡涡旋3min。在4℃、4700rpm下离心15min后，用超纯水以1:2(V/V)的比例稀释上清液，然后将10μL稀释上清液注入LC/MS/MS***进行定量分析。
体内药代动力学试验表明：本发明化合物具有较优的药代动力学行为，口服绝对生物利用度高，清除速率适中。
Claims (13)
1.一种如式(I)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、-CH(O)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、
-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-R2a、-NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)OR2a、-C(O)NR2aOR2b、-OC(O)NR2aR2b、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)C(O)OR2b、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b、-OS(O)2R2a、-N(R2c)S(O)2NR2aR2b、-OS(O)2NR2aR2b；
R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R2a和R2b连接至同一氮原子时，R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R3独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-R3d、-OR3d、-R3d-NR3aR3b、
-R3d-C(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)R3b、-R3d-C(O)R3a、-R3d-S(O)R3a、-R3d-S(O)2R3a、-R3d-N(R3a)S(O)2R3b、
-R3d-S(O)2NR3aR3b、-R3d-N(R3c)C(O)NR3aR3b、-R3d-OR3aC(O)R3b、-R3d-N(R3c)-R3c-NR3aR3b、-R3d-C(O)OR3a、
-R3d-OC(O)R3a、-R3d-OC(O)OR3a、-R3d-C(O)NR3aOR3b、-R3d-OC(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)OR3b、-R3d-OS(O)2R3a、-R3d-NR3cS(O)2NR3aR3b、-R3d-OS(O)2NR3aR3b；
R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R3a和R3b连接至同一氮原子时，R3a和R3b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R3d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R4独立地选自氢、氘、氨基、羟基、-R4d、-OR4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-OR4a、-R4d-N(R4a)C(O)R4b、-R4d-C(O)R4a、-R4d-S(O)R4a、-R4d-S(O)2R4a、-R4d-N(R4a)S(O)2R4b、-R4d-S(O)2NR4aR4b、
-R4d-N(R4c)C(O)NR4aR4b、-R4d-OR4aC(O)R4b、-R4d-N(R4c)-R4c-NR4aR4b、-R4d-C(O)OR4a、-R4d-OC(O)R4a、
-R4d-OC(O)OR4a、-R4d-C(O)NR4aOR4b、-R4d-OC(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)OR4b、-R4d-OS(O)2R4a、-R4d-NR4cS(O)2NR4aR4b、-R4d-OS(O)2NR4aR4b、-R4d-OR4cNR4aR4b、-R4d-C(O)R4cNR4aR4b；
R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R4a和R4b连接至同一氮原子时，R4a和R4b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
R4d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R5独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-NR5aR5b、-N(R5a)C(O)R5b、-C(O)NR5aR5b、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-OC(O)R5a、-S(O)R5a、-S(O)2R5a、-SO2NR5aR5b、-N(R5a)S(O)2R5b、-OS(O)2R5a、-N(R5a)C(O)NR5aR5b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R5a、R5b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R5a和R5b连接至同一氮原子时，R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
X、Y、Z各自独立地选自N或CR6；
R6独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-NR6aR6b、-N(R6a)C(O)R6b、-C(O)NR6aR6b、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-OC(O)R6a、-S(O)R6a、-S(O)2R6a、-SO2NR6aR6b、-N(R6a)S(O)2R6b、-OS(O)2R6a、-N(R6a)C(O)NR6aR6b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R6a、R6b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R6a和R6b连接至同一氮原子时，R6a和R6b与它们所连接的氮原子一起形成被氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-12元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-12元杂环基或5-12元杂芳基；
环A独立地选自C3-14碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
除非另有说明，上述杂环烷基、杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
2.根据权利要求1所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2(C1-6烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-10元杂芳基；
优选地，R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-SO2NHC1-4烷基、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHS(O)2(C1-4烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
更优选地，R1独立地选自-NR1aR1b，R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代基、醛基、羧基、-C(O)OCH3、-OC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NHCH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-NHS(O)2(CH3)、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基；
更优选地，R1独立地选自氨基、-NHCH3、-N(CH3)2；
更优选的，R1为氨基。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-R2a、-NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)OR2a、-C(O)NR2aOR2b、-OC(O)NR2aR2b、-N(R2a)C(O)R2b、-N(R2a)C(O)OR2b、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b；
优选地，R2独立地选自-C(O)NR2aR2b、-N(R2c)C(O)NR2aR2b、-SO2NR2aR2b、-N(R2a)S(O)2R2b；更优选地，R2为-C(O)NR2aR2b；
更优选地，R2为-C(O)NH2；
优选地，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；
更优选地，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基；所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基；
更优选地，R2a、R2b、R2c各自独立地选自氢。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、羧基、-R3d、-OR3d、-R3d-NR3aR3b、-R3d-C(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)R3b、-R3d-C(O)R3a、-R3d-S(O)R3a、-R3d-S(O)2R3a、-R3d-N(R3a)S(O)2R3b、-R3d-S(O)2NR3aR3b；
优选地，R3独立地选自氢、-R3d、-R3d-NR3aR3b、-R3d-C(O)NR3aR3b、-R3d-N(R3a)C(O)R3b、-R3d-C(O)R3a、-R3d-S(O)2R3a、-R3d-N(R3a)S(O)2R3b、-R3d-S(O)2NR3aR3b；
更优选地，R3为氢；
优选地，R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
更优选地，R3a、R3b、R3c各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、单氯甲基；
优选地，R3d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
更优选地，R3d独立地选自键，被一个或多个卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基任意取代的C1-3烷基、C3-6环烷基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R4独立地选自氢、氘、氨基、羟基、-R4d、-OR4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)R4b、-R4d-C(O)R4a、-R4d-S(O)2R4a、-R4d-N(R4a)S(O)2R4b、-R4d-S(O)2NR4aR4b、-R4d-N(R4c)C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4c)-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)OR4a、-R4d-OC(O)R4a、-R4d-N(R4a)C(O)OR4b、-R4d-OS(O)2R4a、-R4d-NR4cS(O)2NR4aR4b、-R4d-OS(O)2NR4aR4b、-R4d-C(O)R4cNR4aR4b；
优选地，R4独立地选自氨基、-R4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b、-R4d-N(R4a)C(O)R4b；
更优选地，R4独立地选自氨基、-R4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b；
更优选地，R4独立地选自氨基、-R4d、-R4d-NR4aR4b、-R4d-C(O)NR4aR4b；
R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基；
R4d独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
更优选地，R4独立地选自氨基、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C2-4烯基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-6元杂环烷基)、-NH(苯基)、-NH(5-6元单环杂芳基)、-NH(9-10元双环杂芳基)、-C3-6环烷基-C(O)NH(C1-6烷基)、-3-6元杂环烷基-C(O)NH(C1-6烷基)；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
更优选地，R4独立地选自氨基、C1-4烷基、乙烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(乙烯基)、-NH(C3-6环烷基)、-NH(3-6元杂环烷基)、-NH(苯基)、-NH(5-6元单环杂芳基)、-NH(9元双环杂芳基)、-C3-6环烷基-C(O)NH(C1-4烷基)、-3-6元杂环烷基-C(O)NH(C1-4烷基)；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；所述C1-4烷基、乙烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基；
更优选地，R4独立地选自氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH-CH＝CH2、-CHO、
更优选地，R4独立地选自氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH-CH＝CH2、
优选地，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-8元杂环烷基、3-8元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-10芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-8元杂环烷基、3-8元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-10芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基；
更优选地，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、5元/6元并杂环基、6元/5元并杂环基、6元/6元并杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基；所述杂环烷基、杂芳基、并杂环基、稠杂环基中的杂原子为N、O或S，杂原子数量为1个、2个或3个；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
更优选地，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-3烷基、乙烯基、苯基、5-6元单环杂芳基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基；所述杂芳基、稠杂环基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氯、羟基；
更优选地，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-3烷基、乙烯基、苯基、5-6元单环杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基；所述杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、羟基、甲氧基；
更优选地，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
更优选地，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、9元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N或S，杂原子数量为1个或2个；更优选地，R4a、R4b、R4c各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、
优选地，R4d独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-6元杂环烷基、3-6元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-8芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6单环环烯基、C6-12双环碳环基、3-6元杂环烷基、3-6元单环杂环烯基、6-12元双环杂环基、C6-8芳基、5-10元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、羧基、氧代基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基；
更优选地，R4d独立地选自键、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N、O或S，杂原子数量为1个或2个；所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A独立地选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
优选地，环A独立地选自C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为N、O或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
更优选地，环A独立地选自苯基、5-6元杂芳基；所述杂芳基中的杂原子为N，杂原子数量为1个或2个；
进一步优选地，环A独立地选自苯基、吡啶基；
最优选的，环A为苯基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-NR5aR5b、-N(R5a)C(O)R5b、-C(O)NR5aR5b、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-OC(O)R5a、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
优选地，R5独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基；
更优选地，R5独立地选自羟基、C1-6烷基；
更优选地，R5独立地选自羟基、C1-3烷基；
更优选地，R5独立地选自羟基、甲基；
优选地，R5a、R5b各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基；上述基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、羟基、氨基、甲氧基；
更优选地，R5a、R5b各自独立地选自氢、甲基；
优选地，n为3。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：独立地选自以下结构：
优选地，为：/>其中，R5c、R5d的定义如权1或权7中的R5所定义；
更优选地，独立地选自：/>
优选地，R5c、R5d独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基；
更优选地，R5c、R5d独立地选自卤素、C1-3烷基；
更优选地，R5c、R5d独立地选自C1-3烷基；
最优选地，R5c、R5d独立地为甲基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X为CR6，且Y为N，且Z为CR6；
优选地，X为CH，且Y为N，且Z为CH；
优选地，R6独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基；所述C1-4烷基任选被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基；
更优选地，R6为氢。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其具有如式(II)、式(II-1)、式(II-2)或式(II-3)所示的结构：
其中，R3、R4、R5和n如权利要求1、4、5、7中任一项所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
/>
/>
12.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～11中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗预防和/或治疗通过PKMYT1介导的疾病、病症和病况的药物中的用途；
优选地，所述疾病、病症和病况为CCNE1扩增或FBXW7突变的癌症或肿瘤和PKYMT1异常引起的癌症或肿瘤；
更优选地，所述癌症或肿瘤包括实体瘤和血液瘤；
更优选地，所述实体瘤包含子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠直肠癌、胶质瘤、食管癌(包含胃食管结合部癌症)、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、头颈部癌、肝癌，所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病；
更优选的，所述癌症包括子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤；
更优选的，所述实体瘤包括子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、卵巢癌。
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