JP7425724B2 - Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月17日に出願された米国仮特許出願第62/573,442号明細書、2018年6月7日に出願された同第62/681,804号明細書、2018年10月16日に出願された同第62/746,252号明細書及び2018年10月16日に出願された同第62/746,495号明細書の利益及びそれらに対する優先権を主張し、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に援用される。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH、C1~C6アルキル又は(C1~C6アルキル)-RS3であり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH、C1~C6アルキル又は(C1~C6アルキル)-RS3であり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
からなる群から選択され、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がClである場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
からなる群から選択され、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がClである場合、R15は、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
の1つ又は複数ではない。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、R10が
であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、R10が
であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
ではない。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
ではない。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され、及び
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル又はハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキルである。
は、
である。
は、
である。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
及びその互変異性体から選択され、ここで、X8は、NH、O又はSであり、X9、X10、X11及びX12のそれぞれは、独立にCH又はNであり、及びX9、X10、X11及びX12の少なくとも1つは、Nであり、及び環Aは、C5~C8シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~8員ヘテロシクロアルキルである。
及びその互変異性体から選択される。
である。
であり、式中、T2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2Rc、C1~C6アルコキシル又はNRcRdの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
であり、式中、T2は、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシル又はC1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換された5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
の化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R8は、C1~C6アルキルであり、
R5は、C1~C6アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立にC1~C6アルキルであるか、又はR11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC3~C12シクロアルキルを形成し;
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC1~C6アルコキシルであり;及び
R7は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR7Sは、独立にCOOH、オキソ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C1~C6アルキル又はNR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換され;R7Sa及びR7Sbは、それぞれ独立にH又はC1~C6アルキルであるか、又はR7Sa及びR7Sbは、それらが結合されている窒素原子と一緒にC3~C6ヘテロシクロアルキルを形成する。
R8は、C1~C6アルキルであり、
R5は、C1~C6アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立にC1~C6アルキルであるか、又はR11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC3~C12シクロアルキルを形成し;
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC1~C6アルコキシルであり;及び
R7は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR7Sは、独立にC1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換され;R7Sa及びR7Sbは、それぞれ独立にH又はC1~C6アルキルであるか、又はR7Sa及びR7Sbは、それらが結合されている窒素原子と一緒にC3~C6ヘテロシクロアルキルを形成する。
であり、式中、nは、0、1又は2である。
であり、式中、nは、0、1又は2である。
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。
を形成する。
である。
ヒドロキシル部分の場合:TBS、ベンジル、THP、Ac
カルボン酸の場合:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンの場合:Cbz、BOC、DMB
ジオールの場合:Ac(×2)TBS(×2)又は一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合:Ac
ベンズイミダゾールの場合:SEM、ベンジル、PMB、DMB
アルデヒドの場合:ジ-アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタール又はジエチルアセチル。
ACN:アセトニトリル
Ac:アセチル
AcOH:酢酸
AlCl3:塩化アルミニウム
BINAP:(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
t-BuOK:カリウムt-ブトキシド
tBuONa又はt-BuONa:ナトリウムt-ブトキシド
br:ブロード
BOC:tert-ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDCl3CHCl3:クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
CsCO3:炭酸セシウム
CH3NO3:ニトロメタン
d:二重項
dd:二重項の二重項
dq:四重項の二重項
DCE:1,2ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
Δ:熱
δ:化学シフト
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMB:2,4ジメトキシベンジル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EA又はEtOAc:酢酸エチル
ES:エレクトロスプレー
Et3N:トリエチルアミン
equiv:当量
g:グラム
h:時間
H2O:水
HCl:塩化水素又は塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IPA:イソプロピルアルコール
i-PrOH:イソプロピルアルコール
J:NMR結合定数
K2CO3:炭酸カリウム
HI:ヨウ化カリウム
KCN:シアン化カリウム
LCMS又はLC-MS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル
M:モル濃度
m:多重項
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
mol:モル
[M+1]:分子イオン+1つの質量単位
m/z:質量/電荷比
m-CPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MeI:ヨウ化メチル
min:分
μm:ミクロン
MsCl:塩化メシル
MW:マイクロ波照射
N:直鎖
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH3:アンモニア
NaBH(AcO)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaI:ヨウ化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:炭酸水素アンモニウム
nm:ナノメートル
NMP:N-メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Pd/C:パラジウム炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB:パラメトキシベンジル
ppm:百万分率
POCl3:塩化ホスホリル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PTSA:パラ-トルエンスルホン酸
p-TsOH:パラ-トルエンスルホン酸
RT:保持時間
rt:室温
s:一重項
t:三重項
t-BuXPhos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’、4’、6’-トリイソプロピルビフェニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TfO:トリフレート
THP:テトラヒドロピラン
TsOH:トス酸
UV:紫外線
スキーム1は、一般的な経路に従った3-アミノベンズアミド化合物C1の合成を示す。置換された3-アミノ安息香酸は、有機溶媒(例えば、DMF)中でジアルキルアミンB1及び塩基(例えば、DIEA)及びペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)と混合される。得られた反応混合物を、3-アミノベンズアミド化合物C1が得られるまで室温で撹拌する。
スキーム2は、一般的な経路に従った3-アミノベンズアミド化合物C1の合成を示す。ジアルキルアミンB2を有機溶媒(例えば、THF)中で混合し、強塩基(例えば、LiHMDS)で処理する。得られたリチウム化アミンB2を0℃未満に冷却し、次に有機溶媒(例えば、THF)中、酸塩化物A2で処理して所望の3-アミノベンズアミドC1を得る。
スキーム3は、一般的な経路に従った3-アミノベンジルアミン化合物C3の合成を示す。安息香酸メチル誘導体A3を有機溶媒(例えば、THF)中で混合し、LAHで処理して対応するメチルアルコールを生成する。得られたアルコールを酸化試薬(例えば、MnO2)で処理して、ベンズアルデヒド中間体B3を得る。中間体B3を有機溶媒(例えば、THF)に吸収させ、次に還元剤(例えば、NaH(OAc)3)の存在下でジアルキルアミンC3で処理して、タイプD3のベンジルアミン化合物を得る。
スキーム4は、一般的な経路に従った3-(3-アミノプロプ-1-イン-1-イル)アニリン化合物C4の合成を示す。プロパルギルアミンB4を有機溶媒(例えば、DMSO)中でヨードベンゼンA4と混合し、CuI、Pdカップリング試薬(例えば、Pd(PPh3)Cl2)及び塩基(例えば、TEA)で処理する。反応完了後、カラムクロマトグラフィーにより、所望の3-(3-アミノプロプ-1-イン-1-イル)アニリン化合物C4を得る。
2-N-[4-ブロモ-3-([[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ]メチル)フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン:
工程1:5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチルの合成:
100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル(2g、7.69mmol、1.00当量)、エタノール(24mL)、水(8mL)、Fe(1.3g、3.00当量)、NH4Cl(1.25g、23.37mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1.77g(粗製)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.806min;LCMS53:m/z=230[M+1]。
100mLの丸底フラスコに、5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチル(1.77g、7.69mmol、1.10当量)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(1.1g、6.98mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1.20g、10.62mmol、1.50当量)、イソプロパノール(30mL)を入れた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、2.5g(粗製)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.039min;LCMS53:m/z=351[M+1]。
100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)中、2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(1.28g、3.64mmol、1.00当量)の溶液を入れた。続いて、LAH(417mg、10.99mmol、3.00当量)を0°Cで少しずつ加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1g(85%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
LC-MS-PH-EPI-K-1122-3:(ES,m/z):RT=0.954min;LCMS53:m/z=325[m+1]+。
100mLの丸底フラスコに、(2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノール(960mg、2.97mmol、1.00当量)、MnO2(1.162g、13.37mmol、5.00当量)、クロロホルム(10mL))を入れた。得られた溶液を油浴中で、70℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、400mg(42%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS-PH-EPI-K-1122-4:(ES,m/z):RT=1.033min;LCMS53:m/z=321[m+1]+。
25mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒド(400mg、1.25mmol、1.00当量)、NaBH(OAc)3(5mL)、DCE(285mg、2.88mmol、2.00当量)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(1.06g、9.28mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、25℃でさらに2時間反応させた。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%HCl)及びACN(3.0%ACNから7分で14.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、233.4mg(41%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)ベンズアミド:
工程1:2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)ベンズアミドの合成:
8mLの丸底フラスコに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸(100mg、0.34mmol、1.00当量)、オキセタン-3-イルメタンアミン(32mg、0.37mmol、1.30当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(1g、13.68mmol、40.05当量)、DIEA(129mg、1.00mmol、1.30当量)、HATU(175mg、0.46mmol、1.30当量)を入れた。得られた溶液を25℃で10時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O/ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、56mg(44%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2-N-[4-シクロプロピル-3-([[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ]メチル)フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成
工程1:2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチルの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された30mLの密封管に、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(1g、3.26mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(421mg、4.90mmol、1.50当量)、Pd(OAc)2(36.6mg、0.16mmol、0.05当量)、PCy3-HBF4(121mg、0.10当量)、K3PO4(2.08g、9.80mmol、3.00当量)、トルエン(12mL)、水(1.2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で22時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH3CN/H2O(0.05%TFA)(1/1)を使用してシリカゲルカラムに通した。これにより、0.66g(65%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.061min;m/z=313[m+1]+。
50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(15mL)中、2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(610mg、1.95mmol、1.00当量)の溶液を入れた。続いて、LAH(223mg、5.88mmol、3.00当量)を0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、0.5g(90%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.964min;m/z=285[M+1]。
100mLの丸底フラスコに、(2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノール(500mg、1.76mmol、1.00当量)、MnO2(765mg、8.80mmol、5.00当量)、クロロホルム(8mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、70℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(60%)が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS-PH-EPI-K-1154-3:(ES,m/z):RT=1.034min;LCMS15:m/z=283[m+1]+
25mLの丸底フラスコに、2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒド(300mg、1.06mmol、1.00当量)、DCE(5mL)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(242mg、2.12mmol、1.20当量)、NaBH(OAc)3(902mg、4.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、25℃でさらに1時間反応させた。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(10.0%ACNから8分で25.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、130.1mg(25%)の標題化合物が白色の固体のトリフルオロ酢酸として得られた。
2-N-(4-クロロ-3-[[(ピラジン-2-イル)アミノ]メチル]フェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
工程1:2-N-(4-クロロ-3-[[(ピラジン-2-イル)アミノ]メチル]フェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアミド(100mg、0.34mmol、1.00当量)、Xantphos(8mg、0.07mmol、0.20当量)、Pd2(dba)3(7mg、0.03mmol、0.10当量)、Cs2CO3(200mg、0.68mmol、2.00当量)、DMSO(5mL)、2-ブロモピラジン(55mg、0.35mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で8時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm;移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3)及びACN(25.0%ACNから7分で45.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、15.2mg(12%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)ベンズアミドの合成:
工程1:tert-ブチルN-[(2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)カルボニル]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメートの合成:
20mLのバイアルに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]塩化ベンゾイル(50mg、0.16mmol、1.00当量)、LiHMDS(0.3mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、tert-ブチルN-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメート(60mg、0.33mmol、2.03当量)を入れた。得られた溶液を-78℃で5時間撹拌した。次に、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(80%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、75mgの標題化合物が黄色の固体として得られた。
20mLのバイアルに、tert-ブチルN-[(2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)カルボニル]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメート(60mg、0.13mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4mL)、ジクロロメタン(4mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5umC-0013;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNを16.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、12.3mg(20%)の標題化合物が白色の固体のフッ化トリフルオロアセチルとして得られた。
2-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)-5-((4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミドの合成:
工程1:2-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)-5-((4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミドの合成:
25mLの丸底フラスコに、2-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアミド(216mg、0.62mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(106mg、1.23mmol、2.00当量)、K3PO4(460mg、2.17mmol、3.50当量)、トルエン(4mL)、水(0.8mL)、PCy3-HBF4(91mg、0.40当量)、Pd(OAc)2(28mg、0.12mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液をN2下で、115℃で1.2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O/ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、31.1mg(14%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2-N-[4-メトキシ-3-[3-(ピペラジン-1-イル)プロプ-1-イン-1-イル]フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
工程1:tert-ブチル4-[3-(2-メトキシ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)プロプ-2-イン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアルに、2-N-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(150mg、0.41mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-(プロプ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.36mmol、0.88当量)、CuI(30mg、0.16mmol、0.39当量)、Pd(PPh3)Cl2(161mg)、TEA(141mg、1.39mmol、3.44当量)、DMSO(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、90mg(48%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.975min,m/z=467[M+1]。
20mLのバイアルに、tert-ブチル4-[3-(2-メトキシ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]プロプ-2-イン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.15mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)、ジクロロメタン(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5umC-0013;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから16.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、27.5mg(50%)の標題化合物が黄色の固形物として得られた。
tert-ブチル2-[1-[5-クロロ-2-メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-6-1]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成:窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された40mLの丸底フラスコに、6-ブロモ-5-クロロ-N-メチルスピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-2-アミン(300mg、1.00mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-エチニルピロリジン-1-カルボキシレート(393mg、2.01mmol、2.00当量)、NaN3(131mg、2.02mmol、2.00当量)、CuI(38mg、0.20mmol、0.20当量)、NaAsc(60mg、0.30当量)、炭酸ナトリウム(205mg、1.93mmol、3.00当量)、DMSO(20mL)、水(4mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、110℃で48時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を100mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):逆相カラム、C18;移動相、メタノール:H2O=0からメタノールに増加:30分以内にH2O=80%;検出器、UV 254nmを用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、150mg(33%)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.42min,m/z=457.07[M+1]。
2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼンの合成:100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(4g、16.81mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)、30%MeONa(2.34g、MeOH溶液)を入れた。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。次に、200mLの水を加えて反応を停止させた。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、1.57g(37%)の標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:H-NMR:1H NMR(300MHz、Chloroform-d)δ8.15(dd、J=9.4、8.3Hz、1H)、6.82(dd、J=9.4、1.7Hz、1H)、4.05(s、3H)。
2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-オールの合成:40mLの丸底フラスコに、4-メチル-3-オキソペンタン酸メチル(1g、6.94mmol、1.00当量)、t-BuOK(4.3g)、塩酸グアニジン(789mg、8.26mmol、1.19当量)、メタノール(20mL)を入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈した。溶液のpH値を6mol/L HCl(aq)で5に調整した。固体を濾過により収集した。これにより、500mg(89%)の標題化合物が淡褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.401min,m/z=154[M+1]。
1-[1-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:20mLのバイアルに、1-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(400mg、1.20mmol、1.00当量)、Fe(390mg)、NH4Cl(398mg、7.44mmol、6.22当量)、水(2mL)、エタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1.5時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、150mg(41%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.832min,m/z=305[M+1]。
tert-ブチル2-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレートの合成:20mLの丸底フラスコに、(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)ボロン酸(200mg、0.76mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-ブロモ-4H、5H、6H、7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキシレート(340mg、1.13mmol、1.49当量)、Pd2(dba)3(80mg、0.09mmol、0.12当量)、BuPAd2(80mg)、K3PO4(500mg、2.36mmol、3.12当量)、ジオキサン(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/CAN=100/0が10分以内にH2O/ACN=3/5に増加;検出器、UV 254nmを用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、270mg(81%)のtert-ブチル2-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.131min,m/z=442[M+1]。
tert-ブチル((1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)(メチル)カルバメートの合成:40mLのバイアルに、SM(400mg、1.34mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(476mg、2.81mmol、2.11当量)、NaN3(183mg、2.81mmol、2.11当量)、NaAsc(84mg)、CuI(54mg、0.28mmol、0.21当量)、NaCO3(298mg)、DMSO(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、100℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5μm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから10分で23.0%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、70mg(12%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.10min,m/z=431[M+1]。
5’-クロロ-N-メチル-6’-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]145イラジン(145yrazine)-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:20mLの丸底フラスコに、5’-クロロ-N-メチル-6’-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(40mg、0.12mmol、1.00当量)、NaBH3CN(25mg、0.40mmol、3.40当量)、HCHO(2mL)、メタノール(2mL)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから7分で23.0%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、18mg(33%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
N-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミドの合成:250mLの丸底フラスコに、2,6-ジクロロアニリン(20g、123.45mmol、1当量)、DMAP(3.0g、24.69mmol、0.20当量)及びDCM(100mL)を室温で加えた。次に、得られた混合物を0℃まで冷却した。攪拌した混合物に、Ac2O(37.8g、370.35mmol、3.00当量)を0℃で10分かけて少しずつ加えた。次に、得られた混合物を40℃で一晩撹拌した。得られた混合物をEAで抽出した。有機層を組み合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、PE/EtOAc(90/10)で溶出して標題化合物(12g、47.64%)をオフホワイトの固体として得た。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.839min,m/z=204[M+H]
2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチルの合成:250mLの丸底フラスコに、2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル(2g、9.21mmol、1.00当量)、メタノール(100mL)、MeONa-MeOH(1.7g)を入れた。得られた溶液を水/氷浴中で、0℃で30分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、920mg(44%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.23min,m/z=230.21[M+1]。
tert-ブチル((1-(2’-アミノ-5’-クロロスピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)(メチル)カルバメートの合成:40mLのバイアルに、SM(400mg、1.40mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(476mg、2.81mmol、2.01当量)、NaN3(183mg、2.81mmol、2.01当量)、NaAsc(84mg)、NaCO3(298mg)、CuI(54mg、0.28mmol、0.20当量)、DMSO(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、100℃で72時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相:メタノール/H2O=1/1を用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、60mg(10%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.85min,m/z=417[M+1]。
エチル1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:40mLの丸底フラスコに、SM(800mg、3.02mmol、1.00当量)、エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(507mg、3.62mmol、1.20当量)、Cu(OAc)2(181mg、1.00mmol、0.33当量)、TEA(915mg、9.04mmol、2.99当量)、NMP(8mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で6時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、移動相、メタノール/H2O=1:1を用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(9%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.83min,m/z=359[M+1]。
(3E)-1-アセチル-3-[(ジメチルアミノ)メチリデン]ピペリジン-4-オンの合成:40mLのバイアルに、1-アセチルピペリジン-4-オン2g(14.17mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)、DMF-DMA(1.5g)を入れた。得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ACN/H2O(10%)を含むC18カラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、5g(粗)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.392min,m/z=197[M+1]。
材料及び機器:
Vivaによって合成された組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193(55μM)をすべての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレート及びシールをPerkinElmerから購入し、384ウェルV底ポリプロピレンプレートをGreinerから購入した。3H-標識S-アデノシルメチオニン(3H-SAM)を80 Ci/mmolの比放射能でAmerican Radiolabeled Chemicalsから入手した。非標識SAM及びS-アデノシルホモシステイン(SAH)をそれぞれAmerican Radiolabeled Chemicals及びSigma-Aldrichから入手した。フラッシュプレートを、0.1%のTweenを含むBiotek ELx-405中で洗浄した。384ウェルフラッシュプレート及び96ウェルフィルタ結合プレートをTopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。化合物の連続希釈をFreedom EVO(Tecan)で行い、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物をMultidrop Combi(Thermo Scientific)によって加えた。
試験化合物の10点曲線を、2.5mMから開始して、DMSO中の連続3倍希釈を用いてFreedom EVO(Tecan)において行った(化合物の最終的な最高濃度は、50μMであり、DMSOは、2%であった)。阻害剤希釈系列の1μLのアリコートを、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)にスポットした。100%の阻害対照は、1mMの最終濃度の製品阻害剤S-アデノシルホモシステイン(SAH、Sigma-Aldrich)からなっていた。化合物を、1倍アッセイバッファー(20mMのビシン[pH7.5]、0.002%のTween 20、0.005%のウシ皮膚ゼラチン及び1mMのTCEP)中の1ウェル当たり40μLの0.031nMのEHMT2(組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193、Viva)と共に30分間インキュベートした。アッセイバッファー、3H-SAM(3H-標識S-アデノシルメチオニン、American Radiolabeled Chemicals、80 Ci/mmolの比放射能)、非標識SAM(American Radiolabeled Chemicals)及びC末端ビオチンを含むヒストンH3残基1~15を表すペプチド(C末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された)を含む、1ウェル当たり10μLの基質混合物を加えて、反応を開始させた(両方の基質が、「平衡条件」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのKm値で最終反応混合物中に存在していた)。反応物を室温で60分間インキュベートし、1ウェル当たり10μLの400μMの非標識SAMでクエンチし、次に384ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート(PerkinElmer)に移し、60分後に0.1%のTweenでBiotek ELx-405ウェルウォッシャーにおいて洗浄した。384ウェルフラッシュプレートをTopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
化合物(100nL)を384ウェル細胞プレートに直接加えた。MDA-MB-231細胞(ATCC)を、1ウェル当たり50μLで、ポリ-D-リジン被覆384ウェル細胞培養プレートへの1ウェル当たり3,000個の細胞の濃度において、アッセイ培地(10% v/vの熱不活性化ウシ胎仔血清及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)が補充されたRPMI/Glutamax)中に播種した。プレートを37℃、5%のCO2で48時間にわたってインキュベートした(BD Biosciences 356697)。プレートを室温で30分間インキュベートし、次に37℃、5%のCO2でさらに48時間インキュベートした。インキュベーション後、PBS中の1ウェル当たり50μLの8%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)をプレートに加え、室温で20分間インキュベートした。プレートをBiotek 406プレートウォッシャーに移し、1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液(0.3%のTriton X-100(v/v)を含む1×PBS)で2回洗浄した。次に、1ウェル当たり60μLのOdysseyブロッキングバッファー(Licor Biosciences)を各プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:800に希釈された20μLのモノクローナル一次抗体α-H3K9me2(Abcam)を加え、プレートを4℃で一晩(16時間)インキュベートした。プレートを1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄した。次に、1ウェル当たり20μLの二次抗体を加え(1:500 800CWロバ抗マウスIgG(H+L)抗体(Licor Biosciences)、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology))、室温で1時間インキュベートした。プレートを1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回、次に1ウェル当たり100μLの水で2回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に700nm及び800nmの波長で積分強度を測定するLicor Odyssey Infrared Scanner(Licor Biosciences)で撮像した。Both 700及び800チャネルの両方を走査した。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
式中、トップは、100%で固定され、ボトムは、0%に固定され、[I]=阻害剤の濃度であり、IC50=半数阻害濃度であり、n=ヒル傾きである。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)、(II)又は(III):
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X 8 は、NR 13 又はCR 11 R 12 であり;
R 1 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 6 ~C 10 アリール、OH、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C(O)OR a 、OC(O)R a 、OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R c 、-C(O)OR c 、-SO 2 R c 、-SO 2 N(R c ) 2 、-NR c C(O)R d 、-C(O)NR c R d 、-NR c C(O)OR d 、-OC(O)NR c R d 、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R c 及びR d のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン又はC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q 3 -T 3 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 3 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 3 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR e 、OR f 、C(O)R f 、C(O)OR f 、OC(O)R f 、S(O) 2 R f 、NR f R g 、OC(O)NR f R g 、NR f C(O)OR g 、C(O)NR f R g 及びNR f C(O)R g からなる群から選択されるか;又は-Q 3 -T 3 は、オキソであり;
それぞれのR e は、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルであり、
R f 及びR g のそれぞれは、独立に-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1 、NR m1 R m2 、NR m1 C(O)R m2 、C(O)NR m1 R m2 、C(O)R m1 、C(O)OR m1 、NR m1 C(O)OR m2 、OC(O)NR m1 R m2 、S(O) 2 R m1 、S(O) 2 NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソであり;
R 8 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 、NR h C(O)OR i 、OC(O)NR h R i 、S(O) 2 R h 、S(O) 2 NR h R i 又はR S2 であり、ここで、R h 及びR i のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 5 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、OC(O)R j 、S(O) 2 R j 、NR j R k 、OC(O)NR j R k 、NR j C(O)OR k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択され、R j 及びR k のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 5 -T 5 は、オキソであり;
R 10 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C(O)NR j R k 又はNR j C(O)R k で任意選択的に置換され;
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R 13 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
(項目2)
式(I)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
X 1 がNであり、X 2 がCHであり、X 3 がNであり、X 4 がCCH 3 であり、X 5 がCHであり、X 6 がCHであり、R 1 がHであり、R 7 が
(項目4)
X 1 がNであり、X 2 がCHであり、X 3 がNであり、X 4 がCCH 3 であり、X 5 がCHであり、X 6 がCHであり、R 1 がHであり、R 7 が
(項目5)
式(II)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
X 5 がCHであり、X 7 がCHであり、R 7 が
(項目7)
式(III)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
X 5 がCHであり、X 8 がCR 11 R 12 であり、ここで、R 11 及びR 12 が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、R 7 が
(項目9)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、ハロである、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Fである、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Clである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Brである、項目1~11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 14 及びR 15 の1つは、ハロである、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 14 及びR 15 の1つは、Fである、項目1~13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 14 及びR 15 の1つは、Clである、項目1~14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 14 及びR 15 の1つは、Brである、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 14 は、ハロである、項目1~16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 14 は、Fである、項目1~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 14 は、Clである、項目1~18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 14 は、Brである、項目1~19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R 15 は、ハロである、項目1~20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 15 は、Fである、項目1~21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 15 は、Clである、項目1~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 15 は、Brである、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 14 及びR 15 の両方は、ハロである、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、項目1~25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、ハロ又はシアノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、項目1~26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、Hである、項目1~29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、項目1~31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、Hである、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、項目1~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、-CH 3 、シクロプロピル又は-OCH 3 である、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
式(I-1)、(I-2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)又は(III-2):
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
R 1 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 6 ~C 10 アリール、OH、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C(O)OR a 、OC(O)R a 、OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R c 、-C(O)OR c 、-SO 2 R c 、-SO 2 N(R c ) 2 、-NR c C(O)R d 、-C(O)NR c R d 、-NR c C(O)OR d 、-OC(O)NR c R d 、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R c 及びR d のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q 3 -T 3 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 3 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 3 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR e 、OR f 、C(O)R f 、C(O)OR f 、OC(O)R f 、S(O) 2 R f 、NR f R g 、OC(O)NR f R g 、NR f C(O)OR g 、C(O)NR f R g 及びNR f C(O)R g からなる群から選択されるか;又は-Q 3 -T 3 は、オキソであり;
それぞれのR e は、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルであり、
R f 及びR g のそれぞれは、独立に-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1 、NR m1 R m2 、NR m1 C(O)R m2 、C(O)NR m1 R m2 、C(O)R m1 、C(O)OR m1 、NR m1 C(O)OR m2 、OC(O)NR m1 R m2 、S(O) 2 R m1 、S(O) 2 NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソであり;R 8 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 、NR h C(O)OR i 、OC(O)NR h R i 、S(O) 2 R h 、S(O) 2 NR h R i 又はR S2 であり、ここで、R h 及びR i のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 5 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、OC(O)R j 、S(O) 2 R j 、NR j R k 、OC(O)NR j R k 、NR j C(O)OR k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択され、R j 及びR k のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 5 -T 5 は、オキソであり;
R 10 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C(O)NR j R k 又はNR j C(O)R k で任意選択的に置換され;及び
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル又はハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキルである)
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1~39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
式(I-1)又は(I-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の少なくとも1つは、Nである、項目1~41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
X 1 及びX 3 は、Nである、項目1~42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
X 1 及びX 3 は、Nであり、X 2 は、CR 3 であり、且つX 4 は、CR 5 である、項目1~43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
(項目46)
(項目47)
式(I-1a)、(I-2a)、(1-1b)、(I-2b)、(I-1c)又は(I-2c):
(項目48)
R 3 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、項目1~47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
R 3 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、項目1~48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
R 3 は、H又はハロである、項目1~49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
式(I-1d)、(I-2d)、(I-1e)、(I-2e)、(I-1f)又は(I-2f):
(項目52)
R 4 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、項目1~51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R 4 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、項目1~52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
R 4 は、H、C 1 ~C 6 アルキル又はハロである、項目1~53のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
式(I-1g)、(I-2g)、(I-1h)、(I-2h)、(I-1i)又は(I-2i):
(項目56)
R 2 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、項目1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 2 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、項目1~56のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 2 は、H、C 1 ~C 6 アルキル又はハロである、項目1~57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~58のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
式(II-1)又は(II-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目40に記載の化合物。
(項目61)
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、CHである、項目1~60のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
X 5 、X 6 及びX 7 の少なくとも1つは、Nである、項目1~61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
X 5 、X 6 及びX 7 の多くとも1つは、Nである、項目1~62のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
R 10 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4員~7員ヘテロシクロアルキルである、項目1~63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
R 10 は、炭素-炭素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている、項目1~64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
R 10 は、炭素-窒素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている、項目1~65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
式(III-1)又は(III-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目40に記載の化合物。
(項目68)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される、項目1~67のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されるC 4 ~C 8 シクロアルキルを形成する、項目1~68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
X 5 及びX 6 のそれぞれは、CHである、項目1~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目71)
X 5 及びX 6 のそれぞれは、Nである、項目1~70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
X 5 及びX 6 の一方は、CHであり、且つ他方は、CHである、項目1~71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレンリンカーであり、T 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される、項目1~72のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R 6 は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、項目1~73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、項目1~74のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
R 6 は、-CH 3 である、項目1~75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2 は、C(O)NR e R f である、項目1~76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
Q 2 は、結合である、項目1~77のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
R e は、Hである、項目1~78のいずれか一項に記載の化合物。
(項目80)
R f は、-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、項目1~79のいずれか一項に記載の化合物。
(項目81)
T 6 は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルである、項目1~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
T 6 は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員又は6員アリール又はヘテロアリール環は、Q 2 に結合されている、項目1~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
T 6 は、5員~10員ヘテロアリールである、項目1~82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目84)
T 6 は、それぞれ1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、
(項目85)
T 6 は、それぞれ1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、
(項目86)
それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソである、項目1~85のいずれか一項に記載の化合物。
(項目87)
それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル及びNR n1 R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルである、項目1~86のいずれか一項に記載の化合物。
(項目88)
R 7 は、
(項目89)
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン又はC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びそれぞれのT 2 は、独立にH、OR e 、OR f 、NR e R f 、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである、項目1~88のいずれか一項に記載の化合物。
(項目90)
R 7 は、
(項目91)
R 7 は、
(項目92)
R 7 は、
(項目93)
R 7 は、OR e である、項目1~92のいずれか一項に記載の化合物。
(項目94)
R 7 は、OR f である、項目1~93のいずれか一項に記載の化合物。
(項目95)
R 7 は、-CH 2 -T 2 であり、ここで、T 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR 7 R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-SO 2 R c 、C 1 ~C 6 アルコキシル又はNR c R d の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換される、項目1~94のいずれか一項に記載の化合物。
(項目96)
R 7 は、-CH 2 -OR 8 である、項目1~95のいずれか一項に記載の化合物。
(項目97)
R 7 は、-CH 2 -NR 7 R 8 である、項目1~96のいずれか一項に記載の化合物。
(項目98)
R 7 は、
(項目99)
R 7 は、
(項目100)
R 7 は、
(項目101)
R 7 は、
(項目102)
R 7 は、
(項目103)
R 7 は、
(項目104)
R 8 及びR 9 の少なくとも一方は、Hである、項目1~103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目105)
R 8 及びR 9 のそれぞれは、Hである、項目1~104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目106)
R 8 は、Hである、項目1~105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目107)
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 又はR S2 であり、ここで、R S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は4員~7員ヘテロシクロアルキルであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換される、項目1~106のいずれか一項に記載の化合物。
(項目108)
それぞれのQ 5 は、独立に結合又はC 1 ~C 3 アルキレンリンカーである、項目1~107のいずれか一項に記載の化合物。
(項目109)
それぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、NR j R k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択される、項目1~108のいずれか一項に記載の化合物。
(項目110)
R 9 は、C 1 ~C 3 アルキルである、項目1~109のいずれか一項に記載の化合物。
(項目111)
R 14 は、H、ハロ又はC 1 ~C 6 アルキルである、項目1~110のいずれか一項に記載の化合物。
(項目112)
式(IA)又は(IIA):
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立にC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルコキシルであり;及び
R 7 は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR 7S は、独立にオキソ、C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C 1 ~C 6 アルキル又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換され;R 7Sa 及びR 7Sb は、それぞれ独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 7Sa 及びR 7Sb は、それらが結合されている窒素原子と一緒にC 3 ~C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する)
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、項目1~111のいずれか一項に記載の化合物。
(項目113)
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立にC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルコキシルであり;及び
R 7 は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR 7S は、独立にC 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、NR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換され;R 7Sa 及びR 7Sb は、それぞれ独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 7Sa 及びR 7Sb は、それらが結合されている窒素原子と一緒にC 3 ~C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する、項目1~112のいずれか一項に記載の化合物。
(項目114)
R 8 は、メチルである、項目1~113のいずれか一項に記載の化合物。
(項目115)
R 5 は、イソプロピルである、項目1~114のいずれか一項に記載の化合物。
(項目116)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成する、項目1~115のいずれか一項に記載の化合物。
(項目117)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成する、項目1~116のいずれか一項に記載の化合物。
(項目118)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、ハロゲンである、項目1~117のいずれか一項に記載の化合物。
(項目119)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Fである、項目1~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項目120)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Clである、項目1~119のいずれか一項に記載の化合物。
(項目121)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、メトキシである、項目1~120のいずれか一項に記載の化合物。
(項目122)
R 14 及びR 15 の一方は、F又はClであり、且つ他方は、メトキシである、項目1~121のいずれか一項に記載の化合物。
(項目123)
R 7 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリールは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換される、項目1~122のいずれか一項に記載の化合物。
(項目124)
R 7 は、
(項目125)
式(IAa)又は(IIAa):
(項目126)
式(IAb)又は(IIAb):
(項目127)
R 7 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換される、項目1~126のいずれか一項に記載の化合物。
(項目128)
少なくとも1つのR 7S は、COOHである、項目1~127のいずれか一項に記載の化合物。
(項目129)
少なくとも1つのR 7S は、オキソである、項目1~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項目130)
少なくとも1つのR 7S は、C 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目1~129のいずれか一項に記載の化合物。
(項目131)
少なくとも1つのR 7S は、CF 3 である、項目1~130のいずれか一項に記載の化合物。
(項目132)
少なくとも1つのR 7S は、オキソ又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、項目1~131のいずれか一項に記載の化合物。
(項目133)
少なくとも1つのR 7S は、オキソ、C 1 ~C 6 アルキル又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換された4員~12員ヘテロシクロアルキルである、項目1~132のいずれか一項に記載の化合物。
(項目134)
R 7 は、
(項目135)
表1及び表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、項目1~134のいずれか一項に記載の化合物。
(項目136)
表1に列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、項目1~135のいずれか一項に記載の化合物。
(項目137)
表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、項目1~136のいずれか一項に記載の化合物。
(項目138)
化合物番号A50である、項目1~137のいずれか一項に記載の化合物。
(項目139)
化合物番号A51である、項目1~138のいずれか一項に記載の化合物。
(項目140)
化合物番号A52である、項目1~139のいずれか一項に記載の化合物。
(項目141)
化合物番号A53である、項目1~140のいずれか一項に記載の化合物。
(項目142)
化合物番号A54である、項目1~141のいずれか一項に記載の化合物。
(項目143)
化合物番号A55である、項目1~142のいずれか一項に記載の化合物。
(項目144)
化合物番号A70である、項目1~143のいずれか一項に記載の化合物。
(項目145)
化合物番号A71である、項目1~144のいずれか一項に記載の化合物。
(項目146)
化合物番号A72である、項目1~145のいずれか一項に記載の化合物。
(項目147)
化合物番号A73である、項目1~146のいずれか一項に記載の化合物。
(項目148)
化合物番号A74である、項目1~147のいずれか一項に記載の化合物。
(項目149)
化合物番号A75である、項目1~148のいずれか一項に記載の化合物。
(項目150)
約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上又は1000μM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害する、項目1~149のいずれか一項に記載の化合物。
(項目151)
約1mM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害する、項目1~150のいずれか一項に記載の化合物。
(項目152)
1μM以上、2μM以上、5μM以上又は10μM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK及びSrcの1つ又は複数である、項目1~151のいずれか一項に記載の化合物。
(項目153)
項目1~152のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
(項目154)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項目155)
前記対象は、EHMTに媒介される障害を有する、項目154に記載の方法。
(項目156)
前記対象は、血液障害を有する、項目154又は155に記載の方法。
(項目157)
前記対象は、癌を有する、項目154~156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
EHMTに媒介される障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項目159)
血液障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項目160)
癌を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項目161)
前記血液障害は、鎌状赤血球貧血又はβ-サラセミアである、項目154~160に記載の方法。
(項目162)
前記血液障害は、血液癌である、項目154~161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍又は血液癌である、項目154~162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性リンパ性白血病(CLL)である、項目154~163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、項目154~164のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病、又は骨髄異形成症候群(MDS)である、項目154~165のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
前記化合物は、EHMT1の選択的阻害剤である、項目154~166のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、項目154~167のいずれか一項に記載の方法。
(項目169)
前記化合物は、EHMT1及びEHMT2の阻害剤である、項目154~168のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項目171)
EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項目172)
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項目173)
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項目174)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目175)
EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目176)
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目177)
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、項目1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (19)
- 以下:
- 請求項1または2に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるEHMT1及びEHMT2の一方又は両方を阻害するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物を含む組成物。
- 前記対象は、EHMTに媒介される障害を有する、請求項4に記載の組成物。
- 前記対象は、血液障害を有する、請求項4に記載の組成物。
- 前記対象は、癌を有する、請求項4に記載の組成物。
- EHMTに媒介される障害を予防又は処置するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物を含む組成物。
- 血液障害を予防又は処置するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物を含む組成物。
- 癌を予防又は処置するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物を含む組成物。
- 前記血液障害は、鎌状赤血球貧血又はβ-サラセミアである、請求項9に記載の組成物。
- 前記血液障害は、血液癌である、請求項9に記載の組成物。
- 前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍又は血液癌である、請求項10に記載の組成物。
- 前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項13に記載の組成物。
- 前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、請求項13に記載の組成物。
- 前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病、又は骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項10に記載の組成物。
- 前記化合物は、EHMT1の選択的阻害剤である、請求項4~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項4~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物は、EHMT1及びEHMT2の阻害剤である、請求項4~16のいずれか一項に記載の組成物。
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