CN117343006A - 一种arb-272572的制备方法 - Google Patents

一种arb-272572的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117343006A
CN117343006A CN202311290035.9A CN202311290035A CN117343006A CN 117343006 A CN117343006 A CN 117343006A CN 202311290035 A CN202311290035 A CN 202311290035A CN 117343006 A CN117343006 A CN 117343006A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dmpm
tmpm
mpm
arb
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311290035.9A
Other languages
English (en)
Inventor
刘坤
韩志伟
王盼捷
傅子山
李瑞星
吴杭濂
孙星一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan University of Science and Technology
Original Assignee
Henan University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan University of Science and Technology filed Critical Henan University of Science and Technology
Priority to CN202311290035.9A priority Critical patent/CN117343006A/zh
Publication of CN117343006A publication Critical patent/CN117343006A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种ARB‑272572的制备方法。本发明以化合物II(Y为甲基为例，化合物II为5‑甲基吡啶‑2‑羧酸甲酯)作为原料，和NBS进行取代，得到化合物III，再和2‑(取代氧基)乙基‑1‑胺(G为三异丙基硅基为例，该化合物为2‑((三异丙基硅基)氧基)乙基‑1‑胺)发生取代反应，得到化合物IV，进一步一锅法水解、Boc保护氨基得到化合物V，化合物V和2，2'‑二甲基‑1，1'‑联苯‑3，3'‑二胺进行缩合成酰胺反应，得到化合物VI，最后经脱保护基反应得到目标化合物I。合成路线更为简洁，产物收率高。

Description

一种ARB-272572的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种ARB-272572的制备方法。
背景技术
N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶酰胺)(ARB-272572)是PD-L1/PD-1小分子抑制剂中的一种，其具有良好的治疗作用，其IC50值为400pM。目前报道出此化合物合成路线的仅有欧洲专利EP3750887A1，该专利报道路线是以3-溴-2-甲基苯胺(1)为原料，与双(频哪醇)二硼反应生成中间体(2)3-氨基-2-甲基苯硼酸频哪醇酯。中间体(2)与3-溴-2-甲基苯胺进行反应生成中间体(3)2,2’-二甲基-[1，1’-联苯]-3,3’-二胺。中间体(3)与5-(甲氧基羰基)-2-吡啶羧酸反应生成中间体(4)6，6'-(((2，2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂环戊烯基))双(羰基))丁二酸二甲酯。中间体(4)在氢化铝锂作用下生成中间体(5)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(羟甲基)吡啶酰胺)。中间体(5)在邻苯二甲酸二甲酯作用下生成中间体(6)N，N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-甲酰基吡啶酰胺)。中间体(6)与2-羟基-1-乙胺反应生成终产物(7)ARB-272572。其具体合成路线如下式所示。
上述专利的合成路线从整体来看，路线较长，收率较低。由中间体3制备中间体4的缩合反应产率较低，仅为20％。第四步还原甲酯为伯醇虽产率较为可观，但仍较低仅为42％，其使用的氢化铝锂不论是溶液还是固体都具有高度的可燃性，并且对人体呼吸***、皮肤等有很强的刺激性，在湿气重、酸性等环境下会释放出氢气导致燃烧或者***。最后一步还原胺化反应收率仍然很低，仅为13％。因此该合成路线较长，操作较为繁琐，整条路线收率仅为0.84％，收率低，使用的四氢铝锂试剂不易于工业化放大生产。
发明内容
基于上述内容，本发明提供一种ARB-272572的制备方法，简化ARB-272572的合成步骤，提高其制备效率。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案之一，一种药物中间体，结构通式如式(1)所示：
式中，X为H、Boc或Cbz；Y为H、CH3或CH2CH3；G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS。
本发明技术方案之二，一种权利要求1所述的药物中间体的制备方法，包括以下步骤：
化合物III与2-(取代氧基)乙基-1-胺在碱和溶剂中发生取代反应得到化合物IV；
化合物III的结构式为式中Y为CH3或CH2CH3；
化合物IV结构式如式(1)所示，其中，X＝H，Y为CH3或CH2CH3，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS；
2-(取代氧基)乙基-1-胺的结构式为
式中G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等。
进一步地，化合物IV与碱一锅法水解，之后加入氨基保护试剂保护氨基制备得到化合物V；所述氨基保护试剂为Boc2O或CbzCl；
化合物V结构式如(1)所示，其中，X＝Boc或Cbz，Y＝H，G＝Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等。
本发明技术方案之三，上述的药物中间体在制备ARB-272572中的应用。
本发明技术方案之四，一种ARB-272572的制备方法，包括以下步骤：
将权利要求1所述的药物中间体与2，2'-二甲基-1，1'-联苯-3，3'-二胺在缩合剂和碱的作用下缩合成酰胺，得到化合物VI；
将所述化合物VI在脱保护试剂作用下进行脱保护反应，得到化合物I；
所述药物中间体中，X为Boc或Cbz，Y为H，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等；
所述化合物I为ARB-272572；
所述ARB-272572的结构式为
所述化合物VI的结构式为式中，X为Boc或Cbz，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等。
本发明公开了以下技术效果：
本发明合成目标化合物I N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶酰胺)(即，ARB-272572)的收率高。
本发明制备方法具有合成路线简洁、操作简便、条件温和、不产生氢气等易爆气体和收率高、易产业化等优势。
本发明革除了四氢铝锂、氰基硼氢化钠等易产生氢气危险化学品，合成过程更为安全。本发明采用了氨基、羟基保护策略，使得反应产物纯度较高，整条路线收率达到38.14％，相比现有技术报道路线0.84％的收率，收率得到了大大提高。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明中所述的“室温”，如无特殊说明，均表示20-30℃。
本发明实施例中所用试剂，如无特殊说明，均可自购买途径获得。
本发明第一方面提供一种药物中间体，结构通式如式(1)所示：
式中，X为H、Boc或Cbz；Y为H、CH3或CH2CH3，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等。
本发明第二方面提供上述药物中间体的制备方法，包括以下步骤：
化合物III与2-(取代氧基)乙基-1-胺在碱和溶剂中发生取代反应得到化合物IV；
化合物III的结构式为式中Y为CH3、CH2CH3；
2-(取代氧基)乙基-1-胺的结构式为
式中G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等。
化合物IV结构式如式(1)所示，其中，X＝H，Y＝CH3或CH2CH3，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等。
在本发明中，所述化合物III与2-(取代氧基)乙基-1-胺和碱的摩尔比为1:(1～10):(1～20)；所述碱可以为无机碱或有机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠中的一种；所述有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯中的一种；所述取代反应的温度为0～120℃，时间为0.5～72h。上述反应在该温度、时间内均可以发生，随着温度的升高，反应产物的收率和纯度呈现先提高后趋于平稳的趋势。
在上述由化合物III制备化合物IV的步骤中，采用的溶剂可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯中的一种。
在本发明中，化合物IV与碱一锅法水解，之后加入氨基保护试剂保护氨基制备得到化合物V；所述氨基保护试剂为Boc2O或CbzCl；
化合物V结构式如(1)所示，其中，X＝Boc或Cbz，Y＝H。
在本发明中，所述化合物IV与所述碱、氨基保护试剂的摩尔比为1:(1～20):(1～10)；所述碱可以为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种；所述有机碱为二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种；所述一锅法水解的温度为0～100℃，时间为0.5～72h。上述反应在该温度、时间内均可以发生，随着温度的升高，反应产物的收率和纯度呈现先提高后趋于平稳的趋势。
在上述由化合物IV制备化合物V的步骤中，采用的溶剂为水、甲醇、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环和四氢呋喃等中的一种。
在本发明中，所述化合物III的制备方法包括以下步骤：
化合物II在溴代试剂和引发剂的作用下进行溴代反应得到化合物III；
所述化合物II的结构式为式中Y为CH3或CH2CH3；
所述化合物II、溴代试剂和引发剂的摩尔比为1:(1～5):(0.05～0.20)；所述溴代试剂为NBS或溴；所述引发剂为过氧化苯甲酰或AIBN；所述溴代反应的温度为0～100℃，时间为2～72h。上述反应在该温度、时间内均可以发生，随着温度的升高，反应产物的收率和纯度呈现先提高后趋于平稳的趋势。
在上述由化合物II制备化合物III的步骤中，采用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、三氯甲烷和四氯化碳等中的一种。
本发明第三方面提供上述的药物中间体在制备ARB-272572中的应用。
本发明第四方面提供一种ARB-272572的制备方法，包括以下步骤：
将上述的化合物V与2，2'-二甲基-1，1'-联苯-3，3'-二胺在缩合剂和碱的作用下缩合成酰胺，得到化合物VI；
将所述化合物VI在脱保护试剂作用下进行脱保护反应，得到化合物I；
所述化合物I为ARB-272572；
所述ARB-272572的结构式为
所述化合物VI的结构式为式中，X为Boc或Cbz，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS等。
在本发明中，所述化合物V与所述2，2'-二甲基-1，1'-联苯-3，3'-二胺、缩合剂和碱的摩尔比为1:(0.25～0.5):(1～5):(1～5)；所述缩合剂为EDCI和HOBt，或者，PyBOP，或者，CDI和DMAP；所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的至少一种；所述缩合成酰胺的温度为0～100℃，时间为2～72h。上述反应在该温度、时间内均可以发生，随着温度的升高，反应产物的收率和纯度呈现先提高后趋于平稳的趋势。
在本发明更优选的实施方式中，缩合剂为EDCI和HOBt，HOBT和EDCI较好去除，使操作变得简便，脱保护反应条件温和。
在上述化合物V生成VI的步骤中，采用的溶剂可以为二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
在本发明中，所述化合物VI与所述脱保护试剂的摩尔比为1:(2～30)；所述脱保护试剂为Boc试剂和/或脱TIPS试剂；所述脱Boc试剂与所述脱TIPS试剂独立的选自甲酸，盐酸，硫酸，氢氟酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，四甲基氟化铵，四乙基氟化铵和四丁基氟化铵中的一种；所述脱保护反应的温度为0～100℃，时间为0.5～72h。上述反应在该温度、时间内均可以发生，随着温度的升高，反应产物的收率和纯度呈现先提高后趋于平稳的趋势。
在上述化合物VI生成ARB-272572的步骤中，采用的溶剂可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种。
以化合物II、III、IV中的Y为甲基(Me)，G为三异丙基硅基(TIPS)为例：本发明以5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯II作为原料，和NBS进行取代，得到化合物III，再和2-((三异丙基硅基)氧基)乙基-1-胺发生取代反应，得到化合物IV，进一步一锅法水解、Boc保护氨基得到化合物V，化合物V和2，2'-二甲基-1，1'-联苯-3，3'-二胺进行缩合成酰胺反应，得到化合物VI，最后经脱保护基反应得到目标化合物I。具体合成路线如下所示：
实施例1
5-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(III)的合成
在装有球型冷凝管和干燥管的100mL茄形瓶中加入5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯II(2.50g,16.5mmol)，加入30mL CHCl3将其溶解，在依次加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺,8.83g,49.5mmol)和BPO(过氧化二甲苯酰,0.80g,3.3mmol)，磁力搅拌，回流反应10h，将反应液进行冷却，有白色固体析出，充分析出后，抽滤，蒸除溶剂得到深黄色油状物粗品。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到化合物III 3.15g，产率为83.33％，熔点100℃。IR(cm-1)470.63,491.85,613.36,646.15,707.88,806.25,866.04,952.84,1024.20,1128.36,1184.29,1253.73,1317.38,1398.39,1433.11,1454.33,1481.33,1570.06,1708.93,1899.88.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H,Ar-H),4.51(s,2H,Ar-CH 2-Br),4.02(s,3H,-COOCH 3-).
实施例2
5-(((2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(IV)的合成
在25mL的三颈烧瓶中加入2-((三异丙基硅基)氧基)乙基-1-胺(3.35g,15.67mmol),再加入11mL乙腈将其溶解，加入K2CO3(2.17g,15.67mmol)于瓶中。将用32mL乙腈溶解好的化合物III(1.80g,7.86mmol)加入恒压滴液漏斗。油浴锅温度设置为90℃，磁力搅拌，冷凝回流，上装CaCl2干燥管。缓慢滴加中间体III的乙腈溶液，搅拌反应6h后，抽滤除去碳酸钾，减压蒸馏除去乙腈，得到黄褐色膏体，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到黄褐色油状物化合物IV 2.23g，收率为77.54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.93(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H,Ar-H),3.88(s,3H,-COOCH 3),3.86(s,2H,Ar-CH 2-NH-),3.72(t,J＝6.0Hz,2H,-NH-CH2CH 2),2.64(t,J＝6.0Hz,2H,-NH-CH 2CH2),1.02(s,18H,(CH 3)×6),1.01(s,3H,(CH)×3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.67,149.81,146.36,141.03,136.84,124.92,63.29,52.69,51.22,50.39,18.26,11.84.
实施例3
5-(((叔丁氧基羰基)(2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)吡啶甲酸(V)的合成
向25mL茄形瓶中加入用34mL水溶解的一水合氢氧化锂(1.30g,30.97mmol)，在加入用5mL四氢呋喃溶解的化合物IV(1.42g,3.87mmol)。室温磁力搅拌反应0.5h后，在室温下加入Boc2O(二碳酸二叔丁酯,1.27g,5.81mmol)，反应液变为白色浑浊。磁力搅拌反应5h，用稀HCl调节pH至7，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到淡黄色粉末固体化合物V1.44g，收率为82.28％。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.60(s,2H,Ar-CH 2-NH-),3.88(d,J＝5.0Hz,2H,-NH-CH2CH 2),3.47-3.36(m,2H,-NH-CH 2CH2),1.39(s,9H,C(CH3)×3),1.09(s,18H,(CH 3)×6),1.08(s,3H,(CH)×3).
实施例4
二叔丁基(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮二基))双(羰基)双(吡啶-6-，3-二基)(亚甲基)双((2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸酯)(VI)的合成
将化合物V(1.00g,2.2mmol)，EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,0.53g,2.75mmol)，HOBT(1-羟基苯并***,0.37g,2.75mmol),DIEA(N,N-二异丙基乙胺,0.57g,4.4mmol)和6mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)，依次加入装有氯化钙干燥管的50mL茄形瓶中，磁力搅拌，20min后，加入2，2'-二甲基-1，1'-联苯-3，3'-二胺(0.23g,1.1mmol)。60℃搅拌反应16h后，加入20mL水和90mL乙酸乙酯，30mL饱和NH4Cl溶液洗涤3次，饱和食盐水洗3次。最后加入无水Na2SO4干燥，放置过夜。抽滤，旋干得到粗品。柱层析法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15：1)，得到透明淡黄色固体化合物VI 0.918g，产率为77.14％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.15(s,2H,(CONH)×2),8.54(s,2H,Ar-H),8.30(dd,J＝8.2,6.0Hz,4H,Ar-H),7.81(t,J＝9.7Hz,2H,Ar-H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.09-6.78(m,2H,Ar-H),4.68(s,4H,(Ar-CH 2-NH-)×2),3.99-3.72(m,4H,(-NH-CH2CH 2)×2),3.46-3.32(m,4H,(NH-CH 2CH2)×2),2.14(s,6H,(Ar-CH 3)×2),1.46(d,J＝35.4Hz,18H,(C(CH3)×3)×2),1.07(s,36H,((CH 3)×6)×2),1.06(s,6H,(CH)×3)×2).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.03,155.81,155.20,149.08,147.54,147.17,142.26,138.16,137.72,136.86,136.23,136.07,126.53,126.23,126.01,122.26,122.17,120.65,80.36,62.69,62.31,50.33,50.01,49.58,49.25,28.41,17.99,14.37,11.85.
实施例5
N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡啶酰胺)(I)的合成
将化合物VI(0.20g,0.185mmol)加入50mL的茄形瓶中，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌反应1h,TLC监测原料反应完毕，旋干后加入0.1mol/L的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mL)，室温搅拌反应3h，旋干后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用4mL二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，依次用水和饱和食盐水洗涤3次，得化合物I 97.8mg，产率93％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.13(s,2H,(CONH)×2),8.64(d,J＝2.1Hz,2H,Ar-H),8.29(dd,J＝8.1,5.3Hz,4H,Ar-H),7.98(dd,J＝8.1,2.1Hz,2H,Ar-H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.06-6.93(m,2H,Ar-H),3.99(s,4H,(Ar-CH 2-NH-)×2),3.82-3.51(m,4H,(-NH-CH2CH 2)×2),2.90(t,J＝5.1Hz,4H,(NH-CH 2CH2)×2),2.13(s,6H,(Ar-CH 3)×2).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.01,149.31,148.27,142.27,137.61,136.03,126.58,126.24,126.05,122.26,120.70,60.76,50.68,50.44,14.40.
实施例1-5为本发明以5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯为原料合成ARB-272572的整个路线，该路线仅有五步，更为简洁。
当“X＝Cbz，Y＝H，G＝Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEMTBDMS、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS”时，药物中间体V经过成酰胺、一锅法脱Cbz和脱Gb保护基可得到化合物I；
当“X＝Boc，Y＝H，G＝Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEMTBDMS、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS”时，药物中间体V经过成酰胺、一锅法脱Boc和脱G保护基可得到化合物I。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种药物中间体，其特征在于，结构通式如式(1)所示：
式中，X为H、Boc或Cbz；Y为H、CH3或CH2CH3；G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS。
2.一种权利要求1所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
化合物III与2-(取代氧基)乙基-1-胺在碱和溶剂中发生取代反应得到化合物IV；
化合物III的结构式为式中Y为CH3或CH2CH3；
化合物IV结构式如式(1)所示，其中，X＝H，Y＝CH3或CH2CH3，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS。
3.根据权利要求2所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物III与2-(取代氧基)乙基-1-胺和碱的摩尔比为1:(1～10):(1～20)；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯中的一种；所述取代反应的温度为0～120℃，时间为0.5～72h。
4.根据权利要求2所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，化合物IV与碱一锅法水解，之后加入氨基保护试剂保护氨基制备得到化合物V；所述氨基保护试剂为Boc2O或CbzCl；
化合物V结构式如(1)所示，其中，X＝Boc或CbzCl，Y＝H，G＝Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS。
5.根据权利要求4所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物IV与所述碱、氨基保护试剂的摩尔比为1:(1～20):(1～10)；所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种；所述一锅法水解的温度为0～100℃，时间为0.5～72h。
6.根据权利要求2所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物III的制备方法包括以下步骤：
化合物II在溴代试剂和引发剂的作用下进行溴代反应得到化合物III；
所述化合物II的结构式为式中Y为CH3或CH2CH3；
所述化合物II、溴代试剂和引发剂的摩尔比为1:(1～5):(0.05～0.20)；所述溴代试剂为NBS或溴；所述引发剂为过氧化苯甲酰或AIBN；所述溴代反应的温度为0～100℃，时间为2～72h。
7.如权利要求1所述的药物中间体在制备ARB-272572中的应用。
8.一种ARB-272572的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将权利要求1所述的药物中间体与2，2'-二甲基-1，1'-联苯-3，3'-二胺在缩合剂和碱的作用下缩合成酰胺，得到化合物VI；
将所述化合物VI分别在脱保护试剂作用下进行脱保护反应，得到化合物I；
所述药物中间体中，X为Boc或Cbz，Y为H，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS；
所述化合物I为ARB-272572；
所述ARB-272572的结构式为
所述化合物VI的结构式为式中，X为Boc或Cbz，G为Bn、4-MPM、2-MPM、3-MPM、3,4-DMPM、2,5-DMPM、3,5-DMPM、2,3-DMPM、2,6-DMPM、2,3,4-TMPM、3,4,5-TMPM、THP、MOM、EE、SEM、烯丙基、TMS、TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、MDPS、MDIPS、DPMS或DTBMS。
9.根据权利要求8所述的ARB-272572的制备方法，其特征在于，所述化合物V与所述2，2'-二甲基-1，1'-联苯-3，3'-二胺、缩合剂和碱的摩尔比为1:(0.25～0.5):(1～5):(1～5)；所述缩合剂为EDCI和HOBt，或者，PyBOP，或者，CDI和DMAP；所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的至少一种；所述缩合成酰胺的温度为0～100℃，时间为2～72h。
10.根据权利要求8所述的ARB-272572的制备方法，其特征在于，所述化合物VI与所述脱保护试剂的摩尔比为1:(2～30)；所述脱保护试剂为甲酸、盐酸、硫酸、氢氟酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵和四丁基氟化铵中的至少一种；所述脱保护反应的温度为0～100℃，时间为0.5～72h。
CN202311290035.9A 2023-10-08 2023-10-08 一种arb-272572的制备方法 Pending CN117343006A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311290035.9A CN117343006A (zh) 2023-10-08 2023-10-08 一种arb-272572的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311290035.9A CN117343006A (zh) 2023-10-08 2023-10-08 一种arb-272572的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117343006A true CN117343006A (zh) 2024-01-05

Family

ID=89356833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311290035.9A Pending CN117343006A (zh) 2023-10-08 2023-10-08 一种arb-272572的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117343006A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102112447A (zh) * 2008-06-04 2011-06-29 阿姆布里利亚生物制药公司 来自吡哆醇的hiv整合酶抑制剂
WO2019149183A1 (zh) * 2018-02-05 2019-08-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
WO2019191624A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
WO2021063404A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 南京明德新药研发有限公司 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用
CN113801111A (zh) * 2020-06-12 2021-12-17 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102112447A (zh) * 2008-06-04 2011-06-29 阿姆布里利亚生物制药公司 来自吡哆醇的hiv整合酶抑制剂
WO2019149183A1 (zh) * 2018-02-05 2019-08-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
WO2019191624A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
WO2021063404A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 南京明德新药研发有限公司 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用
CN113801111A (zh) * 2020-06-12 2021-12-17 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张金玉等: "《有机合成反应及路线设计研究》", 31 May 2021, 中国原子能出版社, pages: 89 - 106 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6940477B2 (ja) ＧａｌＮＡｃ酸誘導体の調製法
CN104610360A (zh) 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
EP3481201A1 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
JP2018513205A (ja) イブルチニブの製造方法
CN113683651A (zh) 一种GalNAc中间体的制备方法
CN101045712A (zh) 一种缬沙坦的新合成方法
JP2009531418A (ja) キノロン中間体調製のためのカップリング方法
CN106749259A (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN110655517A (zh) 一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质
CN117343006A (zh) 一种arb-272572的制备方法
KR100754888B1 (ko) 글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법 및 그 중간체
KR100886002B1 (ko) 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법
CN114315679A (zh) 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法
CN111574463B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅳ
JP2000327694A (ja) ヌクレオシド化合物
CN107216303A (zh) 氟可拉定的合成方法
CN114057767A (zh) 一种坦西莫司的制备方法
CN113943281B (zh) 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用
KR101068230B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법, 그 중간체 및 이의 제조방법
CN110028469B (zh) 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用
CN113121554A (zh) 盐酸伊立替康的合成方法
CN111675700A (zh) 一种抗癌新药azd3759的制备方法
US10570087B2 (en) Pseudo-ceramide compound and preparation method therefor
CN116239493A (zh) 一种Linker类化合物的合成方法
CN1449387A (zh) 合成9－取代次黄嘌呤衍生物的改进方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination