CN113801111A - 联苯类衍生物抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种联苯类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
免疫***在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而，肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫***的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递，如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。
PD-1为CD28超家族成员，是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1，细胞程序性死亡受体-配体1，在多种细胞中均有表达，如巨噬细胞和树突状细胞，并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤，抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生，减弱感染性免疫和肿瘤免疫，促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用，促进肿瘤被免疫清除，从而达到***的效果。
PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，其单抗药物应答之广度、深度和持久性均十分罕见，目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市，并取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症，具有巨大的临床应用价值。
PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点，小分子抑制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势，具有取代抗体大分子的潜力，目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制剂的开发。
BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段，已连续发表数篇专利，Incyte公司开发的小分子抑制剂INCB086550已处于一期临床研究阶段，Aurigene/Curis公司开发的小分子抑制剂CA-170也已处于临床一期研究阶段。
国际申请WO2015034820、WO2015160641、WO2014151634、WO2017066227、WO2017070089、WO2017106634、WO2017112730、WO2017192961、WO2017222976、WO2018013789、WO2018044783、WO2018119224、WO2018119236、WO2018119263、WO2018119266和WO2018119286等多篇专利报道了PD-1或PD-L1小分子化合物抑制剂。此外，国际申请WO2014151634、WO2011161699、WO2012168944、WO2013132317、WO2013144704、WO2015033299、WO2015033301、WO2015033303和WO2015036927报道了大环类和肽类化合物PD-1或PD-L1抑制剂。然而，对PD-1/PD-L1通路更有效、更好的药代特性和成药性的PD-L1小分子抑制剂仍然存在极大需求。
PD-L1小分子抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，首先，PD-L1小分子抑制剂可口服给药，具有比抗体药物静脉给药顺应性更强的优势，同时可避免抗体在体内长期驻留造成的结肠炎等严重副作用。其次，PD-L1小分子抑制剂具有结合PD-L1并使之内吞的独特作用机制，在临床上可能展示出和抗体不同的功效。最后，PD-L1小分子抑制剂生产和质量控制成本更低，具有远低于大分子药物成本的价格优势，且和PD-L1抗体抑制剂一样可应用于多种重大肿瘤，具有巨大的市场潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-、-(CH2)n1NRaaS(O)n2-或-(CH2)n1C(O)NRaa-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、-(CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRddRee)n4-、-(CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3P(O)Rdd-、-(CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n3NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n5Rgg、-(CH2)n5(CRkkRjj)n6Rgg、-(CH2)n5NRkkRjj、-(CH2)n5NRggCRiiRkkRjj、(CH2)n5(CRkkRjj)n6C(O)ORgg、-(CH2)n5C(O)O(CRkkRjj)n6OC(O)Rgg、-(CH2)n5CRgg＝CRkkRjj、-(CH2)n5ORgg、-(CH2)n5SRgg、-(CH2)n5C(O)Rgg、-(CH2)n5C(O)ORgg、-(CH2)n5S(O)n6Rgg、-(CH2)n5NRggC(O)Rkk或-(CH2)n5C(O)NRkkRjj，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rii、Rgg、Rkk和Rjj各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rii、Rgg、Rkk和Rjj中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
z为0～6的整数；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数；
n3为0～3的整数；
n4为0～3的整数；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-或-(CH2)n1C(O)NRaa-；
优选键或-NRaa-；
更优选键或-NH-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、-(CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRddRee)n4-、-(CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n1NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
优选-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-或-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-；
更优选
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基；
优选5-10元杂芳基、5-6元杂芳基并C6-10芳基或5-6元杂芳基并5-6元杂芳基；
更优选
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m1Ra、-(CH2)m1(CRaRb)m2Rc、-(CH2)m1ORa、-(CH2)m1OC(O)Ra、-(CH2)m1NRaRb、-(CH2)m1NRaCHRbRc、-(CH2)m1C(O)Ra、-(CH2)m1(CRaRb)m2C(O)ORc、-(CH2)m1C(O)O(CRaRb)m2OC(O)Rc、-(CH2)m1CRa＝CRbRc、-(CH2)m1SRa、-(CH2)m1S(O)m2Ra、-(CH2)m1NRaC(O)Rb或-(CH2)m1C(O)NRaRb中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、3-10元杂环基或5-12元杂芳基，所述的3-10元杂环基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
更优选
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Ra、Rb和Rc中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m1为0～3的整数；且
m2为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3烷基；
更优选氢、氰基或甲氧基。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素或C1-3烷基；
更优选氯或甲基。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素或C1-3烷基；
更优选氯或甲基。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n5Rgg、-(CH2)n5(CRkkRjj)n6Rgg、-(CH2)n5NRkkRjj、-(CH2)n5NRggCRiiRkkRjj、(CH2)n5(CRkkRjj)n6C(O)ORgg、-(CH2)n5C(O)O(CRkkRjj)n6OC(O)Rgg、-(CH2)n5CRgg＝CRkkRjj、-(CH2)n5ORgg、-(CH2)n5SRgg、-(CH2)n5C(O)Rgg、-(CH2)n5C(O)ORgg、-(CH2)n5S(O)n6Rgg、-(CH2)n5NRggC(O)Rkk或-(CH2)n5C(O)NRkkRjj，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n5Rgg或-(CH2)n5NRkkRjj；
更优选氢、甲氧基、C3-8环烷基、咪唑啉基、
Rii、Rgg、Rkk和Rjj各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3C(O)ORd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3SRd、-(CH2)m3S(O)m4Rd、-(CH2)m3NRdC(O)Re和-(CH2)m3C(O)NRdRe中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rii、Rgg、Rkk和Rjj中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
n6为0～2的整数；
m3为0～3的整数；且
m4为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
其中：
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
更优如下基团：
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3OC(O)Rd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3NRdCHReRf、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4C(O)ORf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf、-(CH2)m3CRd＝CReRf、-(CH2)m3SRd、-(CH2)m3S(O)m4Rd、-(CH2)m3NRdC(O)Re或-(CH2)m3C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、羟基或C1-6烷基；
更优选氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基或异丙基；
Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数；
m3为0～3的整数；且
m4为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(III)所示：
其中：
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、C3-8环烷基、或C1-6烷氧基；
更优选氢、环丙基、甲氧基或乙氧基；
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n5Rgg或-(CH2)n5NRkkRjj；
更优选更优选-(CH2)n5NHRjj；
最优选以下取代基：
Rgg、Rkk和Rjj各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m5Rg、-(CH2)m5ORg、-(CH2)m5C(O)Rg、-(CH2)m5C(O)ORg、-(CH2)m5NRgRk、-(CH2)m5SRg、-(CH2)m5S(O)m6Rg、-(CH2)m5NRgC(O)Rk和-(CH2)m5C(O)NRgRk中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rgg、Rkk和Rjj中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，所述3-12元杂环基选自5-6元含氧或含氮杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，所述3-12元杂环基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代C1-3烷氧基或C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
Rg和Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
m5为0～3的整数；且
m6为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(IV)所示：
在本发明一种优选的实施方式中，通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(V)所示：
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基；
优选5-10元杂芳基、5-6元杂芳基并C6-10芳基或5-6元杂芳基并5-6元杂芳基；
更优选
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选3-10元杂环基或5-10元杂芳基；更优选如下基团：
在本发明一种优选的实施方式中，R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3OC(O)Rd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3NRdCHReRf、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4C(O)ORf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf、-(CH2)m3CRd＝CReRf、-(CH2)m3SRd、-(CH2)m3S(O)m4Rd、-(CH2)m3NRdC(O)Re或-(CH2)m3C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3OC(O)Rd、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf或-(CH2)m3NRdC(O)Re；
更优选-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、＝O、-OCH3、-CH2F、-CH2OH、-CH2CN、-COOH、-C(O)CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2OC(O)CH(CH3)2或-NHC(O)CH3；
Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～3的整数；
m3为0～2的整数；且
m4为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n5Rgg或-(CH2)n5NRkkRjj；
更优选
Rgg、Rkk和Rjj各自独立地选自各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m5Rg、-(CH2)m5ORg、-(CH2)m5C(O)Rg、-(CH2)m5C(O)ORg、-(CH2)m5C(O)O(CH2)m6OC(O)Rg-(CH2)m5OC(O)Rg、-(CH2)m5NRgRk、-(CH2)m5SRg、-(CH2)m5S(O)m6Rg、-(CH2)m5NRgC(O)Rk和-(CH2)m5C(O)NRgRk中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rgg、Rkk和Rjj中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rg和Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
m5为0～3的整数；且
m6为0～2的整数。
本发明还提供了所述通式的中间体，其结构如通式(VI)、(X)、(IX)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)所示的化合物：
其中R6、R7、R2、R1、R3、R4、L1、L2、环A、环B、x和y同前所述；
Ha为卤素；优选为溴。
本发明还提供了一种如前所述的通式(III)化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在还原剂的作用下，将式(VII)化合物和式(VIII)化合物进行缩合反应得到通式(III)化合物，
其中，
L1为键；
L2为亚甲基；
还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠或氯化亚锡；
或，将RggH和通式(XI)所示化合物进行反应得到通式(III)化合物，
其中：R7为-CH2Rgg；Rgg同前所述；
或，将通式(XV)所示化合物和通式(XIV)所示化合物反应得到通式(III)化合物，
其中：
R8为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；优选为甲基或乙基。
在本发明的某些实施方案中，所述通式(III)化合物的制备方法，其还包括以下步骤：
在催化剂和碱的作用下，将式(IX)化合物和式(X)化合物进行偶联反应得到式(VI)化合物，
其中：Ha为卤素，优选为溴；
催化剂优选为双环己基膦二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯或[1,1’双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
碱优选为碳酸盐；更优选为碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾；
或，在氧化剂的作用下，将通式(XII)化合物进行反应得到通式(IX)化合物，
所述的氧化剂优选自高锰酸钾、臭氧、高碘酸、重铬酸钾、高铁盐、硝基苯磺酸、锇酸钾二水合物和高碘酸钠。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备PD-1或PD-L1抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的药物中的应用，其中所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、***性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病包括类风湿关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性***病、自身免疫性溶血性贫血。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与PD-1或PD-L1有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿瘤、脑瘤、头颈癌。
在一些实施方案中，本方法涉及的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。
在一些实施方案中，本方法涉及的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、***性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病包括类风湿关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性***病、自身免疫性溶血性贫血。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡嗪酮基、吡啶酮基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等；优选吡嗪酮基、吡啶酮基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和四氢吡喃基；更优选四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基或吡嗪基等；优选***基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；更优选吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠环基”指由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环基，稠环基包含稠环烷基、稠环杂芳基、稠环芳基和稠环杂芳基，其中所述的稠环烷基是指环烷基和杂环基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂环基是指杂环基和环烷基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环芳基是指芳基和环烷基、杂环基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环杂芳基是指杂芳基和环烷基、杂环基、杂基以共有环边而形成的多环基；例如：
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙氧基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
第一步：3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境下，将4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(60g,0.216mol)，氰化锌(38g,0.324mol)和四三苯基膦钯(12.46g,0.011mol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，140℃加热搅拌反应过夜。反应结束冷却过滤反应液，滤液加入饱和碳酸钾的水溶液调节至碱性，使用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取除杂后，将滤液用浓盐酸调节至酸性，最后再用二氯甲烷(300mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相即得到标题化合物(37.2g,97％)
MS m/z(ESI):176.1[M-H]+.
第二步：3-氰基-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
将3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(37.2g,0.210mol)溶于冰醋酸(200mL)中，室温下加入硝酸(32.6mL,0.735mol)然后升温至70℃搅拌1小时。反应结束将反应液倾倒入大量冰水中，搅拌30分钟后，过滤水相并烘干滤饼即得到标题化合物(24.9g,53％)。
MS m/z(ESI):221.1[M-H]+.
第三步：3-胺基-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
将3-氰基-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(24.9g,0.112mol)和钯碳加氢催化剂(2.5g)悬浮于甲醇(500mL)中，氢气置换三次，然后室温搅拌4小时。反应结束将反应液过滤，滤液经减压浓缩即得到标题化合物(16.6g,77％)。
MS m/z(ESI):191.1[M-H]+.
第四步：3-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境下，将3-溴-2-甲基苯甲酸(20.5g,0.095mol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(36.1g,0.095mol)和N,N-DIPEA(22.5mL,0.130mol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，室温搅拌1小时后加入3-胺基-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(16.6g,0.086mol)并继续室温搅拌反应过夜。反应结束将反应液倾倒入大量冰水中，搅拌30分钟后，过滤水相并减压浓缩滤饼，然后使用石油醚:乙酸乙酯＝4:1(400mL)打浆滤饼1小时，过滤烘干滤饼即得到标题化合物(31.6g,94％)。
MS m/z(ESI):387.1[M-H]+.
第五步：2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境下，将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(35.1g,0.154mol)和三苯基膦(40.4g,0.154mol)悬浮于干燥甲苯(600mL)中，室温搅拌1小时后加入3-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(30g,0.077mol)并升温至110℃搅拌反应过夜。反应结束浓缩反应液除去甲苯，然后加入饱和碳酸钾的水溶液调节至碱性，搅拌30分钟后，过滤水相并减压浓缩滤饼，然后使用乙醇打浆滤饼1小时，过滤烘干滤饼即得到标题化合物(26.8g,94％)。
第六步：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在室温环境下，将2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-苯甲酸甲酯(26.8g,0.072mol)和氯化钙(16.1g,0.144mol)悬浮于四氢呋喃(600mL)和乙醇(300mL)的混合溶剂中，室温搅拌1小时后加入硼氢化钠(8.2g,0.216mol)并升温至55℃搅拌反应4小时。反应结束使用饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后浓缩反应液至析出大量固体，过滤并减压浓缩滤液，然后使用甲醇打浆1小时，过滤烘干即得到标题化合物(20.7g,84％)。
MS m/z(ESI):343.1[M+H]+.
第七步：5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在氮气环境下，将2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(20g,0.06mol)，联硼酸频那醇酯(30.5g,0.12mol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.4g,0.006mol)和乙酸钾(17.6mg,0.18mol)悬浮于干燥1,4-环氧六环(600mL)溶液中，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束过滤反应液，滤液过硅胶垫脱色，然后使用乙醇打浆1小时，过滤烘干即得到标题化合物(18.7g,82％)。
MS m/z(ESI):391.2[M+H]+.
第八步：5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(2.0g,5.13mmol)分散于二氯甲烷(120mL)中，室温搅拌下加入DMP(3.26g,7.7mmol)，反应液室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于1，2-二氯乙烷(80mL)中，加入3-氟吖丁啶盐酸盐(858mg,7.7mmol)和DIPEA(1.27mL,7.7mmol)，反应液加热至48℃搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(6.52g,30.8mmol)，继续于48℃搅拌反应1小时，反应液用二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物为白色固体(1.71g,75％)。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
第九步：2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(1.0g,2.24mmol)、3-溴-2-氯苯胺(385mg,1.86mmol)、双环己基膦二氯化钯(183mg,0.224mmol)以及碳酸銫(1.46g,4.48mmol)加入到叔丁醇(40mL)和水(4mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(795mg,96％)。
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+.
第十步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(500mg,1.12mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(325mg,1.68mmol)分散于干燥甲苯(20mL)中，反应液经干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS的甲基环己烷溶液(3.4mL,3.4mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应16小时，反应液经乙酸乙酯稀释，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(364mg,54％)。
MS m/z(ESI):608.1[M+H]+.
第十一步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(364mg,0.6mmol)分散于二氧六环(40mL)和水(16mL)的混合溶剂中，依次加入锇酸钾二水合物(22mg,0.06mmol)和高碘酸钠(642mg,3.0mmol)，反应液室温下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶出层析分离得标题化合物(350mg,96％)。
MS m/z(ESI):610.2[M+H]+.
第十二步：(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.115mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(74mg,0.574mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.095mL,0.574mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(122mg,0.574mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(11mg,13％)。
MS m/z(ESI):723.2[M+H]+.
实施例2
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和L-脯氨酸(58mg,0.5mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(6.5mg,18％)。
MS m/z(ESI):709.1[M+H]+.
实施例3
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例4
(S)-4-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吗啉-3-羧酸
(S)-4-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吗啉-3-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):725.2[M+H]+.
实施例5
2-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸盐酸盐(16mg,0.1mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(5.4mg,15％)。
MS m/z(ESI):749.2[M+H]+.
实施例6
1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.115mmol)和吖丁啶-3-羧酸(58mg,0.574mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.095mL,0.574mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(122mg,0.574mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(28.5mg,36％)。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例7
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘氨酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和甘氨酸(38mg,0.5mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(18.8mg,56％)。
MS m/z(ESI):669.2[M+H]+.
实施例8
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和L-丙氨酸(45mg,2.445mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(17.1mg,50％)。
MS m/z(ESI):683.1[M+H]+.
实施例9
N-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-L-丙氨酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和甲基-L-丙氨酸(52mg,0.5mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(8.2mg,24％)。
MS m/z(ESI):697.1[M+H]+.
实施例10
1-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环丙烷-1-羧酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和1-氨基环丙烷-1-羧酸(51mg,0.5mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(18.8mg,54％)。
MS m/z(ESI):695.1[M+H]+.
实施例11
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-丝氨酸
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-丝氨酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):699.2[M+H]+.
实施例12
(R)-2-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
(R)-2-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):713.2[M+H]+.
实施例13
乙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
乙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):711.2[M+H]+.
实施例14
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):725.2[M+H]+.
实施例15
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-丝氨酸酯
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-丝氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):741.2[M+H]+.
实施例16
异丙基(R)-2-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯
异丙基(R)-2-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):755.2[M+H]+.
实施例17
甲基(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
甲基(S)-1-((66--((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):737.2[M+H]+.
实施例18
乙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸酯
乙基((6-(((22-氯--33'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):737.2[M+H]+.
实施例19
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):823.2[M+H]+.
实施例20
(异丁氧基)甲基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸酯
(异丁氧基)甲基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):809.2[M+H]+.
实施例21
((((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酰)氧代)甲基异丁酸酯
((((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酰)氧代)甲基异丁酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):783.2[M+H]+.
实施例22
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):685.2[M+H]+.
实施例23
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和(S)-1-氨基丙烷-2-醇(37mg,0.5mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(16.6mg,3％)。
MS m/z(ESI):669.2[M+H]+.
实施例24
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.115mmol)和(R)-1-氨基丙烷-2-醇(86mg,1.15mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.19mg,1.15mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(244mg,1.15mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(8.0mg,10％)。
MS m/z(ESI):669.2[M+H]+.
实施例25
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和2-氨基乙醇(31mg,0.5mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mL,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(16.5mg,50％)。
MS m/z(ESI):655.2[M+H]+.
实施例26
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):669.2[M+H]+.
实施例27
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((2-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((2-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):709.2[M+H]+.
实施例28
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.115mmol)和吖丁啶-3-醇盐酸盐(63mg,0.574mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.095mg,0.574mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(122mg,0.574mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(29.9mg,39％)。
MS m/z(ESI):667.2[M+H]+.
实施例29
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例30
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1S,2R)-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1S,2R)-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例31
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):697.2[M+H]+.
实施例32
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.05mmol)和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(75mg,0.5mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.082mg,0.5mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(106mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(18.7mg,53％)。
MS m/z(ESI):708.2[M+H]+.
实施例33
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.115mmol)和噁丁环-3-胺(42mg,0.574mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.095mL,0.574mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(122mg,0.574mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(10.9mg,3％)。
MS m/z(ESI):667.2[M+H]+.
实施例34
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.115mmol)和3-氟吖丁啶(64mg,0.574mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.095mL,0.574mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(122mg,0.574mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(25.6mg,33％)。
MS m/z(ESI):669.1[M+H]+.
实施例35
5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.115mmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮盐酸盐(101mg,0.574mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.095mL,0.574mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(122mg,0.574mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(4.1mg,5％)。
MS m/z(ESI):734.2[M+H]+.
实施例36
5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):707.2[M+H]+.
实施例37
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
可按照下列方法制备：
第一步：3-(氟甲基)吖丁啶-3-醇的制备
将叔丁基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸酯(1.5g,8.1mmol)溶于三乙胺三氢氟酸盐(5mL)中，室温搅拌1小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(50mL x 3)，饱和碳酸钠水溶液洗涤(30mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物溶于盐酸二氧六环溶液(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束浓缩反应液得到标题化合物(540mg,63％)。
MS m/z(ESI):106.1[M+H]+.
第二步：5-甲酰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(5.0g,12.81mmol)分散于二氯甲烷(150mL)中，室温搅拌下加入DMP(8.14g,19.2mmol)，反应液室温下搅拌反应2小时，反应液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，DCM(300mL)萃取，有机层用饱和食盐水(200mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(4.72g,95％)。
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
第三步：5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将5-甲酰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(2.2g,5.67mmol)和3-(氟甲基)吖丁啶-3-醇(3.55g,7.37mmol,为3.3个三氟乙酸盐)分散于1,2-二氯乙烷(50mL)中，室温搅拌下加入二异丙基乙胺(3.14g,24.3mmol)，所得反应液油浴加热至50℃搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.4g,11.34mmol)，所得反应液继续于于50℃搅拌反应4小时。冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，依次经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.5g,55％)。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(1.75g,4.71mmol)和5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(1.5g,3.14mmol)分散于二氧六环(100mL)中，加入(双(二环己基膦)二茂铁)二氯化钯(237mg,0.314mmol),反应液用氮气保护，室温搅拌下加入碳酸铯(2.04g,6.28mmol)的水溶液(10mL)，反应液用氮气置换一次，转移至油浴加热至90℃搅拌反应16小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，硅藻土过滤，滤液经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品溶解于二氯甲烷(100mL)中，室温搅拌下加入Dess-Martin氧化剂(2.12g,5mmol)，反应液室温搅拌反应30分钟，加二氯甲烷稀释，所得混合液依次经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(654mg,33％)。
MS m/z(ESI):640.2[M+H]+.
第五步：(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(100mg，0.156mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(40mg，0.312mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，加入5滴乙酸，反应液室温搅拌反应2小时，加入氰基硼氢化钠(20mg，0.312mmol)，所得反应液继续于室温下搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于甲醇中，经prep-HPLC分离得标题化合物(22.5mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.62(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.53(dt,J＝14.8,7.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.60-4.41(m,4H),4.12(s,3H),3.95(s,2H),3.60(d,J＝8.9Hz,2H),3.51(d,J＝10.7Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.24(d,J＝8.3Hz,2H),3.00(t,J＝11.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.25(d,J＝12.4Hz,1H),1.88-1.68(m,4H),1.53(d,J＝12.3Hz,1H).
MS m/z(ESI):753.2[M+H]+.
实施例38
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):737.2[M+H]+.
实施例39
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):697.2[M+H]+.
实施例40
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):699.2[M+H]+.
实施例41
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):853.2[M+H]+.
实施例42
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):755.2[M+H]+.
实施例43
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):767.2[M+H]+.
实施例44
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):753.2[M+H]+.
实施例45
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):711.2[M+H]+.
实施例46
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例47
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):713.2[M+H]+.
实施例48
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2R)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2R)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):713.2[M+H]+.
实施例49
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):699.2[M+H]+.
实施例50
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):667.2[M+H]+.
实施例51
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):669.2[M+H]+.
实施例52
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):711.2[M+H]+.
实施例53
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):697.2[M+H]+.
实施例54
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):734.2[M+H]+.
实施例55
N-(3'-(5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):707.2[M+H]+.
实施例56
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):720.2[M+H]+.
实施例57
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((7-羰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((7-羰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):720.2[M+H]+.
实施例58
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):720.2[M+H]+.
实施例59
((2-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸
((2-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):709.2[M+H]+.
实施例60
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):723.2[M+H]+.
实施例61
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):711.2[M+H]+.
实施例62
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):721.2[M+H]+.
实施例63
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):723.2[M+H]+.
实施例64
1-((2-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
1-((2-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):693.2[M+H]+.
实施例65
(异丁氧基)甲基(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
(异丁氧基)甲基(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):823.2[M+H]+.
实施例66
(异丁氧基)甲基((2-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯胺酸酯
(异丁氧基)甲基((2-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯胺酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):809.2[M+H]+.
实施例67
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
第一步：2-(3'-叔丁氧羰基氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将叔丁基(3-溴-2-氯苯)氨基甲酸酯(2.0g,6.53mmol)、5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(2.8g,7.18mmol)、双环己基膦二氯化钯(530mg,0.65mmol)以及碳酸銫(6.38g,19.58mmol)加入到叔丁醇(40mL)和水(4mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物分散于二氯甲烷(100mL)中，依次加入碳酸氢钠(5.5g,65.3mmol)和DMP(3.0g,7.2mmol)，室温下搅拌反应30分钟，反应液用二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(2.03g,64％)。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
第二步：2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将2-(3'-叔丁氧羰基氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-7-甲腈(500mg,1.03mmol)和3-氟-2-甲基吡啶-4-胺盐酸盐(332mg,2.05mmol)分散于1，2-二氯乙烷(20mL)中，室温搅拌下依次加入DIPEA(0.68mL,4.1mmol)和钛酸四乙酯(904mg,3.08mmol)，反应液升温至80℃搅拌反应16小时，加入乙酸(1mL)和氰基硼***(258mg,4.1mmol)，反应液继续于80℃搅拌反应1小时，反应液用二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离。将得到的产物溶解于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(5mL)，反应液室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸中，依次经过饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物直接用于下一步反应(425mg,83％)。
MS m/z(ESI):498.2[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(425mg,0.853mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(247mg,1.28mmol)分散于干燥甲苯(20mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下滴加LiHMDS的甲基环己烷溶液(0.9M/L,5.7mL,5.12mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应18小时，反应液用乙酸乙酯稀释，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):659.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺粗品溶解于二氧六环(40mL)和水(16mL)的混合溶剂中，室温搅拌下依次加入锇酸钾二水合物(32mg,0.085mmol)和高碘酸钠(1.1g,5.12mmol)，反应液室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去大部分溶剂，残余物经乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层依次经过饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(136mg,两步总收率24％)。
MS m/z(ESI):661.2[M+H]+.
第五步：(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(34mg,0.052mmol)和L-哌啶酸(66mg,0.515mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.085mL,0.515mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(110mg,0.515mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(7.1mg,18％)。
MS m/z(ESI):774.1[M+H]+.
实施例68
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):760.2[M+H]+.
实施例69
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(34mg,0.052mmol)和L-丙氨酸(46mg,0.515mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.085mL,0.515mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(110mg,0.515mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(12.9mg,34％)。
MS m/z(ESI):734.2[M+H]+.
实施例70
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):776.2[M+H]+.
实施例71
1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(34mg,0.052mmol)和吖丁啶-3-羧酸(52mg,0.515mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.085mL,0.515mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(110mg,0.515mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(17.7mg,46％)。
MS m/z(ESI):746.1[M+H]+.
实施例72
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(34mg,0.052mmol)和(R)-1-氨基丙烷-2-醇(39mg,0.515mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下DIPEA(0.085mL,0.515mmol)，反应液于40℃下搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼***(110mg,0.515mmol)，继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(21.7mg,59％)。
MS m/z(ESI):720.2[M+H]+.
实施例73
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):767.2[M+H]+.
实施例74
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):777.2[M+H]+.
实施例75
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-D-丝氨酸
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-D-丝氨酸的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):758.2[M+H]+.
实施例76
N-(3'-(5-(((5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-(((5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):787.2[M+H]+.
实施例77
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):784.2[M+H]+.
实施例78
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):786.2[M+H]+.
实施例79
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(4-环丙基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(4-环丙基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):731.2[M+H]+.
实施例80
(异丁氧基)甲基(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(4-环丙基-5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
(异丁氧基)甲基(S)-1-((2-(2'-氯-3'-(4-环丙基-5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):833.2[M+H]+.
实施例81
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):763.2[M+H]+.
实施例82
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):765.2[M+H]+.
实施例83
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):735.2[M+H]+.
实施例84
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):733.2[M+H]+.
实施例85
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):719.2[M+H]+.
实施例86
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例87
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):679.2[M+H]+.
实施例88
(S)-1-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)丙烷-2-基乙酸酯
(S)-1-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)丙烷-2-基乙酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):711.2[M+H]+.
实施例89
(S)-1-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)丙烷-2-基异丁酸酯
(S)-1-(((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)丙烷-2-基异丁酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):739.2[M+H]+.
实施例90
1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯
1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):709.2[M+H]+.
实施例91
1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基异丁酸酯
1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基异丁酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):737.2[M+H]+.
实施例92
1-((7-氰基-2-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯
1-((7-氰基-2-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):729.2[M+H]+.
实施例93
1-((7-氰基-2-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-基异丁酸酯
1-((7-氰基-2-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-基异丁酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):757.2[M+H]+.
实施例94
(3R,4R)-4-(((2-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯
(3R,4R)-4-(((2-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):753.2[M+H]+.
实施例95
(3R,4R)-4-(((2-(2'-氯-3'-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯
(3R,4R)-4-(((2-(2'-氯-3'-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):741.2[M+H]+.
实施例96
(3R,4R)-4-(((2-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯
(3R,4R)-4-(((2-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):751.2[M+H]+.
实施例97
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：3-(3-溴-2-氯苯甲酰氨基)-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境下，将3-溴-2-氯苯甲酸(16.17g,0.069mol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(35.34g,0.094mol)和N,N-DIPEA(16.3mL,0.094mol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，室温搅拌1小时后加入3-胺基-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(12g,0.062mol)并继续室温搅拌反应过夜。反应结束将反应液倾倒入大量冰水中，搅拌30分钟后，过滤水相并减压浓缩滤饼，然后使用石油醚:乙酸乙酯＝4:1(400mL)打浆滤饼1小时，过滤烘干滤饼即得到标题化合物(18.5g,72％)。
MS m/z(ESI):409.1[M-H]+.
第二步：2-(3-溴-2-氯苯基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯的制备
在氮气环境下，将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(20.5g,0.09mol)和三苯基膦(23.7g,0.09mol)悬浮于干燥甲苯(600mL)中，室温搅拌1小时后加入3-(3-溴-2-氯苯甲酰氨基)-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(18.5g,0.045mol)并升温至110℃搅拌反应过夜。反应结束浓缩反应液除去甲苯，然后加入饱和碳酸钾的水溶液调节至碱性，搅拌30分钟后，过滤水相并减压浓缩滤饼，然后使用乙醇打浆滤饼1小时，过滤烘干滤饼即得到标题化合物(2g,11％)。
第三步：2-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在室温环境下，将2-(3-溴-2-氯苯基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(2g,5.11mmol)和氯化钙(1.13g,10.22mmol)悬浮于四氢呋喃(100mL)和乙醇(50mL)的混合溶剂中，室温搅拌1小时后加入硼氢化钠(580mg,15.32mol)并升温至55℃搅拌反应4小时。反应结束使用饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后浓缩反应液至析出大量固体，过滤并减压浓缩滤液，然后使用甲醇打浆1小时，过滤烘干即得到标题化合物(1.42g,76％)。
MS m/z(ESI):363.1[M+H]+.
第四步：2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-5-(羟甲基)-苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在氮气环境下，将2-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(1.42g,3.92mmol)，联硼酸频那醇酯(1.2g,4.71mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(286mg,0.392mol)和乙酸钾(768mg,7.84mmol)悬浮于干燥1,4-环氧六环(40mL)溶液中，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束过滤反应液，滤液过硅胶垫脱色，然后使用乙醇打浆1小时，过滤烘干即得到标题化合物(1.2g,74％)。
MS m/z(ESI):411.2[M+H]+.
第五步：叔-丁基(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-羟甲基苯并[d]恶作-2-)-[1,1'-联苯]-3-)氨基甲酸酯的制备
将叔-丁基(3-溴-2-氯苯基)氨基甲酸酯(4.26g,13.94mmol)、2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(5.19g,12.66mmol)、双(二环己基膦二茂铁)二氯化钯(517mg,0.633mmol)以及碳酸铯(8.23g,25.32mmol)加入到叔丁醇(100mL)和水(10mL)的混合溶剂中，反应体系用氮气保护，加热至90℃搅拌反应9小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(3.68g,57％)。
MS m/z(ESI):510.1[M+H]+.
第六步：2-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将叔-丁基(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-羟甲基苯并[d]恶作-2-)-[1,1'-联苯]-3-)氨基甲酸酯(1.38g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，室温搅拌下加入DMP(1.72g,4.1mmol)，反应液室温搅拌反应1小时，过滤，浓缩，残余物重新分散于1,2-二氯乙烷(100mL)中，加入3-氟环丁胺盐酸盐(453mg,4.1mmol)和DIPEA(0.67mL,4.1mmol)，反应液加热至50℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(2.87g,13.52mmol)，继续于50℃搅拌反应30分钟，反应液用二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，污水硫酸那干燥，过滤，浓缩，残余物溶液于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，依次经过饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(728mg,58％)。
MS m/z(ESI):467.1[M+H]+.
第七步：N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(454mg,2.34mmol)和2-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(728mg,1.56mmol)分散于干燥甲苯(25mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS(6.93mL,0.9mmmol/L,6.24mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应19小时，反应液经乙酸乙酯稀释，依次经过饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(140mg,14％)
MS m/z(ESI):628.1[M+H]+.
第八步：N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(140mg,0.223mmol)分散于二氧六环(20mL)和水(8mL)的混合溶剂中，室温搅拌下依次加入锇酸钾二水合物(8.2mg,0.0223mmol)以及高碘酸钠(239mg,1.12mmol)，反应液室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相依次经过饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离得标题化合物(140mg,100％)。
MS m/z(ESI):630.1[M+H]+.
第九步：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.11mmol)分散于甲醇(10mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中，加入(S)-1-氨基-2-丙醇(17mg,0.22mmol)和DIPEA(0.037mL,0.22mmol)，反应液加热至40℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(233mg,1.1mmol)，继续于40℃搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得标题化合物(8.2mg,11％)。
MS m/z(ESI):689.2[M+H]+.
实施例98
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.11mmol)分散于甲醇(10mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中，加入丝氨醇(20mg,0.22mmol)和DIPEA(0.037mL,0.22mmol)，反应液加热至40℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(233mg,1.1mmol)，继续于40℃搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得标题化合物(6.7mg,9％)。
MS m/z(ESI):705.2[M+H]+.
实施例99
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):687.2[M+H]+.
实施例100
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):719.2[M+H]+.
实施例101
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):731.2[M+H]+.
实施例102
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):740.2[M+H]+.
实施例103
(S)-1-((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
第一步：(3-溴-2-氯苯基)硼酸的制备
1,3-二溴-2-氯苯(2.7g,10mmol)和硼酸三异丙酯(2.3g,12mmol)加入到四氢呋喃(7mL)和甲苯(28mL)的混合溶剂中，氮气保护，于-78℃下滴加1.6M的正丁基锂的正己烷溶液(7.5mL,12mmol)，反应混合液于该温度下继续搅拌2小时后，逐渐升温至室温，继续搅拌2小时。以2M的盐酸溶液淬灭反应后，继续与室温搅拌30分钟。混合液加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到标题化合物为粗品直接用于下步反应。
第二步：6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基尼古丁醛的制备
6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(400mg,2.34mmol)、(3-溴-2-氯苯基)硼酸(600mg,2.57mmol)，Pd(PPh3)4(266mg,0.23mmol)和碳酸钾(646mg,4.68mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，加热至95℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，过滤，滤液浓缩后，残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)分离得到标题化合物(600mg,78％)。
MS m/z(ESI):326.7[M+H]+.
第三步：2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺的制备
将3-溴-2-氯苯胺(6.21g,30.1mmol)，联硼酸片那醇酯(8.04g,31.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.10g,1.51mmol)，AcOK(8.85g,90.3mmol)分别加入到二氧六环(80mL)，氮气保护下升温至100℃搅拌16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(7.26g,95％)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+.
第四步：6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基尼古丁醛的制备
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(1g,3.05mmol)，2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(925mg,3.66mol),Pd(dppf)Cl2DCM络合物(378mg,0.46mmol)和碳酸铯(1.98g,6.1mmol)加入到二氧六环(20mL)和水(3mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残渣经快速硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)分离得到标题化合物(710mg,62％)。
MS m/z(ESI):373.3[M+H]+.
第五步：2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺的制备
将6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基尼古丁醛(710mg,1.9mmol)和3-氟吖丁啶盐酸(632mg,5.7mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入DIPEA中和后，再加入5滴醋酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(353mg,5.7mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到标题化合物(530mg,65％)。
MS m/z(ESI):432.4[M+H]+.
第六步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺(300mg,0.693mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(174mg,0.9mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，于室温下加入1.3M的LiHMDS的四氢呋喃溶液(2.13mL,2.77mmol)。反应液于室温搅拌过夜。甲醇淬灭反应后，混合液浓缩，残余物经过正相(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到标题化合物(380mg,93％)。
MS m/z(ESI):593.1[M+H]+.
第七步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(380mg,0.642mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(4mL)的混合溶剂中，于室温下加入锇酸钾(26mg,0.07mmol)和高碘酸钠(684mg,3.21mmol)。反应液于室温搅拌一小时后，用饱和亚硫酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(350mg,92％)。
MS m/z(ESI):595.1[M+H]+.
第八步：(S)-1-((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(100mg,0.168mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(33mg,0.253mmol)溶解于甲醇(2mL)和DMF(2mL)的混合溶剂中，加入2滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(31mg,0.504mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过prep-HPLC纯化得标题化合物(17.3mg,15％)。
MS m/z(ESI):708.3[M+H]+.
实施例104
((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):694.2[M+H]+.
实施例105
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):808.2[M+H]+.
实施例106
异丙基((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酸酯
异丙基((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酸酯的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):710.2[M+H]+.
实施例107
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例108
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺的制备
将6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基尼古丁醛(710mg,1.90mmol)和3-氟吖丁啶盐酸(632mg,5.7mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入DIPEA中和后，再加入5滴醋酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(353mg,5.70mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到标题化合物(530mg,86％)。
MS m/z(ESI):432.3[M+H]+.
第二步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺(300mg,0.693mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(174mg,0.900mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，于室温下加入1.3M的LiHMDS的四氢呋喃溶液(2.1mL,2.77mmol)。反应液于室温搅拌过夜。甲醇淬灭反应后，浓缩，残余物经过快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(380mg,93％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+H]+.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(380mg,0.642mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(4mL)的混合溶剂中，于室温下依次加入锇酸钾(26mg,0.07mmol)和高碘酸钠(684mg,3.21mmol)。反应液于室温搅拌1小时后，用饱和亚硫酸钠水溶液猝灭。乙酸乙酯萃取后，有机相经过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到标题化合物(350mg,92％)。
MS m/z(ESI):595.4[M+H]+.
第四步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(80mg,0.135mmol)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(37mg,0.404mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(25mg,0.404mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(6.0mg,7％)。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
实施例109
(S)-1-((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
第一步：N-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(3.88g,20mmol)和3-溴-2-氯苯胺(4.12g,20mmol)溶解于干燥四氢呋喃(20mL)中，反应体系用干燥氮气保护，搅拌条件下加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M/L,50mmol,50mL)，反应液室温下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，超声，过滤，收集滤渣，减压干燥得标题化合物(6.63g,90％)。
MS m/z(ESI):367.0[M+H]+.
第二步：N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(6.63g,18.03mmol)分散于二氧六环(600mL)和水(200mL)的混合溶剂中，室温搅拌下依次加入锇酸钾二水合物(133mg,0.36mmol)和高碘酸钠(19.3g,90.17mmol)，反应液室温搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌30分钟，过滤，滤渣用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，收集滤渣，减压干燥。将粗品分散于四氢呋喃(200mL)和甲醇(100mL)的混合溶剂中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下加入硼氢化钠(685mg,18.03mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物用水打浆，过滤收集滤渣，减压干燥，粗品经硅胶柱层析分离得标题化合物(6.6g,98％)。
MS m/z(ESI):371.0[M+H]+.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(210mg,0.566mmol)，6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(254mg,0.679mol),Pd(dppf)Cl2DCM络合物(50mg,0.06mmol)和碳酸铯(460mg,1.42mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:2)分离得到标题化合物(200mg,66％)。
MS m/z(ESI):538.3[M+H]+.
第四步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(200mg,0.372mmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮三三氟乙酸(716mg,1.48mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入DIPEA中和后，加入8滴乙酸，于室温下搅拌5小时。加入氰基硼氢化钠(70mg,1.12mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(180mg,73％)。
MS m/z(ESI):662.8[M+H]+.
第五步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(180mg,0.271mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，于室温下依次加入碳酸氢钠(227mg,2.71mmol)和DMP(173mg,0.407mmol)。所得反应液于室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷稀释后，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩得到标题化合物(140mg,78％)。
MS m/z(ESI):660.7[M+H]+.
第六步：(S)-1-((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(66mg,0.10mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(38.7mg,0.3mmol)溶解于甲醇(2.4mL)和DMF(2.4mL)的混合溶剂中，加入2滴醋酸后，于室温下搅拌4小时。加入氰基硼氢化钠(18mg,0.03mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过prep-HPLC得到标题化合物(6.6mg,9％)。
MS m/z(ESI):773.2[M+H]+.
实施例110
((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):759.2[M+H]+.
实施例111
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
(异丁氧基)甲基(S)-1-((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):873.2[M+H]+.
实施例112
异丙基((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):775.2[M+H]+.
实施例113
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):719.2[M+H]+.
实施例114
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.106mmol)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(30mg,0.318mmol)溶解于甲醇(7mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(20mg,0.318mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(0.8mg,1％)。
MS m/z(ESI):735.2[M+H]+.
实施例115
(S)-1-((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):738.2[M+H]+.
实施例116
((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):724.2[M+H]+.
实施例117
异丙基((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯
异丙基((6-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-丙氨酸酯的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):740.2[M+H]+.
实施例118
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):684.2[M+H]+.
实施例119
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
实施例120
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):684.2[M+H]+.
实施例121
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):692.2[M+H]+.
实施例122
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):706.2[M+H]+.
实施例123
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):650.2[M+H]+.
实施例124
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例125
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):652.2[M+H]+.
实施例126
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例127
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例128
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2R)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2R)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例129
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((R)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例130
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):652.2[M+H]+.
实施例131
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):719.2[M+H]+.
实施例132
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
实施例133
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：3'-溴-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺的制备
将2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(2.0g,7.91mmol)，2,6-二溴甲苯(3.92g,15.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(289mg,0.396mmol)，K2CO3(2.18g,15.8mmol)分别加入到1,4-环氧六环(70mL)和水(7mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至85℃搅拌1.5小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得标题化合物为无色油状物(1.36g,58％)。
MS m/z(ESI):296.0[M+H]+.
第二步：2-氯-2'-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺的制备
将3'-溴-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺(1.36g,4.61mmol)，联硼酸片那醇酯(1.03g,4.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(168mg,0.231mmol)，AcOK(1.36g,13.8mmol)分别加入到1,4-环氧六环(20mL)，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。将反应液浓缩后，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色油状物(1.58g,100％)。
MS m/z(ESI):344.2[M+H]+.
第三步：1-(6-((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮的制备
将DIPEA(720mg,5.58mmol)加到6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(200mg,1.16mmol)和1-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}乙烷-1-酮三氟甲酸盐(878mg,1.74mmol)的二氯乙烷(6mL)溶液中，室温搅拌10分钟，再加入醋酸硼氢化钠(734mg,3.48mmol)，室温搅拌1小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(158mg,46％)。
MS m/z(ESI):296.1[M+H]+.
第四步：1-(6-((6-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮的制备
将1-(6-((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮(86mg,0.292mmol)，2-氯-2'-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺(100mg,0.292mmol)，四三苯基膦钯(34mg,0.0292mmol)，碳酸钾(81mg,0.584mmol)加到1,4-环氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，氮气置换后，升温至100℃反应3小时。反应液用水(5mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得标题化合物为棕色油状物(27mg,20％)。
MS m/z(ESI):477.2[M+H]+.
第五步：(S)-甲基5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
将甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(100mg,0.510mmol)加到(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(115mg,1.53mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(323mg,1.53mmol)，室温搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL)萃取，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为无色油状物(16mg,3％)。
MS m/z(ESI):255.1[M+H]+.
第六步：(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
室温下将LiHMDS(0.285mL,1.0M THF溶液)滴加到(S)-甲基5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(14mg,0.057mmol)和1-(6-((6-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮(27mg,0.057mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，室温搅拌5分钟。反应液用半饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL)提取。有机相减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(5mg,13％)。
MS m/z(ESI):699.3[M+H]+.
实施例134
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):697.2[M+H]+.
实施例135
((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):739.2[M+H]+.
实施例136
(S)-1-((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):753.2[M+H]+.
实施例137
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):686.2[M+H]+.
实施例138
((6-((2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
实施例139
((6-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-(2'-氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):674.2[M+H]+.
实施例140
((6-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-(2'-氯-3'-(4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
实施例141
((6-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):674.2[M+H]+.
实施例142
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):688.2[M+H]+.
实施例143
((6-((2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):674.2[M+H]+.
实施例144
(S)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备参照实施例133。
MS m/z(ESI):634.2[M+H]+.
实施例145
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):715.2[M+H]+.
实施例146
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):729.2[M+H]+.
实施例147
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):745.2[M+H]+.
实施例148
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):727.2[M+H]+.
实施例149
(S)-4-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
(S)-4-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):662.2[M+H]+.
实施例150
4-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
4-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((S)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):664.2[M+H]+.
实施例151
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-胺的制备
将2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(2.0g,7.91mmol)，1,3-二溴-2-氯苯(4.27g,15.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(578mg,0.791mmol)，K2CO3(2.62g,19.0mmol)分别加入到1,4-环氧六环(70mL)和水(7mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至95℃搅拌3小时。反应液冷却后，分液，有机层减压浓缩，残余物用DCM(50mL)稀释，用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得标题化合物为白色固体(1.14g,45％)。
MS m/z(ESI):316.1[M+H]+.
第二步：N-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
室温下将KHMDS(3.2mL,1.0THF溶液)滴加到3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-胺(506mg,1.16mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(310mg,1.16mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中，室温搅拌10分钟。反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机相用饱和氯化钠水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物(770mg,99％)。
MS m/z(ESI):477.0[M+H]+.
第三步：N-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
室温下，将NaIO4(1.53g,7.15mmol)分批加到N-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(770mg,1.61mmol)和K2OsO4.2H2O(30mg,81μmol)的1,4-二氧六环(15mL)和H2O(5mL)的混合溶液中，室温搅拌5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析(PE:EA＝3:1～2:1)纯化得标题化合物为灰色固体(325mg,42％)。
MS m/z(ESI):479.0[M+H]+.
第四步：N-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(325mg,0.680mmol)，联硼酸片那醇酯(212mg,0.748mmol)，Pd(dppf)Cl2(50mg,0.068mmol)，AcOK(200mg,2.04mmol)分别加入到1,4-环氧六环(3mL)，氮气保护下升温至100℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)分离纯化得标题化合物为灰色固体(180mg,50％)。
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
第五步：5-溴-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-甲氧基吡嗪的制备
将DIPEA(59mg,0.460mmol)加到5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(50mg,0.230mmol)和3-氟吖丁啶盐酸盐(51mg,0.460mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(146mg,0.69mmol)，室温搅拌16小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1～0:1)分离纯化得标题化合物为无色油状物(64mg,100％)。
MS m/z(ESI):276.1[M+H]+.
第六步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将5-溴-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-3-甲氧基吡嗪(64mg,0.233mmol)，N-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(90mg,0.171mmol)，四三苯基膦钯(20mg,0.0171mmol)，碳酸钾(47mg,0.344mmol)加到1,4-环氧六环(2.0mL)和水(0.4mL)的混合溶液中，氮气置换后，升温至100℃反应2小时。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离得标题化合物为棕色油状物(66mg,65％)。
MS m/z(ESI):596.1[M+H]+.
第七步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
室温下分别将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(66mg,0.111mmol)，丝氨醇(20mg,0.222mmol)加到甲醇(0.5mL)和二氯乙烷(0.5mL)的混合溶液中，室温搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(69mg,1.11mmol)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(12.7mg,16％)。
MS m/z(ESI):671.2[M+H]+.
实施例152
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：1-(6-((5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮的制备
将DIPEA(190mg,14.7mmol)加到5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(50mg,0.230mmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮盐酸盐(233mg,0.460mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(146mg,0.690mmol)，室温搅拌16小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化得标题化合物为无色油状物(53mg,68％)。
MS m/z(ESI):341.1[M+H]+.
第二步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将1-(6-((5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮(53mg,0.156mmol)，N-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(90mg,0.171mmol)，四三苯基膦钯(18mg,0.0156mmol)，碳酸钾(43mg,0.312mmol)加到1,4-环氧六环(2.0mL)和水(0.4mL)中，氮气置换后，升温至100℃反应2小时。反应液用水(5mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离得标题化合物为棕色油状物(40mg,39％)。
MS m/z(ESI):661.2[M+H]+.
第三步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
室温下分别将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(40mg,0.0605mmol)，丝氨醇(11mg,0.121mmol)加到甲醇(0.5mL)和二氯乙烷(0.5mL)的混合溶液中，室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(19mg,0.306mmol)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(4.9mg,11％)。
MS m/z(ESI):736.2[M+H]+.
实施例153
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺的制备
将3'-溴-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-胺(431mg,1.37mmol)，联硼酸片那醇酯(384mg,1.51mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg,0.137mmol)，AcOK(403mg,4.11mmol)分别加入到1,4-环氧六环(5mL)，氮气保护下升温至100℃搅拌5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1～2:1)分离纯化得标题化合物为灰色固体(380mg,76％)。
MS m/z(ESI):364.1[M+H]+.
第二步：(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)硼酸的制备
室温下将KHMDS(2.1mL,1.0THF溶液)滴加到2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-胺(380mg,1.05mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(202mg,1.05mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，室温搅拌10分钟。反应液用半饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机相用饱和氯化钠水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物(463mg,99％)。
MS m/z(ESI):443.1[M+H]+.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(184mg,0.850mmol)，(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)硼酸(413mg,0.932mmol)，四三苯基膦钯(97mg,0.0840mmol)，碳酸钾(233mg,1.69mmol)加到1,4-环氧六环(6mL)和水(1.2mL)中，氮气置换后，升温至100℃反应3小时。反应液减压浓缩，残余物用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，残余物用硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～2:1)分离得标题化合物为棕色油状物(212mg,47％)。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
第四步：N-(3'-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(106mg,0.199mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚(24mg,0.238mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(125mg,0.588mmol)，室温搅拌1小时。反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和二氯甲烷(10mL)中分液，有机层减压浓缩，得标题化合物为棕色固体(121mg,99％)。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]+.
第五步：N-(3'-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
室温下，将NaIO4(209mg,0.978mmol)分批加到N-(3'-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(121mg,0.196mmol)和K2OsO4.2H2O(3.6mg,9.79μmol)的1,4-二氧六环(3mL)和H2O(1mL)的混合溶液中，室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为淡棕色固体(118mg,97％)。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]+.
第六步：N-(3'-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
室温下分别将N-(3'-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(118mg,0.190mmol)，丝氨醇(35mg,0.380mmol)分别加到甲醇(1mL)和二氯乙烷(1mL)的混合溶剂中，室温搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(119mg,1.90mmol)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(23mg,17％)。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例154
4-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
4-环丙基-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):681.2[M+H]+.
实施例155
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):746.2[M+H]+.
实施例156
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-环丙基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例103。
MS m/z(ESI):704.2[M+H]+.
实施例157
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):652.2[M+H]+.
实施例158
N-(2'-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基尼古丁醛
将3-溴-2-甲基苯胺(200mg,0.535mmol)，6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(100mg,0.535mol),Pd(dppf)Cl2DCM络合物(88mg,0.107mmol)和碳酸铯(436mg,1.34mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到标题化合物(50mg,26％)。
MS m/z(ESI):353.2[M+H]+.
第二步：2'-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺
将6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基尼古丁醛(50mg,0.141mmol)和3-氟吖丁啶盐酸(47mg,0.424mmol)溶解于甲醇(7mL)中，加入DIPEA中和后，再加入3滴醋酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(22mg,0.352mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到标题化合物(50mg,86％)。
MS m/z(ESI):412.3[M+H]+.
第三步：甲基5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯
将甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(300mg,1.53mmol)和3-氟吖丁啶盐酸(427mg,3.85mmol)溶解于甲醇(13mL)中，加入DIPEA中和后，再加入6滴醋酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(190mg,3.06mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(340mg,87％)。
MS m/z(ESI):255.2[M+H]+.
第四步：N-(2'-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将2'-氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺(50mg,0.121mmol)和甲基5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(30mg,0.121mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)中，于室温下加入1M的LiHMDS的四氢呋喃溶液(0.43mL,0.43mmol)。反应液于室温搅拌过夜。甲醇淬灭反应后，浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(7.1mg,9％)。
MS m/z(ESI):634.3[M+H]+.
实施例159
N-(2'-氯-3'-((3-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：N-(3-溴-2-氯苯基)-3-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-胺的制备
将(8-((3-溴-2-氯苯基)氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)甲醇(1.58g,4.32mmol)分散于DMF(50mL)中，室温搅拌下加入DMP(2.75g,6.48mmol)，反应液于室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于四氢呋喃(100mL)中，依次加入3-氟吖丁啶盐酸盐(964mg,8.64mmol)和DIPEA(1.43mL,8.64mmol)，反应液室温下搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼***(3.66g,17.28mmol)，继续于室温下搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.02g,56％)。
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
第二步：2-氯-N3-(3-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-3-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-胺(300mg,0.71mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(250mg,1.07mmol)、双环己基膦二氯化钯(58mg,0.071mmol)以及碳酸銫(463mg,1.42mmol)加入到叔丁醇(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(147mg,46％)。
MS m/z(ESI):448.1[M+H]+
第三步：甲基5-(((叔-丁氧基羰基)(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
将甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(250mg,1.275mmol)和2-氨基乙醇(117mg,1.91mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入5滴乙酸，室温搅拌下加入氰基硼***，反应液室温下搅拌反应30分钟，加入DIPEA(0.5mL)，室温搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(500mg,2.3mmol)，反应液室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于四氢呋喃(10mL)中,室温搅拌下依次加入咪唑(174mg,2.55mmol)和TBSCl(384mg,2.55mmol)，反应液室温下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(425mg,73％)。
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+
第四步：N-(2'-氯-3'-((3-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将2-氯-N3-(3-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二胺(100mg,0.223mmol)和甲基5-(((叔-丁氧基羰基)(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(122mg,0.268mmol)分散于干燥甲苯(5mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅拌下加入LiHMDS(1.03mL,1.34mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应18小时，反应液经乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物复溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(2mL)，反应液室温下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(7.5mg,5％)。
MS m/z(ESI):656.2[M+H]+.
实施例160
(R)-N-(2'-氯-3'-((3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
(R)-N-(2'-氯-3'-((3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例159。
MS m/z(ESI):682.2[M+H]+.
实施例161
(R)-N-(2'-氯-3'-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
(R)-N-(2'-氯-3'-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例159。
MS m/z(ESI):731.2[M+H]+.
实施例162
1-((6-((2'-氯-3'-((3-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-
羧酸
1-((6-((2'-氯-3'-((3-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸的制备参照实施例159。
MS m/z(ESI):740.2[M+H]+.
实施例163
N-(2'-氯-3'-((3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)甲基吡啶酰胺
N-(2'-氯-3'-((3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例159。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例164
(R)-N-(2'-氯-3'-((3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
(R)-N-(2'-氯-3'-((3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备参照实施例159。
MS m/z(ESI):705.2[M+H]+.
实施例165
N-(3'-((3-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-((3-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例159。
MS m/z(ESI):799.2[M+H]+.
实施例166
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((3R,4R)-3-氟四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.106mmol)和(3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸(30mg,0.318mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(20mg,0.318mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(13.6mg,17％)。
MS m/z(ESI):763.7[M+H]+.
实施例167
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.106mmol)和trans-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸(48mg,0.318mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入3滴DIPEA中和后，加入4滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(20mg,0.318mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(20.8mg,26％)。
MS m/z(ESI):761.2[M+H]+.
实施例168
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):759.2[M+H]+.
实施例169
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.106mmol)和trans-3-氨基环丁烷-1-醇盐酸(40mg,0.318mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(20mg,0.318mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(15.8mg,21％)。
MS m/z(ESI):731.2[M+H]+.
实施例170
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((cis)-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((cis)-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):731.2[M+H]+.
实施例171
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.106mmol)和2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(45mg,0.424mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(20mg,0.318mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(11.8mg,15％)。
MS m/z(ESI):749.9[M+H]+.
实施例172
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.106mmol)和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸(45mg,0.318mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入3滴DIPEA中和后，加入4滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(20mg,0.318mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(30.2mg,38％)。
MS m/z(ESI):758.9[M+H]+.
实施例173
(R)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(R)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):758.2[M+H]+.
实施例174
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-(((6-恶哌啶-3-基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-(((6-恶哌啶-3-基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):758.2[M+H]+.
实施例175
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((1-乙酰吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((1-乙酰吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):758.2[M+H]+.
实施例176
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2-氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):707.2[M+H]+.
实施例177
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):747.2[M+H]+.
实施例178
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):777.2[M+H]+.
实施例179
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):813.2[M+H]+.
实施例180
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):772.2[M+H]+.
实施例181
5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(70mg,0.106mmol)和N-(吖丁啶-3-基)乙酰胺盐酸(47mg,0.318mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入2滴DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(20mg,0.318mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(25.5mg,32％)。
MS m/z(ESI):758.9[M+H]+.
实施例182
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(35mg,0.053mmol)和吖丁啶-3-基甲醇盐酸(20mg,0.159mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入2滴DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(10mg,0.159mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(1mg,3％)。
MS m/z(ESI):731.7[M+H]+.
实施例183
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):743.2[M+H]+.
实施例184
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-胺的制备
将6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基尼古丁醛(550mg,1.47mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(365mg,3.69mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入5滴醋酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(273mg,4.41mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(460mg,68％)。
MS m/z(ESI):456.3[M+H]+.
第二步：N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺的制备
将3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-胺(456mg,1.00mmol)和甲基4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酸酯(212mg,1.10mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，于室温下加入0.9M的LiHMDS的四氢呋喃溶液(3.3mL,2.97mmol)。反应液于室温搅拌过夜。甲醇淬灭反应后，浓缩，残余物经过快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(400mg,65％)。
MS m/z(ESI):617.3[M+H]+.
第三步：N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-乙烯基甲基吡啶酰胺(400mg,0.649mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(4mL)的混合溶剂中，于室温下依次加入锇酸钾(26mg,0.07mmol)和高碘酸钠(691mg,3.25mmol)。反应液于室温搅拌2小时后，用饱和亚硫酸钠水溶液猝灭。乙酸乙酯萃取后，有机相经过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到标题化合物(350mg,87％)。
MS m/z(ESI):619.8[M+H]+.
第四步：N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(110mg,0.178mmol)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(50mg,0.533mmol)溶解于甲醇(15mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(33mg,0.533mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(43.4mg,35％)。
MS m/z(ESI):694.8[M+H]+.
实施例185
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：甲基(S)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯的制备
将甲基5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(300mg,1.53mmol)和3-氟吖丁啶盐酸(344mg,4.59mmol)溶解于甲醇(15mL)中，加入6滴醋酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(284mg,4.59mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)分离得到标题化合物(291mg,75％)。
MS m/z(ESI):255.2[M+H]+.
第二步：N-((6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噁丁环-3-胺
将6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基尼古丁醛(373mg,1.00mmol)和噁丁环-3-胺(216mg,3.00mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入8滴醋酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(155mg,2.50mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(350mg,81％)。
MS m/z(ESI):430.4[M+H]+.
第三步：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-((6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噁丁环-3-胺(84mg,0.195mmol)和甲基(S)-5-(((2-羟基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(50mg,0.195mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，于室温下加入1.3M的LiHMDS的四氢呋喃溶液(0.9mL,1.17mmol)。反应液于室温搅拌10分钟。加水淬灭反应后，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(3.3mg,3％)。
MS m/z(ESI):652.7[M+H]+.
实施例186
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例185。
MS m/z(ESI):694.2[M+H]+.
实施例187
trans-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(250mg,0.464mmol)和N-(吖丁啶-3-基)乙酰胺盐酸(208mg,1.39mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入DIPEA中和后，加入8滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(86mg,1.39mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(150mg,25％)。
MS m/z(ESI):636.8[M+H]+.
第二步：N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(150mg,0.236mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，于室温下依次加入碳酸氢钠(198mg,2.36mmol)和DMP(150mg,0.354mmol)。所得反应液于室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷稀释后，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩得到标题化合物(150mg,99％)。
MS m/z(ESI):634.7[M+H]+.
第三步：trans-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(50mg,0.079mmol)和trans-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(28mg,0.237mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(15mg,0.237mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(13.2mg,23％)。
MS m/z(ESI):735.7[M+H]+.
实施例188
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-((((3S,4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(80mg,0.126mmol)和1-((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)乙烷-1-酮(60mg,0.378mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(24mg,0.378mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(27.9mg,24％)。
MS m/z(ESI):778.9[M+H]+.
实施例189
(S)-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例187。
MS m/z(ESI):732.2[M+H]+.
实施例190
trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(250mg,0.464mmol)和2-(吖丁啶-3-基)乙酰腈盐酸(183mg,1.39mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入DIPEA中和后，加入8滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(86mg,1.39mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(170mg,60％)。
MS m/z(ESI):618.8[M+H]+.
第二步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(170mg,0.275mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，于室温下依次加入碳酸氢钠(231mg,2.75mmol)和DMP(174mg,0.413mmol)。所得反应液于室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷稀释后，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩得到标题化合物(168mg,99％)。
MS m/z(ESI):616.7[M+H]+.
第三步：trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(90mg,0.146mmol)和trans-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(52mg,0.468mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(27mg,0.437mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(15.7mg,14％)。
MS m/z(ESI):717.7[M+H]+.
实施例191
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-氧基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例190。
MS m/z(ESI):714.2[M+H]+.
实施例192
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((3S,4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((3S,4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例187。
MS m/z(ESI):778.2[M+H]+.
实施例193
trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
第一步：trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(250mg,0.464mmol)和trans-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(163mg,1.39mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入5滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(84.7mg,1.39mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得到标题化合物(230mg,77％)。
MS m/z(ESI):639.5[M+H]+.
第二步：trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(230mg,0.359mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，于室温下加入二氧化锰(625mg,7.19mmol)后,于50摄氏度回流48小时。将反应液冷却，过滤，滤液浓缩后得到标题化合物(160mg,69％)。
MS m/z(ESI):637.7[M+H]+.
第三步：trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
将trans-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(50mg,0.079mmol)和2-氨基-N-甲基-乙酰胺(21mg,0.235mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入3滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(15mg,0.237mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过反相柱层析纯化得到标题化合物(14.7mg,25％)。
MS m/z(ESI):709.4[M+H]+.
实施例194
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例193。
MS m/z(ESI):694.2[M+H]+.
实施例195
5-((((1-氰基环丙基)甲基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((((trans-3-羟基四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-((((1-氰基环丙基)甲基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((((trans-3-羟基四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例193。
MS m/z(ESI):717.2[M+H]+.
实施例196
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基]-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
第一步：2-氯-4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶的制备
将5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶(10g,44.75mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼戊环(8.27g,53.70mmol)、醋酸钯(1.00g,4.48mmol)、三苯基膦(2.35g,8.95mmol)以及碳酸钾(12.37g,89.50mmol)加入到乙腈(40mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，反应体系用干燥氮气保护，加热至40℃搅拌反应3.5小时，加入硅胶减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(5.37g,70％)。
MS m/z(ESI):171.1[M+H]+.
第二步：2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
将2-氯-4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶(5.37g,31.48mmol)溶解于二氧六环(300mL)和水(120mL)的混合溶剂中，室温搅拌下依次加入锇酸钾二水合物(116mg,314.78umol)和高碘酸钠(40.4g,188.87mmol)，反应液室温下搅拌反应1.5小时，减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次经过饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(3.27g,60％)。
MS m/z(ESI):173.1[M+H]+.
第三步：2-(3-溴-2-氯苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
将(3-溴-2-氯-苯基)硼酸(2.08g,8.84mmol)、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-甲醛(1.98g,11.49mmol)、Pd(PPh3)4(1.02g,884.09umol)以及K2CO3(2.44g,17.68mmol)加入到二氧六环(40mL)和水(4mL)的混合溶剂中，反应液用氮气饱和，微波合成仪加热至100℃搅拌反应5.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得(2.0g,69％)。
MS m/z(ESI):327.0[M+H]+.
第四步：2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
将2-(3-溴-2-氯-苯基)-4-甲氧基-嘧啶-5-甲醛(2.59g,7.89mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(3.01g,11.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(644.46mg,789.17umol)以及乙酸钾(1.55g,15.78mmol)加入到二氧六环(100mL)中，反应体系用干燥氮气保护，升温至100℃搅拌反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.55g,52％)。
MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(210mg,0.566mmol)，2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(254mg,0.679mol),Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(50mg,0.06mmol)和碳酸铯(460mg,1.42mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残余物经快速硅胶柱层析分离得到标题化合物(200mg,66％)。
MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
第四步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(200mg,0.372mmol)和吖丁啶-3-基甲醇盐酸盐(183mg,1.48mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(191mg,1.48mmol)，加热至40℃搅拌反应2小时。加入醋酸硼氢化钠(788mg,3.72mmol)后，继续于40℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(166mg,73％)。
MS m/z(ESI):610.2[M+H]+.
第五步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(166mg,0.271mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)中，于室温下依次加入活性二氧化锰(707mg,8.13mmol)，反应液加热至50℃搅拌反应3小时。过滤，减压浓缩滤液得标题化合物(91mg,55％)。
MS m/z(ESI):608.1[M+H]+.
第六步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(91mg,0.15mmol)和反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇(35mg,0.3mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA(39mg,0.3mmol)后，于室温下搅拌2小时。加入醋酸硼氢化钠(318mg,1.5mmol)后，继续搅拌反应30分钟。反应完全后，将反应液浓缩，残余物经过prep-HPLC得到标题化合物(6.6mg,6％)。
MS m/z(ESI):709.2[M+H]+.
实施例197
5-((((3S，4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-((((3S，4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例196。
MS m/z(ESI):752.2[M+H]+.
实施例198
5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-N-(2,2’-二氯-3’-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-N-(2,2’-二氯-3’-(5-((3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例196。
MS m/z(ESI):706.2[M+H]+.
实施例199
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((3S，4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((3S，4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例196。
MS m/z(ESI):805.2[M+H]+.
实施例200
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((2-(甲胺基)-2-氧乙基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((2-(甲胺基)-2-氧乙基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例196。
MS m/z(ESI):710.2[M+H]+.
实施例201
5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-N-(2,2’-二氯-3’-(5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-N-(2,2’-二氯-3’-(5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例196。
MS m/z(ESI):736.2[M+H]+.
实施例202
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯-苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基-吡啶-2--甲酰胺(1.25g,3.36mmol)，5-甲酰基-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈(2.61g,6.73mmol)，碳酸铯(3.29g,10.09mmol)和X-Phos PdG2(264.66mg,336.37umol)加入到反应瓶中，加入二氧六环(50mL)和水(10mL)，反应体系抽真空用氮气保护，加热至100℃搅拌反应6小时，再加入5-甲酰基-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈(1.3g,3.36mmol)和X-PhosPdG2(264.66mg,336.37umol)，继续于100℃搅拌反应17小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物用水稀释，经二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(0.82g,44％)。
MS m/z(ESI):553.1[M+H]+.
第二步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(100mg,0.18mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌下加入DMP(116mg,0.27mmol)，反应液室温搅拌反应20分钟，用二氯甲烷稀释，依次经过饱和硫代硫酸钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):551.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺粗品(0.18mmol)分散于甲醇(10mL)中，加入丝氨醇(49mg,0.54mmol)和DIPEA(0.285mL,1.8mmol)，反应液加热至40℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(381mg,,1.8mmol)，继续于40℃搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题产物(10.8mg,9％)。MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例203
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-7-甲腈(1g,2.93mmol)，1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮(616mg,4.4mmol)和乙酸(176mg,2.93mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(369mg,5.86mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(25mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(1.3g,95％)。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+.
第二步：5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在氮气环境下，将5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(1.3g,2.79mol)，联硼酸频那醇酯(1.42g,5.58mol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(204mg,0.279mol)和乙酸钾(821mg,8.38mol)悬浮于干燥1,4-环氧六环(40mL)溶液中，110℃加热搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(25mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(700mg,49％)。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
第三步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(419mg,1.13mmol)，5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(700mg,1.36mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(86mg,0.113mmol)和碳酸铯(737mg,2.26mmol)悬浮于叔丁醇溶液(20mL)和水(4mL)中，氮气置换三次，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(412mg,54％)。
MS m/z(ESI):677.1[M+H]+.
第四步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(400mg,0.59mmol)和戴斯-马丁氧化剂(376mg,0.89mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(375mg,94％)。
MS m/z(ESI):675.1[M+H]+.
第五步：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(82.9mg,0.123mmol)、丝氨醇(34mg,0.37mmol)和DIPEA(0.06mL,0.37mmol)溶解于甲醇(10mL)中，反应液加热至40℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(261mg,1.23mmol)，继续于40℃搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题产物(17.7mg,19％)。
MS m/z(ESI):750.2[M+H]+.
实施例204
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.044mmol)，trans-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(8mg,0.66mmol)和N,N-DIPEA(6mg,0.044mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(9.4mg,27％)。
MS m/z(ESI):776.2[M+H]+.
实施例205
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((1R，2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((1R，2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):774.2[M+H]+.
实施例206
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.044mmol)，trans-3-氨基环丁烷-1-醇(8mg,0.09mmol)和一滴醋酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mLx 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(11.9mg,36％)。
MS m/z(ESI):746.1[M+H]+.
实施例207
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((cis)-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((cis)-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):746.2[M+H]+.
实施例208
(R)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
将N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.044mmol)，(R)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(10mg,0.088mmol)和一滴醋酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(15.3mg,45％)。
MS m/z(ESI):773.1[M+H]+.
实施例209
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-(((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-(((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):773.2[M+H]+.
实施例210
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((2-氰基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((2-氰基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):729.2[M+H]+.
实施例211
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((1-氰基环丙基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((((1-氰基环丙基)甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):755.2[M+H]+.
实施例212
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):758.2[M+H]+.
实施例213
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):792.2[M+H]+.
实施例214
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):792.2[M+H]+.
实施例215
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):762.2[M+H]+.
实施例216
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例203。
MS m/z(ESI):828.2[M+H]+.
实施例217
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
第一步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(783mg,1.42mmol)和2-(吖丁啶-3-基)乙酰腈盐酸盐(376mg,2.83mmol)和溶解于1,2-二氯乙烷(50mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(183mg,1.42mmol,247uL)，反应液加热至50℃搅拌反应小时，加入醋酸硼氢化钠(300mg,1.42mmol)，室温搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶剂于乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶剂洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(431mg,48％)。
MS m/z(ESI):633.2[M+H]+.
第二步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(431mg,680.78umol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入DMP(433mg,1.02mmol)，反应液室温搅拌反应20分钟，反应液用二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(400mg,93％)。
MS m/z(ESI):631.2[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(50mg,79.23umol)trans-4-氨基四氢吡喃-3-醇(18.6mg,158.46umol)溶解于甲醇(3mL)和1,2-二氯乙烷(1mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(20.5mg,158.46umol,28uL)，反应液室温下搅拌反应过夜，加入醋酸硼氢化钠(168mg,792.3umol)，反应液继续于室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物依次经过制备TLC和prep-HPLC分离得标题产物(25.1mg,40％)。
MS m/z(ESI):732.2[M+H]+.
实施例218
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例217。
MS m/z(ESI):729.2[M+H]+.
实施例219
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例217。
MS m/z(ESI):729.2[M+H]+.
实施例220
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2-羟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((2-羟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例217。
MS m/z(ESI):676.2[M+H]+.
实施例221
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：N-(1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰胺的制备
将5-甲酰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(1g,2.58mmol)，N-(吖丁啶-3-基)乙酰胺(441mg,3.86mmol)和N,N-DIPEA(333mg,2.58mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌1小时。然后加入醋酸硼氢化钠(1.09g,5.15mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(25mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(825mg,66％)。
MS m/z(ESI):487.1[M+H]+.
第二步：N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(500mg,1.35mmol)，N-(1-((7-氰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)乙酰胺(785mg,1.61mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(101mg,0.135mmol)和碳酸铯(877mg,2.7mmol)悬浮于叔丁醇溶液(20mL)和水(4mL)中，氮气置换三次，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(390mg,45％)。
MS m/z(ESI):651.1[M+H]+.
第三步：N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(390mg,0.6mmol)和戴斯-马丁氧化剂(381mg,0.9mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(350mg,90％)。
MS m/z(ESI):649.1[M+H]+.
第四步：N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.046mmol)，trans-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(11mg,0.092mmol)和N,N-DIPEA(6mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(12.2mg,35％)。
MS m/z(ESI):750.2[M+H]+.
实施例222
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):720.2[M+H]+.
实施例223
(R)-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(R)-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):747.2[M+H]+.
实施例224
(S)-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):747.2[M+H]+.
实施例225
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):694.2[M+H]+.
实施例226
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺
第一步：5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将5-甲酰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(1g,2.58mmol)，trans-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(453mg,3.86mmol)和N,N-DIPEA(333mg,2.58mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌1小时。然后加入醋酸硼氢化钠(1.09g,5.15mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(25mLx 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(562mg,45％)。
MS m/z(ESI):490.1[M+H]+.
第二步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(426mg,1.15mmol)，5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(562mg,1.15mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(86mg,0.115mmol)和碳酸铯(748mg,2.3mmol)悬浮于叔丁醇溶液(20mL)和水(4mL)中，氮气置换三次，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(351mg,47％)。
MS m/z(ESI):654.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(350mg,0.535mmol)和二氧化锰(1.4g,16mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，50℃回流搅拌反应过夜。反应结束后，过滤浓缩反应液得到标题化合物(152mg,44％)。
MS m/z(ESI):652.1[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(25mg,0.038mmol)，2-氨基-N-甲基乙酰胺(5mg,0.058mmol)和一滴醋酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(5.2mg,19％)。
MS m/z(ESI):724.1[M+H]+.
实施例227
5-((((3S，4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-((((3S，4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例226。
MS m/z(ESI):796.2[M+H]+.
实施例228
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例226。
MS m/z(ESI):709.2[M+H]+.
实施例229
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((2-氰基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((2-氰基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例226。
MS m/z(ESI):706.2[M+H]+.
实施例230
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例226。
MS m/z(ESI):765.2[M+H]+.
实施例231
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸的制备参照实施例226。
MS m/z(ESI):751.2[M+H]+.
实施例232
(S)-1-((6-((3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
将N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.046mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(18mg,0.138mmol)和N,N-DIPEA(6mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(18.4mg,52％)。
MS m/z(ESI):762.2[M+H]+.
实施例233
乙基(S)-1-((6-((3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
将N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,0.046mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(22mg,0.138mmol)和N,N-DIPEA(6mg,0.046mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(4.8mg,13％)。
MS m/z(ESI):790.2[M+H]+.
实施例234
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸的制备参照实施例217。
MS m/z(ESI):744.2[M+H]+.
实施例235
N-(3'-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈的制备
将5-(羟甲基)-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈(2.16g,5.54mmol)分散于二氯甲烷(150mL)中，室温搅拌下加入DMP(3.52g,8.30mmol)，反应液于室温下搅拌反应20分钟，减压浓缩除去溶剂，将粗品分散于1,2-二氯乙烷(150mL)中，室温搅拌下依次加入DIPEA(1.43g,11.08mmol,1.93mL)和1-哌嗪-1-基乙酮(1.42g,11.08mmol)，反应液加热至50℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(7.04g,33.24mmol)，再于50℃下搅拌反应0.5小时，冷却至室温，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析得标题产物(2.0g,72％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+.
第二步：N-(3'-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯-苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(800mg,2.15mmol)5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈(1.4g,2.8mmol)、双(二环己基膦二茂铁)二氯化钯(162mg,215umol)和碳酸铯(1.4g,4.31mmol)加入到叔丁醇(40mL)和水(8mL)的混合溶剂中，反应液抽真空用氮气保护，加热至100℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析得标题化合物(1.05g,73％)。
MS m/z(ESI):665.2[M+H]+.
第三步：N-(3'-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(1.05g,1.58mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌下加入DMP(669.56mg,1.58mmol)，反应液于室温下搅拌反应1小时，加入二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(731mg,70％)。
MS m/z(ESI):663.2[M+H]+.
第四步：N-(3'-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3'-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(40mg,60.32umol)和2-氨基乙醇(7.37mg,120.64umol)混合于甲醇(4mL)中，加入DIPEA(24mg,181umol)，反应液室温搅拌反应1小时，加入醋酸硼氢化钠(76.71mg,361.93umol)，反应液继续于室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经制备硅胶分离(DCM-MeOH＝20：1)，产物条带溶出后经ODS-Flash柱层析分离得标题化合物(19.2mg,44％)。
MS m/z(ESI):708.3[M+H]+.
实施例236
(S)-N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((6-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((6-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):761.2[M+H]+.
实施例237
(R)-N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((1-乙酰吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
(R)-N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((1-乙酰吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):795.2[M+H]+.
实施例238
5-((1-乙酰吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-((1-乙酰吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):761.2[M+H]+.
实施例239
N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):734.2[M+H]+.
实施例240
N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):754.2[M+H]+.
实施例241
N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺
N-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)氨基)甲基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例235。
MS m/z(ESI):797.2[M+H]+.
实施例242
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺
第一步：5-[[4-氟-4-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈的制备
将5-(羟甲基)-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈(2.0g,5.13mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)，室温搅拌下加入DMP(3.26g,7.69mmol)，反应液室温下搅拌反应20分钟，过硅胶垫，硅胶层经乙酸乙酯洗涤，收集滤液，减压浓缩得粗品。
将粗品和(4-氟-4-哌啶基)甲醇盐酸盐(1.74g,10.26mmol)加入到1,2-二氯乙烷(80mL)和甲醇(80mL)的混合溶剂中，加入DIPEA(1.99g,15.39mmol,2.68mL)，反应液加热到50℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(10.87g,51.29mmol)，继续于50℃搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.48g,57％)。
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
第二步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯-苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(1.0g,2.69mmol)、5-[[4-氟-4-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈(1.50g,2.96mmol)、双(二环己基膦二茂铁)二氯化钯(203.17mg,269.10umol)和碳酸铯(1.75g,5.38mmol)加入到叔丁醇(40mL)和水(8mL)的混合溶剂中，反应液抽真空用氮气保护，加热至100℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析得标题化合物(784mg,43％)。
MS m/z(ESI):670.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(784mg,1.17mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入活性二氧化锰(3.05g,35.10mmol)，反应液加热至50℃搅拌反应3小时，过滤，滤渣经二氯甲烷洗涤，收集率液减压浓缩得标题产物(134mg,17％)。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((trans-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲酰基-4-甲氧基甲基吡啶酰胺(30mg,44.90umol)和trans-4-氨基四氢吡喃-3-醇(10.52mg,89.81umol)溶解于甲醇(10mL)中，室温下搅拌反应16小时，加入醋酸硼氢化钠(95.17mg,449.03umol)，反应液继续于室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于水和DMF中经ODS-Flash柱层析分离得到标题化合物(19mg,55％)。
MS m/z(ESI):769.1[M+H]+.
实施例243
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基]-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基]-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(((trans-3-羟基环丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例242。
MS m/z(ESI):759.2[M+H]+.
实施例244
5-((1-乙酰吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-((1-乙酰吖丁啶-3-基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例242。
MS m/z(ESI):786.2[M+H]+.
实施例245
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基]-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基]-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶酰胺的制备参照实施例242。
MS m/z(ESI):745.2[M+H]+.
实施例246
5-(((2-氰基乙基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺
5-(((2-氰基乙基)氨基)甲基)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶酰胺的制备参照实施例242。
MS m/z(ESI):742.2[M+H]+.
实施例247
乙基(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯
第一步：乙基(S)-1-[[6-[(3-溴-2-氯-苯基)氨基甲酰]-4-甲氧基-3-吡啶基]甲基]哌啶-2-羧酸酯的制备
将N-(3-溴-2-氯-苯基)-5-(羟甲基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(1.54g,4.14mmol)和四溴化碳(2.75g,8.29mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中，反应液冰水浴冷却至0℃，在干燥氮气保护下加入三苯基膦(1.63g,6.22mmol)，反应混合液转移至室温搅拌反应1小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于DMF(40mL)中，依次加入乙基(S)-哌啶-2-羧酸酯盐酸盐(803mg,4.14mmol,)和碳酸铯(6.75g,20.7mmol)，反应液在干燥氮气保护下升温至60℃搅拌反应14小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.7g,80％)。
MS m/z(ESI):510.1[M+H]+.
第二步：乙基-(S)-1-[[6-[[2-氯-3-[3-[7-氰基-5-(羟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-苯基]苯基]氨基甲酰]-4-甲氧基-3-吡啶基]甲基]哌啶-2-羧酸酯的制备
将乙基(S)-1-[[6-[(3-溴-2-氯-苯基)氨基甲酰]-4-甲氧基-3-吡啶基]甲基]哌啶-2-羧酸酯(2.37g,4.64mmol)，5-(羟甲基)-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-7-甲腈(2.72g,6.96mmol)和双环己基膦二茂铁二氯化钯(351mg,463.97μmol)分散于二氧六环(30mL)中，反应体系用氮气保护，加入碳酸铯(3.02g,9.28mmol)的水(3mL)溶液，反应体系用的氮气置换，加热至90℃搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.3g,40％)。
MS m/z(ESI):694.2[M+H]+.
第三步：乙基(S)-1-((6-((2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸酯的制备
将乙基-(S)-1-[[6-[[2-氯-3-[3-[7-氰基-5-(羟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2-甲基-苯基]苯基]氨基甲酰]-4-甲氧基-3-吡啶基]甲基]哌啶-2-羧酸酯(1.3g,1.87mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，室温搅拌下依次加入碳酸氢钠(3.15g,37.45mmol)和Dess-Martin氧化剂(2.38g,5.62mmol)，室温搅拌反应30分钟，反应液用二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于DMF(30mL)和甲醇(30mL)的混合溶剂中，依次加入3-(氟甲基)吖丁啶-3-醇(1.33g,3.75mmol,2.2个三氟乙酸盐)和二异丙基乙胺(1.21g,9.36mmol,1.63mL)，室温搅拌均匀后加入乙酸(0.1mL)，反应液室温搅拌2小时后加入氰基硼氢化钠(353mg,5.62mmol)，反应混合液室温搅拌4小时，减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余物经饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液稀释，二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得产物粗品,粗品经prep-HPLC分离得标题化合物(308mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),8.72(d,J＝7.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.27(d,J＝7.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.44(dt,J＝17.2,7.8Hz,3H),7.05(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.59(d,J＝47.4Hz,2H),4.28-4.12(m,2H),3.97(s,3H),3.94(s,2H),3.76(q,J＝15.3Hz,2H),3.64(d,J＝8.3Hz,2H),3.37(s,2H),3.25(s,1H),3.06-2.97(m,1H),2.56(s,3H),2.34-2.24(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.60(s,3H),1.40(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI):781.3[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1：本发明化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制的活性。
实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或Rainin公司；
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：
Binding Domain diluent buffer购自Cisbio公司，货号为62DLBDDF；
MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold购自Cisbio公司，货号为61HI2KLA；
PAb Anti Human IgG-XL665购自Cisbio公司，货号为61HFCXLB；
PD-L1-His蛋白购自Abcam公司，货号为ab167713；
PD-1-Fc蛋白购自R&D公司，货号为1086-PD；
Detection buffer购自Cisbio公司，货号为62SDBRDD；
384孔板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
实验方法：为了测试化合物对人PD-1/PD-L1结合的抑制活性，本实验采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对人PD-1/PD-L1结合的抑制作用，并得出化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
本实验在384孔板中进行，总反应体系为20μL，将化合物使用实验缓冲液BindingDomain diluent buffer(Cisbio#62DLBDDF)稀释成不同的浓度(10μM或1μM起始，3倍稀释，11个剂量)，将PD-L1-His蛋白(19～238氨基酸)(Abcam#ab167713)用实验缓冲液稀释为10nM，将PD-1-Fc蛋白(25～167氨基酸)(R&D#1086-PD)用实验缓冲液稀释为20nM，将化合物、PD-L1蛋白以及PD-1蛋白分别加入到384孔板中，总体积为10μL，放入离心机1000rpm离心1分钟混合均匀，室温孵育反应60分钟，每孔加入10μL使用HTRF Detection buffer稀释的MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold(Cisbio#61HI2KLA)以及PAb Anti Human IgG-XL665(Cisbio#61HFCXLB)混合溶液，放入离心机1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应3小时或者4℃反应过夜，放入酶标仪(BioTek Synergy H1)进行读数，激发波长为340nm，发射波长为620nm及665nm。
实验数据处理方法：
计算620nm及665nm下荧光读数的比值(665nm/620nm)，并计算抑制率，将化合物浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC50值，如下表1所示。
表1化合物对人PD-1/PD-L1结合的IC50值
实验结论：本发明的实施例化合物在PD-1/PD-L1抑制试验中，显示出良好结合抑制活性。
测试例2、本发明化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1蛋白内吞活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1内吞的活性。
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或Rainin公司；
流式细胞仪购自Beckman Coulter，型号为DxFlex。
实验试剂：
PE Mouse Anti-Human CD274抗体购自BD Pharmingen公司，货号为557924；
BSA购自Sigma公司，货号为B2064-100G；
PBS购自Gibco公司，货号为10010049；
24孔板购自Corning公司，货号为3526。
实验方法：为了测试化合物诱导PD-L1内吞的活性，本实验通过用荧光标记的抗PD-L1抗体检测肿瘤细胞表面PD-L1的变化程度来测试化合物诱导PD-L1内吞的活性，并得出化合物诱导PD-L1蛋白内吞活性的IC50。
具体实验操作如下：
收集高表达hPD-L1的小鼠结肠癌细胞MC38-hPDL1，调节成合适的密度铺于24孔板，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜。将化合物使用培养基配制成不同的浓度后加入到24孔板中，并设置溶媒对照孔，放入37℃，5％CO2培养箱中孵育16小时后取出24孔板，收集板内不同处理的MC38-hPDL1细胞，使用FACS buffer(含0.5％BSA的PBS)洗涤一遍后，用FACSbuffer将细胞配制成合适的密度，加入PE Mouse Anti-Human CD274抗体(BD Pharmingen#557924)，室温摇床避光孵育30分钟，将细胞使用FACS buffer洗涤两次后，使用100μL PBS重悬，使用流式细胞仪检测细胞表面的荧光信号，设置同型对照为阴性对照。
实验数据处理方法：
用不同处理组的荧光信号计算化合物的内吞率，并将化合物浓度以及内吞率使用GraphPad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC50值，如表2所示。
表2化合物在肿瘤细胞表面PD-L1的最大内吞率及IC50值
实验结论：本发明所示的化合物能够很好的诱导肿瘤细胞表面PD-L1的内吞。
测试例3、本发明化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制作用
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制作用。
实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或Rainin公司；
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：
CHO-PDL1细胞及NFAT-luc2/PD1Jurkat细胞来源于Promega公司，货号为J1252；
RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；
FBS购自Gibco公司，货号为10091148；
One-Glo试剂购自Promega公司，货号为E6120；
96孔板购自Corning公司，货号为3610。
实验方法：本实验中包含两株稳转细胞株，稳转了PD-L1的CHO-K1细胞以及稳转了PD-1以及NFAT荧光素酶报告基因的Jurkat细胞，化合物与两株细胞共孵育后，由于其对PD-1/PD-L1通路的抑制作用使Jurkat细胞的激活程度发生变化，从而使Jurkat细胞中下游的报告基因NFAT水平发生变化，通过检测荧光素酶的信号值来表征NFAT的水平，以此表征测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1通路的抑制作用。
具体实验操作如下：
培养CHO-PDL1细胞(Promega,#J1252)至合适的细胞密度，消化后使用完全培养基重悬为合适密度的细胞悬液，每孔100μL铺于96孔板(Corning,#3610)，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁培养过夜，使用分析培养基(RPMI 1640+2％FBS,RPMI 1640货号为Gibco,#22400089，FBS货号为Gibco,#10091148)配制不同浓度的化合物溶液，收集NFAT-luc2/PD1Jurkat细胞(Promega,#J1252)，使用分析培养基重悬为合适的细胞密度。吸去CHO-PDL1细胞培养板的上清，加入40μL配制好的化合物溶液以及40μL重悬的NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞，放入37℃，5％CO2培养箱孵育6小时，取出细胞板，每孔加入40μL One-Glo试剂(Promega,#E6120)，振荡混匀后室温避光孵育10分钟，放入酶标仪中使用发光程序读取细胞板的发光值。
实验数据处理方法：
根据化合物浓度以及发光信号值拟合EC50值，并计算每个化合物相对于未加药组信号值的最大诱导倍数，具体如表3所示。
表3化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞EC50及化合物相对于未加药组信号值的最大诱导倍数
实验结论：本发明的实施例化合物在对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制试验中，显示出较好的抑制活性。
测试例4、本发明化合物结合提升PD-L1蛋白稳定性(熔解温度)的测定
实验目的：测试化合物提升PD-L1蛋白稳定性，使蛋白熔解温度上升的能力。
实验仪器：定量PCR仪(Quantstudio6 Flex)购自Life公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司。
实验试剂：Protein Thermal ShiftTMDye Kit购自Thermofisher公司，货号为4461146；PD-L1蛋白购自Acro Biosystems公司，货号为PD1-H5229；HEPES,1M BufferSolution购自Thermofisher公司，货号为15630080；NaCl购自国药集团化学试剂有限公司，货号为10019318。
实验方法：本实验通过thermal shift方法测试化合物结合前后PD-L1蛋白熔解温度(Tm)的变化程度来表征化合物提升PD-L1蛋白稳定性的能力从而表现化合物与PD-L1蛋白的结合能力。
具体实验操作如下：
配制含10μM HEPES、SYPRO Orange和150mM NaCl的溶液作为实验缓冲液，并加入终浓度为2μM的人PD-L1蛋白。将以上反应混合物分装到8联排PCR管中，每管19.5μL，分别加入0.5μL的测试化合物或者DMSO，则总反应体系为20μL，化合物终浓度为10μM，并设置2.5％DMSO为溶媒对照。将PCR管放入PCR仪中，选取melt curve功能检测不同处理组中PD-L1蛋白的熔解温度(从25℃加热至95℃,0.03℃/s)。
实验数据处理方法：
将PCR仪实验数据文件导入至thermal shift软件，得出每个处理组的熔解温度(Tm)，并减去DMSO溶媒对照组的Tm，得到熔解温度的变化值(ΔTm)，如下表所示：
表4化合物的熔解温度的变化值
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对提升PD-L1蛋白熔解温度的试验中显示提升PD-L1蛋白稳定性的能力。
测试例5、本发明化合物对NFAT-luc2/PD1Jurkat细胞以及MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用
实验目的：测试化合物对NFAT-luc2/PD1Jurkat细胞以及MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；FBS购自Gibco公司，货号为10091148；PBS购自Gibco公司，货号为10010049；Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573；细胞培养板购自Corning公司，货号为3610。
实验方法：
培养细胞至合适的融合度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，如下表所示：
表5化合物的体外细胞毒性作用
实验结论：
通过以上结果可知，本发明所示的化合物对NFAT-luc2/PD1 Jurkat以及MC38-hPDL1细胞的毒性作用较弱。
测试例6、hERG钾离子通道抑制活性测试
1.细胞准备
1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS洗一遍，然后加入3mL Detachin消化。
1.2待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×106/mL。
2.溶液配制：细胞内液和外液的组成成分如下表所示：
3.电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μMCisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.化合物准备
4.1将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释，取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL细胞外液，500倍稀释至40μM，然后在含0.2％DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
4.2最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。
4.3最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
5.数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
6.质量控制
环境：湿度20～50％，温度22～25℃
试剂：所用实验试剂购买于Sigma公司，纯度>98％
报告中的实验数据必须满足以下标准：
全细胞封接阻抗>100MΩ
尾电流幅度>400pA
药理学参数：
多浓度Cisapride对hERG通道的抑制效应设为阳性对照。
7.实验结果：
表6：本发明实施例在多浓度对hERG电流的抑制结果
| 实施例编号 | hERG(μM) |
| 1 | ＞3 |
| 22 | ＞3 |
| 23 | ＞1 |
| 28 | ＞3 |
8.实验结论：
药物对于心脏hERG钾离子通道的抑制是药物导致QT延长综合症的主要原因。从实验结果可以看出，本发明实施例化合物对于心脏hERG钾离子通道没有明显抑制作用，可以避免高剂量时的心脏毒副作用。
测试例7、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
称取5g羟乙基纤维素(HEC，CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶于1000mL纯净水，加入10g Tween80。混合均匀成澄清溶液。
2.4给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表7：
表7小鼠药代实验结果
4.实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例8、MC38-hPDL1移植瘤模型上对肿瘤的抑制实验
1.实验目的：
评价受试化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤的抗肿瘤活性。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
超净工作台(BSC-1300II A2，上海***实业有限公司医疗设备厂)；
CO2培养箱(311，Thermo)；
离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)；
全自动细胞计数仪(Countess II，Life)；
移液器(10-20μL，Eppendorf)；
显微镜(TS100，尼康)；
游标卡尺(500-196，日本三丰)；
细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)。
2.2试剂：
DMEM(11995-065，Gibco)；
胎牛血清(FBS)(10099-141，Gibco)；
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验操作：
从细胞库中取出MC38-hPDL1细胞，复苏后加入DMEM培养基中(DMEM+10％FBS)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)，待细胞数量扩增到体内接种所需数量时，收集MC38-hPDL1细胞。用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度1×106/mL)，置于冰盒中待用。
使用6-8周龄雌性C57小鼠，体重约为18-22克。小鼠饲养于SPF级动物房中，单笼饲养，每笼4-5只小鼠。所有的笼子、垫料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由饮食、饮水。实验开始前用一次性大小鼠通用耳标标记C57小鼠，接种前用75％酒精消毒接种部位皮肤，每只小鼠在右后背皮下接种0.1mL(含1*105个细胞)MC38-hPDL1细胞。当肿瘤体积达到40-180mm3时开始分组给药。每周测量肿瘤体积、称量小鼠体重各2次，并计算肿瘤TGI(％)。
4.数据处理：
肿瘤体积(mm3)，计算公式为：V＝0.5*D*d*d，其中D和d分别是肿瘤的长径和短径。
TGI(％)的计算：
当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％；
当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
5.实验结果：
试验结果如下表8：
表8化合物的移植瘤小鼠药效参数
6.试验结论
以上数据显示：本发明实施例化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤具有较强的抑制作用。
Claims (20)
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-、-(CH2)n1NRaaS(O)n2-或-(CH2)n1C(O)NRaa-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、-(CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRddRee)n4-、-(CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3P(O)Rdd-、-(CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n3NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n5Rgg、-(CH2)n5(CRkkRjj)n6Rgg、-(CH2)n5NRkkRjj、-(CH2)n5NRggCRiiRkkRjj、(CH2)n5(CRkkRjj)n6C(O)ORgg、-(CH2)n5C(O)O(CRkkRjj)n6OC(O)Rgg、-(CH2)n5CRgg＝CRkkRjj、-(CH2)n5ORgg、-(CH2)n5SRgg、-(CH2)n5C(O)Rgg、-(CH2)n5C(O)ORgg、-(CH2)n5S(O)n6Rgg、-(CH2)n5NRggC(O)Rkk或-(CH2)n5C(O)NRkkRjj，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rii、Rgg、Rkk和Rjj各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rii、Rgg、Rkk和Rjj中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
z为0～6的整数；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数；
n3为0～3的整数；
n4为0～3的整数；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基；
优选5-10元杂芳基、5-6元杂芳基并C6-10芳基或5-6元杂芳基并5-6元杂芳基；
更优选
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3烷基；
更优选氢、氰基或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素或C1-3烷基；
更优选氯或甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素或C1-3烷基；
更优选氯或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
其中：
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
更优选如下基团：
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3OC(O)Rd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3NRdCHReRf、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4C(O)ORf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf、-(CH2)m3CRd＝CReRf、-(CH2)m3SRd、-(CH2)m3S(O)m4Rd、-(CH2)m3NRdC(O)Re或-(CH2)m3C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、羟基或C1-6烷基；
更优选氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基或异丙基；
Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数；
m3为0～3的整数；且
m4为0～3的整数。
7.根据权利要求1或6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(III)所示：
其中：
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、C3-8环烷基或C1-6烷氧基；
更优选氢、环丙基、甲氧基或乙氧基；
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n5Rgg或-(CH2)n5NRkkRjj；
更优选
Rgg、Rkk和Rjj各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m5Rg、-(CH2)m5ORg、-(CH2)m5C(O)Rg、-(CH2)m5C(O)ORg、-(CH2)m5NRgRk、-(CH2)m5SRg、-(CH2)m5S(O)m6Rg、-(CH2)m5NRgC(O)Rk和-(CH2)m5C(O)NRgRk中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rgg、Rkk和Rjj中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rg和Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
m5为0～3的整数；且
m6为0～2的整数。
8.根据权利要求1或7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(IV)所示：
9.根据权利要求1或7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(V)所示：
10.根据权利要求6-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选3-10元杂环基或5-10元杂芳基；更优选如下基团：
11.根据权利要求6-10任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3OC(O)Rd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3NRdCHReRf、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4C(O)ORf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf、-(CH2)m3CRd＝CReRf、-(CH2)m3SRd、-(CH2)m3S(O)m4Rd、-(CH2)m3NRdC(O)Re或-(CH2)m3C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3OC(O)Rd、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf或-(CH2)m3NRdC(O)Re；
更优选-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-CH3、-CH2 CH3、-CH(CH3)2、＝O、-OCH3、-CH2F、-CH2OH、-CH2CN、-COOH、-C(O)CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2OC(O)CH(CH3)2或-NHC(O)CH3；
Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～3的整数；
m3为0～2的整数；且
m4为0～2的整数。
12.根据权利要求7-11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n5Rgg或-(CH2)n5NRkkRjj；
更优选-(CH2)n5NHRjj；
最优选以下取代基：
Rgg、Rkk和Rjj各自独立地选自各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m5Rg、-(CH2)m5ORg、-(CH2)m5C(O)Rg、-(CH2)m5C(O)ORg、-(CH2)m5C(O)O(CH2)m6OC(O)Rg-(CH2)m5OC(O)Rg、-(CH2)m5NRgRk、-(CH2)m5SRg、-(CH2)m5S(O)m6Rg、-(CH2)m5NRgC(O)Rk和-(CH2)m5C(O)NRgRk中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rgg、Rkk和Rjj中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rg和Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
m5为0～3的整数；且
m6为0～2的整数。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体化合物的结构如下：
14.一种制备权利要求1-13任一项所述通式的中间体，其结构如通式(VI)、(X)、(IX)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示的化合物：
其中R6、R7、R2、R1、R3、R4、L1、L2、环A、环B、x和y同权利要求1-13任一项所述；
Ha为卤素；优选为溴。
15.根据权利要求14所述的中间体，其特征在于，如下所示的化合物：
16.一种如权利要求7所述的通式(III)化合物的制备方法，其特征在于：
在还原剂的作用下，将式(VII)化合物和式(VIII)化合物进行缩合反应得到通式(III)化合物，
其中：
L1为键；
L2为亚甲基；
还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠或氯化亚锡；
或，将RggH和通式(XI)所示化合物进行反应得到通式(III)化合物，
其中：R7为-CH2Rgg；Rgg同权利要求7或12所述；
或，将通式(XV)所示化合物和通式(XIV)所示化合物反应得到通式(III)化合物，
其中：
R8为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；优选为甲基或乙基。
17.根据权利要求16所述的通式(III)化合物的制备方法，其特征在于，在催化剂和碱的作用下，将式(IX)化合物和式(X)化合物进行偶联反应得到式(VI)化合物，
其中：Ha为卤素，优选为溴；
催化剂优选为双环己基膦二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯或[1,1’双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
碱优选为碳酸盐；更优选为碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾；
或，在氧化剂的作用下，将通式(XII)化合物进行反应得到通式(IX)化合物，
所述的氧化剂优选自高锰酸钾、臭氧、高碘酸、重铬酸钾、高铁盐、硝基苯磺酸、锇酸钾二水合物和高碘酸钠。
18.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～13任一项所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
19.根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求18所述的药物组合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂药物中的应用。
20.根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病药物中的应用；其中所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、***性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病包括类风湿关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性***病、自身免疫性溶血性贫血。
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|---|---|---|---|---|
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