CN104610360A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮的制备，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成，替诺福韦水合物的合成、精制以及除水，富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成。通过替诺福韦进行除水和碱溶酸析的方式对相应产物进行精制以及对目标产物进行检测，利于后续步骤中的反应和分离纯化过程，提高了产物的纯度和收率，本发明的技术方案操作简单，所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，反应过程产生的三废少，利于环境的保护。

Description

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于艾滋病和乙肝治疗领域的医药原料富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法。

背景技术：

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型口服广谱抗病毒药，是一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，是美国Gilead sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(nucleotide reversetranscriptase inhibitors，NtRTIs)，化学名为5-(((1R)-2(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基)甲基)-2，4，6，8-四氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐，通用名称tenofovirdisoproxil fumarate，由美国Gilead Sciences公司研发，商品名为Viread，富马酸替诺福韦二吡呋酯是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，其重要性也被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。

在中国专利CN101279987A中，公开了一种泰诺福韦生产工艺，得到的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，反应体系中物料混合不均一，导致原料(R)-1，2-丙二醇反应效果比较差，影响产品的收率和纯度，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成中，反应完全后直接加入溶剂进行析晶，导致本步的收率偏低。

在中国专利CN101574356A中，公开了一种泰诺福韦药用盐及其制剂，其中公开了以(R)-乳酸乙酯为起始原料合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的路线，该条路线合成反应条件比较温和，但是该路线用到保护和脱保护的工艺，增加合成路线的步骤，降低了最终富马酸替诺福韦二吡呋酯的总收率。

在中国专利CN103880884A中，公开了一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，替诺福韦酯中含有部分结晶水，影响后续步骤的酯化过程。

发明内容：

为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度和收率，能满足工业化大生产的需要。

发明人从经济角度出发，采用原料价格低廉的(R)-1，2-丙二醇作为起始原料，并与碳酸酯、催化剂反应制得(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮。

发明人为了提高(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤收率和纯度，调整了(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮与腺嘌呤的比例，形成了稳定的反应体系，保证反应充分的进行，提高了(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤收率和纯度。

进一步的，在富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成中，进行酯化反应之后，富马酸替诺福韦二吡呋酯的收率很低，发明人意识到可能是替诺福韦所含结晶水不利于酯化反应的进行，因此发明人对替诺福韦进行除水，结果富马酸替诺福韦二吡呋酯收率明显提高，纯度也明显提高。

本申请发明人通过大量的实验，不断的摸索，通过六个步骤实现富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备和纯化，所采用的技术方案为：先通过(R)-1，2-丙二醇制得(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮；在碱性条件下与腺嘌呤、N，N-二甲基甲酰胺混合，精制干燥得(R)-9-(2-羟丙基)；再将(R)-9-(2-羟丙基)与金属醇盐和N，N-二甲基甲酰胺反应制得(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；所得的(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤与三甲基溴硅烷反应生成替诺福韦，并对替诺福韦进行除水，加入异丙醇、富马酸和二氯甲烷最终的产物是富马酸替诺福韦二吡呋酯。

合成路线如下：

具体工艺步骤如下：

(1)(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮的制备

将(R)-1，2-丙二醇、催化剂、碳酸酯溶于溶剂中搅拌，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得产物(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮；

(2)(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成

将(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、腺嘌呤、碱性催化剂，加入至N，N-二甲基甲酰胺，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤；

(3)(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤的合成

(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和N，N-二甲基甲酰胺，滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，薄层色谱法检测反应完全后，调节pH至6.0-7.0，蒸除溶剂，然后加入二氯甲烷，得(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；

(4)替诺福韦水合物的合成

(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤溶于乙腈中，加入三甲基溴硅烷，薄层色谱法检测反应完全后，浓缩至干并加水溶解，下层液体用碱性试剂调节pH至2.8-3.8，滤饼加入适量的纯化水，再用碱性试剂调节pH至5.0-6.0，然后抽滤，滤液用酸性试剂调节pH至3.0-4.0，得到(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，即替诺福韦水合物粗品；

(5)替诺福韦的精制、除水

将替诺福韦水合物粗品，适量的纯化水溶解加热至全溶，滴加适量的有机溶剂，析晶干燥后得替诺福韦水合物纯品，将所得替诺福韦水合物纯品加入适量的烃类溶剂，采用加热回流的方式对替诺福韦水合物纯品进行除水，得替诺福韦精品；

(6)富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成

将替诺福韦精品加入N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂、氯甲基碳酸异丙酯反应，抽滤干燥得替诺福韦二吡呋酯，再加入异丙醇和富马酸，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。

上述步骤(1)(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮制备中，所用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇，优选为为无水甲醇；所用的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选为甲醇钠；所用的碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种，优选为为碳酸二甲酯。

上述步骤(2)(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成：所用的碱性催化剂为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；所述的腺嘌呤与(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮比例为3：2.4-3.0。

上述步骤(3)(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤的合成：所用的金属醇盐为C1-C4的碱土金属醇盐化合物；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1：0.6-1.5，优选为1：1。

上述步骤(4)替诺福韦水合物的合成：所用的碱性试剂为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，优选为甲醇钠；所用的酸性试剂为盐酸、醋酸、硫酸中的一种，优选为盐酸。

上述步骤(5)替诺福韦的精制、除水：所用的有机溶剂为戊烷、甲酸、乙酸、***、丙酮、乙酸丁酯、三丁甲基***、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，优选为丙酮；所用的烃类溶剂为苯、甲苯、正己烷、环己烷、环庚烷、环辛烷中的一种，优选为环辛烷。

上述步骤(6)富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成：所用的缚酸剂为乙二胺，三乙胺，2-甲基吡啶中的一种，优选为二乙胺。

本发明与现有技术相比的优点在于：

(1)在(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成的开始过程中加入腺嘌呤、N，N-二甲基甲酰胺和碱性催化剂，并调整了(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮与腺嘌呤的比例，可以使反应体系均一，反应充分，提高(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤摩尔产率和纯度。

(2)在替诺福韦的合成过程中，以碱溶酸析的方式对相应产物进行精制，并对目标产物进行检测，提高了产物的纯度、收率以及精确度，利于后续步骤中的反应和分离纯化过程。

(3)在富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成过程中，加入替诺福韦除水步骤，使得酯化反应受水分影响减小，提高了收率，通过以上的操作大大提高了富马酸替诺福韦二吡呋酯的收率和纯度，适用于工业化生产。

(4)本发明本发明选用廉价易得的(R)-1，2-丙二醇为原料，改进后的技术方案操作简单，所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，反应过程产生的三废少，利于环境的保护。

具体实施方式

实施例1：

(1)(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮的制备

33.0g(R)-1，2-丙二醇、0.8g氢氧化钠、51.3g碳酸二乙酯、10ml无水乙醇加入500ml三口瓶中，搅拌、加热升温至95℃反应，薄层色谱法检测反应是否完全(展开剂为乙酸乙酯(V/ml)：石油醚(V/ml)＝3：2；碘熏显色)，反应完全后，加热升温至120℃继续减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮40.6g，纯度98.0％，摩尔收率91.6％。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.87-4.86(m，1H)，4.58-4.55(m，J＝8.5Hz，1H)，4.05-4.02(m，J＝8.5Hz，1H)，1.50-1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。

实施例2：

(2)(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成

向2000ml三口瓶中加入575ml的N，N-二甲基甲酰胺、49.5g(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、45.0g腺嘌呤和0.85g氢氧化钾，搅拌、加热升温到145℃，保温22小时，薄层色谱法检测(展开剂为二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)＝9：1)，确定反应完全后，降温至90℃开始减压蒸除4/5的反应溶剂，蒸除完毕后加入异丙醇672ml，升温至80℃搅拌溶解后，降温至0℃搅拌析晶1小时后滤，滤饼真空干燥8小时得白色固体57.7g，即为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，摩尔收率85.5％，HPLC纯度98.3％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.87-4.86(m，1H)，4.58-4.55(m，J＝8.5Hz，1H)，4.05-4.02(m，J＝8.5Hz，1H)，1.50-1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。

实施例3：

(2)(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成

向2000ml三口瓶中加入575ml 1的N，N-二甲基甲酰胺、31.5g(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、45.0g腺嘌呤和0.85g氢氧化钾，搅拌、加热升温到135℃，保温22小时，薄层色谱法检测(展开剂为二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)＝9：1)，确定反应完全后，降温至80℃开始减压蒸除4/5的反应溶剂，蒸除完毕后加入异丙醇672ml，升温至70℃搅拌溶解后，再降温至5℃搅拌析晶1小时后抽滤，滤饼真空干燥得白色固体57.7g，即为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，摩尔收率84.7％，HPLC纯度97.9％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.87-4.86(m，1H)，4.58-4.55(m，J＝8.5Hz，1H)，4.05-4.02(m，J＝8.5Hz，1H)，1.50-1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。

实施例4：

(3)(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤的合成

将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤55.0g、叔丁醇镁87.5、二甲基乙酰基甲酰胺460ml加入1000ml三口瓶中，搅拌升温至55℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯130.8g，55℃搅拌反应2小时，薄层色谱法检测(展开剂为：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)＝10：1)反应完全后，降温到20℃，用乙酸调节溶液pH值至6.0，搅拌30min之后减压蒸除溶剂，后降温至30℃加入二氯甲烷660ml，搅拌溶解后加入纯化水20ml，过滤，滤液用30g无水硫酸钠干燥2小时；滤液减压浓缩至干，即得(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；

(4)替诺福韦水合物的合成

将460ml乙腈加入到(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤中，搅拌溶解，转入三口瓶中，20℃滴加三甲基溴硅烷173.8g，升温到50℃反应6小时，薄层色谱法检测(展开剂为：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)＝10：1)反应完全后，减压浓缩，干后加水200ml搅拌溶解，收集下层液体转入三口瓶中，用氢氧化钠调节pH至3.5，0℃搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼转入三口瓶中，加入200ml水，用氢氧化钠调节溶液pH至5.5，抽滤，滤液用10％盐酸调节pH3.5，0℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼真空干燥得64.6g替诺福韦，摩尔收率74.2％；

(5)替诺福韦精制、除水

将替诺福韦水合物粗品60g，加入400mL的纯化水，于85℃水浴下溶解，缓慢滴加300mL丙酮，降温至10℃析晶10小时，抽滤，干燥后得替诺福韦水合物纯品，将所得纯品加入600ml环己烷，加热至回流除水，除水完毕浓缩至干，得替诺福韦，纯度99.3％；

(α)^D ₂₅＝+22.3(c 0.55，0.1M HCl)，Mp：278-281℃，1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.24(s，2H)，4.31-4.14(m，2H)，4.10-3.94(m，1H)，3.72-3.45(m，2H)，1.10-1.07(d，3H)。

实施例5：

(3)将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤55.0g、叔丁醇镁55.0g、N，N-二甲基乙酰胺460ml加入1000ml三口瓶中，操作步骤同实施例4的替诺福韦的合成步骤(3)相同；

(4)替诺福韦水合物的合成

缓慢滴加300mL环辛烷，操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的合成步骤(4)相同，得到替诺福韦67.6g，摩尔收率77.8％；

(5)替诺福韦的精制、除水

操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的精制步骤(5)相同，得替诺福韦，纯度99.8％；

(α)^D ₂₅＝+22.3(c 0.55，0.1M HCl)，Mp：278-281℃，1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.24(s，2H)，4.31-4.14(m，2H)，4.10-3.94(m，1H)，3.72-3.45(m，2H)，1.10-1.07(d，3H)。

实施例6：

(3)将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤55.0g、叔丁醇镁27.5g、N，N-二甲基乙酰胺400ml加入1000ml三口瓶中，操作步骤同实施例4的替诺福韦的合成步骤(3)相同；

(4)替诺福韦水合物的合成

操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的合成步骤(4)相同，得到替诺福韦63.6g，摩尔收率73.2％；

(5)替诺福韦的精制、除水

缓慢滴加300mL环辛烷，操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的精制步骤(5)相同，得替诺福韦，纯度99.5％；

(α)^D ₂₅＝+22.3(c 0.55，0.1M HCl)，Mp：278-281℃，1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.24(s，2H)，4.31-4.14(m，2H)，4.10-3.94(m，1H)，3.72-3.45(m，2H)，1.10-1.07(d，3H)。

实施例7：

(6)富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成

将步骤(5)所得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤、240mlN，N-二甲基甲酰胺、三乙胺85g加入到1000ml三口瓶中，搅拌并加入氯甲基碳酸异丙酯100g，60℃反应8小时后冷却，加入乙酸乙酯240ml搅拌、抽滤，滤液用200ml饱和氯化钠溶液洗涤2次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥6小时，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入150ml石油醚，0℃搅拌8小时后抽滤，真空干燥得替诺福韦二吡呋酯；将320ml异丙醇加入500ml三口瓶中，将替诺福韦二吡呋酯、富马酸15.7g加入55℃反应5小时后冷却到0℃抽滤，滤饼用20ml异丙醇洗涤，真空干燥10小时得67.1g的白色晶体，即为富马酸替诺福韦二吡呋酯二吡呋酯，摩尔收率为86.1％，纯度为99.98％。

元素分析(C₁₉H₃₀N₅O₁₀·C₄H₄O₄)实测值(理论值，％)：C 43.38(43.47)，H 5.65(5.39)，N 10.89(11.02)；ESI-MS(m/z)：520[M+H]⁺；1H NMR(DMSO，d6)：δ：13.08(s，2H，COOH)，8.13(s，1H，H-2)，8.02(s，1H，H-8)，7.15(s，2H，NH₂)，6.61(s，2H，CH＝CH)，5.55-5.65(m，4H，OCH₂O)，4.80-4.83(m，2H，CH)，4.17-4.24(m，2H，CH₂P)，3.88-3.93(m，3H，CHO，CH2N)3.56-3.62(m，2H，CH2O)，1.21(m，12H，CH3)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H，CH3)；IR(KBr)ν(cm-1)：3223，2987，2940，2534，1759，1682，1623，1508，1470，1421，1378，1274，1186，1160，1102。

对比例1：

(2)(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成

向2000ml三口瓶中加入575ml 1的N，N-二甲基甲酰胺、55g(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、45.0g腺嘌呤和0.85g氢氧化钾，搅拌、加热升温到135℃，保温22小时，薄层色谱法检测(展开剂为二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)＝9：1)，确定反应完全后，降温至80℃开始减压蒸除4/5的反应溶剂，蒸除完毕后加入异丙醇672ml，升温至70℃搅拌溶解后，再降温至5℃搅拌析晶1小时后抽滤，滤饼真空干燥得白色固体57.7g，即为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，摩尔收率77.3％，HPLC纯度86.0％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.87-4.86(m，1H)，4.58-4.55(m，J＝8.5Hz，1H)，4.05-4.02(m，J＝8.5Hz，1H)，1.50-1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。

对比例2：

(2)(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成

向2000ml三口瓶中加入575ml 1的N，N-二甲基甲酰胺、26g(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、45.0g腺嘌呤和0.85g氢氧化钾，搅拌、加热升温到135℃，保温22小时，薄层色谱法检测(展开剂为二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)＝9：1)，确定反应完全后，降温至80℃开始减压蒸除4/5的反应溶剂，蒸除完毕后加入异丙醇672ml，升温至70℃搅拌溶解后，再降温至5℃搅拌析晶1小时后抽滤，滤饼真空干燥得白色固体57.7g，即为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，摩尔收率76.6％，HPLC纯度85.2％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.87-4.86(m，1H)，4.58-4.55(m，J＝8.5Hz，1H)，4.05-4.02(m，J＝8.5Hz，1H)，1.50-1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。

对比例3：

(3)将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤55.0g、叔丁醇镁100.0g、N，N-二甲基乙酰胺460ml加入1000ml三口瓶中，操作步骤同实施例4的替诺福韦的合成步骤(3)相同；

(4)替诺福韦水合物的合成

操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的合成步骤(4)相同，得到替诺福韦45.2g，摩尔收率52.1％；

(5)替诺福韦的精制、除水

操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的精制步骤(5)相同，得替诺福韦，纯度99.0％；

(α)^D ₂₅＝+22.3(c 0.55，0.1M HCl)，Mp：278-281℃，1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.24(s，2H)，4.31-4.14(m，2H)，4.10-3.94(m，1H)，3.72-3.45(m，2H)，1.10-1.07(d，3H)。

对比例4：

(3)将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤55.0g、叔丁醇镁20.0g、N，N-二甲基乙酰胺460ml加入1000ml三口瓶中，操作步骤同实施例4的替诺福韦的合成步骤(3)相同；

(4)替诺福韦水合物的合成

操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的合成步骤(4)相同，得到替诺福韦44.8g，摩尔收率51.6％；

(5)替诺福韦的精制、除水

操作步骤同实施例4的替诺福韦水合物的精制步骤(5)相同，得替诺福韦，纯度99.1％；

(α)^D ₂₅＝+22.3(c 0.55，0.1M HCl)，Mp：278-281℃，1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.24(s，2H)，4.31-4.14(m，2H)，4.10-3.94(m，1H)，3.72-3.45(m，2H)，1.10-1.07(d，3H)。

对比例5：

(6)富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成

将70g替诺福韦水合物、240mlN，N-二甲基甲酰胺、三乙胺85g加入到1000ml三口瓶中，搅拌并加入氯甲基碳酸异丙酯100g，60℃反应8小时后冷却，加入乙酸乙酯240ml搅拌、抽滤，滤液用200ml饱和氯化钠溶液洗涤2次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥6小时，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入150ml石油醚，0℃搅拌8小时后抽滤，真空干燥得替诺福韦二吡呋酯；将320ml异丙醇加入500ml三口瓶中，将替诺福韦二吡呋酯、富马酸15.7g加入55℃反应5小时后冷却到0℃抽滤，滤饼用20ml异丙醇洗涤，真空干燥10小时得67.1g的白色晶体，即为富马酸替诺福韦二吡呋酯二吡呋酯，摩尔收率为56.1％，纯度为97.01％。

对比例6：

将100g泰诺福韦，215gN，N-二甲基甲酰胺加入到2L四口烧瓶中，再加入氯甲基异丙基碳酸酯230g，升温至61℃，然后滴加85g三乙胺，控制滴加温度及滴加速率，约2小时左右滴加完毕；滴加完毕后，保温反应2.5小时，反应结束，30分钟内冷却至8℃，滴加450ml水，控制滴加温度及滴加速率，滴加过程温度不超过20℃；滴加完毕后，加入250g二氯甲烷，搅拌，静置，分层；水层继续用250g二氯甲烷再萃取2次，然后合并有机层；有机层中加入450ml水，用20％稀硫酸调PH＝3.0，搅拌，静置，分层，分出水层，有机层中继续加入150ml水，用20％稀硫酸调PH＝3.0，搅拌，静置，分出水层；合并水层，加入460g二氯甲烷，用20％氢氧化钠水溶液调PH＝7.0，搅拌，静置，分层，取有机层，水层用200g二氯甲烷再萃取2次；合并有机层，加入100g无水硫酸钠干燥45分钟；干燥完毕后，真空过滤，将滤液在45℃以下，0.07MPa-0.1MPa真空浓缩得到淡黄色油状物，将上述淡黄色油状物倒入2L三口烧瓶中，加入1080g异丙醇，再加入46g富马酸，加热至溶清，然后4小时内降温至5℃，保温析晶8小时；析晶完毕后，过滤，滤饼用180ml异丙醇淋洗，干燥后得到富马酸泰诺福韦酯干品121g，纯99.62％，摩尔收率55.9％。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：

第一步，将(R)-1，2-丙二醇、催化剂、碳酸酯溶于溶剂中搅拌，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得产物(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮；

第二步，将(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、腺嘌呤、碱性催化剂，加入至N，N-二甲基甲酰胺，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤；

第三步，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和N，N-二甲基甲酰胺，滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，薄层色谱法检测反应完全后，调节pH至6.0-7.0，蒸除溶剂，加入二氯甲烷，得(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；

第四步，(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤溶于乙腈中，加入三甲基溴硅烷，薄层色谱法检测反应完全后，浓缩至干并加水溶解，下层液体用碱性试剂调节pH至2.8-3.8，滤饼加入适量的纯化水，再用碱性试剂调节pH至5.0-6.0，然后抽滤，滤液用酸性试剂调节pH至3.0-4.0，得到(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，即替诺福韦水合物粗品；

第五步，将替诺福韦水合物粗品，适量的纯化水溶解加热至全溶，滴加适量的有机溶剂，析晶干燥后得替诺福韦水合物纯品，将所得替诺福韦水合物纯品加入适量的烃类溶剂，采用加热回流的方式对替诺福韦水合物纯品进行除水，得替诺福韦；

第六步，将替诺福韦精品加入N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂、氯甲基碳酸异丙酯反应，抽滤干燥得替诺福韦二吡呋酯，再加入异丙醇和富马酸，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。

2.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的第一步(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮制备中，所用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇；所用的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所用的碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。

3.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的第一步(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮制备中，所用的溶剂为无水甲醇；所用的催化剂为甲醇钠；所用的碳酸酯为碳酸二甲酯。

4.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第二步(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤制备中，所用的碱性催化剂为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；所用的腺嘌呤与(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮比例为3：2.4-3.0。

5.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第三步(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤制备中，所用的金属醇盐为C1-C4的碱土金属醇盐化合物；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1：0.6-1.5。；

6.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第三步中(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤制备中，所用的金属醇盐为叔丁醇镁；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1：1。

7.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第四步替诺福韦水合物粗品合成中；所用的碱性试剂为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；所用的酸性试剂为盐酸、醋酸、硫酸中的一种。

8.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第五步替诺福韦的精制、除水中；所用的有机溶剂为戊烷、甲酸、乙酸、***、丙酮、乙酸丁酯、三丁甲基***、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；所用烃类溶剂为苯、甲苯、正己烷、环己烷、环庚烷、环辛烷中的一种。

9.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第五步替诺福韦的精制、除水中；所用的有机溶剂为丙酮，所用烃类溶剂为环辛烷。

10.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述第六步富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成，所用的缚酸剂为乙二胺，三乙胺，2-甲基吡啶中的一种。