CN114315679A - 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式6所示的乌帕替尼手性中间体的制备方法，该方法以6‑氧杂‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑3‑羧酸苄酯为原料，在吡啶双噁唑啉氯化镱配合物的催化作用下，发生不对称开环反应，再依次经脱除C‑4位三甲基硅基、与C‑4位羟基形成甲磺酸酯、4位发生构型翻转一系列反应，最后在碱性条件下水解，得到乌帕替尼手性中间体化合物6。本发明原料廉价易得，工艺操作简单，产品手性纯度高，原子利用率高，易于工业化，具备较高的经济和工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及乌帕替尼手性中间体的制备方法。
背景技术
乌帕替尼（Upadacitinib）是一种选择性、可逆JAK1抑制剂，由美国艾伯维制药公司研发，在治疗多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出了很好的疗效。2019年，乌帕替尼在美国上市，获批可以治疗中度和重度类风湿关节炎患者。2021年，依据关键临床试验的研究结果，该药又提交了强直性脊柱炎的新适应症申请。乌帕替尼结构式如下：
乌帕替尼含有两个手性中心，所以手性基团的引入是制备工艺的关键。 (3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸（化合物6）是制备乌帕替尼的关键手性中间体，它的手性纯度对最终乌帕替尼的产品质量起到重要影响，其结构式如下：
目前文献报道的乌帕替尼中间体（6）的合成方法主要分为手性催化合成法和化学拆分法。主要合成方法有以下几种：
方法一（CN110183367A/WO2017066775A1/CN109369659A）:
上述专利路线以戊炔酸乙酯或氨基乙酸乙酯盐酸盐为原料，通过两步反应首先构建非手性五元环，再经过保护基变换或烷基化得到二氢吡咯衍生物。最后通过昂贵的手性催化剂S-segphosRu络合物进行选择性还原得到化合物6。该催化剂价格昂贵，生产成本较高。
方法二（CN104370909A/ WO2019016745A1）:
上述专利路线同样以戊炔酸乙酯为原料，用Lindlar催化剂加氢还原为烯，再关环、再用雷尼镍还原得到消旋中间体，然后脱苄基上Cbz保护基、发生酯水解，最后通过3次以上的拆分获得手性纯度较高的目标产物6。该工艺经过了多次拆分，操作繁琐，实际收率在20%以下，不利于工业化生产。
因此有必要发明一种乌帕替尼关键手性中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸（化合物6）的合成方法，以满足原料简单易得、工艺操作简单、产品工艺经济成本低，以及所得产品的手性纯度高的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料便宜易得，工艺操作简单，产品手性纯度高，适用于工业化生产的乌帕替尼手性中间体的制备方法。
为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
一种制备乌帕替尼手性中间体(化合物6)的方法，包括以下步骤：
（a）化合物1在吡啶双噁唑啉氯化镱配合物的催化作用下与三甲基硅氰反应得到化合物2；
（b）化合物2在酸性条件下反应得到化合物3；
（c）化合物3在缚酸剂以及甲基磺酰氯的作用下得到化合物4；
（d）化合物4在催化作用下与乙基溴化镁反应得到化合物5；
（e）化合物5在碱性条件下水解，得到化合物6；
其中，反应步骤（a）中，所用溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；反应温度为-20℃~0℃；反应时间为8-24小时。
反应步骤（b）中，所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。
反应步骤（c）中，所用缚酸剂为三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
反应步骤（d）中所述催化剂为乙酰丙酮铁或乙酰丙酮铝；反应温度为-40~-10℃；反应时间为2-8小时。
反应步骤（e）中，所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；所用溶剂为甲醇或乙醇。
本发明的有益效果是：
本发明的乌帕替尼关键手性中间体6的新的制备方法克服了现有技术中反应条件苛刻、产物手性纯度低，或者多步使用昂贵催化剂从而成本较高的缺点；且本发明的工艺效率较高、副反应少，具有较高的经济和工业应用价值。
附图说明
图1是本发明实施例1的乌帕替尼手性中间体化合物6的高效液相色谱图。
图2是本发明实施例1的乌帕替尼手性中间体化合物6的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实施例只是进一步详细说明本发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
制备化合物2：将6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯（化合物1，100 g，456mmol）加入至2L 四口瓶中，加入三氯甲烷（800mL）、2,6-双[(4R)-4-叔丁基-2-唑啉基]吡啶（3.0g，9.1mmol）和三氯化镱六水合物（3.5g，9.1mmol），室温搅拌30min。开始降温至-15~-10℃，缓慢滴加三甲基氰硅烷（54.3g，547mmol）的三氯甲烷溶液100ml，加完于-15~-10℃搅拌12h。反应结束后，缓慢升温至0℃左右，加入500mL水和57g碳酸氢钠固体，搅拌30min。过滤，静置分层，收集下层有机相，上层水相用三氯甲烷200mL萃取，合并有机相，用饱和食盐水500mL洗涤。将有机相置于水浴35℃减压浓缩至干得150g棕色油状物化合物2，收率超过100%，直接投下一步反应。
制备化合物3：将上步油状物化合物2全部加入至2L 四口瓶中，加入四氢呋喃450mL，室温搅拌至完全溶解。后降温至10℃以下，滴加四丁基氟化铵（1mol/L，1140mmol）的四氢呋喃溶液1140mL，滴完升温至室温搅拌2h。反应结束后，将反应液置于水浴40℃浓缩至干，加入1000mL乙酸乙酯和500mL 2N HCl aq.，搅拌30min。静置分层，收集上层有机相，用2份500mL饱和食盐水洗涤后，置于水浴40℃减压浓缩至干得105g黄色油状物化合物3，两步收率合计为93.5%。
制备化合物4：将上述化合物3（105 g，426mmol）加入至2L 四口瓶中，加入二氯甲烷500mL。搅拌溶解后，加入甲基磺酰氯（73.3 g，640mmol）。加完将反应液降温至-5~0℃。在此温度下滴加三乙胺（86 g，852mmol），控温不超过10℃。加完继续在0~10℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入250 mL水搅拌5min。静置分层，下层有机相分别用250 mL 1N HClaq.、250 mL饱和碳酸钠水溶液、250 mL饱和食盐水洗涤。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，后置于水浴35℃减压浓缩至干得130g深黄色油状物化合物4，收率为94.0%。
制备化合物5： 将化合物4（130g，401mmol）加入至2L 四口瓶中，加入无水四氢呋喃650mL。搅拌至溶解后，降温至-35~-30℃，加入乙酰丙酮铁（2.8g，8.0mmol），搅拌15min。-35~-30℃条件下缓慢滴加乙基溴化镁（1mol/L，600mmol）的四氢呋喃溶液600mL，滴完保温搅拌2h。反应结束后，低温下滴加150mL乙醇，搅拌30min。后滴加400mL 2N HCl aq.，升至室温搅拌30min。将反应液置于水浴40℃浓缩蒸除大部分溶剂，剩余溶剂约500mL。残余溶剂中加入2份500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用300mL饱和碳酸钠水溶液、300 mL饱和食盐水洗涤。将有机相置于水浴35℃减压浓缩至干，得88.0g淡黄色油状物化合物5，收率为85.0%。
制备化合物6：将上述化合物5（88.0g，341mmol）加入至1L 四口瓶中，加入400mL乙醇和40mL水。升温至40~45℃搅拌至完全溶解后，加入氢氧化钾（47.7g，852mmol）。升温至回流搅拌4h。反应结束后，将反应液置于水浴40℃浓缩至干。浓缩物加入500mL甲基叔丁基醚和500ml水，用浓盐酸调节pH至2~3，分出有机相，用500mL水洗涤后继续置于水浴40℃浓缩至干，得到93.0g棕色油状物，粗收率98.5%。
在另一个2L四口瓶中加入上述棕色油状物和1400mL乙腈，后加入二环己胺（59.5g, 330mmol ），室温搅拌慢慢析出白色固体。后升温至70℃搅拌1h。缓慢降温至25℃左右，该温度下搅拌12h。过滤，滤饼用150ml乙腈洗涤。滤饼收集置于60~65℃烘干，得到白色固体140g。将上述固体加入500mL甲基叔丁基醚和500ml水，用15%的磷酸水溶液调节pH至6~7，固体完全溶解。收集有机相，用300ml饱和食盐水洗涤，后用无水硫酸镁30g干燥。干燥后置于水浴40℃减压浓缩至干得到80.0g棕色油状物，冷却后为棕色固体，收率为91%，手性纯度为99.1%（见图1）。ESI-MS（m/z）：276[M-1]-；1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.50(s，1H)，δ7.38~7.28(m，5H)，δ5.21~5.12 (m，2H)，δ3.81~3.78 (m，1H)，δ3.76~3.56 (m，2H)，δ3.33~3.24 (m，1H)，δ3.14~2.11 (m，1H)，δ2.36 (m，1H)，δ1.55~1.53(m，1H)，δ1.29~1.22 (m，1H)，δ1.02~0.97 (t，3H)。
Claims (9)
1.一种乌帕替尼中间体化合物6的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）化合物1在吡啶双噁唑啉氯化镱配合物的催化作用下与三甲基硅氰反应得到化合物2；
（b）化合物2在酸性条件下反应得到化合物3；
（c）化合物3在缚酸剂以及甲基磺酰氯的作用下得到化合物4；
（d）化合物4在催化作用下与乙基溴化镁反应得到化合物5；
（e）化合物5在碱性条件下水解，得到化合物6；
2.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所用溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，反应温度为-20℃~0℃；反应时间为8-24小时。
4.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，所用溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。
5.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（c）中，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（d）中，所述催化剂为乙酰丙酮铁或乙酰丙酮铝。
7.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（d）中，反应温度为-40~-10℃；反应时间为2-8小时。
8.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（e）中，所用碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。
9.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，反应步骤（e）中，所用溶剂为甲醇或乙醇。
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