CN111675700A - 一种抗癌新药azd3759的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗癌新药AZD3759的制备方法，涉及药物化学技术领域。本发明将3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯经水解得化合物2；以(R)‑(‑)‑2‑甲基哌嗪为原料，经亲核加成‑消除作用制得化合物4；化合物4经氯甲酰化得到化合物5；然后化合物2和化合物5经酯化反应得到化合物6；化合物6经脱Boc反应得到化合物7；化合物7再经甲基化反应得到化合物8；化合物8经氯代反应，得到化合物9；最后化合物9与2‑氟‑3‑氯苯胺经烃化反应，得到AZD3759。本发明提供的制备方法原料廉价易得、成本较低；反应过程中不使用氰基硼氢化钠，对环境更加友好；并且产品收率高，有利于工业化放大生产。

Description

一种抗癌新药AZD3759的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种抗癌新药AZD3759的合成新方法。
背景技术
近年来，肺癌发病率呈显著上升趋势，严重影响人类健康，非小细胞肺癌(NSCLC)占原发性肺癌高达85％左右，更为严重的是40～50％这种癌症患者会发生中枢神经***(CNS)转移，若存在EGFR(“表皮生长因子受体”)敏感突变的NSCLC患者CNS发生率更高。CNS转移的发生严重影响患者生存及生活质量，主要是因为已批准的药物既不能有效治疗NSCLC患者也不能预防CNS转移灶的发展，因此，亟需更有效药物控制NSCLC患者的CNS发生。
AZD3759(结构式如式Ⅰ)是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够有效控制NSCLC患者的CNS发生率，目前，正在进行二期临床，若能成功上市，具有很好的经济效益和社会效益。而文献(J.Med.Chem.2015,58,8200-8215)公布的AZD3759合成路线存在起始原料(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-乙酸酯)价格贵、成本高；反应过程中用到氰基硼氢化钠，容易产生剧毒气体氰化氢；不适合工业放大生产。
Figure BDA0002550036840000011
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种抗癌新药AZD3759的制备方法，本发明提供的制备方法原料廉价易得、成本较低；反应过程中不使用氰基硼氢化钠，对环境更加友好；并且产品收率高，有利于工业化放大生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种抗癌新药AZD3759的制备方法，不使用氰基硼氢化钠，包括以下步骤：
(1)将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、无机碱性化合物和第一有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
(2)将(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶于第二有机溶剂，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液中滴加Boc-酸酐进行亲核加成-消除反应，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(3)将所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第三有机溶剂，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-30～30℃条件下，向所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入三光气和吡啶，在室温下进行氯甲酰化反应，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(4)将所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第四有机溶剂，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入所述6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮和有机碱，在室温条件下进行酯化反应，得到(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯；
(5)将所述(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯、HCl气体和第五有机溶剂混合，在室温下进行脱Boc反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；
(6)将所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯与甲基化试剂混合，在90～100℃条件下进行甲基化反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；所述甲基化试剂为甲酸-甲醛混合试剂、甲酸-多聚甲醛混合试剂或三乙酰氧基硼氢钠；
(7)将所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、有机叔胺和第六有机溶剂混合，在50～70℃条件下加入氯代试剂，在90～100℃条件下进行氯代反应，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；
(8)将所述(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、2-氟-3-氯苯胺和第七有机溶剂混合，加热回流进行烃化反应，得到AZD3759；
所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序的限制。
优选地，所述步骤(1)中的无机碱性化合物为氨、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种；所述3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯和无机碱的摩尔比为1:1.5～10；所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、乙腈或1，4-二氧六环；所述水解反应的时间为1～8h。
优选地，所述步骤(2)中(R)-(-)-2-甲基哌嗪和Boc-酸酐的摩尔比为1：0.5～10；所述第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述亲核加成-消除反应的时间为1～5h。
优选地，所述步骤(3)中(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三光气和吡啶的摩尔比为1:1～3:2.5～4；所述第三有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述氯甲酰化反应的时间为15～48h。
优选地，所述步骤(3)氯甲酰化反应后还包括，将所得氯甲酰化反应液减压浓缩至干。
优选地，所述步骤(4)中的有机碱为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、三丁胺、三甲胺、十二烷基二甲胺、十六烷基二甲胺、十二烷基苄基甲基胺或N-甲基二环己胺；所述6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮、(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯和有机碱的摩尔比为1:1～2：1.5～5；所述第四有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述酯化反应的时间为12～36h。
优选地，所述步骤(5)中的第五有机溶剂为甲醇、1,4-二氧六环、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或四氢呋喃；所述脱Boc反应的时间为1～12h。
优选地，所述步骤(6)中(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯、甲酸和甲醛的摩尔比为1:5～15:5～15，(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯、甲酸和多聚甲醛的摩尔比为1:5～15:5～15，(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯、三乙酰氧基硼氢钠的摩尔比为1:5～15；所述甲基化反应的时间为1～10h。
优选地，所述步骤(7)中的氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、有机叔胺和氯代试剂的摩尔比为1:0～10:1～10；所述第六有机溶剂为甲苯或二氯甲烷；所述氯代反应的时间为2～3h。
优选地，所述步骤(8)中的第七有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、丙酮或丁酮；所述(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯与2-氟-3-氯苯胺的摩尔比为1:1～3；所述烃化反应的时间为1～8h。
本发明提供了一种抗癌新药AZD3759的制备方法。本发明提供的制备方法原料廉价易得，成本较低；本发明给出了6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)的合成方法，将自制的6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)经过简单的抽滤和烘干即可直接用于下一步，可避免6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)不稳定的影响，提高下一步反应的收率和产物纯度，并且本发明合成6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的路线较短，收率高，进一步降低了成本；(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)市售价格昂贵，本发明采用(R)-(-)-2-甲基哌嗪合成(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，能够大大降低AZD-3759的合成成本；本发明利用三光气和吡啶将(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)转化为(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)，后续只需经过减压浓缩即可直接投入下一步反应，节约能耗，降低目标产物AZD3759的生产成本；本发明将(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)与甲酸/甲醛、甲酸/多聚甲醛或三乙酰氧基硼氢钠这些甲基化试剂进行甲基化反应，成功避开了使用氰基硼氢化钠的苛刻条件，反应过程中不会产生剧毒气体氰化氢，对环境更为友好。因此，本发明提供的制备方法成本低，对环境更加友好；有利于工业化放大生产。
实施例结果表明，本发明成功制备出AZD3759，并经核磁、液质进行结构确证，结构正确，HPLC纯度为99.03％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的产物的LCMS谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种抗癌新药AZD3759的制备方法，不使用氰基硼氢化钠，包括以下步骤：
(1)将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、无机碱性化合物和第一有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)；
(2)将(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶于第二有机溶剂混合，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪混合溶液中滴加Boc-酸酐进行亲核加成-消除反应，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)；
(3)将所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)溶于第三有机溶剂，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)溶液，在-30～30℃条件下，向所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)溶液中加入三光气和吡啶在室温下进行氯甲酰化反应，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)；
(4)将所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)溶于第四有机溶剂，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)溶液中加入所述6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)和有机碱，在室温条件下进行酯化反应，得到(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物6)；
(5)将所述(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物6)、HCl气体和第五有机溶剂混合，在室温下进行脱Boc反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)；
(6)将所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)与甲基化试剂混合，在90～100℃条件下进行甲基化反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物8)；所述甲基化试剂为甲酸/甲醛混合试剂、甲酸/多聚甲醛混合试剂或三乙酰氧基硼氢钠；
(7)将所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物8)、有机叔胺和第六有机溶剂混合，在50～70℃条件下加入氯代试剂，在90～100℃条件下进行氯代反应，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；
(8)将所述(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、2-氟-3-氯苯胺和第七有机溶剂混合，加热回流进行烃化反应，得到AZD3759；
所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序的限制。
如无特别说明，本发明中各原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物1)、无机碱性化合物和第一有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)。在本发明中，所述无机碱性化合物优选为氨、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种；其中，氨以氨水的形式加入，所述氨水的质量浓度优选为25％；所述3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯和无机碱的摩尔比优选为1:1.5～10，更优选为1:2～8。在本发明中，所述第一有机溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、乙腈或1，4-二氧六环，更优选为甲醇；所述3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯与第一有机溶剂的质量比优选为1:2.5～6，更优选为1:4～5。本发明对所述混合的方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的混合方法即可，具体地如搅拌混合。在本发明中，所述加热回流的温度优选为75～85℃，所述水解反应的温度优选为1～8h，更优选为5～6h；在水解反应过程中优选通过TLC(薄层色谱)进行监测，当水解反应液中3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物1)的点消失视为反应完全。在本发明中，所述水解反应优选在搅拌的条件下进行；所述水解反应的反应式如式1所示：
Figure BDA0002550036840000071
所述水解反应后，本发明优选对所得水解反应液进行后处理；所述后处理优选包括：将所述水解反应液抽滤，然后将所得滤饼在40～50℃烘干，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)。
本发明将(R)-(-)-2-甲基哌嗪(化合物3)溶于第二有机溶剂，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃条件下，向所得(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液中滴加Boc-酸酐进行亲核加成-消除反应，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)。在本发明中，所述第二有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈，更优选为二氯甲烷；所述第二有机溶剂的体积优选为(R)-(-)-2-甲基哌嗪(化合物3)投料量体积的5～20倍，更优选为10倍。在本发明中，所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪和Boc-酸酐的摩尔比优选为1：0.5～10，更优选为1：1。本发明优选将所述Boc-酸酐预先溶于第二有机溶剂中，再将Boc-酸酐溶液滴加至所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪混合溶液中；本发明对用于溶解Boc-酸酐的二氯甲烷的用量没有特别的要求，能够将所述Boc-酸酐充分溶解即可；所述滴加的速率优选为60滴/min。在本发明中，所述亲核加成-消除反应的温度优选为0℃，时间优选为1～5h，更优选为1h；在亲核加成-消除反应的过程中，优选通过TLC监测反应过程，当亲核加成-消除反应液中(R)-(-)-2-甲基哌嗪的点消失视为反应完全。在本发明中，所述亲核加成-消除反应的反应式如式2所示：
Figure BDA0002550036840000072
所述亲核加成-消除反应后，本发明优选对所得亲核加成-消除反应液进行后处理，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)。所述后处理优选包括：将所述亲核加成-消除反应液过滤，将滤液旋干，得到浓缩物；向所述浓缩物中加入饱和碳酸钾溶液进行中和反应，得到中和反应液；然后向所述中和反应液中加入甲基叔丁基醚进行萃取，收集有机相；将所述有机相加入无水硫酸钠依次进行干燥和过滤；在过滤所得有机相中加入石油醚进行析晶，过滤、烘干所得晶体即为化合物4。本发明对所述过滤和旋干的具体操作方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的相应操作方法即可。在本发明中，所述饱和碳酸钾溶液的加入使为了除去未反应的Boc-酸酐(Boc-酸酐会与碳酸钾溶液反应，溶液pH值为9～10视为Boc-酸酐完全除去)；加入饱和碳酸钾溶液后，优选对溶液进行搅拌。在本发明中，所述甲基叔丁基醚的加入量优选为化合物3的投料量的3～20倍体积，更优选化合物3的投料量的8～10倍体积；所述石油醚的加入量优选为化合物3的投料量的1～10倍体积，更优选化合物3的投料量的3～5倍体积。在本发明中，所述析晶的温度优选为0～10℃，更优选为2～5℃；烘干的温度优选为35～45℃。
得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)后，本发明将所述化合物4溶于第三有机溶剂，得到化合物4溶液，在-30～30℃条件下，向所述化合物4溶液中加入三光气、吡啶，反应液控温-30～30℃，加毕后移至在室温进行氯甲酰化反应，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)。在本发明中，所述第三有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈，更优选为二氯甲烷；所述第三有机溶剂的加入体积优选为化合物4的投料量体积的5～20倍，更优选为10～15倍。在本发明中，所述化合物4、三光气和吡啶的摩尔比优选为1:1:2.5～4，更优选为1:1:3～3.5。本发明优选在-30～30℃，更优选在-20～0℃条件下向所述化合物4混合溶液中加入三光气和吡啶；本发明优选先加入三光气，待三光气加入完毕后，再加入吡啶；所述三光气和吡啶均优选分5批加入，三光气和吡啶的每批投料量为各自投料量的五分之一；三光气和吡啶加入完毕后将体系直接转移至室温(15～30℃)进行氯甲基化反应。在本发明中，所述氯甲酰化反应的时间优选为15～48h，更优选为20～30h，进一步优选为24～26h。在本发明中，所述氯甲酰化反应的反应式如式3所示：
Figure BDA0002550036840000091
所述氯甲酰化反应后，本发明优选将所得氯甲酰化反应液减压浓缩至干(基本无溶剂蒸出为止)。本发明利用三光气和吡啶将化合物4转化为化合物5，只需将反应液减压浓缩至干后即可直接投入下一步反应，不需要其他额外的处理过程，节约能耗，降低目标产物AZD3759的生产成本。
得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)和(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)后，本发明将(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)溶于第四有机溶剂，得到化合物5溶液，在-5～5℃条件下，向所述化合物5溶液中加入化合物2和有机碱，在室温条件下进行酯化反应，得到(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物6)。在本发明中，所述第四有机溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，更优选为二甲基甲酰胺(DMF)；所述第四有机溶剂的加入体积优选为化合物2的投料体积的10～30倍，更优选为20～25倍。本发明优选将化合物5和第四有机溶剂混合后，降温搅拌至-5～5℃，更优选为0℃，然后加入化合物2和有机碱；化合物2和有机碱加入完毕后，将体系升温至室温进行酯化反应。在本发明中，所述有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、三丁胺、三甲胺、十二烷基二甲胺、十六烷基二甲胺、十二烷基苄基甲基胺或N-甲基二环己胺；所述化合物2、化合物5和有机碱的摩尔比优选为1:1～2：1.5～5，更优选为1：1.5～2：2～3。在本发明中，所述酯化反应的时间优选为12～36h，更优选为24h；在所述酯化反应的过程中，本发明优选通过TLC监测反应过程，当酯化反应液中化合物2的点消失视为反应完全(其中化合物5是过量的，因此判断反应终点监控以化合物2为准)。在本发明中，所述酯化反应的反应式如式4所示：
Figure BDA0002550036840000101
所述酯化反应后，本发明优选对所得酯化反应液进行后处理，得到(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物6)；所述后处理优选包括：将所述酯化反应液减压浓缩，蒸除大部分溶剂，得到浓缩液；向所述浓缩液中加入纯化水搅拌，静置12h后抽滤；将抽滤所得滤饼在40～50℃下烘干，得到化合物6。
得到化合物6后，本发明将所述化合物6、HCl气体和第五有机溶剂混合，在室温下进行脱Boc反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)。在本发明中，所述HCl气体通过自制得到并通入反应液中；所述HCl气体与化合物6的摩尔比优选为1～1.5～3。在本发明中，所述第五有机溶剂优选为甲醇、1,4-二氧六环、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或四氢呋喃；所述第五有机溶剂的加入体积优选为化合物6的投料体积的3～10倍。在本发明中，所述脱Boc反应的时间优选为1～12h，更优选为12h；在所述脱Boc反应的过程中，本发明优选通过TLC监测反应过程，当反应液中化合物6的点消失视为反应完全。在本发明中，所述脱Boc反应的反应式如式5所示：
Figure BDA0002550036840000102
所述脱Boc反应后，本发明优选对所得脱Boc反应液进行后处理；所述后处理优选包括：将所述脱Boc反应液浓缩至干，得到浓缩物；向所述浓缩物加入纯化水混合，将所得混合液降温至0～10℃，在搅拌下加入碱性溶液将混合液的pH值调至7～8，析出固体物；对析出固体物的混合液进行抽滤，将滤饼在40～50℃温度下烘干，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)。在本发明中，所述纯化水的加入体积优选为化合物6的投料体积的2～5倍。在本发明中，所述碱性溶液优选为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水；本发明对所述碱性溶液的质量浓度没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知浓度的相应溶液即可。
得到化合物7后，本发明将所述化合物7与甲基化试剂混合，在90～100℃条件下进行甲基化反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物8)。在本发明中，所述甲基化试剂为甲酸-甲醛混合试剂、甲酸-多聚甲醛混合试剂或三乙酰氧基硼氢钠；所述化合物7、甲酸和甲醛的摩尔比优选为1:5～15:5～15，更优选为1:8～12:7～13；所述化合物7、甲酸和多聚甲醛的摩尔比优选为1:5～15:5～15，更优选为1:8～12:7～13；所述化合物7和三乙酰氧基硼氢钠的摩尔比优选为1:5～15，更优选为1:8～12。在本发明中，所述甲基化反应的温度优选为92～96℃；所述甲基化反应的时间优选为1～10h，更优选为1.5～2.5h；在所述甲基化反应的过程中，本发明优选通过TLC监测反应进程，当反应液中化合物7的点消失视为反应完全。在本发明中，所述甲基化反应的反应式如式6所示：
Figure BDA0002550036840000111
所述甲基化反应后，本发明优选对所得甲基化反应液进行后处理，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物8)。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
(a)将所述甲基化反应液降温至-20～10℃，用碱性溶液调节反应液pH值至9～10，析出固体，然后抽滤，得到固体物；
(b)在所述固体物中加入乙酸乙酯和碳酸盐溶液，搅拌分液，取有机相；
(c)将所述有机相依次进行水洗、无水硫酸钠干燥和过滤，将得到的干燥有机相进行减压浓缩，得到浓缩物；
(d)在所述浓缩物中加入有机溶媒加热回流0.5h，对所得回流反应液依次进行降至室温、抽滤和固相干燥，得到化合物8。
在本发明中，所述步骤(a)中的碱性溶液优选为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水；本发明对所述碱性溶液的质量浓度没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知浓度的相应溶液即可。在本发明中，所述步骤(b)中乙酸乙酯的加入体积优选为化合物7的投料体积的3～10倍；所述碳酸盐溶液优选为K2CO3溶液，所述K2CO3溶液的质量浓度优选为10％，所述K2CO3与甲酸的摩尔比优选为为1:2～5；所述K2CO3与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比优选为1:2～5。仅利用碳酸盐溶液对所述甲基化反应液进行后处理容易产生大量气泡，给操作带来不便，本发明采用乙酸乙酯和碳酸盐溶液对甲基化反应液进行后处理，能够避免气泡的产生，提高反应收率。在本发明中，所述步骤(d)中的有机溶媒优选为乙酸乙酯、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚或为乙酸乙酯/石油醚混合溶剂；所述有机溶媒的加入量优选为化合物7的投料体积的3～10倍。在本发明中，所述步骤(d)中固相干燥的温度优选为40～50℃，更优选为45℃。
本发明甲基化反应的步骤成功避开了使用氰基硼氢化钠(反应过程产生剧毒气体氰化氢，而且反应不完全，需要经柱层析纯化以除去未反应的化合物7)，本申请中甲基化反应条件温和，后处理(采用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂进行精制)操作简易可行，适合放大生产。
得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物8)后，本发明将所述化合物8、有机叔胺和第六有机溶剂混合，在50～70℃条件下加入氯代试剂，在90～100℃条件下进行氯代反应，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物9)。在本发明中，所述第六有机溶剂优选为甲苯或二氯甲烷；所述第六溶剂的加入体积优选为化合物8投料体积的3～8倍。在本发明中，所述有机叔胺优选为DIEA、十二烷基二甲基胺、十六烷基二甲基胺、十二烷基苄基甲基胺或N-甲基二环己胺，优选为DIEA。在本发明中，所述氯代试剂优选为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；所述化合物8、DIEA和氯代试剂的摩尔比优选为1:1～10:1～10，更优选为1:2～8:2～8。本发明优选将所述化合物8、有机叔胺和第六有机溶剂混合，在55～65℃条件下加入氯代试剂；氯代试剂加入完毕后，将体系升温至90～100℃条件下进行氯代反应；所述氯代反应的温度优选为95～96℃，所述氯代反应的时间优选为2～3h，更优选为2.5h。本发明优选通过TLC监测反应进程，当反应液中化合物8的点消失视为反应完全。在本发明中，所述氯代反应的反应式如式7所示：
Figure BDA0002550036840000131
所述氯代反应后，本发明优选对所得氯代反应液进行后处理；所述后处理优选包括：将所述氯代反应液降至室温，然后减压浓缩至干，得到浓缩物；将所述浓缩物与乙醇混合搅拌0.5h后抽滤；将抽滤所得固相物在40～50℃温度下烘干，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物9)。
得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物9)后，本发明将化合物9、2-氟-3-氯苯胺(化合物10)和第七有机溶剂混合，加热回流进行烃化反应，得到AZD3759。在本发明中，所述第七有机溶剂优选为异丙醇、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、丙酮或丁酮；所述第七有机溶剂的加入体积优选为化合物9的投料体积的3～8倍。在本发明中，所述化合物9与2-氟-3-氯苯胺的摩尔比优选为1:1～3，更优选为1:1.5～2.5。在本发明中，所述烃化反应的时间优选为1～8h，更优选为3～5h；本发明优选通过TLC监测反应进程，当反应液中化合物9的点消失视为反应完全。在本发明中，所述烃化反应的反应式如式8所示：
Figure BDA0002550036840000141
所述烃化反应后，本发明优选将所得烃化反应液降温至0～40℃，抽滤，滤饼在40～50℃下烘干，然后加入乙醇进行精制，再次抽滤烘干得到AZD3759((R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯)。在本发明中，所述降温的温度优选为15～25℃；所述烘干的温度优选为45℃。
本发明提供的制备方法原料廉价易得、成本较低；反应过程中不使用氰基硼氢化钠，对环境更加友好；并且产品收率高，有利于工业化放大生产。
下面结合实施例对本发明提供的抗癌新药AZD3759的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
抗癌新药AZD3759的制备，具体步骤为：
(1)6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)制备：将28g3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物1)、32g的氨水(质量分数为25％)、70g甲醇加入到反应瓶中，在回流条件下，搅拌6h，TLC检测反应完全后，抽滤，然后在40℃烘干，得到20.5g化合物2；
(2)(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)制备：将15.5g(R)-(-)-2-甲基哌嗪(化合物3)、二氯甲烷150mL加入反应瓶中，降温至0℃，用100mL二氯甲烷溶17gBoc-酸酐后滴到反应瓶中，搅拌1h，点板监测；反应完后，过滤，滤液旋干，向浓缩物中加入10g碳酸钾的饱和溶液，搅拌，用甲基叔丁基醚萃取，硫酸钠干燥，旋干，加入石油醚，冷却下搅拌析晶体，得到25.4g化合物4；
(3)(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯化合物5制备：将25.2g化合物4、300mL二氯甲烷，搅拌降温至不超过0℃，分批加入36g三光气，在此温度下再分批加入吡啶28g，加毕升温至室温反应24h，溶液减压浓缩至干得到33.5g化合物5，直接投入下一步反应；
(4)(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物6)制备：将所得化合物5、450mLDMF加入反应瓶中，降温搅拌至0℃以下，再加入20.2g化合物2、31gDIEA，加毕后升温至室温，然后反应24h，TLC检测化合物2反应完全后；减压浓缩，蒸除大部分溶剂，加入300mL纯化水搅拌，静置12h后抽滤，然后在40℃下烘干，得到38.4g化合物6；
(5)(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)制备：将38.2g化合物6、200mL甲醇、20gHCl气体、200mL1,4二氧六环加入反应瓶中，室温下搅拌12h，TLC检测反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，加入200mL纯化水，降温至0℃，搅拌下加入氨水调节pH值至7，析出固体，抽滤，然后在40℃下烘干，得到26.2g化合物7；
(6)(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物8)制备：将26.1g化合物7、28.5g甲酸、60.3g30％的甲醛溶液、300mL纯化水加入反应瓶中，升温至95℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完毕后，降温至-5℃，用氨水调节溶液pH值至9，析出固体，抽滤，所得固体加入1.2L乙酸乙酯和500mL10wt％的K2CO3溶液搅拌分液，取有机相，再用500mL水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后，向残余物中加入50mL乙酸乙酯和50mL石油醚，升温至回流，搅拌0.5h后降温析晶，抽滤，然后在40℃下烘干，得到23.2g化合物8；
(7)(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物9)制备：将23.2g化合物8、35gDIEA、240mL甲苯加入1000mL反应瓶中，升温至70℃，保温搅拌0.5h，再加入40g三氯氧磷，随后升温至95℃，在此温度下搅拌反应3h，TLC检测反应完全后，降温至室温，减压浓缩至干，最后加入50mL乙醇，于室温下搅拌0.5h，抽滤，然后在40℃烘干，得到23g化合物9；
(8)AZD3759制备：将22.8g化合物9、14.9g2-氟-3-氯苯胺(化合物10)、400mL异丙醇加入反应瓶中，升温至回流反应3h，TLC检测反应完毕后，降温至20℃，抽滤，然后在45℃下烘干，得到粗品28g，然后粗品28g、乙醇90mL进行精制，抽滤烘干制得类白色25g目标化合物AZD-3759，收率为83.6％，纯度为99％。
实施例2
抗癌新药AZD3759的制备，具体步骤为：
(1)6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)(化合物2)制备：将26g3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(化合物1)、30g氨水(质量分数为25％)、70g甲醇加入到反应瓶中，在回流条件下，搅拌6h，TLC检测反应完全后，抽滤，然后在40℃烘干，得到20g化合物2；
(2)(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物4)制备：将15g(R)-(-)-2-甲基哌嗪(化合物3)、二氯甲烷150mL加入反应瓶中，降温至0℃下，用100mL二氯甲烷溶16.5gBoc-酸酐后滴到反应瓶中，搅拌1h，点板监测；反应完后，过滤，滤液旋干，向浓缩物中加入10g碳酸钾的饱和溶液，搅拌，用甲基叔丁基醚萃取，硫酸钠干燥，旋干，加入石油醚，冷却下搅拌析晶体，得到25g化合物4；
(3)(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)制备：将25g化合物4、300mL二氯甲烷，搅拌降温至不超过0℃，分批加入35.6g三光气，在此温度下再分批加入吡啶28g，加毕升温至室温反应24h，溶液减压浓缩至干得到33g化合物5，直接投入下一步反应；
(4)(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物6)制备：将所得化合物5、450mLDMF加入反应瓶中，降温搅拌至0℃以下，再加入20g化合物2、30gDIEA，加毕后升温至室温，然后反应24h，TLC检测化合物2反应完全后；减压浓缩，蒸除大部分溶剂，加入300mL纯化水搅拌，静置12h后抽滤，然后在45℃下烘干，得到38g化合物6；
(5)(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物)7制备：将38g化合物6、200mL甲醇、20gHCl、200mL1,4二氧六环加入反应瓶中，室温下搅拌12h，TLC检测反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，加入200mL纯化水，降温至5℃，搅拌下加入氨水调节pH值至7，析出固体，抽滤，然后在45℃下烘干，得到26g化合物7；
(6)(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物8)制备：将26g化合物7、28g甲酸、60g30％的甲醛溶液、300mL纯化水加入反应瓶中，升温至95℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完毕后，降温至-5℃，用氨水调节溶液pH值至9，析出固体，抽滤，所得固体加入1.2L乙酸乙酯和用500mL10％的K2CO3溶液搅拌分液，取有机相，再用500mL水洗，干燥有机相，过滤，减压浓缩后，向残余物中加入50mL乙酸乙酯和50mL石油醚，升温至回流，搅拌0.5h后降温析晶，抽滤，然后在45℃下烘干，得到23g化合物8；
(7)(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(化合物9)制备：将23g化合物8、35gDIEA、240mL甲苯加入1000mL反应瓶中，升温至70℃，保温搅拌0.5h，再加入40g三氯氧磷，随后升温至95℃，在此温度下搅拌反应3h，TLC检测反应完全后，降温至室温，减压浓缩至干，最后加入50mL乙醇，于室温下搅拌0.5h，抽滤，然后在45℃烘干，得到22.5g化合物9；
(8)AZD3759制备：将22.5g化合物9、14.5g2-氟-3-氯苯胺(化合物10)、400mL异丙醇加入反应瓶中，升温至回流反应3h，TLC检测反应完毕后，降温至25℃，抽滤，然后在45℃下烘干，得到粗品27.5g，然后粗品27.5g、乙醇90ml进行精制，抽滤烘干制得类白色24.5g目标化合物AZD-3759。
本实施例目标化合物AZD-3759的收率为83.1％，HPLC纯度为99.036％；对实施例2得到的终产物进行核磁共振表征和LCMS表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(s，1H),δ8.48(s，1H),δ8.24(s，1H),δ7.51(m，2H),δ7.35(s，1H),δ7.29(s，1H),δ4.36(br，1H),δ3.96(s，3H),δ3.81(br，1H),δ3.25(br，1H),δ2.81(d，1H),δ2.69(d，1H),δ2.22(s，3H),δ2.11(d，1H),δ1.92(s，1H),δ1.35(br，3H)；ESI测定分子量为[M+]460.1483；核磁共振氢谱如图1所示，LCMS谱图如图2所示。由表征数据可知，本实施例制备得到的产物的结构和分子量与目标化合物AZD3759相符，证明本发明成功制备出AZD3759。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗癌新药AZD3759的制备方法，其特征在于，不使用氰基硼氢化钠，包括以下步骤：
(1)将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、无机碱性化合物和第一有机溶剂混合，加热回流进行水解反应，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
(2)将(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶于第二有机溶剂，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液中滴加Boc-酸酐进行亲核加成-消除反应，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(3)将所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第三有机溶剂，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-30～30℃条件下，向所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入三光气和吡啶，在室温下进行氯甲酰化反应，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(4)将所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第四有机溶剂，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-5～5℃条件下，向所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入所述6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮和有机碱，在室温条件下进行酯化反应，得到(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯；
(5)将所述(R)-4-叔丁基1-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯、HCl气体和第五有机溶剂混合，在室温下进行脱Boc反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；
(6)将所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯与甲基化试剂混合，在90～100℃条件下进行甲基化反应，得到(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；所述甲基化试剂为甲酸-甲醛混合试剂、甲酸-多聚甲醛混合试剂或三乙酰氧基硼氢钠；
(7)将所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、有机叔胺和第六有机溶剂混合，在50～70℃条件下加入氯代试剂，在90～100℃条件下进行氯代反应，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；
(8)将所述(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、2-氟-3-氯苯胺和第七有机溶剂混合，加热回流进行烃化反应，得到AZD3759；
所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序的限制。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的无机碱性化合物为氨、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种；所述3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯和无机碱性化合物的摩尔比为1:1.5～10；所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、乙腈或1，4-二氧六环；所述水解反应的时间为1～8h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中(R)-(-)-2-甲基哌嗪和Boc-酸酐的摩尔比为1：0.5～10；所述第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述亲核加成-消除反应的时间为1～5h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三光气和吡啶的摩尔比为1:1～3:2.5～4；所述第三有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述氯甲酰化反应的时间为15～48h。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)氯甲酰化反应后还包括，将所得氯甲酰化反应液减压浓缩至干。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三丁胺、三甲胺、十二烷基二甲胺、十六烷基二甲胺、十二烷基苄基甲基胺或N-甲基二环己胺；所述6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮、(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯和有机碱的摩尔比为1:1～2：1.5～5；所述第四有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、或N-甲基吡咯烷酮；所述酯化反应的时间为12～36h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中的第五有机溶剂为甲醇、1,4-二氧六环、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或四氢呋喃；所述脱Boc反应的时间为1～12h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯、甲酸和甲醛的摩尔比为1:5～15:5～15，(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯、甲酸和多聚甲醛的摩尔比为1:5～15:5～15，(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯、三乙酰氧基硼氢钠的摩尔比为1:5～15；所述甲基化反应的时间为1～10h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中的氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；所述(R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、有机叔胺和氯代试剂的摩尔比为1:0～10:1～10；所述第六有机溶剂为甲苯或二氯甲烷；所述氯代反应的时间为2～3h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中的第七有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、丙酮或丁酮；所述(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯与2-氟-3-氯苯胺的摩尔比为1:1～3；所述烃化反应的时间为1～8h。
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