CN104059025A - 一种新的用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的中间体Ⅳ，用于制备阿伐那非，该中间体具有如下通式Ⅳ：式中R代表以下基团：C1-C20的烷基亚磺酰基、C1-C20的烷基磺酰基。该中间体纯度高、适合工业化生产，可经过一步化学反应得到阿伐那非。本发明同时提供了该中间体的制备方法，及利用该中间体制备阿伐那非的方法。

Description

一种新的用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及阿伐那非的关键中间体，即4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺的制备方法及其在阿伐那非制备中的应用，属于药物化学领域。
背景技术
阿伐那非，化学名称为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，结构式如式Ⅴ：
阿伐那非是由Vivus公司生产的一种新的用于治疗***功能障碍的药物，2012年4月27日由FDA批准上市，与西地那非（Sildenafil，辉瑞），他达那非（Tadalafil，礼来）和伐地那非（Vardenafil，拜尔）的作用机制一样，均为5-磷酸二酯酶（PED-5）抑制剂。研究表明，该药物起效时间仅为15分钟，远远短于其他同类药物报告的30 ~ 60分钟，大大提高了临床使用方便性，提高了患者顺应性。
目前，有关阿伐那非制备的专利文献资料极少，专利US6797709公布了路线1所示的制备阿伐那非的方法：
该方法中，中间产物纯度较低，各步骤后处理繁琐，反应C和反应E的后处理均需柱层析纯化，工业化相对困难。
发明内容
本发明针对现有技术需柱层析纯化，后处理繁琐等方面的不足，对阿伐那非制备方法进行进一步的研究，发明了一种利用4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺为关键中间体制备阿伐那非的新路线，该反应后处理过程更简捷，中间体更易提纯，产品纯度更高，适合工业化大生产，具有较高的经济价值。
本发明一方面公开了用于阿伐那非制备的关键中间体及该关键中间体的制备方法，另一方面公开了通过该关键中间体制备阿伐那非的方法。
本发明公开了中间体Ⅳ，它是一种制备阿伐那非的关键中间体，其化学名称为：4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺，结构式如式Ⅳ所示：
其中，R代表C1-C20的烷基亚磺酰基、C1-C20的烷基磺酰基。
本发明还公开了一种中间体Ⅲ，它是用于制备中间体Ⅳ的原料中间体，其化学名称为：4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-R’基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺，结构式如式Ⅲ所示：
其中，R’代表C1-C20的烷基硫基。
本发明另外公开了中间体Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ在阿伐那非制备中的应用。
利用关键中间体Ⅳ制备阿伐那非如路线2所示：
式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ中R’代表C1-C20的烷基硫醚，式Ⅳ中R代表C1-C20的烷基亚磺酰基、C1-C20的烷基磺酰基。
本发明的反应路线涉及到的通式中，常用的化学术语具有通常的含义，例如“烷基”是指饱和或不饱和的直链或支链、具有所指数目碳原子的单价烷基部分。
本发明的反应路线中式Ⅲ、式Ⅳ化合物均未见报道。
在反应路线2中，中间体Ⅰ，即4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-R’基嘧啶的制备可参照专利US6797709。优选R’基为甲硫基，即4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯-4-甲氧基苄基胺在三乙胺作用下反应制得4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
根据本发明，制备阿伐那非的方法包含以下步骤：
（a） 中间体Ⅰ在碱溶液的作用下发生水解反应，反应温度10 ~ 80℃，反应时间0.5 ~ 20小时，后用酸溶液调节反应体系的pH值为4 ~ 5，制得中间体Ⅱ；
（b） 中间体Ⅱ在缩合剂的作用下，与2-氨甲基嘧啶盐酸盐通过缩合反应制得中间体Ⅲ，反应温度0 ~ 50℃，反应时间2 ~ 48小时；
（c） 中间体Ⅲ在氧化剂的作用下，通过氧化反应制得中间体Ⅳ，反应温度-20 ~ 80℃，反应时间为0.5 ~ 48小时；
（d） 中间体Ⅳ在碱作用下与L-脯氨醇反应得到阿伐那非Ⅴ。
根据本发明，中间体Ⅰ制得中间体Ⅱ的水解反应中，使用的碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液中的一种，其中优选氢氧化钠溶液；反应溶剂选自乙醇、甲醇、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或水中的一种，其中优选乙醇；优选的反应温度为15 ~ 35℃，优选的反应时间为1 ~ 3小时；水解反应后需用酸溶液调节反应液酸碱性，使用的酸溶液选自柠檬酸、乙酸、盐酸或稀硫酸中的一种，其中优选柠檬酸。
根据本发明，由中间体Ⅱ制得中间体Ⅲ的缩合反应中，缩合剂选自EDCI+HOBt、CDI、DCC+DMAP、HATU、TBTU、PyBOP或TBTU中的一种，其中优选EDCI+HOBt；反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种，其中优选N,N-二甲基甲酰胺；优选的反应温度为10 ~ 30℃，优选的反应时间为10 ~ 20小时。
根据本发明，由中间体Ⅲ制得中间体Ⅳ的氧化反应中，氧化剂为间氯过氧苯甲酸（MCPBA），反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种，其中优先乙酸乙酯，优选的反应温度为5 ~ 30℃，优选的反应时间为1 ~ 3小时。
根据本发明，由中间体Ⅳ与L-脯氨醇在碱作用下反应得到阿伐那非中，所使用的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或二异丙基乙胺中的一种，其中优选三乙胺；反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸或或三氯甲烷中的一种，其中优选乙酸乙酯。
有益效果：现有技术采用在最后一步引入2-氨甲基嘧啶制备阿伐那非制备过程中会产生两种油状物，不利于后续提纯;而本发明的方法创造性的在第3步引入该基团，这种提前引入可避免中间体为油状物，有利于提纯，同时也能避免产物消旋的可能。此外，本发明的方法，减少了柱层析的使用，反应处理过程更简捷，各步中间体更易提纯，更能满足工业生产的要求，为阿伐那非的制备提供了新的更优路线。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
（1）4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（Ⅵ）的制备：
将15g 4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和18ml 三乙胺分别加入130ml 四氢呋喃中溶解，降温至0℃，分批加入13.5g 3-氯-4-甲氧基苄基胺，0 ~ 5℃反应30min，再20 ~ 30℃反应，以HPLC检测反应终点。将反应物减压浓缩，再加入乙酸乙酯和柠檬酸水溶液各120ml洗涤，有机相再用水和盐水洗涤，干燥、过滤，减压浓缩得到粗品22g。最后用无水乙醇在55 ~ 60℃下溶解粗品，搅拌结晶过夜，过滤，烘干得到产品15g。1H NMR：8.78（t, J=6.0Hz, 1H），8.55（s, 1H），7.43（s, 1H），7.29（d, J=8.4Hz, 1H），7.10（d, J=8.4Hz, 1H），4.62（d, J=6.0Hz, 2H），4.29（dd, 2H），3.82（s, 3H），2.44（s, 3H），1.30（t, J=6.8Hz, 3H）。MS（m/z）：368.0。元素分析：计算值：C 52.24，H 4.93，Cl 9.64，N 11.42，O 13.05，S 8.72；
实测值：C 52.23，H 4.93，Cl 9.63，N 11.43，O 13.06，S 8.72。
（2）4-（3-氯-4 -甲氧基苄氨基-2-（甲硫基）嘧啶-5-羧酸（Ⅶ）的制备：
将步骤（1）得到的产物Ⅵ加入450ml乙醇中，50 ~ 55℃加热搅拌溶解，待料温冷至20 ~ 30℃，105ml 10%氢氧化钠溶液加入其中，20 ~ 30℃搅拌1.5 ~ 2h，滴加10%柠檬酸溶液调节溶液pH≈4 ~ 5，固体大量析出，20 ~ 30℃搅拌1 ~ 1.5h，过滤，固体水洗，50℃真空干燥3h得到白色固体14.0g，收率93.3%。1H NMR：13.24（s, 1H）， 8.86（t, J=5.6Hz, 1H），8.52（s, 1H），7.42（s, 1H），7.28（d, J=8.4Hz, 1H），7.09（d, J=8.8Hz, 1H），4.61（d, J=6.0Hz, 2H），3.81（s, 3H），2.42（s, 3H）。MS(m/z): 340.0。元素分析：计算值：C 49.49，H 4.15，Cl 10.43，N 12.37，O 14.13，S 9.44；实测值：C 49.51，H 4.14，Cl 10.42，N 12.37，O 14.12，S 9.45。
（3）4 -（3 -氯-4 -甲氧基苄氨基）-2-（甲硫基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺（Ⅷ）的制备：
将步骤（2）得到的产物Ⅶ（1.0g）加入8ml N,N-二甲基甲酰胺中，通氮气，20 ~ 30℃搅拌，EDCI（732mg），HOBt（556mg）同时加入反应液中，搅拌2min，三乙胺（0.7ml）加入反应液中，溶液颜色变为深黄色，搅拌1h，2-氨甲基嘧啶盐酸盐（471mg）和三乙胺（0.6ml）加入到8ml N,N-二甲基甲酰胺中，混匀，将混匀后溶液加入反应液中，反应液20-30℃搅拌5 ~ 18h。反应液中加入48ml水，溶液变浑浊，有固体析出，溶液中加入乙酸乙酯萃取两次（20ml×2），合并有机相，有机相用30ml 5%碳酸钠溶液搅洗2次，40ml水搅洗1次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，有机相直接用于下一步反应。1H NMR：9.24（s, 1H），8.80（d, J=5.2Hz, 3H），8.53（s, 1H），7.38（t, J=4.8Hz, 2H），7.24（d, J=7.8Hz, 1H），7.09（d, J=8.4Hz, 1H），4.58（d, J=5.8Hz, 2H），4.51（d, J=5.8Hz, 2H），3.82（s, 3H），2.52（s, 3H）。MS(m/z): 431.0。元素分析：计算值：C 52.96，H 4.44，Cl 8.23，N 19.50，O 7.43，S 7.44
；实测值：C 52.96，H 4.45，Cl 8.23，N 19.51，O 7.42，S 7.43。
（4）4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-（甲基亚磺酰基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5- 甲酰胺（Ⅸ）的制备：
向步骤（3）中得到的化合物Ⅷ有机相直接冰盐浴至温度降至约-10℃，间氯过氧苯甲酸（471mg）溶于10ml 乙酸乙酯中，缓慢滴至反应液中，0.5h滴加完毕，间氯过氧苯甲酸（377mg）溶于2ml乙酸乙酯中，补加滴入反应液中，升高温度至-5-0℃搅拌反应0.5h，过滤，滤液用30ml 5%碳酸钠溶液洗涤两次，20ml水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相直接用于下一步反应。1H NMR：9.26（s, 1H），8.82（d, J=6.0Hz, 3H），8.50（s, 1H），7.42（t, J=5.2Hz, 2H），7.28（d, J=8.0Hz, 1H），7.08（d, J=8.4Hz, 1H），4.60（d, J=6.0Hz, 2H），4.52（d, J=5.8Hz, 2H），3.78（s, 3H），2.46（s, 3H）。MS(m/z): 447.0。元素分析：计算值：C 51.06，H 4.29，Cl 7.93，N 18.80，O 10.74，S 7.17；实测值：C 51.06，H 4.28，Cl 7.92，N 18.82，O 10.73，S 7.18。
（5）阿伐那非（Ⅴ）的制备：
向步骤（4）中得到的化合物Ⅷ有机相中直接加入215mg L-脯氨醇和1ml三乙胺，20 ~ 30℃搅拌1h，反应液中加入50ml水，分离有机相，有机相用5%碳酸钠溶液搅洗3次（30ml×3），饱和食盐水搅洗3次（30ml×3），无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，结晶得到白色固体1.1g，三步收率77.5%。1H NMR：9.15（s, 1H），8.75（d, J=4.8Hz, 3H），8.51（s, 1H），7.37（t, J=4.8Hz, 2H），7.26（dd, J=1.8Hz, 1H），7.07（d, J=8.4Hz, 1H），4.57（d, J=5.7Hz, 2H），4.49（d, J=5.7Hz, 2H），4.09（s, 1H），3.80（s, 3H），3.61（s, 1H），3.48（d, J=6.0Hz, 2H），2.08（s, 2H），1.92（t, J=9.6Hz, 4H）。MS(m/z): 484.1。元素分析：计算值：C 57.08，H 5.42，Cl 7.33，N 20.26，O 9.92；实测值：C 57.09，H 5.42，Cl 7.32，N 20.27，O 9.91。
实施例2
（1）4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（Ⅵ）的制备：
将15g 4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和18ml三乙胺分别加入130ml 四氢呋喃中溶解，降温至0℃，分批加入13.5g 3-氯-4-甲氧基苄基胺，0 ~ 5℃反应30min，再20 ~ 30℃反应，以HPLC检测反应终点。将反应物减压浓缩，再加入乙酸乙酯和柠檬酸水溶液各120ml洗涤，有机相再用水和盐水洗涤，干燥、过滤，减压浓缩得到粗品22g。最后用无水乙醇在55 ~ 60℃下溶解粗品，搅拌结晶过夜，过滤，烘干得到产品15g。
（2）4-（3-氯-4 -甲氧基苄氨基-2-（甲硫基）嘧啶-5-羧酸（Ⅶ）的制备：
将步骤（1）得到的产物Ⅵ加入450ml甲醇中，50 ~ 55℃加热搅拌溶解，待料温冷至20 ~ 30℃，105ml 10%氢氧化钾溶液加入其中，15 ~ 35℃搅拌1.5 ~ 2h，滴加10%柠檬酸溶液调节溶液PH≈4 ~ 5，固体大量析出，20 ~ 30℃搅拌1 ~ 1.5h，过滤，固体水洗，50℃真空干燥3h得到白色固体13.0g，收率86.7%。
（3）4 -（3 -氯-4 -甲氧基苄氨基）-2-（甲硫基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺（Ⅷ）的制备：
将步骤（2）得到的产物Ⅶ（1.0g）加入15ml N,N-二甲基甲酰胺中，通氮气，冰水浴降温，HATU（1.67g）加入反应液，三乙胺（1.3ml）滴加入反应液中，搅拌10min，2-氨甲基嘧啶盐酸盐（471mg），缓慢升温至20 ~ 30℃搅拌3 ~ 18h。反应液中加入48ml水，溶液变浑浊，有固体析出，溶液中加入乙酸乙酯萃取两次（25ml×2），合并有机相，有机相用30ml 5%碳酸钠溶液搅洗2次，30ml水搅洗1次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到1.1g白色固体。
（4）4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-（甲基亚磺酰基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5- 甲酰胺（Ⅸ）的制备：
向步骤（3）中得到的化合物Ⅷ 1.1g溶于10ml四氢呋喃中，直接冰盐浴至温度降至约-10℃，间氯过氧苯甲酸（623mg）溶于5ml四氢呋喃中，缓慢滴至反应液中，0.5h滴加完毕，间氯过氧苯甲酸（250mg）溶于2ml 四氢呋喃中，补加滴入反应液中，升高温度至-5 ~ 0℃搅拌反应0.5h，过滤，滤液用30ml 5%碳酸钠溶液洗涤两次，再加入乙酸乙酯萃取两次（30ml×2），有机相用30ml 5%碳酸钠溶液洗涤两次，再用30ml水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到0.9g白色固体。
（5）阿伐那非（Ⅴ）的制备：
向步骤（4）中得到的化合物Ⅷ 0.9g溶于15ml乙酸乙酯，204 mg L-脯氨醇和0.56ml三乙胺加入其中，20 ~ 30℃搅拌0.5h，反应液中加入40ml水，加入45ml乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用5% 碳酸钠溶液搅洗3次（30ml×3），饱和食盐水搅洗3次（30ml×3），无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，结晶得到白色固体0.7g。
实施例3
（1）4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（Ⅵ）的制备：
将2.32g 4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和3.06ml三乙胺分别加入30ml 乙酸乙酯中溶解，降温至0 ~ 5℃，加入2.28g 3-氯-4-甲氧基苄基胺，0 ~ 5℃反应30min，再20 ~ 30℃反应，以HPLC检测反应终点。将反应物减压浓缩，加入乙酸乙酯和柠檬酸水溶液各120ml洗涤，有机相再用水和盐水洗涤，干燥、过滤，减压浓缩得到粗品3.1g。最后用无水乙醇在55 ~ 60℃下溶解粗品，搅拌结晶过夜，过滤，烘干得到产品2.0g。
（2）4-（3-氯-4 -甲氧基苄氨基-2-（甲硫基）嘧啶-5-羧酸（Ⅶ）的制备：
将步骤（1）得到的产物Ⅵ加入20ml二甲亚砜中，50 ~ 55℃加热搅拌溶解，待料温冷至20 ~ 30℃，14ml 10%氢氧化钠溶液加入其中，20 ~ 30℃搅拌1.5 ~ 2h，加入水50ml，再加入10%醋酸溶液调节溶液PH≈4 ~ 5，固体大量析出，20 ~ 30℃搅拌1 ~ 1.5h，过滤，固体水洗，50℃真空干燥3h得到白色固体1.7g。
（3）4 -（3 -氯-4 -甲氧基苄氨基）-2-（甲硫基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺（Ⅷ）的制备：
将步骤（2）得到的产物Ⅶ（1.0g）加入10ml 四氢呋喃中，通氮气，EDCI（732mg），HOBt（556mg）同时加入反应液，搅拌2min，三乙胺（0.7ml）加入反应液中，搅拌1h， 2-氨甲基嘧啶盐酸盐（471mg）和三乙胺（0.6ml）加入到1ml四氢呋喃中，混匀，将混匀后溶液加入反应液中， 20 ~ 30℃搅拌5 ~ 18h。反应液中加入48ml 5%碳酸钠溶液，有固体析出，室温搅拌1h，过滤，固体用50ml水洗一次，50℃真空管干燥3h得到1.0g白色固体。
（4）4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-（甲基亚磺酰基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5- 甲酰胺（Ⅸ）的制备：
向步骤（3）中得到的化合物Ⅷ 1.0g溶于10ml二氯甲烷中，直接冰盐浴至温度降至约-10℃，间氯过氧苯甲酸（471mg）溶于5ml二氯甲烷中，缓慢滴至反应液中，0.5h滴加完毕，间氯过氧苯甲酸（188mg）溶于2ml 二氯甲烷中，补加滴入反应液中，升高温度至-5 ~ 0℃搅拌反应0.5h，过滤，滤液用30ml 5%碳酸钠溶液洗涤两次，再加入二氯甲烷萃取两次（30ml×2），有机相用30ml 5%碳酸钠溶液洗涤两次，再用30ml水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到0.6g白色固体。
（5）阿伐那非（Ⅴ）的制备：
向步骤（4）中得到的化合物Ⅷ 0.6g溶于15ml乙酸乙酯，204 mg L-脯氨醇和0.56ml三乙胺加入其中，20 ~ 30℃搅拌5h，反应液中加入40ml水，加入45ml乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用5% 碳酸钠溶液搅洗3次（30ml×3），饱和食盐水搅洗3次（30ml×3），无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，结晶得到白色固体0.4g。
实施例4：
（1）4-（3-氯-4-甲氧苄氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（Ⅵ）的制备：
将50.0g 4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和59.9ml 三乙胺分别加入430ml 乙酸乙酯中溶解，降温至0℃，分批加入44.7g 3-氯-4-甲氧基苄基胺，0 ~ 5℃反应30min，再20 ~ 30℃反应0.5-1h。将反应物减压浓缩，再加入乙酸乙酯和柠檬酸水溶液各400ml洗涤2次，有机相再用水和饱和盐水各洗涤1次，干燥、过滤，减压浓缩得到粗品73.0g。最后用无水乙醇在55 ~ 60℃下溶解粗品，搅拌结晶12-18h，过滤，烘干得到产品42.3g。
（2）4-（3-氯-4 -甲氧基苄氨基-2-（甲硫基）嘧啶-5-羧酸（Ⅶ）的制备：
将步骤（1）得到的产物Ⅵ15g加入450ml甲醇中，50 ~ 55℃加热搅拌溶解，待料温冷至20 ~ 30℃，105ml 10%氢氧化钾溶液加入其中，20 ~ 30℃搅拌1.5 ~ 2h，滴加10%柠檬酸溶液调节溶液pH≈4 ~ 5，固体大量析出，20 ~ 30℃搅拌1 ~ 1.5h，过滤，固体水洗，50℃真空干燥3h得到白色固体13.0g。
（3）4 -（3 -氯-4 -甲氧基苄氨基）-2-（甲硫基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺（Ⅷ）的制备：
将步骤（2）得到的产物Ⅶ（1.0g）加入15ml N,N-二甲基甲酰胺中，通氮气，冰水浴，HATU（1.67g）加入反应液中，三乙胺（1.3ml）加入反应液中，搅拌10min，2-氨甲基嘧啶盐酸盐（471mg）加入到反应液中，缓慢升温至20-30℃搅拌3 ~ 18h。反应液中加入48ml水，溶液变浑浊，有固体析出，溶液中加入乙酸乙酯萃取两次（25ml×2），合并有机相，有机相用30ml 5%碳酸钠溶液搅洗2次，30ml水搅洗1次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到1.1g白色固体。
（4）4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2-（甲基磺酰基）-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5- 甲酰胺（Ⅸ）的制备：
向步骤（3）中得到的化合物Ⅷ1.1g溶于10ml四氢呋喃中，直接冰盐浴至温度降至约-15至-10℃，MCPBA（1036mg）溶于5mlTHF，缓慢滴至反应液中，0.5h滴加完毕，-15至-10℃搅拌0.5h，溶液中加入30ml水，再加入EA萃取两次（30ml×2）, 有机相用30ml5%Na2CO3溶液洗涤两次，再用30ml水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到0.9g白色固体。
（5）阿伐那非（Ⅴ）的制备：
向步骤（4）中得到的化合物Ⅹ0.9g溶于15ml乙酸乙酯，有机相中直接加入196mg L-脯氨醇和0.54ml三乙胺，20 ~ 30℃搅拌1-16h，反应液中加入40ml水，加入45ml乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用5%碳酸钠溶液搅洗3次（30ml×3），饱和食盐水水搅洗3次（30ml×3），无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到白色固体0.7g。

Claims (10)

1.一种用于制备阿伐那非的中间体，其化学名称为：4-（3-氯-4-甲氧基苄氨基）-2- R基-N-（2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺，结构式如式Ⅳ所示：
Ⅳ
其中，R代表以下基团：C1-C20的烷基亚磺酰基或C1-C20的烷基磺酰基。
2.如权利要求1所述的中间体Ⅳ，R取代基优选的为甲基亚磺酰基。
3.如权利要求1所述的中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
（1）中间体Ⅰ在碱溶液的作用下发生水解反应，反应温度10 ~ 80℃，反应时间0.5 ~ 20小时，后用酸溶液调节反应体系的pH值为4 ~ 5，制得中间体Ⅱ；
（2）中间体Ⅱ在缩合剂的作用下，与2-氨甲基嘧啶盐酸盐通过缩合反应制得中间体Ⅲ，反应温度0 ~ 50℃，反应时间2 ~ 48小时；
（3）中间体Ⅲ在氧化剂的作用下，通过氧化反应制得中间体Ⅳ，反应温度-20 ~ 80℃，反应时间为0.5 ~ 48小时；
其中，中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ的结构式分别如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ所示：
其中， R’代表C1-C20的烷基硫醚。
4.如权利要求3所述的水解反应，其特征在于使用的碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钾溶液中的一种，酸溶液选自柠檬酸、乙酸、甲酸、稀硫酸或盐酸中的一种，反应溶剂选自乙醇、甲醇、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或水中的一种。
5.如权利要求3中所述的缩合反应，其特征在于缩合剂选自EDCI+HOBt、CDI、DCC+DMAP、HATU、TBTU、PyBOP或TBTU中的一种，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
6.如权利要求3中所述的氧化反应，其特征在于氧化剂为间氯过氧苯甲酸（MCPBA），反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
7.如权利要求3所述的中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于优选的步骤为：
（1）中间体Ⅰ在氢氧化钠溶液的作用下，以乙醇为反应溶剂发生水解反应，反应温度为15 ~ 35℃，反应时间为1 ~ 3小时，后用柠檬酸调节反应体系的pH值为4 ~ 5，制得中间体Ⅱ；
（2）中间体Ⅱ与2-氨甲基嘧啶盐酸盐在缩合剂EDCI+HOBt的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，通过缩合反应制得中间体Ⅲ，反应温度为10 ~ 30℃，反应时间为10 ~ 20小时；
（3）中间体Ⅲ与氧化剂间氯过氧苯甲酸，以乙酸乙酯为反应溶剂，通过氧化反应制得中间体Ⅳ，反应温度为5 ~ 30℃，反应时间为1 ~ 3小时。
8.如权利要求1所述的中间体Ⅳ在制备阿伐那非中的应用，其特征在于由中间体Ⅳ在碱作用下与L-脯氨醇反应制备阿伐那非。
9.如权利要求8所述制备阿伐那非，其特征在于所用的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或二异丙基乙胺一种或多种，反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸或三氯甲烷中的一种。
10.如权利要求9所述制备阿伐那非，优选的碱为三乙胺，优选的反应溶剂为乙酸乙酯。
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