KR20190035680A - 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20190035680A
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Abstract

본 발명은 벨리노스테트(Belinostat)의 다형태(polymorphic form)에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 벨리노스테트의 다형태의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 상기 벨리노스테트의 다형태의 약학적 조성물 및 이를 필요로 하는 환자의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
본 발명은 벨리노스테트(Belinostat)의 다형태(polymorphic form) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 벨리노스테트의 다형태를 포함하는 약학적 조성물 및 환자에서 암 치료를 위한 약제의 제조에서 이의 용도를 기재하고 있다.
화학적으로 (2E)-N-하이드록시-3-(3-페닐술파모일페닐) 아크릴아미드로서 공지된 벨리노스테트는 식 I로 표시된다.
Figure pct00001
벨리노스테트는 약물 Beleodaq®의 활성 성분이고, 정맥내 투여되고자 한다. 이는 재발성 또는 불응성 말초 T-세포 림프종(PTCL) 환자의 치료를 위해 지시된 히스톤 디아세틸라제 저해제이다.
식 I로 표시된 바와 같은 벨리노스테트는 WO 2002/030879에서 기재되었다. 이 PCT 출원의 실시예 7은 벨리노스테트의 제조를 기재하고 있으며, 여기서, 생성물은 아세토니트릴 및 디에틸에테르를 이용하여 세척 후 단리되었고, 172℃의 용융점을 가진다.
국제 특허 출원 WO 2009/040517은 벨리노스테트의 합성 방법을 기재하고 있으며, 여기서, 생성물은 에탄올 : 물로부터 재결정화되고, 벨리노스테트의 불규칙한 모양의 복굴절 결정의 집합체(conglomerate)가 수득되는 것으로 언급되어 있다. 그러나, 이 출원은 분광분석 특징화 데이터에 관한 임의의 명확한 정보를 제공하지 않고, 벨리노스테트의 다형태를 특이적으로 식별하지 않는다.
벨리노스테트의 합성 방법은 또한, 문헌[Wang et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 4694-4720]에 기재되어 있으며, 여기서, 벨리노스테트는 메탄올 및 디클로로 메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 시간 소모적 과정이고, 따라서 API의 상업적인 제조에 이상적이지 않다.
화합물의 특정 다형태는 임의의 다른 결정질 또는 비정질 형태와 상이한 물리적 특성을 가질 수 있고, 이러한 특성은 화합물의 화학적 및 약학적 가공에 뚜렷하게 영향을 미칠 수 있고, 특히 화합물이 상업적인 규모로 제조되거나 사용될 때 그러하다. 예를 들어, 화합물의 각각의 결정 형태는 물리적 특성, 예컨대 결정질 크기 및 모양, 용융점, 밀도, 흡습성 및 안정성에서 차이를 보일 수 있다. 화합물의 상이한 결정형들은 상이한 열역학적 안정성을 가질 수 있다. 일반적으로, 보다 안정한 형태, 예를 들어 보다 안정한 결정형이 일반적으로, 상업적인 규모에서의 제제화 및 가공에 더 적합한 물리적 형태이다.
따라서, 바람직한 가공 특성, 예컨대 정제의 용이성 및 저장 안정성을 갖는 고체 형태의 벨리노스테트가 요망되고 있다. 또한, 다른 다형태로의 전환을 용이하게 하는 중간 결정 형태가 요망되고 있다. 약학적으로 유용한 화합물 또는 이의 염의 새로운 다형태 및 용매화물 또한, API의 성능 특징을 개선하는 가능성을 제공할 수 있다. 이는 순도 및 수율의 측면에서 최종 API의 더 양호한 품질을 생성물에 제공함으로써 이점을 제공할 수 있다.
현재, 소정의 조건 하에, 벨리노스테트의 용매화된 다형태뿐만 아니라 비-용매화된 다형태가 제조될 수 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명은 유리한 특성을 가진 벨리노스테트의 새로운 다형태에 관한 것이다. 이러한 유리한 특성은 예를 들어, 높은 화학적 순도, 잔여 용매 내에서의 낮은 함량, 및 장기간 지속되는 저장 안정성 등일 수 있다. 유리한 형태/결정 습성, 열적 및 기계적 스트레스에 대한 안정성, 및 다형체 전환에 대한 저항성이 유사하게 바람직하다.
본 발명은 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이러한 벨리노스테트의 다형태를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 환자의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
a. 벨리노스테트를 아세톤과 접촉시키는 단계; 및
b. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 단리하는 단계
를 포함한다.
제4 양태에서, 본 발명은 약 14.7, 20.8, 21.2 및 26.4 ± 0.2(degree) 2-세타에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 벨리노스테트의 결정형 I에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:
a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 극성 프로톤 용매 내에서 용해시키는 단계;
b. 적합한 항용매를 단계 a)의 용액에 첨가하는 단계; 및
c. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
를 포함한다.
제6 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I에 관한 것이며, 여기서, 벨리노스테트의 결정형 I은:
a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 극성 프로톤 용매 내에서 용해시키는 단계;
b. 적합한 항용매를 단계 a)의 용액에 첨가하는 단계; 및
c. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 수득 가능하다.
제7 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은:
a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 물과 접촉시키는 단계; 및
b. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
를 포함한다.
제8 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I에 관한 것이며, 여기서, 벨리노스테트의 결정형 I은:
a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 물과 접촉시키는 단계; 및
b. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 수득 가능하다.
제9 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제10 양태에서, 본 발명은 암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다.
제11 양태에서, 본 발명은 재발성 또는 불응성 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 악성 흉선종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다.
제12 양태에서, 본 발명은 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다.
정의
본원에 사용된 바와 같이 용어 "주위 온도"는 약 15℃ 내지 35℃ 범위의 온도를 지칭하며, 바람직하게는 주위 온도는 약 20℃ 내지 30℃, 보다 바람직하게는 25℃의 온도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "항용매"는 벨리노스테트 용액과 조합 시, 용액 내에서 벨리노스테트의 용해도를 감소시켜, 일부 경우 자발적으로, 및 다른 경우 추가의 단계, 예컨대 접종(seeding), 냉각, 스크래칭 및/또는 농축을 이용하여 결정화 또는 침전을 유발하는 액체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 혼입된 용매를 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양으로 함유하는 결정질 고체 부가물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "접촉"은 혼합, 첨가, 슬러리화, 교반 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약"은 용어 또는 값을 수식하여 이것이 절대적이지 않게 하는 것으로 간주되고자 한다. 이러한 용어는 적어도, 값을 측정하는 데 사용된 주어진 기술에 대한 예상된 실험 오차율, 기술적 오차율 및 장비 오차율을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실 및 사이클로헥실을 포함하는, 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 의미한다.
X-선 분말 회절(XRPD) 피크 위치 또는 TGA 온도기록도 흡열/발열 피크 위치와 같은 분석적 특징화에 관해 용어 "실질적으로 동일한"은, 전형적인 피크 위치 및 강도 가변성이 고려됨을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2 세타)가 어느 정도의 장치간 가변성, 전형적으로 0.2°만큼의 가변성을 보여줄 것임을 이해할 것이다. 나아가, 당업자는 상대 피크 강도가 장치간 가변성뿐만 아니라 결정도, 바람직한 배향, 제조된 시료 표면, 및 당업자에게 공지된 다른 인자들로 인한 가변성을 보여줄 것이고, 정성적 측정으로서만 취급되어야 함을 이해할 것이다.
약어
XRPD X-선 분말 회절
TGA 열중량 분석
13C-NMR 탄소-13 핵 자기 공명
IR 적외선 분광법
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
도 1; 본 발명의 벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2; 본 발명의 벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물의 열중량(TGA) 분석을 나타낸다.
도 3; 본 발명의 벨리노스테트의 결정형 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 4; 본 발명의 벨리노스테트의 결정형 I의 열중량(TGA) 분석을 나타낸다.
유리한 특성을 가진 다형태를 개발하기 위해 벨리노스테트에 대한 연구를 수행하였다. 다양한 극성의 광범위한 재결정화 용매들이 조사되었다. 하나의 용매화물이 관심을 갖고 식별되었는데, 이것이 벨리노스테트의 아세톤 용매화물이다. 이들 대부분의 용매들로부터, 벨리노스테트의 단일 비-용매화된 결정형이 수득되었고, 이는 이후에 "벨리노스테트의 결정형 I"로 지칭된다.
본 발명에 따른 벨리노스테트의 다형태는 다양한 기술들을 사용하여 특징화될 수 있다. 특징화 방법의 예로는, 단일 결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 시뮬레이션 분말 X-선 패턴, 고체상 13C-NMR, 라만 분광법, 적외선 분광법(IR), 흡수착 등온선(moisture sorption isotherm), 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC) 및 핫 스테이지 기술(hot stage technique) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
벨리노스테트의 아세톤 용매화물 및 결정형 I은 X-선 분말 회절(XRPD) 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특징화된다.
제1 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물에 관한 것이며, 여기서, 벨리노스테트 : 아세톤 용매의 몰비는 약 1: 0.75 - 0.95이다. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물은 약 8.5 ± 1 중량%의 아세톤을 함유한다.
나아가, 본 발명자들은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물이 쉽게 단리되고 또한 매우 안정한 결정질 물리적 형태를 가짐을 확인하였다. 더욱이, 이러한 용매화물은 상업적인 규모에서 고순도 및 고수율로 쉽게 제조될 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물에 관한 것이다.
벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다:
a. 약 16.3, 18.2, 21.0 및 22.3 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
b. 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
c. 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 바와 같은 약 8.5 ± 1%의 중량 손실; 및
d. 도 2에 도시된 바와 실질적으로 동일한 열중량 온도기록도.
벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물은 추가로, 약 4.1, 8.2, 15.8 및 21.3 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 출발 물질로서 사용되는 벨리노스테트는 WO 2002/030879, WO 2009/040517, 문헌[J. Med. Chem. 2011, 54, 4694-4720]에 기재된 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 출발 물질인 벨리노스테트는 염기의 존재 하에 식 II의 화합물을:
Figure pct00002
여기서, R은 알킬임;
하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 벨리노스테트를 수득함으로써 제조될 수 있다.
반응에 사용된 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드 및 알칼리 금속 알콕사이드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 염기는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 알콕사이드 또는 포타슘 알콕사이드로부터 선택될 수 있고; 보다 바람직하게는 소듐 메톡사이드 또는 소듐 tert-부톡사이드로부터 선택될 수 있다. 반응은 적합한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다. 염기의 존재 하에 식 II의 화합물과 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 반응은 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행된 다음, 후속해서 30분 내지 10시간 동안 교반될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 1 내지 4시간 이내에 완료되어, 벨리노스테트가 수득된다. 벨리노스테트는 추출, 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 조합과 같은 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있으며; 바람직하게는 벨리노스테트는 여과 또는 추출에 의해 단리된다.
제3 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
a. 벨리노스테트를 아세톤과 접촉시키는 단계; 및
b. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 단리하는 단계
를 포함한다.
단계 a)는 10℃ 내지 70℃에서 10분 내지 12시간 동안 수행되어, 벨리노스테트를 이의 아세톤 용매화물로 전환시킬 수 있으며, 바람직하게는 반응은 15℃ 내지 60℃에서 20분 내지 4시간 동안 수행된다.
벨리노스테트의 아세톤 용매화물은 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 조합과 같은 방법에 의해 단리될 수 있다. 아세톤 용매화물은 생성된 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃까지 냉각시킨 다음 여과함으로써 단리될 수 있다.
벨리노스테트의 아세톤 용매화물은 선택적으로, 아세톤으로 세척될 수 있다.
이렇게 해서 수득된 벨리노스테트의 아세톤 용매화물은 선택적으로, 진공 건조, 열 건조, 분무 건조, 동결 건조, 초임계 건조 또는 천연 통풍 건조와 같은 방법에 의해 건조된다. 언급된 방법들 중 임의의 방법은 또한, 비결합된 용매의 제거를 보장하기 위해 조합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 벨리노스테트의 아세톤 용매화물은 진공 건조 방법에 의해 건조된다. 인지될 바와 같이, 건조 시간은 특히, 건조되는 물질의 양 및 사용되는 특정 건조 방법에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 20분 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 12시간의 건조 시간이 충분하다. 통상적으로, 건조는 진공 하에, 선택적으로 불활성 분위기 하에, 예를 들어 질소와 같은 따뜻한 불활성 기체 스트림을 물질에 걸쳐 또는 물질을 통해 통과시킴으로써 수행된다.
상기 기재된 방법은 예를 들어, 처리되는 출발 벨리노스테트의 양, 아세톤의 부피, 처리 온도, 냉각기 및/또는 건조 조건에 따라 달라질 수 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I에 관한 것이다.
벨리노스테트의 결정형 I은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다:
a. 약 14.7, 20.8, 21.2 및 26.4 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
b. 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
c. 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 바와 같은 약 1% 미만의 중량 손실; 및
d. 도 4에 도시된 바와 실질적으로 동일한 열중량 온도기록도.
벨리노스테트의 결정형 I은 약 11.2, 13.7 및 16.7± 0.2도 2-세타에서 피크를 추가로 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
제5 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 극성 프로톤 용매 내에서 용해시키는 단계;
b. 적합한 항용매를 단계 a)의 용액에 첨가하는 단계; 및
c. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
를 포함한다.
단계 a)에 사용되는 극성 프로톤 용매는 C1-4 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로부터 선택된다.
벨리노스테트의 아세톤 용매화물과 극성 프로톤 용매의 혼합물은 용해가 발생할 때까지 주위 온도에서 교반되거나, 또는 가열되어 환류될 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 예를 들어, 거의 모든 고체 물질의 용해가 발생한다면, 용매의 환류 온도보다 낮은 온도까지 가열될 수 있다. 소량의 불용성 물질은 혼합물의 여과에 의해 제거될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
단계 a) 후에 수득된 용액은 선택적으로, 승온; 바람직하게는 35℃ 내지 55℃에서 활성탄으로 처리된 다음, 주위 온도까지 냉각될 수 있다. 활성탄은 하이플로우(hyflow)를 통한 여과와 같은 방법에 의해 제거될 수 있다.
활성탄 처리를 받거나 받지 않은, 단계 a) 후의 생성된 용액은 적합한 항용매와 혼합되어, 용액으로부터 생성물이 침전된다. 적합한 항용매는 물이다. 혼합물은 적합한 온도, 바람직하게는 벨리노스테트의 결정형 I의 제조를 위한 주위 온도에서 30분 내지 12시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 동안 교반될 수 있다.
벨리노스테트의 결정형 I은 생성된 혼합물로부터 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 조합과 같은 방법에 의해 단리될 수 있다. 바람직하게는, 벨리노스테트의 결정형 I은 진공 여과에 의해 단리된다.
벨리노스테트의 결정형 I은 선택적으로, 적합한 항용매로 세척될 수 있다.
수득된 물질은 선택적으로, 진공 건조, 열 건조, 분무 건조, 동결 건조, 초임계 건조 또는 천연 통풍 건조와 같은 방법에 의해 건조된다. 언급된 방법들 중 임의의 방법은 또한, 용매 및 항용매의 완전한 제거를 보장하기 위해 조합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 벨리노스테트의 결정형 I은 열 건조 및/또는 진공 건조 방법에 의해 건조된다. 적합한 건조 온도는 예를 들어, 35℃ 내지 100℃, 특히 45℃ 내지 65℃이다. 인지될 바와 같이, 건조 시간은 특히, 건조되는 물질의 양 및 사용되는 특정 건조 방법에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 20분 내지 25시간, 바람직하게는 5 내지 22시간의 건조 시간이 충분하다. 통상적으로, 건조는 진공 하에, 선택적으로 불활성 분위기 하에, 예를 들어 질소와 같은 따뜻한 불활성 기체 스트림을 물질에 걸쳐 또는 물질을 통해 통과시킴으로써 수행된다.
상기 기재된 방법은 예를 들어, 처리되는 벨리노스테트의 아세톤 용매화물의 양, 용매 또는 항용매의 부피, 처리 온도, 냉각기 및/또는 건조 조건에 따라 달라질 수 있다.
제6 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I에 관한 것이며, 여기서, 벨리노스테트의 결정형 I은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득 가능하다.
제7 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 물과 접촉시키는 단계; 및
b. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
를 포함한다.
단계 a)는 주위 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 30분 내지 12시간 , 바람직하게는 1 내지 3시간 동안 수행되어, 아세톤 용매화물이 벨리노스테트의 결정형 I로 전환될 수 있다.
벨리노스테트의 결정형 I은 침전, 냉각, 여과, 원심분리 또는 이들의 조합과 같은 방법에 의해 단리될 수 있다. 바람직하게는, 벨리노스테트의 결정형 I은 진공 여과에 의해 단리된다.
벨리노스테트의 결정형 I은 선택적으로, 물로 세척될 수 있다.
수득된 물질은 선택적으로, 진공 건조, 열 건조, 분무 건조, 동결 건조, 초임계 건조 또는 천연 통풍 건조와 같은 방법에 의해 건조된다. 언급된 방법들 중 임의의 방법은 또한, 물의 완전한 제거 및 요망되는 벨리노스테트의 결정형 I로의 전환을 보장하기 위해 조합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 벨리노스테트의 결정형 I은 열 건조 및/또는 진공 건조 방법에 의해 건조된다. 적합한 건조 온도는 예를 들어, 35℃ 내지 100℃, 특히 45℃ 내지 65℃이다. 인지될 바와 같이, 건조 시간은 다른 것들, 건조되는 물질의 양 및 사용되는 특정 건조 방법에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 30분 내지 25시간, 바람직하게는 5 내지 20시간의 건조 시간이 충분하다. 통상적으로, 건조는 진공 하에, 선택적으로 불활성 분위기 하에, 예를 들어 질소와 같은 따뜻한 불활성 기체 스트림을 물질에 걸쳐 또는 물질을 통해 통과시킴으로써 수행된다.
상기 기재된 방법은 예를 들어, 처리되는 벨리노스테트의 아세톤 용매화물의 양, 물의 부피, 처리 온도, 냉각기 및/또는 건조 조건에 따라 달라질 수 있다.
제8 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 결정형 I에 관한 것이며, 여기서, 벨리노스테트의 결정형 I은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득 가능하다.
벨리노스테트의 아세톤 용매화물은 본 발명의 방법에 의해 벨리노스테트의 결정형 I로 쉽게 전환될 수 있는 것으로 확인되었다. 전반적으로, 아세톤 용매화물의 제조 단계 및 벨리노스테트의 결정형 I로 다시 전환되는 단계를 포함하는 것은 최종 활성 약학 성분(API)인 벨리노스테트의 수율 및 순도의 측면에서 유익하다. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물의 제조 및 비용매화된 벨리노스테트, 바람직하게는 벨리노스테트의 결정형 I로의 추가의 전환은 반복되어, 최종 생성물의 순도를 증강시키거나 최종 생성물 내의 불순물의 수준을 감소시킬 수 있다.
제9 양태에서, 본 발명은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제10 양태에서, 본 발명은 암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다.
제11 양태에서, 본 발명은 재발성 또는 불응성 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 악성 흉선종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다.
제12 양태에서, 본 발명은 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 벨리노스테트의 결정형 I 또는 이들의 혼합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 벨리노스테트의 다형태의 제조 방법은 하기 실시예에 의해 예시될 수 있으며, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
장비
XRPD
X-선 회절 데이터를 Bruker AXS D8 어드밴스 분말 X-선 회절계, CuK 방사선, 파장 1.54 Å를 사용하여 수득한다.
TGA
TGA 측정은 TGA Q500 V20, 온도 범위 25℃ 내지 300℃ 및 10℃/min을 사용하여 수행한다.
참조예 1: 소듐 3-포르밀벤젠술포네이트의 제조
벤즈알데하이드(10.O g)를 30℃보다 높은 온도를 초과하지 않으면서 발연 황산(oleum) 용액(25.0 mL) 내에 서서히 첨가하고, 반응 물질을 40℃ 내지 45℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 5 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL)를 이용하여 추출하였다. 이후, 수성층의 pH를 CaC03를 이용하여 pH 6 내지 7까지 조정하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물의 pH를 소듐 카르보네이트를 이용하여 pH 8 내지 9까지 조정하고, 다시 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 6.8 g의 소듐 3-포르밀벤젠술포네이트를 수득하였다.
참조예 2: 3-포르밀벤젠-1-술폰산의 제조
벤즈알데하이드(100 g)를 20% 발연 황산 용액(500 mL) 내에 첨가하고, 반응 물질을 70℃ 내지 80℃에서 12 내지 15시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 물질을 0℃ 내지 10℃까지 냉각시키고, 얼음/물에 부었다. 소듐 하이드록사이드(500 mL) 및 메탄올(1500 mL)을 반응 물질에 첨가하고, 후속해서 10℃ 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 희석된 황산(100 mL)의 첨가에 의해 pH 2.0 내지 3.0까지 조정하였다. 반응 혼합물을 10℃ 내지 20℃에서 10분 내지 15분 동안 교반하고, 여과한 다음, 메탄올(2×500 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 톨루엔(500 mL)을 생성된 잔여물에 첨가하고, 50℃ 내지 60℃에서 10 내지 20분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이후, 메탄올(1500 mL)을 생성된 잔여물에 첨가하고, 교반한 다음, 활성탄으로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 디메틸포름아미드(800 mL)를 반응 물질에 첨가하고, 40℃ 내지 50℃에서 50 내지 70분 동안 교반하고, 하이플로우 베드(bed)를 통해 여과하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 부분적으로 회수한 다음, 에틸 아세테이트(1500 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 155 g의 3-포르밀벤젠-1-술폰산을 수득하였다.
참조예 3: 소듐 3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일] 벤젠술포네이트의 제조
방법 A: 소듐 3-포르밀벤젠술포네이트(7.0 g), 포타슘 카르보네이트(9.2 g), 트리메틸 포스포노아세테이트(6.5 mL) 및 물(17.5 mL)을 20℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜, 6.5 g의 소듐 3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일] 벤젠술포네이트를 수득하였다.
방법 B: 소듐-3-포르밀벤젠술포네이트(30.0 g)를 메탄올(120 mL) 내에서 실온에서 첨가하고, 반응 물질을 0℃ 내지 10℃까지 냉각시켰다. 트리메틸포스포노아세테이트(26.2 g) 및 소듐 메톡사이드 용액(37.3 mL)을 0℃ 내지 10℃에서 반응 물질에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 물질을 실온까지 되게 한 다음, 아세톤(60 mL)을 첨가하였다. 반응 물질을 30 내지 40분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 이렇게 해서 수득된 고체를 45℃ 내지 50℃에서 진공 하에 건조하여, 26 g의 소듐 3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일] 벤젠술포네이트를 수득하였다.
방법 C: 디메틸포름아미드(750 mL) 중 3-포르밀벤젠-1-술폰산(150 g)을 20℃ 내지 30℃에서 10 내지 20분 동안 교반한 다음, 트리메틸포스포노아세테이트(152.5 g) 및 소듐 메톡사이드 용액(45.2 g의 소듐 메톡사이드를 225 mL의 메탄올에 용해시킴으로써 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 후속해서 디이소프로필 에테르(3000 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 디이소프로필 에테르(2×300 mL)로 세척하고, 질소 분위기 하에 건조하였다. 메탄올(3750 mL)을 생성된 생성물에 첨가하고, 35℃ 내지 40℃에서 20 내지 30분 동안 교반한 다음, 하이플로우 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 반응 혼합물로부터 부분적으로 회수하고, 에틸 아세테이트(2250 mL)를 50℃ 내지 60℃에서 생성된 물질에 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 내지 30℃까지 냉각시키고, 2 내지 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 104 g의 소듐 3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일] 벤젠술포네이트를 수득하였다.
참조예 4: 메틸 (2E)-3-[3-(페닐술파모일) 페닐] 프로프-2-에노에이트의 제조
방법 A: 소듐 3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일] 벤젠술포네이트(5.0 g)를 N2 분위기 하에 톨루엔(25 mL) 및 티오닐 클로라이드(8.7 mL)의 용액에 첨가하였다. 촉매량의 DMF(0.3 mL)를 반응 물질에 첨가하고, 2시간 동안 환류하였다. 반응 물질을 여과하고, 여과물을 증류시켰다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄(25 mL)에 용해시켰다(용액-1). 아닐린(4.3 mL)과 트리에틸아민(7.5 mL)의 혼합물에, 디클로로메탄 용액(25 mL)(용액-1)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 증류시키고, 잔여 물질을 에틸 아세테이트(25 mL) 및 물(25 mL)에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 10% HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 용매를 생성된 유기층으로부터 증류에 의해 제거하여, 1.O g의 메틸 (2E)-3-[3-(페닐술파모일) 페닐] 프로프-2-에노에이트를 수득하였다.
방법 B: 톨루엔(500 mL) 중 소듐 3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일] 벤젠술포네이트(100 g)의 혼합물에, 디메틸포름아미드(10 mL) 및 티오닐 클로라이드(90 g)를 첨가하고, 혼합물을 55℃ 내지 65℃에서 2 내지 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증류시켰다. 톨루엔(600 mL)을 생성된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 10 내지 20분 동안 교반하고, 여과한 다음, 톨루엔(200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 0℃ 내지 10℃까지 냉각시켰다. 아닐린(42.3 g) 및 디이소프로필 에틸 아민(58.7 g)을 생성된 유기층에 첨가하고, 20℃ 내지 30℃에서 2 내지 2.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(1500 mL) 및 물(500 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 15 내지 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 희석된 HCl 및 5% 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 활성탄으로 처리하고, 용매를 생성된 유기층으로부터 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔여물을 톨루엔(300 mL)에 첨가하고, 20℃ 내지 30℃에서 교반한 다음, 여과하고, 건조하였다. 이후, 메탄올(2000 mL)을 생성된 생성물에 첨가하고, 55℃ 내지 60℃에서 15 내지 30분 동안 교반하고, 용매를 부분적으로 회수하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 1 내지 1.5시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 92 g의 메틸 (2E)-3-[3-(페닐술파모일) 페닐] 프로프-2-에노에이트를 수득하였다.
참조예 5: 벨리노스테트의 제조
방법 A: 무수 메탄올(400 mL) 중 메틸 (2E)-3-[3-(페닐술파모일) 페닐] 프로프-2-에노에이트(40 g)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드(52.55 g)의 혼합물에 메탄올 용액 중 소듐 메톡사이드(244.8 g, 25 %w/w)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 반응 물질을 20℃ 내지 30℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 염을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 탈염수(DM water)을 생성된 잔여물에 첨가하고, pH를 희석된 염산 용액을 사용하여 pH 6 내지 8까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2*520 mL)에 의해 추출하고, 층을 분리하였다. 유기층을 7% 소듐 비카르보네이트 용액(2*400 mL) 및 탈염수(DM water)(400 mL)로 세척하였다. 생성된 유기층을 감압 하에 농축시켜, HPLC에 의해 97.59%의 순도를 갖는 36 g의 벨리노스테트를 수득하였다.
방법 B: 메틸 (2E)-3-[3-(페닐술파모일) 페닐] 프로프-2-에노에이트(20. O g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(26.3 g) 및 메탄올(100 mL)의 혼합물에, 소듐 tert-부톡사이드 용액(200 mL의 메탄올에 54.5 g이 용해됨)을 서서히 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 여과하고, 모액을 진공 하에 증류시켰다. 잔여물을 메탄올(100 mL), 물(260 mL) 및 에틸 아세테이트(260 mL)와 혼합한 다음, 진한 염산(18 mL)을 이용하여 중화시켰다. 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트 용액(2×200 mL), 물(200 mL) 및 그런 다음 염수 용액(200 mL)으로 세척하였다. 생성된 유기층을 감압 하에 농축시켜, HPLC에 의해 99.08%의 순도를 갖는 18 g의 벨리노스테트를 수득하였다.
방법 C: 메틸 (2E)-3-[3-(페닐술파모일) 페닐] 프로프-2-에노에이트(100 g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(131.34 g) 및 메탄올(200 mL)의 혼합물에, 소듐 메톡사이드 용액(856 mL의 메탄올에 170.16 g이 용해됨)을 첨가하고, 0℃ 내지 10℃에서 2 내지 2.5시간 동안 교반하였다. 잔여물을 물(1200 mL) 및 에틸 아세테이트(1800 mL)와 혼합한 다음, pH를 희석된 염산(18 mL)을 이용하여 pH 5 내지 5.8까지 조정하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 염수 용액(1000 mL) 및 소듐 비카르보네이트 용액(1000 mL)으로 세척하였다. 용매를 생성된 유기층으로부터 제거한 다음, 메탄올(500 mL)을 첨가하고, 다시 증류시켜, 100 g의 벨리노스테트를 수득하였다.
실시예 1: 벨리노스테트의 아세톤 용매화물의 제조
아세톤(800 mL) 중 벨리노스테트(100 g)의 혼합물을 50℃ 내지 55℃에서 20 내지 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고, 여과하고, 아세톤(100 mL)으로 세척한 다음, 30분 동안 흡입 건조하였다. 메탄올(500 mL)을 생성된 잔여물에 첨가하고, 20℃ 내지 30℃에서 15 내지 20분 동안 교반하고, 용매를 증류시켰다. 이후, 생성된 잔여물을 아세톤(600 mL)과 혼합하고, 50℃ 내지 55℃에서 20 내지 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고, 2 내지 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 아세톤(50 mL)으로 세척하고, 30분 동안 흡입 건조하여, 70 g의 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 수득하였다.
실시예 2: 벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물의 제조
아세톤(480 mL) 중 벨리노스테트(36 g)의 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤(40 mL)으로 세척한 다음, 30분 동안 흡입 건조하였다. 생성된 생성물을 진공 하에 40℃에서 10시간 동안 마지막으로 건조하였다. 20 g의 벨리노스테트의 결정질 아세톤 용매화물을 HPLC에 의해 99.96% 순도에서 수득하였다.
XRPD 피크: 4.072, 8.154, 15.828, 16.265, 18.192, 20.988, 21.339, 22.333, 22.992, 23.395 및 28.849 ± 0.2도 2-세타
아세톤 함량: 8.5% w/w
실시예 3: 벨리노스테트의 결정형 I의 제조
벨리노스테트의 아세톤 용매화물(13 g)과 메탄올(65 mL)의 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 10분 동안 교반하여, 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 활성탄(1.3 g)으로 처리하고, 40℃ 내지 45℃에서 30분 동안 교반한 다음, 20℃ 내지 30℃까지 냉각시키고, 하이플로우 베드를 통해 여과하였다. 하이플로우 베드를 메탄올(65 mL)로 세척하고, 여과물을 미크론 필터를 통해 더 여과하였다. 생성된 여과물을 탈염수(DM water)(520 mL)에 첨가하여, 온도를 20℃ 내지 30℃에서 유지시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 탈염수(26 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 50℃ 내지 55℃에서 20시간 동안 건조하였다. 10.5 g의 벨리노스테트의 결정형 I을 HPLC에 의해 99.94% 순도에서 수득하였다.
XRPD 피크: 4.533, 9.049, 11.196, 13.575, 13.681, 14.722, 15.560, 16.686, 17.028, 18.127, 20.852, 21.204, 22.701, 26.459, 26.544, 28.087 및 30.696 ± 0.2도 2-세타.
TGA에 의한 중량 손실: 0.034% w/w
실시예 4: 벨리노스테트의 결정형 I의 제조
벨리노스테트의 아세톤 용매화물(2 g)과 탈염수(40 mL)의 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 탈염수(4 mL)로 세척한 다음, 50℃ 내지 55℃에서 18시간 동안 건조하였다. 1.68 g의 벨리노스테트의 결정형 I을 HPLC에 의해 99.97% 순도에서 수득하였다.
XRPD 피크: 4.497, 8.992, 11.162, 13.619, 14.151, 14.679, 15.536, 16.650, 16.979, 18.088, 19.079, 20.816, 21.158, 21.799, 22.164, 22.638, 24.518, 24.862, 26.416, 26.499, 28.055, 29.622 및 30.688 ± 0.2도 2-세타.
TGA에 의한 중량 손실: 0.22% w/w
실시예 5: 벨리노스테트의 결정형 I의 제조
벨리노스테트의 아세톤 용매화물(65 g)과 메탄올(520 mL)의 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 20 내지 30분 동안 교반하여, 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(1560 mL)에 첨가하고, 20℃ 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 물(130 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조하였다. 생성된 생성물을 메탄올(390 mL) 내에서 20℃ 내지 30℃에서 20 내지 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 물(1170 mL)에 첨가하고, 20℃ 내지 30℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여, HPLC에 의해 순도 99.97%를 갖는 51 g의 벨리노스테트의 결정형 I을 수득하였다.

Claims (20)

  1. 벨리노스테트(Belinostat)의 아세톤 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 약 8.5 ± 1 중량%의 아세톤을 포함하는, 벨리노스테트의 아세톤 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 약 16.3, 18.2, 21.0 및 22.3 ± 0.2도(degree) 2-세타에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 벨리노스테트의 아세톤 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, 약 4.1, 8.2, 15.8 및 21.3 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 추가로 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 벨리노스테트의 아세톤 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 벨리노스테트의 아세톤 용매화물.
  6. a. 벨리노스테트를 아세톤과 접촉시키는 단계; 및
    b. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 단리하는 단계를 포함하는,
    벨리노스테트의 아세톤 용매화물의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 a)가 10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 15℃ 내지 60℃에서 수행되는, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 a)가 10분 내지 12시간, 바람직하게는 20분 내지 4시간 동안 수행되는, 방법.
  9. 약 14.7, 20.8, 21.2 및 26.4 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 벨리노스테트의 결정형 I.
  10. 제9항에 있어서, 약 11.2, 13.7 및 16.7 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 추가로 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 벨리노스테트의 결정형 I.
  11. 제9항에 있어서, 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 벨리노스테트의 결정형 I.
  12. a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 극성 프로톤 용매 내에서 용해시키는 단계;
    b. 적합한 항용매를 단계 a)의 용액에 첨가하는 단계; 및
    c. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
    를 포함하는,
    제9항에 따른 벨리노스테트의 결정형 I의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계 a)에서 극성 프로톤 용매가 C1-4 알코올, 바람직하게는 메탄올로부터 선택되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 단계 b)에서, 항용매가 물인, 방법.
  15. a. 벨리노스테트의 아세톤 용매화물을 물과 접촉시키는 단계; 및
    b. 벨리노스테트의 결정형 I을 단리하는 단계
    를 포함하는,
    제9항에 따른 벨리노스테트의 결정형 I의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계 a)가 30분 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 3시간 동안 수행되는, 방법.
  17. 제12항 또는 제15항에 따른 방법에 의해 수득 가능한 벨리노스테트의 결정형 I.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 벨리노스테트의 결정형 I, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 치료적 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 벨리노스테트의 결정형 I을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 벨리노스테트의 아세톤 용매화물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 벨리노스테트의 결정형 I을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법.
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