CN116120236A - 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的制备方法,包括:1)以5‑氯‑2‑甲基‑4‑硝基苯胺、冰醋酸和亚硝酸钠为原料,控温反应至反应完成,后处理后,获得6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑;2)以6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑和对甲苯磺酸甲酯,或者硫酸二甲酯为原料,控温反应,结束后,进行后处理,获得6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑;3)以6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑为原料,进行催化加氢反应,反应结束后,进行后处理,获得6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺。本发明的制备方法,操作简单,原料易得,反应条件易操控,生产成本有所降低,产物后处理容易,产品纯度和得率都很高。
Description
技术领域
本发明属精细有机合成技术领域,涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法。
背景技术
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(别名:2-甲基-5-氨基-6-氯-2H-吲唑),分子式为:C8H8ClN3,结构式如下:
该化合物,是盐野义新冠药物Ensitrelvir合成中间体,现有公开的合成工艺较少,均不能满足使用需求。
在EP3889150A1中公开了6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成路线,其中涉及到的合成工艺:
该合成工艺原材料不易得,成本高,且水合肼毒性大,不符合绿色工艺发展需求。
在US2016/0326151A1中公开了6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成路线,涉及到的工艺路线:
该合成工艺中,原料不易得,收率低,还不能符合大规模的工业化生产使用需求。
在WO2019153080中公开了6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成路线,具体如下:
该工艺中亚硝酸钠与5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺,摩尔比为3.43:1,亚硝酸过量太多,污染大,危险性高。反应中生成水,因此反应体系中,加入大量的水,不利于反应平衡右移。纯化需要色谱柱,色谱柱纯化成本高昂,收率低38.46%,难以工业化生产。
上述工艺中,主产物是6-氯-1-甲基-5-硝基吲唑(56.39%),而需要的是6-氯-2-甲基-5-硝基吲唑(26.32%),作为副产物出现,纯化需要色谱柱,收率低,不能工业化生产,氢化钠易引发火灾,***。
在该合成工段中,使用铁粉,产生大量的铁泥,污染大,生产操作困难。
发明内容
针对现有技术中存在的不足,本发明所要解决的技术问题,在于提供一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,具有反应简单,成本低,产物得率高等优势。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,步骤如下:
1)以5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺、冰醋酸和亚硝酸钠为原料,亚硝酸钠分批加入,控温反应至反应完成,后处理后获得6-氯-5-硝基-1H-吲唑;反应式为:
2)以6-氯-5-硝基-1H-吲唑和对甲苯磺酸甲酯,或者硫酸二甲酯为原料,控温反应,结束后进行后处理,获得6-氯-2-甲基-4-硝基-2H-吲唑;反应式为:
3)以6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑为原料,进行催化加氢反应,反应结束后,进行后处理,获得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺;反应式为:
步骤1)中,所用亚硝酸钠为重氮化试剂,并不仅限于亚硝酸钠,还可以用亚硝酸钾,亚硝酸特丁酯等无机,有机亚硝酸类试剂进行替代,但优选亚硝酸钠。
步骤1)中,分批加入亚硝酸钠。反应体系中水多,会抑制平衡右移,需要加入大量的亚硝酸钠,来促进平衡右移,因此需要分批,加入亚硝酸钠,避免额外加入水。
步骤1)中,5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1~2,优选1:1.2~1.8,冰醋酸的用量为:5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与冰醋酸的质量比为1:10~30,优选1:12~18。
步骤1)中,将50g 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于780g冰醋酸中,加热至15℃,分批加入27.7g亚硝酸钠,控温在15-20℃,加完后,保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后,减压蒸出醋酸,在残留物中加入600mL乙酸乙酯,再用500mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去溶剂,获得棕黄色粗品,用无水乙醇结晶,得45.5g白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑。
步骤2)中,所用的对甲苯磺酸甲酯为甲基化试剂,可以用甲磺酸甲酯等磺酸类甲酯替代,优选对甲苯磺酸甲酯。所用的硫酸二甲酯也是甲基化试剂,可以用碘甲烷,碳酸二甲酯等替代,优选硫酸二甲酯。所用的硫酸用于提供体系的酸性条件,可以用强酸,中强酸,甚至路易斯酸替代,优选浓硫酸。
步骤2)中,6-氯-5-硝基-1H-吲唑与对甲苯磺酸甲酯的用量摩尔比为1:1.1~2,优选1:1.2~1.5。以对甲苯磺酸甲酯作为甲基化试剂,具有毒性低,甲基化产物收率高的优点。反应溶剂优选甲苯,与6-氯-5-硝基-1H-吲唑的质量比为1:10~20,优选1:13-17。
步骤2)中,将6-氯-5-硝基-1H-吲唑悬浮于DMSO,搅拌下滴加浓硫酸,滴完后搅拌0.5h,继续滴加硫酸二甲酯。体系中加入硫酸,能够使甲基化的主产物是6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑,通过异丙醇结晶,得到纯品。
步骤2)中,50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑,70.7g对甲苯磺酸甲酯和662g甲苯,加入反应器,加热回流24h,冷至室温,过滤析出的固体,加入1000g水中,32g碳酸氢钠调碱性后,用1200g二氯甲烷,萃取,分层,取有机相,水洗,无水硫酸钠,干燥,过滤,蒸去溶剂,得粗品,异丙醇结晶,得41.76g白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑。
步骤2)中,6-氯-5-硝基-1H-吲唑、98%硫酸、硫酸二甲酯的用量摩尔比为1:1~2:3~5,优选1:1.1:3.8~4.5。
步骤2)中,50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑,悬浮于160g DMSO,搅拌下,升至50℃,全溶后,再冷至20℃,滴加27.85g 98%硫酸,控温不超过25℃,滴完后,搅拌0.5h;继续滴加127.6g硫酸二甲酯,加完后,升温至50℃,搅拌反应5h。其后,冷至室温,搅拌下,慢慢滴加480g碳酸氢钠饱和水溶液,过滤,滤饼用1000g二氯甲烷和1000g水溶解,分层,取有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸去溶剂,得粗品,异丙醇结晶,得38.6g白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑。
步骤3)中,催化剂为雷尼镍或者钯碳,可以用相应的镍基,有机钯类等,能还原硝基的催化剂进行替代,优选雷尼镍或钯碳。加氢反应能够避免铁粉-氯化铵还原产生的大量铁泥污染,反应后处理也相对更简单,易操控。
步骤3)中,50g 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑,2.5g雷尼镍,和1L甲醇,加入高压釜,通入氢气,保持压力1-1.5Mp,50~90℃,优选回流温度,63~68度,保持甲醇回流,直至不再吸氢。反应结束后,冷却,过滤,除去催化剂,减压,蒸去溶剂,残留物,异丙醇结晶,得39.8g白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
有益效果:与现有技术相比,本发明的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,通过分批加入无水亚硝酸钠,减少反应体系中的水,并加入适当比例的亚硝酸钠,能使反应原料完全转化,避免水的存在导致反应原料难以转化成产物的问题。在反应体系中加入硫酸,能够使甲基化的主产物是6-氯-2-甲基-5-硝基吲唑,减少副产6-氯-1-甲基-5-硝基吲唑的生成,使得工艺更容易纯化所需的产物。能够大幅度提高所需产品的收率。本方法采用的催化剂为钯碳,或者Raney-Ni。加氢反应能够避免铁粉-氯化铵还原产生的大量铁泥污染,反应后处理也相对更简单,易操控,使得生产成本有所降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,步骤如下:
1)6-氯-5-硝基-1H-吲唑的合成,反应式为:
过程为:将50g 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于780g冰醋酸中,加热至15℃,分批加入24g亚硝酸钠,控温在15-20℃,加完后,保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后,减压蒸出醋酸,在残留物中,加入600mL乙酸乙酯,再用500mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去溶剂,获得棕黄色粗品,用无水乙醇结晶,得43.2g白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑,收率81.6%。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.37(s,1H),7.89(s,1H).LCMS(ESI,m/z)198.0(M+H+)
2)6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成,反应式为:
过程为:50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑,悬浮于160g DMSO,搅拌下,升至50℃,全溶后,再冷至20℃,滴加27.85g硫酸(98%),控温不超过25℃,滴完后,搅拌0.5h。继续滴加127.6g硫酸二甲酯,加完后,升温至50℃,搅拌反应5h。其后,冷至室温,搅拌下,慢慢滴加480g碳酸氢钠饱和水溶液,过滤,滤饼用1000g二氯甲烷和1000g水溶解,分层,取有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸去溶剂,得粗品,异丙醇结晶,得38.6g白色6-氯-2-甲基-4-硝基-2H-吲唑,收率72%。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.65(s,1H),7.97(s,1H),4.20(s,3H).LCMS(ESI,m/z)212.1(M+H+)
3)2-甲基-5-氨基-6-氯-2H-吲唑的合成,反应式为:
过程为:50g 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑,2.5g钯碳(5%),和1L甲醇,加入高压釜,通入氢气,保持压力1.5-2Mp,温度在25~30℃,直至不再吸氢。反应结束后,冷却,过滤,除去催化剂,减压,蒸去溶剂,残留物,异丙醇结晶,得38.6g白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺,收率87.6%。1H NMR(400MHz CD3Cl)δ7.68(s,1H),7.59(s,1H),6.84(s,1H),4.10(s,3H).LCMS(ESI,m/z)182.1(M+H+)
实施例2
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,步骤如下:
1)6-氯-5-硝基-1H-吲唑的合成,反应式为:
过程为:将50g 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于780g冰醋酸中,加热至15℃,分批加入27.7g亚硝酸钠,控温在15-20℃,加完后,保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后,减压蒸出醋酸,在残留物中,加入600mL乙酸乙酯,再用500mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去溶剂,获得棕黄色粗品,用无水乙醇结晶,得43.2g白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑,收率81.6%。
2)6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成,反应式为:
50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑,70.7g对甲苯磺酸甲酯和662g甲苯,加入反应器,加热回流24h,冷至室温,过滤析出的固体,加入1000g水中,32g碳酸氢钠调碱后,1200g二氯甲烷,萃取,分层,取有机相,水洗,无水硫酸钠,干燥,过滤,蒸去溶剂,得粗品,异丙醇结晶,得41.76g白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑,收率78%。
3)6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成,反应式为:
过程为:50g 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑,2.5g雷尼镍,和1L甲醇,加入高压釜,通入氢气,保持压力1-1.5Mp,50~90℃,优选回流温度,63~68℃,保持甲醇回流,直至不再吸氢。反应结束后,冷却,过滤,除去催化剂,减压,蒸去溶剂,残留物,异丙醇结晶,得39.8g白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺,收率92.7%。
实施例3
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,步骤如下:
1)6-氯-5-硝基-1H-吲唑的合成,反应式为:
过程为:将137.4kg 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于2143kg冰醋酸中,加热至15℃,分批加入76kg亚硝酸钠,控温在15-20℃,加完后,保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后,减压蒸出醋酸,在残留物中,加入1650L乙酸乙酯,再用1380L碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去溶剂,获得棕黄色粗品,用无水乙醇结晶,得121kg白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑,收率83.2%。
2)6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成,反应式为:
127.9kg 6-氯-5-硝基-1H-吲唑,181kg对甲苯磺酸甲酯和1695kg甲苯,加入反应器,加热回流24h,冷至室温,过滤析出的固体,加至2500kg水中,用82g碳酸氢钠调碱后,再加3000kg二氯甲烷,萃取,分层,取有机相,水洗,蒸去溶剂,残留物,加入450kg异丙醇结晶,得105.5kg白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑,收率78.8%。
3)6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成,反应式为:
过程为:105.5kg 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑,5.4kg雷尼镍,和1650kg甲醇,加入高压釜,通入氢气,保持压力1-1.5Mp,63~68℃,保持甲醇回流,直至不再吸氢。反应结束后,冷却,过滤,除去催化剂,减压,蒸去溶剂,残留物,加入异丙醇结晶,得63.5kg白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺,收率93.2%。
Claims (9)
2.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤1)中,5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1~2,冰醋酸的用量为:5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与冰醋酸的质量比为1:10~30。
3.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤1)中,所用的亚硝酸钠,可以用亚硝酸钾、或亚硝酸特丁酯、或有机亚硝酸类试剂进行替代。
4.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤2)中,将6-氯-5-硝基-1H-吲唑,与对甲苯磺酸甲酯和甲苯加入反应器,所用溶剂为甲苯,二甲苯等苯类溶剂,6-氯-5-硝基-1H-吲唑与甲苯等溶剂的质量比为1:10~20,6-氯-5-硝基-1H-吲唑与对甲苯磺酸甲酯的摩尔比为1:1.2~3。
5.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所用的对甲苯磺酸甲酯,可以用甲磺酸甲酯或其他磺酸类甲酯替代。
6.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤2)中,将6-氯-5-硝基-1H-吲唑悬浮于DMSO,搅拌下滴加浓硫酸,滴完后搅拌0.5h,继续滴加硫酸二甲酯;其中,6-氯-5-硝基-1H-吲唑、98%硫酸、硫酸二甲酯的摩尔比为1:1~2:3~5。
7.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所用的硫酸二甲酯,可以用碘甲烷、或碳酸二甲酯替代;所用的硫酸,可以用能提供体系酸性条件的强酸、或中强酸、甚至路易斯酸替代。
8.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤3)中,催化剂为雷尼镍或钯碳。
9.权利要求1或8所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法,其特征在于,步骤3)中,催化剂,可以用能还原硝基的镍基或有机钯类催化剂替代。
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