CN114315941B

CN114315941B - 一种替勃龙中间体t6的合成方法

Info

Publication number: CN114315941B
Application number: CN202111622972.0A
Authority: CN
Inventors: 张峥斌; 李纯; 尹金玉; 张杰锋; 吴静; 吴小芳
Original assignee: Jiangxi Junye Biological Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Xianju Junye Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangxi Junye Biological Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Xianju Junye Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-12-28
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2023-05-02
Anticipated expiration: 2041-12-28
Also published as: CN114315941A

Abstract

一种替勃龙中间体T6的合成方法，包括以下步骤：1）开环反应，TLW溶解在乙酸酐中，质子酸或路易斯酸做催化剂，加热回流反应，反应结束，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T4B；2）还原反应，将T4B溶于甲醇中，0‑50oC下加入硼氢化钠，反应结束，稀盐酸淬灭，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T5B；3）酯化反应，将T5B溶于二氯甲烷等有机溶剂中，加入乙酸酐，加入作为缚酸剂的有机碱或无机碱，0‑50oC下反应至完全。加入碱溶液淬灭反应，浓缩除去二氯甲烷，加入有机溶剂萃取，分层，水洗，干燥得到T6粗品，将T6粗品置于甲醇中，加热回流后自然冷却至室温，搅拌析晶，过滤得目标化合物T6。

Description

一种替勃龙中间体T6的合成方法

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及一种替勃龙中间体的合成方法。

背景技术

替勃龙是一种组织选择性***活性调节剂(STEARs)，属于人工合成的类固醇激素。临床上主要应用于围绝经期和绝经后妇女缓解血管舒缩状态、改善泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质丢失及降低骨折的发生率，提高生命相关质量等方面。

1967年，P. Wieland等首次报道了替勃龙的合成路线。该路线以去氢表雄酮为原料，经11步得到替勃龙，总收率8.9%。

1986年， N.P.van Vliet等报道了替勃龙的第二条合成路线。该路线以双酯T6为起始原料，经7步合成替勃龙。而双酯T6需以脱氯物TLW为原料经过7步得到。

2004年，世界专利WO2004031204报道了第三种方法，以诺龙为原料经过8步合成替勃龙，收率18.04%。同年，世界专利WO2004078774报道了第四种方法，同样以诺龙为起始原料，经过8步合成替勃龙，收率21.5%。2019年，徐思虎等报道了第五种方法，以诺龙前体酸脱为原料，经6步合成替勃龙。尽管第三、四、五种合成方法步骤短，但是原料诺龙或其前体酸脱价格昂贵，生产成本高。而方法一步骤繁琐，Birch还原条件苛刻。因此，目前工业上普遍采用第二种合成方法。在这一合成方法中，T6是最核心中间体。现有技术中T6需要以TLW近七步反应才能得到，如何提高中间体T6的生产效率，提高以TLW为原料制备T6的收率，成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供的技术方案为：

一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下式所示

所述方法具备包括以下步骤：

1）开环反应

TLW溶解在乙酸酐中，质子酸或路易斯酸做催化剂，加热回流反应，反应结束，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T4B。

作为优选的技术方案，所述步骤1）的乙酸酐与TLW的体积重量比1-20，更优选为5-10。进一步优选为10。

作为优选的技术方案，所述质子酸为硫酸、盐酸、氯化氢气体、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸，优选为为硫酸；所述路易斯酸选三溴化硼、四氯化钛或三氯化铁，优选质子酸或路易斯酸与TLW的重量比为0.01-10.0，优选为0.01-0.5；所述催化剂优选为硫酸，硫酸与TLW的重量比优选为为0.04。

2）还原反应

将T4B溶于甲醇中，0-50^oC下加入硼氢化钠，反应结束，稀盐酸淬灭，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T5B。

作为优选的技术方案，所述硼氢化钠与T5B重量比为0.10-0.12，更优选为0.11，反应温度优选为0℃~10℃。

3）酯化反应

将T5B溶于二氯甲烷等有机溶剂中，加入乙酸酐，加入作为缚酸剂的有机碱或无机碱，0-50^oC下反应至完全。加入碱溶液淬灭反应，浓缩除去二氯甲烷，加入有机溶剂萃取，分层，水洗，干燥得到中间体T6粗品，将中间体T6粗品置于甲醇中，自然冷却至室温，搅拌析晶，过滤得目标化合物T6；

作为优选的技术方案，步骤3）中：的乙酸酐与T5B的重量比为1-20，更优选为1-3，进一步优选为1，反应温度优选为15℃~30℃。

作为优选的技术方案，步骤3）所述有机碱选自为三乙胺、吡啶或咪唑；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述缚酸剂与T5B的重量比0.1-10，更优选为0.5-2；缚酸剂优选采用三乙胺，三乙胺与T5B的重量比优选为0.5。所述甲醇与T5B的体积重量比为5~6。

本发明提供的替勃龙中间体T6合成方法，采用用市场大量供应且廉价的替勃龙中间体TLW为原料，经3步得到得到替勃龙重要中间体T6，相对于传统工艺，极大地缩短了反应步骤，提高了反应总收率，且避免了危险金属试剂的使用，利于环保和大规模生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

将TLW(50.0 g，HPLC含量≥98%)溶解在乙酸酐 (500 mL)溶液中，加入浓硫酸（2.0g），室温搅拌6个小时。TLC检测反应完全，停止反应，浓缩至糊状，加入乙酸乙酯（500 mL）和水（200mL），分层，水层乙酸乙酯（200 mL）萃取，分层，合并有机相，饱和食盐水洗（200 mL）,分层，干燥，浓缩，得到黄色固体T4B，57.0克。

实施例2

将T4B(57.0 g)溶解在甲醇 (570 mL)溶液中，加入硼氢化钠(6.3 g)，0^oC下反应1小时，TLC检测反应完全，稀盐酸调pH至中性，浓缩至糊状，加入乙酸乙酯（570 mL）和水（280mL），分层，水层乙酸乙酯（280 mL）萃取，分层，合并有机相，饱和食盐水洗（280 mL）,分层，干燥，浓缩，得到黄色固体T5B，57.0克。

实施例3

将T5B(57.0 g)溶解在二氯甲烷 (300 mL)溶液中，加入乙酸酐（57.0 g），加入三乙胺(28.5 g)，室温搅拌12个小时。TLC检测反应完全，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液旋干至糊状，加入乙酸乙酯（570 mL）和水（280mL），分层，水层乙酸乙酯（280 mL）萃取，分层，合并有机相，饱和食盐水洗（280 mL）, 分层，干燥，浓缩，得到黄色固体T6粗品，62.0克。T6粗品置于甲醇中（310 mL），加热至回流，自然冷却至室温，搅拌析晶，过滤，得到白色固体T6, 55.8g，HPLC纯度99%。

Claims

1.一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下式所示

所述方法具备包括以下步骤：

1)开环反应

TLW溶解在乙酸酐中，硫酸做催化剂，加热回流反应，反应结束，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T4B；

2)还原反应

将T4B溶于甲醇中，0-50℃下加入硼氢化钠，反应结束，稀盐酸淬灭，浓缩，有机溶剂溶解，水洗，分层，干燥，浓缩得T5B；

3)酯化反应

将T5B溶于二氯甲烷中，加入乙酸酐，加入作为缚酸剂的有机碱或无机碱，0-50℃下反应至完全，加入碱溶液淬灭反应，浓缩除去二氯甲烷，加入有机溶剂萃取，分层，水洗，干燥得到T6粗品，将T6粗品置于甲醇中加热回流后自然冷却至室温，搅拌析晶，过滤得目标化合物T6。

2.如权利要求1所述的一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的乙酸酐与TLW的体积重量比为1-20ml/g，硫酸与TLW的重量比为0.01-10.0。

3.如权利要求2所述的一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的乙酸酐与TLW的体积重量比为5-10ml/g，硫酸与TLW的重量比为0.01-0.5。

4.如权利要求2所述的一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的乙酸酐与TLW的体积重量比为10ml/g，硫酸与TLW的重量比为0.04。

5.如权利要求1所述的一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于，步骤3)中乙酸酐与T5B的重量比为1-20，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或咪唑；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，所述缚酸剂与T5B的重量比0.1-10；反应温度优选为15℃～30℃；所述甲醇与T5B的体积重量比为5～6ml/g。

6.如权利要求5所述的一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于步骤3)中乙酸酐与T5B的重量比为1～3；缚酸剂与T5B的重量比为0.5-2。

7.如权利要求5所述的一种替勃龙中间体T6的合成方法，其特征在于步骤3)中乙酸酐与T5B的重量比为1；缚酸剂为三乙胺，三乙胺与T5B的重量比为0.5。