CN110950765A - 一种硫酸特布他林的制备方法 - Google Patents

一种硫酸特布他林的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸特布他林的制备方法，该方法采用3,5‑二羟基苯乙酮为起始原料，先经苄基保护后得到3,5‑二苄氧基苯乙酮，3,5‑二苄氧基苯乙酮经过溴化铜溴代、DMSO氧化得到3,5‑二苄氧基苯乙酮醛，然后与叔丁胺还原胺化生成1‑[3,5‑二(苄氧基)苯基]‑2‑(叔丁基氨基)乙醇，最后经过氢化脱苄和硫酸成盐得到硫酸特布他林。与现有技术相比，本发明所使用的原辅料均价廉易得，避免使用高危剧毒试剂，没有高温高压反应，操作简便，反应条件温和，解决了现有工艺中步骤长收率低，具有安全隐患等缺点。

Description

一种硫酸特布他林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸特布他林的制备方法，属于硫酸特布他林合成技术领域。
背景技术
硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体而舒张支气管平滑肌，抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管黏膜纤毛上皮廓清能力。其最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市。临床上，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。
目前，国内外已报道了多条对硫酸特布他林的合成工艺，但均存在一定技术问题，如工艺路线较长，原料价格昂贵，合成过程中用到剧毒或易燃易爆的原料试剂，操作上繁琐，不适宜工业化生产等。相关的制备工艺如下：
1.阿斯利康制药公司的专利US3937838报道的路线为：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，先将羧基成酯，酯化后依次经过苄基保护、酯基水解、羧基酰氯化，然后与重氮甲烷酰化，再与溴化氢作用得到α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮，α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮与N-苄基叔丁胺缩合、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线用到剧毒且高度易爆的重氮甲烷，给实际生产带来极大安全隐患，并且整个路线反应步骤较长收率低，不适合工业化生产。
2.中国科学院上海药物研究所殷敦祥等人报道的方法也是以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，依次经羧基酯化、苄基保护、酯基水解后，羧基与甲基锂缩合得到3,5-二苄氧基苯乙酮，3,5-二苄氧基苯乙酮再经氧化得到3,5-二苄氧基苯乙酮醛，3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺还原胺化后加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线用到具有易燃危险的金属试剂甲基锂和剧毒氧化剂二氧化硒，因此也难以工业化。
3.中国专利CN2018108503554，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经苄基保护后，采用DMSO作为氧化剂，氢溴酸作为催化剂，对3,5-二苄氧基苯乙酮进行氧化得到3,5- 二苄氧基苯乙酮醛，然后依次经过半缩醛化、还原胺化、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线实际是对殷敦祥等人报道路线的改进，起始原料直接采用3,5- 二羟基苯乙酮，明显缩短了步骤，避免使用金属试剂，并且氧化反应采用DMSO替代剧毒的二氧化硒作为氧化剂，使整个路线更加安全，但是DMSO直接氧化3,5-二苄氧基苯乙酮时副反应较多，条件不易控制，产品纯度较差，纯化较难，如不解决这一问题，也将不适宜工业化生产。
4.中国专利CN2017106831452，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经溴化铜溴代反应得到α-溴代-3,5-二羟基苯乙酮，再经过羰基还原，然后与叔丁胺缩合，最后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线反应步骤少收率高，但羟基在未保护的情况下进行溴代反应，容易氧化变质，且硼氢化钠还原后的处理也较为繁琐，因此该方法难以应用于工业化生产。
5.中国专利CN201310560213.5，以市售的盐酸班布特罗为原料，仅经过碱性水解，最后和硫酸成盐两步就得到硫酸特布他林，该路线反应步骤短，收率高，操作方便，并且对环境友好，但是原料盐酸班布特罗的市售价格很高，因此不适合工业化生产。
发明内容
发明目的：为解决现有硫酸特布他林合成工艺中存在的原料价格昂贵不易得、使用高危剧毒试剂、反应步骤长收率低、操作繁琐等技术问题，提供了一种硫酸特布他林的制备方法。
技术方案：为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种硫酸特布他林的制备方法，包括如下步骤：
(1)苄基保护反应：3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂在有机溶剂中且缚酸剂存在的条件下发生取代反应，得到3,5-二苄氧基苯乙酮；
(2)溴化与氧化反应：3,5-二苄氧基苯乙酮与溴化铜在混合有机溶剂中溴化反应，得到α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮，接着与二甲基亚砜(DMSO)在碱的催化下发生氧化反应，得到3,5-二苄氧基苯乙酮醛；
(3)还原胺化反应：3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺在有机溶剂中先发生缩合反应生成醛亚胺，再和还原剂反应，得到1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(4)硫酸特布他林的制备：1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇在有机溶剂中先与还原剂和催化剂反应，再与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。
上述制备方法各步骤的反应式如下(包括优选的反应条件)：
Figure BDA0002310519710000031
步骤(1)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一种，优选丙酮；所述有机溶剂的用量为3,5-二羟基苯乙酮质量的5～10倍。
步骤(1)中，所述苄基化试剂为溴苄和氯苄的任意一种，优选氯苄；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的任意一种，优选碳酸钾；所述的3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂、缚酸剂的原料摩尔比为1:(2～2.3):(2～2.5)；所述取代反应的温度为50～80℃。
步骤(2)中，所述混合有机溶剂为二氯甲烷(DCM)、氯仿中任意一种与乙酸乙酯的组合，组合的体积比为V(DCM或者氯仿):V(乙酸乙酯)＝1:(1～3)；所述混合有机溶剂的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮质量的5～10倍；所述的3,5-二苄氧基苯乙酮与溴化铜的原料摩尔比为1:(2～2.5)；所述溴化反应的温度为30～80℃；所述氧化反应的有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)；所述DMSO的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮质量的2～5倍；所述氧化反应的温度为30～80℃。
步骤(2)中，所述碱为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾的任意一种，优选碳酸氢钠，其用量为3,5-二苄氧基苯乙酮摩尔量的1～3倍。
步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇的任意一种，优选乙醇；所述的有机溶剂用量为3,5-二苄氧基苯乙酮醛质量的5～10倍。
步骤(3)中，所述3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺的摩尔比为1:1～4；所述缩合反应的温度为40～80℃；所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾的任意一种，优选硼氢化钾；所述还原剂用量为3,5-二苄氧基苯乙酮醛摩尔量的2～5倍；所述和还原剂反应的温度为20～60℃。
步骤(4)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种，优选乙醇；所述有机溶剂的用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇质量的5～10倍。
步骤(4)中，所述还原剂为氢气；所述的催化剂为Pd(OH)2/C或Pd/C中的任意一种，优选Pd/C；所述的催化剂用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇质量的5％～10％；所述反应的压力为0.1～0.5MPa；所述反应的温度为20～50℃。
步骤(4)中，所述与硫酸成盐的温度为0～5℃，硫酸调pH值为5～6。
技术效果：与现有技术相比，本发明所使用的原辅料均价廉易得，避免使用高危剧毒试剂，没有高温高压反应，操作简便，反应条件温和，解决了现有工艺中步骤长收率低，具有安全隐患等缺点。
附图说明
图1为3,5-二苄氧基苯乙酮的1H-NMR谱。
图2为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇的1H-NMR谱。
图3为硫酸特布他林的1H-NMR谱。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐明本发明。
实施例1
一种硫酸特布他林的制备方法，具体包括：
(1)3,5-二苄氧基苯乙酮的制备
室温下，反应容器中依次加入100.0g(657.25mmol)3,5-二羟基苯乙酮、227.1g(1.64 mol)无水碳酸钾、1L丙酮和174.7g(1.38mol)氯化苄,加毕，在50℃下反应6h。反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮(2×100mL)洗涤，合并滤液减压蒸除丙酮，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体，即3,5-二苄氧基苯乙酮175.0g，收率80％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝7.32-7.47(m,10H),7.18(d,J＝1.8Hz,2H),6.96(t,J＝1.8Hz,1H),5.16(s,4H),2.55(s,3H).
(2)3,5-二苄氧基苯乙酮醛的制备
室温下，反应容器中加入100.0g(300.84mmol)3,5-二苄氧基苯乙酮、500mL氯仿和500mL乙酸乙酯搅拌溶解后加入141.1g(631.77mmol)溴化铜，50℃下搅拌5h。反应液抽滤，滤液用浓盐酸洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除氯仿，剩余物即为α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮。将α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮溶解于500mL DMSO 后，加入75.8g(902.53mmol)碳酸氢钠，50℃下反应2h。向反应液中加水1L，用500 mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯，得棕黄色油状液体110.5g，即3,5-二苄氧基苯乙酮醛，可不经纯化，直接用于下一步反应。
(3)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇的制备
将上一步制得的3,5-二苄氧基苯乙酮醛溶于1L的乙醇中，加46.7g(638.02mmol)叔丁胺后升温至80℃下反应3h；降温至60℃下加入68.8g(1.28mmol)硼氢化钾，继续在此温度下反应1h。减压蒸除乙醇，剩余物中加200mL饱和碳酸氢钠溶液后，用500 mL二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷，用丙酮重结晶，得白色结晶，即1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇76.9g，收率63％(以3,5- 二苄氧基苯乙酮计)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝7.31-7.44(m,10H),6.60(d,J＝1.8Hz,2H),6.53(t,J＝1.8Hz,1H),5.20(s,1H),5.07(s,4H),4.44(t,J＝3.0Hz,1H),2.54-2.58(m,2H),1.00 (s,9H).
HRMS(ESI)found 406.2341[M+H]+.
(4)硫酸特布他林的制备
将50.0g(123.29mmol)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇和5.0g10％Pd/C加入到500mL乙醇中，在0.3MPa的氢气氛围下搅拌反应3h。抽滤除去钯碳，滤液用硫酸调pH 5.0～6.0，减压蒸干溶剂，得类白色固体粉末，用甲醇重结晶得白色晶体，即硫酸特布他林27.0g,收率80％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝9.18(s,2H),7.80(br,2H),6.27(d,J＝1.5Hz,2H),6.10(t,J＝1.8Hz,1H),4.71(d,J＝6.6Hz),2.86-2.89(m,1H),2.68-2.74(m,1H),1.23(s,9H).
HRMS(ESI)found 226.1432[M+H]+.
实施例2
一种硫酸特布他林的制备方法，具体包括：
(1)3,5-二苄氧基苯乙酮的制备
室温下，反应容器中依次加入150.0g(985.88mmol)3,5-二羟基苯乙酮、313.4g(2.27 mol)无水碳酸钾、1L丙酮和262.1g(2.07mol)氯化苄,加毕，在60℃下反应4h。反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮(2×100mL)洗涤，合并滤液减压蒸除丙酮，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体，即3,5-二苄氧基苯乙酮268.7g，收率82％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝7.32-7.47(m,10H),7.18(d,J＝1.8Hz,2H),6.96(t,J＝1.8Hz,1H),5.16(s,4H),2.55(s,3H).
(2)3,5-二苄氧基苯乙酮醛的制备
室温下，反应容器中加入150.0g(451.26mmol)3,5-二苄氧基苯乙酮、500mL氯仿和1L乙酸乙酯搅拌溶解后加入221.7g(992.78mmol)溴化铜，80℃下搅拌2h。反应液抽滤，滤液用浓盐酸洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除氯仿，剩余物即为α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮。将α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮溶解于300mL DMSO后，加入45.5g(541.52mmol)碳酸氢钠，50℃下反应2h。向反应液中加水1L，用750mL 乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯，得棕黄色油状液体155.1g，即3,5-二苄氧基苯乙酮醛，可不经纯化，直接用于下一步反应。
(3)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇的制备
将上一步制得的3,5-二苄氧基苯乙酮醛溶于1L的乙醇中，加98.3g(1.34mol)叔丁胺后升温至80℃下反应4h；降温至40℃下加入120.8g(2.24mmol)硼氢化钾，继续在此温度下反应1h。减压蒸除乙醇，剩余物中加200mL饱和碳酸氢钠溶液后，用500 mL二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除二氯甲烷，用丙酮重结晶，得白色结晶，即1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇118.9g，收率65％(以3,5- 二苄氧基苯乙酮计)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝7.31-7.44(m,10H),6.60(d,J＝1.8Hz,2H),6.53(t,J＝1.8Hz,1H),5.20(s,1H),5.07(s,4H),4.44(t,J＝3.0Hz,1H),2.54-2.58(m,2H),1.00 (s,9H).
HRMS(ESI)found 406.2341[M+H]+.
(4)硫酸特布他林的制备
将100.0g(246.59mmol)1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇和10.0g10％Pd/C加入到700mL乙醇中，在0.1MPa的氢气氛围下搅拌反应5h。抽滤除去钯碳，滤液用硫酸调pH 5.0～6.0，减压蒸干溶剂，得类白色固体粉末，用甲醇重结晶得白色晶体，即硫酸特布他林56.1g,收率83％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ＝9.18(s,2H),7.80(br,2H),6.27(d,J＝1.5Hz,2H),6.10(t,J＝1.8Hz,1H),4.71(d,J＝6.6Hz),2.86-2.89(m,1H),2.68-2.74(m,1H),1.23(s,9H).
HRMS(ESI)found 226.1432[M+H]+。

Claims (10)

1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)苄基保护反应：3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂在有机溶剂中且缚酸剂存在的条件下发生取代反应，得到3,5-二苄氧基苯乙酮；
(2)溴化与氧化反应：3,5-二苄氧基苯乙酮与溴化铜在混合有机溶剂中溴化反应，得到α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮，接着与二甲基亚砜在碱的催化下发生氧化反应，得到3,5-二苄氧基苯乙酮醛；
(3)还原胺化反应：3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺在有机溶剂中先发生缩合反应生成醛亚胺，再和还原剂反应，得到1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(4)硫酸特布他林的制备：1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇在有机溶剂中先与还原剂和催化剂反应，再与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。
2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一种，优选丙酮；所述有机溶剂的用量为3,5-二羟基苯乙酮质量的5～10倍。
3.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述苄基化试剂为溴苄和氯苄的任意一种，优选氯苄；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的任意一种，优选碳酸钾；所述的3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂、缚酸剂的原料摩尔比为1:(2～2.3):(2～2.5)；所述取代反应的温度为50～80℃。
4.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合有机溶剂为二氯甲烷(DCM)、氯仿中任意一种与乙酸乙酯的组合，组合的体积比为V(DCM或者氯仿):V(乙酸乙酯)＝1:(1～3)；所述混合有机溶剂的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮质量的5～10倍；所述的3,5-二苄氧基苯乙酮与溴化铜的原料摩尔比为1:(2～2.5)；所述溴化反应的温度为30～80℃；所述的二甲基亚砜(DMSO)同时作为反应原料和反应溶剂；所述DMSO的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮质量的2～5倍；所述氧化反应的温度为30～80℃。
5.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾的任意一种，优选碳酸氢钠，其用量为3,5-二苄氧基苯乙酮摩尔量的1～3倍。
6.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇的任意一种，优选乙醇；所述的有机溶剂用量为3,5-二苄氧基苯乙酮醛质量的5～10倍。
7.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺的摩尔比为1:1～4；所述缩合反应的温度为40～80℃；所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾的任意一种，优选硼氢化钾；所述还原剂用量为3,5-二苄氧基苯乙酮醛摩尔量的2～5倍；所述和还原剂反应的温度为20～60℃。
8.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种，优选乙醇；所述有机溶剂的用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇质量的5～10倍。
9.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述还原剂为氢气；所述的催化剂为Pd(OH)2/C或Pd/C中的任意一种，优选Pd/C；所述的催化剂用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇质量的5％～10％；所述反应的压力为0.1～0.5MPa；所述反应的温度为20～50℃。
10.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述与硫酸成盐的温度为0～5℃，硫酸调pH值为5～6。
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