CN116589410B - 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的合成方法，包括以下步骤：S1：将2‑甲基‑4‑硝基‑5‑氯苯胺加入有机溶剂中，加入重氮化试剂，进行重氮化合环反应，反应温度为18‑50℃，反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑；S2：将6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑加入有机溶剂中，加入甲基化试剂，反应温度为15‑85℃；反应完毕后，分离、水打浆、干燥，即得6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑；S3：将6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑加入有机溶剂中，加入催化剂和还原试剂，反应温度为18‑35℃；反应完毕后，过滤，水洗，有机相浓缩，有机溶剂打浆即得6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺。本发明的合成方法具有后处理操作简单安全、反应条件温和、收率高，三步总收率为63.6％，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物合成技术领域，具体涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法。
背景技术
恩司特韦(Ensitrelvir)是一种蛋白酶抑制剂。而新冠病毒有一种酶叫做3CL蛋白酶，这种蛋白酶对病毒的复制至关重要，恩司特韦便是通过选择性抑制3CL蛋白酶来抑制新冠病毒的生长。
恩司特韦一般以6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺为原料，与1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮-6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]反应制得。
专利WO2019153080中公开了其合成方法，合成路线如下所示：
该方法第一步：以2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺为原料，在亚硝酸钠作用下发生重氮化环化反应，以38.46％的收率得到6-氯-5-硝基-1H-吲唑，第二步：中间体C经N-甲基化反应仅以26.32％的收率得到目标产物N-2位甲基化产物即中间体A，56.39％为N-1位甲基化产物即中间体B，第三步：经铁粉还原硝基以10％的总收率得到式I化合物。
针对上述第一步反应，专利CN114835645A报道了相关工艺改进，较专利WO2019153080避免了柱层析，收率由38.46％提高至61％，但是反应转化率依旧不高，反应后处理需要加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分液；水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；无水硫酸钠干燥处理，浓缩；不适合工业化生产。
针对上述第二步反应，专利CN114605328A报道了使用三甲氧鎓四氟硼酸盐提高反应选择性，同时避免了钠氢等危险试剂的使用，以及柱层析分离纯化。但是该专利技术后处理需要加入饱和的碳酸氢钠水溶液调pH、分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后再浓缩，浓缩过程能耗较大，且将溶剂蒸干获得产品在工业生产上不易实现。
专利CN 114835645 A报道了使用三甲氧鎓四氟硼酸盐提高了反应选择性，但其没有避免柱层析过程；该专利同时提及使用碘甲烷及硫酸二甲酯，但是反应选择性不佳。
专利CN 115108992 A报道了使用三甲氧鎓四氟硼酸盐提高了反应选择性，后处理操作也易于放大生产，但是操作需要蒸溶剂同时需要低温反应，后续生产对设备要求较高且能耗较高。
针对上述第三步反应，专利CN 114605328 A与CN 114835645 A还原反应会产生大量铁泥难以过滤且后处理需要柱层析不易放大生产。专利CN 114716382 A采用甲醇重结晶避免了柱层析，但铁泥问题未能解决且收率较低。专利CN 114920699 A采用高压氢化进行还原，反应危险性高。专利CN 115181066 A报道了多个还原试剂的使用，但其后处理过程均是通过柱层析进行纯化，不适合生产放大。专利CN 115108992A同样有铁泥产生，且反应收率较低仅为70％左右。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法以解决上述技术问题。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，包括以下步骤：
S1：重氮化合环反应：将2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺加入有机溶剂中，加入重氮化试剂，进行重氮化合环反应，反应温度为18-50℃，反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得6-氯-5-硝基-1H-吲唑；
步骤S1中，所述有机溶剂为冰乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸中的一种。
步骤S1中，所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯中的一种。
步骤S1中，所述2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺和重氮化试剂的摩尔比为1:(1.0-1.5)。
进一步地，步骤S1中，所述反应的温度优选为18-30℃。
S2：甲基化反应：将6-氯-5-硝基-1H-吲唑加入有机溶剂中，加入甲基化试剂，反应温度为15-85℃；反应完毕后，分离、水打浆、干燥，即得6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑；
步骤S2中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、三甲氧鎓四氟硼酸盐中的一种。
步骤S2中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氧六环中的一种。
步骤S2中，所述6-氯-5-硝基-1H-吲唑与甲基化试剂的摩尔比为1:(1.1-2.0)。
步骤S2中，甲基化反应的时间为10-20h；
S3：还原反应：将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑加入反应溶剂中，加入催化剂和还原试剂，反应温度为18-35℃；反应完毕后，过滤，水洗，有机相浓缩，有机溶剂打浆即得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺；
步骤S3中，所述催化剂为雷尼镍、钯碳中的一种；所述打浆过程使用的有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲基叔丁基醚中的一种。
步骤S3中，所述6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑与还原试剂的摩尔比为1:(4-5)。
步骤S3中，所述还原试剂为水合肼、硼氢化钠中的一种，所述反应溶剂为甲醇与二氯甲烷的混合溶剂，二氯甲烷与甲醇的混合体积比为9:(1-6)；
或步骤S3中，所述还原试剂为氢气，所述反应溶剂为甲醇。
本发明的有益效果：
1)本发明在重氮化合环反应阶段避免了水的使用，有效的减少了分子间反应副产物的生成，反应收率提高至76.6％；此外本发明还优化了反应后处理过程，反应结束后直接加入反溶剂水进行析晶离心，操作简单适合工业化大生产。
2)本发明甲基化反应后处理操作过程中，取消了柱层析过程，后处理温和易于操作，适合工业化及商业化大生产；同时开发了无碱反应改善了碘甲烷与硫酸二甲酯甲基化的位置选择性问题，提高了转化率。
3)本发明还原反应后处理过程中，避免了柱层析操作，操作安全简单适合工业化大生产，同时反应收率为95％，收率高适合商业化生产。
4)本发明的合成方法具有后处理操作简单安全、反应条件温和、收率高，三步总收率为63.6％，适宜工业化与商业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的6-氯-5-硝基-1H-吲唑的核磁共振氢谱图；
图2为实施例13制备的6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的核磁共振氢谱图；
图3为实施例20制备的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1制备的6-氯-5-硝基-1H-吲唑的液相谱图；
图5为实施例13制备的6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的液相谱图；
图6为实施例20制备的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的液相谱图；
图7为实施例20制备的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的质谱谱图，M+1＝182.0。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
S1重氮化合环反应实施例
实施例1
将2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺(200g，1.07mol)加入冰乙酸(2L)中，18-23℃下加入亚硝酸钠(80g，1.16mol)，控温30-35℃反应；反应完毕后，加水(2L)析晶，离心并用30wt％甲醇水(400mL)洗涤，60℃鼓风干燥，即得6-氯-5-硝基-1H-吲唑(162g，0.82mol)，收率76.6％，纯度98.4％。1H NMR(DMSO；400MHz)δ13.77(s,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H)。
实施例2-11为与实施例1不同工艺参数下制备6-氯-5-硝基-1H-吲唑的实施例，其收率情况见表1所示。
表1
S2甲基化反应实施例
实施例12
将6-氯-5-硝基-1H-吲唑(100g，0.51mol)加入乙酸乙酯(500mL)中，加入硫酸二甲酯(95.8g，0.76mol)，80±5℃反应16h；反应完毕后，旋干，加入水(500mL)打浆1h，离心并用30wt％乙醇水(200mL)洗涤，收集固体，50℃鼓风干燥，即得6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(89g，0.42mol)，收率83.1％，纯度98.5％。
实施例13
将6-氯-5-硝基-1H-吲唑(495g，2.50mol)加入乙酸乙酯(5L)中，加入三甲氧鎓四氟硼酸盐(408g，2.75mol)，20±5℃反应16h；反应完毕后，离心并收集固体，加入水(3L)打浆1h，离心并用30wt％乙醇水(500mL)洗涤，收集固体，50℃鼓风干燥，即得6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(464g，2.19mol)，收率87.5％，纯度99.1％。1H NMR(DMSO；400MHz)δ8.73(s,1H),8.68(s,1H),7.99(s,1H),4.24(s,3H)。
实施例14
将6-氯-5-硝基-1H-吲唑(100g，0.51mol)加入乙酸乙酯(500mL)中，加入碘甲烷(144g，1.02mol)，80±5℃高压(0.15MPa)反应16h；反应完毕后，旋干，加入水(500mL)打浆1h，离心并用30wt％乙醇水(200mL)洗涤，收集固体，50℃鼓风干燥，即得6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(76g，0.36mol)，收率70.4％，纯度99.2％。
实施例15-19为与实施例12不同工艺参数下制备6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的实施例，其收率及纯度情况见表2所示。
表2
S3还原反应实施例
实施例20
将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(200g，0.95mol)加入二氯甲烷(1.6L)与甲醇(0.4L)中，加入雷尼镍(20g)和80wt％水合肼(266g，4.25mol)，反应温度控制在30±5℃；反应完毕后，过滤，水(1.0L)洗，有机相浓缩，甲基叔丁基醚(100mL)打浆，过滤，50±5℃烘干即得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(163g，0.90mol)，收率95.0％，纯度99.2％。1H NMR(DMSO；400MHz)δ7.98(s,1H),7.58(s,1H),6.87(s,1H),4.95(s,2H),4.06(s,3H).LC/MS:182.0(M+1)。
实施例21
将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(200g，0.95mol)加入二氯甲烷(1.6L)与甲醇(0.4L)中，加入雷尼镍(20g)和硼氢化钠(160g，4.25mol)，反应温度为20±5℃；反应完毕后，过滤，水(1.0L)洗，有机相浓缩，异丙醇(100mL)打浆，过滤，50±5℃烘干得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(110g，0.61mol)，收率63.8％，纯度98.6％。
实施例22
将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(200g，0.95mol)加入甲醇(1L)中，加入10wt％湿钯碳(20g)，氢气(15Psi)25±5℃反应；反应完毕后，加入二氯甲烷(3L)，过滤，水(1.0L)洗，有机相浓缩，异丙醇(100mL)打浆，过滤，50±5烘干得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(126g，0.69mol)，收率73.0％，纯度98.3％。
实施例23-27以及对比例1-3为与实施例20不同工艺参数下制备的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的实施例和对比例，其收率及纯度情况见表3所示。
表3
以上所述，仅为本发明的优选实施例，并不用于限定本发明；但对于本领域的普通技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：重氮化合环反应：将2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺加入有机溶剂中，加入重氮化试剂，进行重氮化合环反应，反应温度为18-50℃，反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得6-氯-5-硝基-1H-吲唑；
S2：甲基化反应：
将495g6-氯-5-硝基-1H-吲唑加入5L乙酸乙酯中，加入408g三甲氧鎓四氟硼酸盐，20±5℃反应16h；反应完毕后，离心并收集固体，加入3L水打浆1h，离心并用500mL30wt％乙醇水洗涤，收集固体，50℃鼓风干燥，即得6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑；
S3：还原反应：
将200g6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑加入1.6L二氯甲烷与0.4L甲醇中，加入20g雷尼镍和266g80wt％水合肼，反应温度控制在30±5℃；反应完毕后，过滤，水洗，有机相浓缩，100mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，50±5℃烘干即得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
2.一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：重氮化合环反应：将2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺加入有机溶剂中，加入重氮化试剂，进行重氮化合环反应，反应温度为18-50℃，反应完毕后，加水析晶，分离、干燥，即得6-氯-5-硝基-1H-吲唑；
S2：甲基化反应：
将100g6-氯-5-硝基-1H-吲唑加入500mL乙酸乙酯中，加入144g碘甲烷，80±5℃、0.15MPa高压反应16h；反应完毕后，旋干，加入500mL水打浆1h，离心并用200mL30wt％乙醇水洗涤，收集固体，50℃鼓风干燥，即得6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑；
S3：还原反应：
将200g6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑加入1.6L二氯甲烷与0.4L甲醇中，加入20g雷尼镍和266g80wt％水合肼，反应温度控制在30±5℃；反应完毕后，过滤，水洗，有机相浓缩，100mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，50±5℃烘干即得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
3.根据权利要求1或2所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂为冰乙酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺和重氮化试剂的摩尔比为1:(1.0-1.5)。
6.根据权利要求1或2所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的温度为18-30℃。
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