WO2006109876A1 - 不随意運動治療剤 - Google Patents

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WO2006109876A1
WO2006109876A1 PCT/JP2006/307991 JP2006307991W WO2006109876A1 WO 2006109876 A1 WO2006109876 A1 WO 2006109876A1 JP 2006307991 W JP2006307991 W JP 2006307991W WO 2006109876 A1 WO2006109876 A1 WO 2006109876A1
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pyridyl
involuntary
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Takahisa Hanada
Masataka Ueno
Sadako Kuno
Eiji Mizuta
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for involuntary movement comprising a useful 1,2-dihydropyridin compound having an AMPA receptor antagonistic action, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Involuntary movements are unintentional or uncontrollable physical motility abnormalities such as tremor, chorea, ballism, dystonia, athetosis, myoclonus, tics, etc.
  • tremor often responds to Parkinson's disease drugs and / 3 blockers, suggesting decreased activity of dopaminergic nerves.
  • neurodegenerative diseases include cerebral ischemia, head trauma, cerebrovascular disorder, Tourette syndrome, Parkinson's disease, Huntington's chorea, spinal cerebellar degeneration (Olive 'Bridge ⁇ cerebellar atrophy, dentate nucleus red)
  • hypoxia such as nuclear pallidal bulbous atrophy
  • AIDS neuropathy such as nuclear pallidal bulbous atrophy
  • epilepsy such as nuclear pallidal bulbous atrophy
  • hypoxia such as nuclear pallidal bulbous atrophy
  • Involuntary movements caused by drug induction are also caused by administration of antiemetics, gastrointestinal function regulators, cerebral circulation metabolism improvers, antihypertensives, etc., although not as frequently as psychotropic drugs. It is known.
  • Parkinson's disease or Parkinson's syndrome may cause new motility abnormalities.
  • Parkinson's disease or Parkinson's syndrome is known to result from degeneration of nigrostriatal dopamine neurons.
  • These treatments include the dopamine receptor agonists bromocribtine, lisuride, pergolide, strength vergoline, rovinirole, pramipexole, L-dopono (L-DOPA), or dopamine metabolism inhibitors
  • dopamine receptor agonists bromocribtine, lisuride, pergolide, strength vergoline, rovinirole, pramipexole, L-dopono (L-DOPA), or dopamine metabolism inhibitors
  • These drugs such as monoamine oxidase (MAO) inhibitors and catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors, are clinically applied or used clinically.
  • MAO monoamine oxidase
  • COMP catechol-O-methyltransferase
  • involuntary movements other than tremor uses dopamine receptor antagonists typified by schizophrenia treatment agents, or monoamine wilt drugs such as reserpine and tetrabenazine.
  • dopamine receptor antagonists typified by schizophrenia treatment agents, or monoamine wilt drugs such as reserpine and tetrabenazine.
  • these therapeutic agents have side effects such as Parkinson's syndrome and excessive sedation as side effects, so they must be used with caution, and the development of new treatment methods with few such side effects is desired.
  • amantadine a therapeutic agent for Parkinson's disease, is effective against involuntary movements induced by administration of dopamine receptor agonists or dopamine metabolism inhibitors. It has been reported that it may diminish the efficacy of disease treatments and needs attention in use ( 7) .
  • NMDA N-methyl mono-D-aspartate
  • ⁇ -amino-1-hydroxy-5-methyl-4-isoxazo-1-norpropionic acid ( ⁇ ) receptor antagonists have the effect of enhancing the action of therapeutic agents for Parkinson's disease. That is, it has been reported that an acupuncture receptor antagonist can be used as an adjunct in dopamine replacement therapy for Parkinson's disease.
  • the antiepileptic drug Topiramate force marmoset model which is said to have AMPA receptor antagonism, has been reported to have an involuntary movement inhibitory effect ( 17) .
  • AMPA receptor antagonists have been reported to have an effect on dystonia ( 18) .
  • markers of excitatory neurotransmission by glutamate are elevated in cerebrospinal fluid in patients with late-onset dyskinesia ( 19) .
  • AMPA receptor antagonist treatment for spontaneous involuntary movements and involuntary movements caused by abnormal hyperactivity of dopaminergic nerves caused by administration of drugs including dopamine receptor agonists It is thought that an effect can be expected.
  • AMPA receptor antagonists have Kinazori emission structure (2 D and 3- (2-black port phenyl) Single 2 — [2— (6 —Jetylaminomethylpyridine 1- 2- yl) 1 Bull] — 6-Fluoro 3 H-Quinazolin 1-one ( 2 2 )
  • topiramate is not significant, but has a tendency to worsen Parkinson's symptoms and has the same concerns as conventional treatments ( 17) .
  • because of the manifestation of nephrotoxicity it has been abandoned for use in humans ( 1 ⁇ .).
  • the compound having a ⁇ receptor antagonism for example, competitive ⁇ receptor antagonist compound having Kinokisarinjio emissions skeleton (2 2 5), such as reports on non-competitive ⁇ receptor antagonist compound (2 6-3 3) There is.
  • Parkinson's Disease and Movement Disorders Baltimore: Lippincot Williams & Wilkins. 1998, pp365 "375 (5) Tolosa E and Jankovic J. Tics and Tourette's Syndrome. In: Jankovic J and Tolosa E eds. Parkinson's Disease and Movement Disorders. Baltimore: Lippincot Williams & Wilkins. 1998,491- 512
  • An object of the present invention is to provide a useful therapeutic agent for involuntary movement (excluding tremor) which exhibits excellent AMPA receptor antagonism and has a new characteristic which has not existed before.
  • the present inventor established a hypothesis that a 1,2-dihydropyridine compound having an excellent AMPA receptor antagonistic action can be a therapeutic agent for involuntary movement useful as a means for treating involuntary movement, We conducted an intensive study.
  • 1,2-dihydropyridine compounds preferably 3_ (2-cyanphenyl) 1-5- (2-pyridyl) 1-1-phenyl-1- 1,2-dihydric oral pyridin-2-one ( International Publication No. 0 1/96 3 08 Pamphlet Example 7)
  • Dopamine nervous system activity that has been a problem in the treatment of force S, side effects, especially involuntary movements excluding tremor It has been found that it has a characteristic not found in conventional compounds that it has an involuntary movement-inhibiting action without causing Parkinson's symptoms due to inhibition.
  • the compound is a therapeutic agent for involuntary movements useful as a means of treating other involuntary movements except tremors based on new characteristics, preferably involuntary movements based on abnormal hyperactivity of dopaminergic nerves. It has been clarified that it can function effectively as an active ingredient of a therapeutic agent, and the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows. ) A therapeutic agent for involuntary movement (excluding tremor) containing a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • RR 2 , R 3 , R 4 and R5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci to C 6 alkyl group or a group represented by Formula 1 X—A, where X is a single bond
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R n , R 12 , R 13 , R ", Ris and RIS are the same or different and each represents a hydrogen atom, a Ci Ce alkyl group or a Ci Ce alkoxy group. Show;
  • n, p and q each independently represent an integer 0, 1 or 2,;
  • A which may have a substituent C 3 -C 8 consequent opening alkyl group, C 3 -C 8 cycloalkenyl group, a 5-1 4-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5-1 4-membered aromatic heterocyclic group,
  • three groups out of R 1 R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are always the same or different and represent one X—A group, and the remaining two groups are always a hydrogen atom or a halogen atom. or an Ci ⁇ C 6 alkyl group. ]
  • Involuntary movement is selected from the group consisting of involuntary movements (excluding tremors) and drug-induced involuntary movements (excluding tremors) associated with neurodegenerative diseases, metabolic diseases or immune diseases
  • involuntary movements excluding tremors
  • drug-induced involuntary movements excluding tremors
  • Involuntary movements associated with neurodegenerative diseases excluding tremor
  • Involuntary movements associated with at least one selected from the group consisting of Tourette syndrome, spinocerebellar degeneration, cerebrovascular disorders, and head trauma The therapeutic agent according to (4) above, which is exercise (excluding tremor).
  • Involuntary movement associated with immune disease (excluding tremor) Force Involuntary movement associated with at least one selected from the group consisting of systemic lupus erythematosus, sydnam chorea, and pregnancy chorea (excluding tremor)
  • Drug-induced involuntary movement Treatment described in (4) above, which is involuntary movement (excluding tremor) associated with the administration of psychotropic drugs and Z or dopamine receptor agonists Agent.
  • the therapeutic agent according to the above (4) which is (excluding tremor).
  • the therapeutic agent according to (1) above which is at least one selected from the group consisting of:
  • the present invention provides a therapeutic agent for excellent involuntary movement (excluding tremor). More specifically, a 1,2-dihydropyridine compound, that is, a compound represented by the general formula (I), preferably 3- (2-cyanophenyl) 1-5- (2-pyridinole) 1 1-phenyl 1 , 2-dihydropyridine-2-one, or its salts, or their solvates are provided for the treatment of involuntary movements (excluding tremors) with excellent effects. Other than tremors It can be used to treat involuntary movements.
  • involuntary movement has been considered to be a problem in the treatment of involuntary movements other than tremor, preferably causing clear Parkinson's symptoms without causing Parkinson's symptoms due to inhibition of dopamine nervous system activity. It became possible to perform the treatment of.
  • Figure 1 shows the effect of the test substance on involuntary movement.
  • the vertical axis shows the severity, and the horizontal axis shows the time after administration of L-dopa methyl ester and benserazide.
  • “#” Indicates a statistically significant difference with respect to the solvent (P ⁇ 0.01).
  • Figure 2 shows the effect of the test substance on Parkinson's symptoms.
  • the vertical axis shows the severity
  • the horizontal axis shows the time after administration of L-dopa methyl ester and benserazide.
  • “*” And “#” indicate that there is a statistically significant difference with respect to the solvent (P ⁇ 0.05, P + 0.01 respectively).
  • the therapeutic agent of the present invention has a 1,2-dihydropyridine compound.
  • the 1,2-dihydropyridine compound contains a compound represented by the following general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof.
  • RR 2 , R 3 , R 4 and R5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci Cs alkyl group or a group represented by the formula —X—A.
  • halogen atom used in the present specification include atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Ci to C 6 alkyl group refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, isopropyl Group, n_butyl group, isobutyl group, see-butyl group (1-methylpropyl group), tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, tert-pentyl group (1,1-dimethylpropyl group), 1,2-Dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group (neopentyl group), 1-ethylpropyl group, 1_methylbutyl group, 2_methylbutyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-ethyl group 1_methylpropinole group, 1_ethyl-1-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylolprop
  • Ci Ci to C 6 alkylene group which may have a substituent
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R u , R 12 , R 13 , R ", Ris and RIS are the same or different and are a hydrogen atom, Ci to C 6 alkyl group or Ci Ce alkoxy group Indicates;
  • n p and q each independently represent an integer 0, 1 or 2.
  • the “rCi Cs alkylene group” used herein refers to an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Particularly preferred “Ci to C 6 alkylene group” in X is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, such as one CH 2 _, — (CH 2 ) 2 —, —CH (CH 3 ) one, one C (CH 3 ) 2—, one (CH 2 ) 3—, —CH (CH 3 ) one CH 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) — and the like.
  • C 2 -C e alkenylene group 2-6 Aruke atoms - shows the Len group.
  • C 2 -C 6 alkylene group refers to an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Particularly preferred “C 2 -C 6 alkynylene group” in X is an alkynylene group having 2 or 3 carbon atoms, such as —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, and one CH2_C3 C— Etc.
  • the “optionally substituted Ci Ce alkylene group” represented by X, the “optionally substituted C 2 -C 6 alkylene group” or the “substituted group” Preferred examples of the “substituent” in the “C 2 -C 6 alkylene group” may include a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a hydroxyl group, a nitrile group, A nitro group etc. are mentioned.
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • Ci ⁇ C 6 alkoxy refers to alkoxy groups having 1-6 carbon atoms, means a C 1 -C 6 an alkoxy group corresponding to Ci ⁇ C 6 alkyl group described above .
  • an “rCi Cs alkoxy group” includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, an n — Pentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, 1_methylbutoxy, 2_methylbutoxy, n— Hexyloxy group, Isohexyloxy group, 1-ethynole 1-methylpropoxy group, 1-ethynole 1_methylpropoxy group,
  • Ci-C 6 alkyl group in the group represented by R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R ′′, R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 , Methyl group
  • Examples of the preferred rC! Cs alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, and the like include a til group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a tert-butyl group. N-butoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • the 5- to 4-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group composed of 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Examples include xyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • C 3 -C 8 cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group composed of 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropene 1-inore, 2-cyclopropene 1 1-inole, cyclobutene 1-1-inole, 2-cyclobutene 1-1-inole, 1,3-cyclobutadiene 1-inole, cyclopentene—1-inole, 2-cyclopentene 1-inole, 3-cyclopentene 1-inole 1,3 —Cyclopentagen 1—Inole, 1,4-Cyclopentagen 1—Inole, 2,4-Cyclopentagen 1—Inole, Cyclohexene 1—Inole, 2-Cyclohexene 1—Inole , 3-cyclohexene 1-ynole, 1,3-cyclohexagen 1-yl, 1,4-cyclohexagen 1-yl, 1,5-cyclohe
  • a “5- to 4-membered non-aromatic heterocyclic group” is a monocyclic compound comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And a polycyclic 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group such as bicyclic or tricyclic.
  • the group examples include pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, imidazolidinyl group, virazolidinyl group, morpholinyl group, tetrahydrofurfuryl group, Examples include tetrahydrobiranyl group, dihydrofuryl group, dihydrobiranyl group, imidazolinyl group, oxazolinyl group and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic group also includes a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed ring (for example, a group derived from a phthalimide ring, a succinimide ring, etc.).
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon cyclic group and “aryl group” are aromatic hydrocarbon cyclic groups composed of 6 to 14 carbon atoms. Also included are polycyclic groups such as monocyclic and bicyclic groups and tricyclic groups, and condensed rings thereof.
  • Such groups include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptaenyl, biphenyl, indacenyl, acenaphthyl, fluorenyl, phenolenyl Group, phenanthryl group, anthracenyl group, cyclopentacyclooctyl group, benzocyclooctenyl group and the like.
  • 5- to 4-membered aromatic heterocyclic group and “heteroaryl group” include one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • 5- to 4-membered aromatic heterocyclic groups including monocyclic and bicyclic groups, polycyclic groups such as tricyclic groups, and condensed rings thereof.
  • Nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups include pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, birazinyl, triazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, virazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl Group indolyl group, isoindolyl group, indolizinyl group, prynyl group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinolidyl group, phthalazyl group, naphthyridinyl group, quinoxalyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, imidazotriaz Nyl group, birazinopyridazinyl group, attaridinyl group, phenanthridinyl group, carbazolyl group, carbolinyl group, perimi
  • sulfur-containing aromatic heterocyclic groups examples include chenyl group, benzocenyl group, etc .;
  • oxygen-containing aromatic heterocyclic group examples include a furyl group, a biryl group, a cyclopenta biranyl group, a benzofuryl group, an isobenzofuryl group, a dioxinyl group, etc .;
  • Aromatic heterocyclic groups containing two or more different heteroatoms include thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, phenothiazyl, isoxazolyl, furazanyl, phenoxazinyl
  • An oxazolyl group, a benzoxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazoloxazolyl group, an imidazothiazolyl group, a chenofuranyl group, a furopyrrolyl group, a pyridoxazinyl group and the like can be mentioned.
  • the preferred group in A is not particularly limited, but more preferred groups include phenyl group, pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, each of which may have a substituent.
  • 2-cyclohexene 1-yl group, 3-cyclohexene 1-i Le group), Zio Examples include a chelelle group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group.
  • a group such as a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group, or a nitro group;
  • Each may have a substituent group Ci ⁇ C 6 alkylthio group, C 2 -C 6 alkenylene thio group, c 2 to c 6 alkynylthio group;
  • a substituted carbonyl group Each substituent has optionally be good Ci ⁇ C 6 alkylsulfonyl groups, C 2 -C 6 alkenyl Nino Les sulfo Nino les groups, C 2 -C 6 alkylene - Noresuruhoniru group, Ci ⁇ C 6 Anoreki Noresurufiniru groups, C 2 -C 6 Aruke - Rusurufiniru group, C 2 -C6 alkynyl Sunorefu I two Honoré group;
  • C 2 -C 6 alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • suitable groups include, for example, vinyl group, 1-ethylethyl group (1-butene 2- Group), allyl group (2-propenyl group), 1_propenyl group, isopropenyl group, 2-methylolene 1-propeninole group, 1_methyl-1-propenylol Group (2-butene-2-yl group), 2-methylolene 2-propenyl group,
  • Examples thereof include 3-butenyl group, 1-penturyl group, 1-hexenyl group, 1,3-hexanedienyl group, 1,6-hexanehexenyl group, and isopentenyl group.
  • C 2 -C e alkyl Le group refers to the 2-6 of alkynyl groups carbon atoms, suitable groups include Echiniru group, 1-Purobyuru group,
  • 2-Propinyl group 1-Butul group, 2-Butul group, 3-Butynyl group, 1_Methyl-2_propynyl group, 1-Ethyl_2-Propinyl group, 1-Ethyninoyl 2-Propinyl group, 2 -Methyl-3-butenyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,3-hexanediynyl group, 1,6-hexanediynyl group and the like.
  • C 2 -C 6 alkenyloxy group refers to a C 2-6 alkoxy group
  • suitable groups include, for example, vinyloxy (vinyloxy) group, 1-ethyl Ethyloxy group (1-butene-2-yloxy group), Alyloxy (aryloxy) group (2-propenyloxy group), 1-propenyloxy group, Isopropenyloxy group, 2_Methyl-1_propenyloxy 1-methyl-1-propenyloxy group (2-butene-2-yloxy group), 2-methylol-2-propenyloxy group, 1_methyl_2-propenyloxy group (1-butene group) _ 3-yloxy group), 1-butyroxy group (1-butene-1-yloxy group), 2-butyroxy group (2-butene-1-yloxy group), 3-butyroxy group, 1-pentenyl Examples include an oxy group, an isopentenyloxy group, a 1-hexen
  • C 2 -C 6 alkynyloxy group refers to an alkynyloxy group having 2 to 6 carbon atoms
  • suitable groups include, for example, an ethuroxy group, a 1-properoxy group, a 2_probutoxy group 1-Butuloxy group, 2-Butynyloxy group, 3-Buturoxy group, 1-Methyl _ 2 _propynyloxy group, 1-Ethyl _2-propyninoreoxy group, 1-Ethul-2 _propynyloxy group, 1-pentyl -Luoxy group, 1-hexheloxy group, 1,3-hexanediyloxy group, 1,6-hexanediyloxy group, and the like.
  • halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like, and more preferred examples include a fluorine atom, chlorine Atoms and bromine atoms.
  • suitable groups in the “optionally substituted Cis alkyl group” include, for example, each having a substituent.
  • suitable groups in the “optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group” include, for example, each having a substituent.
  • suitable groups in the “optionally substituted C 2 to C 6 alkynyl group” include, for example, each having a substituent. Examples thereof include ethynyl group, 1_propynyl group, 2_propiel group, butynyl group, pentynyl group, and hexynyl group.
  • N- alkylamino group N, N - di Ci ⁇ C 6 alkylamino group, N- C 2 -C 6 Arukeniruamino group, N, N- di C 2 -C 6 Alkenylamino groups, N—C 2 -C 6 alkynylamino groups, N, N-di C 2 -C 6 alkynylamino groups, C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon cyclic groups (for example, phenyl groups, etc.) ), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (for example, chenyl group, furyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, etc.), aralkyloxy group, heteroaryloxy group, TBDMS Oxy group, Ci to C6 Norre Kill sulfo Nino rare Mi amino group, C 2 -C
  • a suitable example of the “Ci Ce alkoxy group optionally having substituent (s)” is a methoxy group optionally having substituent (s).
  • a preferable example of the “optionally substituted C 2 -C 6 alkenyloxy group” includes a substituent.
  • substituted C 2 -C 6 alkynyloxy group As preferred examples of the “optionally substituted C 2 -C 6 alkynyloxy group”, each of them has a substituent. Examples thereof include ethynyloxy group, 1-propynyloxy group, 2-propynyloxy group, ptynyloxy group, pentynyloxy group, and hexynyloxy group.
  • Ci Cs alkoxy group which may have a substituent “C 2 -C 6 alkenyloxy group which may have a substituent” and “C which may have a substituent”
  • substituents in the “ 2- C 6 alkynyloxy group” include one or more groups selected from Ci-C 6 alkylamino group, aralkyloxy group, hydroxyl group and the like.
  • Preferred examples of the “group” and “optionally substituted C 2 -C 6 alkynylthio group” include the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group, and a nitro group.
  • C 1 -C 6 alkylthio group which may be substituted with one or more selected groups (eg, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isoptylthio group, tert-butylthio group) group, n- pentylthio group, isopentylthio group, neopentyl Nchiruchio group, cyclohexylthio group to n-), C2 ⁇ C 6 alkenylthio group (for example, vinylthio group, Ariruchio group, 1 1-propylthio group, isopropenylthio group, 1-butene-1-ylthio group, 1-butene_2-ylthio group, 1-butene-1-ylthio group, 2-butene_1-ylthio group, 2-butene — 2-ylthio group, etc.), and
  • examples of the “substituent” in the “optionally substituted amino group” include Ci each optionally having a substituent.
  • Examples include a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group, a Ci to C 6 alkoxy group, a Ci to C 6 alkylthio group, and the like.
  • Methylenosulfoninoamino group ethylsulfo-lumino group, ⁇ -propinolesnorenoaminoamino group, isopropinolesnorenonylamino group, ⁇ -butinoresulfonylamino group, tert-butinoresulfo-amino group, vinylenosenoreho- Noreamino group, aminoresnorephoninoleamino group, isopropeninoresnorenonylamino group, isopentenoylsulfonylamino group,
  • Methylcarbonylamino group ethylcarbonylamino group, n-propylcarbonylamino group, isopropylenodecanonylamino group, n-butylcarbonylamino group, tert-butylcarbonylamino group,
  • Bunolecarboninoleamino group vinylolcarbonylamino group, isopropenylcanolebonylamino group, isopentenylcarbonylamino group,
  • substituted carbonyl group examples include: Formula 1 CO—W [Examples of W in the formula include C i to C 6 alkyl group, C 2 -C e alkenyl group, C2 ⁇ C 6 alkynyl group, C! Ce alkoxy group, amino group, N-Ci Ce alkylamino group, N, N-di (d
  • N N- C 2 ⁇ C 6 Arukeniruami amino group
  • N N-di (C 2 -C6 alkenyl) amino group
  • N N- C 2 ⁇ C 6 ⁇ Honoré yn Honoré amino group
  • Vinylenosulphonyl group arenoresnolesulfonyl group, isopropenylsulphonyl group, isopenteninosulsulfonyl group,
  • Methizolesulfinyl group ethylsulfinyl group, n-propylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, n-butylsulfiel group, tert-butylsulfiel group,
  • Vininoresulfier group Alinolesulfinyl group, Isopropeninoresnorefininole group, Isopentenylsulfininole group,
  • the sulfinyl group and the c 2 to c 6 alkynyl sulfinyl group may have one or more groups selected from the aforementioned substituent group A as a substituent.
  • Preferred examples of the “substituent” of the group represented by A in the above “optionally substituted aralkyl group” and “optionally substituted heteroarylalkyl group” examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group, a cherylmethyl group, and a chenethylethyl group, each of which may have a substituent.
  • preferred examples of the “optionally substituted aralkyloxy group” include a benzyloxy group and phenethyloxy which may each have a substituent.
  • a phen-norpropinoreoxy group a naphthylmethyloxy group, a naphthylethyloxy group, a naphthylpropyloxy group, and the like.
  • each of them may have a substituent.
  • the aralkyl group, heteroaryl alkyl group, aralkyloxy group, and heteroarylalkyloxy group may have one or more groups selected from the aforementioned substituent group A as a substituent. .
  • Ci to C 6 alkyl group eg methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentinole Group, neopentinole group, n monohexyl group, etc.
  • Ci Ce alkoxy group eg methoxy group, ethoxy group, n -propoxy group, isopropoxy group, see-propoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec- butoxy group, tert- butoxy group, n- pen butoxy, isopentoxy, sec- pentoxy group, tert one pentoxy, hexoxy group and the like to the n _
  • C 1 ⁇ C 6 alkoxy Ci ⁇ C 6 alkyl group e.g., menu Toximethyl group, metho
  • More preferable examples of the “5- to 4-membered non-aromatic heterocyclic group” include a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, an imidazolinyl group, a biazolidinyl group, and an imidazolidinyl group, each of which may have a substituent. , Morpholinyl group, phthalimidyl group, succinimidyl group, etc.
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon cyclic group include a phenyl group, an indul group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptaenyl group, a biphenyl group, and the like, each of which may have a substituent.
  • More preferable examples of the “5- to 4-membered aromatic heterocyclic group” include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidyl group, a pyradyl group, a pyrazolyl group, and an imidazolyl group, each of which may have a substituent.
  • RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 are always the same or different and represent one X—A group, and the remaining two groups are always hydrogen atom, a halogen atom or Ci ⁇ C 6 alkyl group.
  • a 1,2-dihydropyridine compound that is, a general formula
  • R 1 is a group represented by the formula —X—A [X and A are as defined above]
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are groups represented by the formula 1 X—A (where X and A are as defined above), and the other two are hydrogen atoms, halogen atoms or Ci A compound that is a Ce alkyl group or a salt thereof, or a solvate thereof, that is, a compound of formula (II)
  • Q is the same meaning as Q in the general formula (I),;
  • Xi be the same meaning as X in ⁇ 2 and X 3 are each independently the general formula (I); ⁇ , ⁇ 2 and Alpha 3 Ri same meaning der as a in the general formula (I) each independently;
  • R 17 and R 18 represents a hydrogen atom, a halogen atom or C i ⁇ C 6 alkyl group the same or different. Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a more preferred embodiment of the 1,2-dihydropyridine compound in the present invention is a compound in which R 17 and R 18 are hydrogen atoms in the formula (III), that is, the formula (IV)
  • the most preferred embodiment of the 1,2-dihydropyridine compound in the present invention is a compound in which XX 2 and X 3 are single bonds in the formula (IV), that is, the formula (V)
  • AA 2 and A 3 each have the same meaning as defined above.
  • Suitable groups for Ai, A 2 and A 3 are as exemplified above for the preferred groups for A.
  • preferable examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • a more preferred example of the compound represented by the general formula (I) is 3- (2-cyanphenyl) 1-5- (2-pyridyl) 1 1-phenyl 1 1,2-dihydropyridine 1 2—On (see Example 7 of International Publication No. 0 1 9 6 3 08 Pamphlet).
  • 3 _ (2-Cyanophenyl) 1 5 _ (2-Pyridyl) 1 1-Fulue 1,2-Dihydropyridin_2-one is preferably a hydrate.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometric isomers generated in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbons.
  • the 1,2-dihydropyridine compound represented by the general formula (I) has an asymmetric carbon atom in the molecule and is optical.
  • An active form and a racemate may exist, but the present invention is not limited, and both are included.
  • crystal polymorphs may exist but are not limited in the same manner, and any one of crystal forms may be a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be an anhydride or, if a solvate is present, may be a solvate thereof. Both are included in the 1,2-dihydropyridine compound in the present invention.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferable.
  • the non-hydrate for example, alcohol (eg, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide and the like can be used.
  • the 1,2-dihydropyridine compound is a compound represented by the general formula (I) that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo, and metabolism that occurs upon metabolism in vivo. Also includes things.
  • the 1,2-dihydropyridine compound is a compound represented by the above general formula (I) that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo (a salt or a solvate thereof).
  • compounds (prodrugs) that form
  • the “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound represented by the general formula (I) and is pharmacologically acceptable, but is preferably a hydrogen halide.
  • Acid salts eg, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide
  • inorganic acid salts eg, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate
  • Organic carboxyl Acid salts eg acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, fumarate, kenate, etc.
  • organic sulfonates eg methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate
  • amino acid salt eg aspartate, glutamate, etc.
  • the 1,2-dihydropyridine compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof can be produced by a known method.
  • a method disclosed in WO 01Z9 6 3 08 or a method thereof is disclosed. It can be easily manufactured by a compliant method.
  • it is a compound represented by the general formula (I)
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a 1,2-dihydropyridine compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the 1,2-dihydropyridine compound or a salt thereof or a solvate thereof is as described in “1.1,2-Dihydropyridine compound”.
  • the 1,2-dihydropyridine compound represented by the general formula (I) contained in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 3_ (2-cyanophenyl) 1-5- (2-pyridyl) 1 1-phenyl 1, 2, 2-dihydropyridin 1-one, 3 _ (2-cyanophenyl) 1 5- (2-pyridyl) 1 1 1 (3-pyridyl) 1 1, 2- dihydropyridine 1 2 —ON, 3— (2-Funoleo-Pyridine 1 3-yl) 1 5-(2-Pyridyl) 1 1-Phenol 1 1, 2-Dihydropyridine 1 2-On, 3-(2-Fluoropyri 1- (3-Pyridyl) 1 1- (3-Pyridyl) 1 1,2-Dihydropyridine 1-one, 3-(2-Cyanophenyl) 1 1-Phenol 5— (2-Pyrimidine) 1 1,2-Dihydropyridin 1-one, 3 -— (2-Cyanophen
  • the 1,2-dihydropyridine compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a solvate thereof exhibits an excellent AMPA receptor antagonistic action and is also highly useful as a pharmaceutical composition ( International Publication No. 0 1 9 6 3 0 8 Pamphlet). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a pharmaceutical composition, and particularly useful as a pharmaceutical composition used for the treatment of involuntary movement (excluding tremor).
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof can be formulated by a commonly used method.
  • Examples of the dosage form include tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injectable preparations, ointments, eye ointments, eye drops Nasal drops, ear drops, poultices, lotions and the like.
  • commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH Conditioners, preservatives, antioxidants, and the like can be used.
  • ingredients used as raw materials for pharmaceutical preparations can be blended and formulated in a conventional manner.
  • These components include, for example: (1) animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, synthetic dalselide; (2) hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene, and solid paraffin; (3) octyldodecyl myristate, isopropyl myristate (4) Higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol; (5) Silicone resin; (6) Silicone oil; (7) Polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin Fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, etc .; (8) Hydroxetyl cellulose, polyacrylic acid, carboxybutyryl poly Water-soluble polymers such as mer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and methylolene cellulose; (9) lower alcohols such as ethanol and isopropanol;
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like;
  • binders examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethinolecellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin shellac, hydroxypropinoresenorerose, hydroxypropinoremethenoresenorerose, polypyrrole Don, Polypropylene glycol 'Polyoxyethylene' Block polymer, Medalmine, Canolecium citrate, Dextrin, Pectin, etc .;
  • disintegrants examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin,
  • Examples of lubricants include magnesium stearate, talc, polyethylene render, silica, hydrogenated vegetable oil, etc .;
  • Any colorant may be used as long as it is permitted to be added to pharmaceutical products;
  • cocoa powder As a flavoring agent, cocoa powder, heart beat brain, fragrance powder, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder, etc .;
  • antioxidants those that are permitted to be added to pharmaceuticals, such as ascorbic acid and hitocopherol, are used.
  • the oral preparation comprises 1,2-dihydropyridine compound, that is, a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof, an excipient, and optionally a binder or a disintegrant.
  • 1,2-dihydropyridine compound that is, a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof, an excipient, and optionally a binder or a disintegrant.
  • a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. it can be made into powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, troches and the like by conventional methods. In the case of tablets' granules, of course, sugar coating, gelatin coating, and other coatings may be applied as necessary.
  • syrups inhalants, injectable preparations, eye drops, nasal drops, ear drops, lotions, etc., dissolve with pH adjusting agents, solubilizing agents such as solubilizing agents as necessary.
  • solubilizing agents such as solubilizing agents as necessary.
  • Additives, stabilizers, buffering agents, suspending agents, antioxidants, etc. can be added and formulated in the usual way.
  • the liquid preparation it can be made into a lyophilized product, and the preparation for injection can be administered intravenously (including intravenous infusion), subcutaneously or intramuscularly.
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxychetyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc .
  • solubilizers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysonoleate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like.
  • suitable preservatives include methyl parabenzoate, methyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, crenozonole, black mouth crenozonore, etc. Is mentioned.
  • the production method is not particularly limited and can be produced by conventional methods.
  • the base material to be used it is possible to use various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like.
  • base materials include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicon oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, and high water solubility.
  • examples include molecules, clay minerals, purified water, and pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, and fragrances can be added as necessary.
  • components having differentiation-inducing activity, blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, moisturizers, keratolytic agents, etc. can be added as necessary. .
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, administration mode / type of salt, difference in sensitivity to drugs, specific type of disease, etc.
  • I 0 g preferably 10 0 ju g to 5 g, more preferably l OO g to : 100 mg, particularly preferably lmg ⁇ ! OO mg is about 30 / g to 1 g by injection, preferably 10 0 8 to 5 0 011 ⁇ , more preferably 10 0 / ig to 3 O mg, particularly preferably 1 mg to 30 mg
  • I 0 g preferably 10 0 ju g to 5 g, more preferably l OO g to : 100 mg, particularly preferably lmg ⁇ ! OO mg is about 30 / g to 1 g by injection, preferably 10 0 8 to 5 0 011 ⁇ , more preferably 10 0 / ig to 3 O mg, particularly preferably 1 mg to 30 mg
  • the required dose can be expected to vary widely, for example, oral administration is higher than for parenteral administration such as intravenous injection. It is considered necessary. When administered to children, the dose may be lower than that administered to adults.
  • the actual method of administration used may vary widely and may deviate from the preferred method of administration described herein.
  • the 1,2-dihydropyridine compound represented by the general formula (I) can exhibit an excellent involuntary movement suppressing action as a pharmaceutical composition. Therefore, in the present invention, the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof is useful as a therapeutic agent for other involuntary movements except tremor.
  • tremor responds well to Parkinson's disease treatments and blocking drugs (G. Deuschel, P. Krack, Tremors: Differential diagnosis, neurophysiology, and pharmacology, in: Jankovic J and Tolosa Eds. Parkinson's Disease and Movement Disorders. Baltimore: Lippincot Williams & Wilkins, 1998, pp 419-452), suggesting that donominergic activity is reduced.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof is useful as a therapeutic agent for involuntary movement based on abnormal hyperactivity of dopaminergic nerves.
  • involuntary movements based on abnormal hyperactivity of dopaminergic nerves refers to involuntary movements that show improvement with dopamine receptor antagonists or monoamine depressants, or dopamine receptor agonists or dopamine metabolism inhibitors Involuntary movement that occurs in
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof is used as an involuntary movement based on abnormal hyperactivity of the dopaminergic nerve, such as chorea or dystonia. It is useful as a therapeutic agent for symptom, tic, ballism, atetosis, and myotarone, and is also useful as a therapeutic agent for patients with concurrent symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can suppress involuntary movement without causing Parkinson's symptoms due to activity-inhibiting action of dopaminergic nerves.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can suppress involuntary movement while improving Parkinson's symptoms due to the activity-suppressing action of dopaminergic nerves.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof is an involuntary movement (excluding tremor), a drug associated with a neurodegenerative disease, a metabolic disease or an immune disease. It is useful for treatments such as induced involuntary movements (excluding tremors), or when they occur together.
  • involuntary movement that accompanies neurodegenerative diseases is one of the symptoms of involuntary movements (excluding tremors) that occur during neurodegenerative diseases, etc., or neurodegenerative diseases Involuntary movement (excluding tremor).
  • neurodegenerative disease examples include Tourette syndrome, spinocerebellar degeneration, cerebrovascular disorder, and head injury.
  • metabolic diseases examples include spiny erythrocytosis, Wilson's disease, darthal acidemia, and Lee's disease.
  • the immune disease examples include systemic lupus erythematosus, sydnam chorea, pregnancy chorea and the like.
  • the drug-induced involuntary movement means involuntary movement (excluding tremor) associated with the administration of the drug, for example, involuntary movement (excluding tremor) induced during or after the administration of the drug. Or involuntary movements (excluding tremor) induced as one of the effects of the administered drug.
  • Drug-induced involuntary movements include, for example, psychotropic drugs (such as haloperidol), and dopamine receptor agonists (such as L-dopa, pramipexole, bromocriptine, lisuride, pergolide force) Involuntary movements (excluding tremor) induced by administration of one or both of belgolin, rovinirole, and talipexol, or dopamine metabolism inhibitors (eg, MAO inhibitors, COMT inhibitors) Involuntary movements (excluding tremors) induced by administration of
  • drug-induced involuntary movements can be performed by, for example, the aforementioned dopamine receptor agonists and peripheral dopa decarboxylase inhibitors (peripheral levodopa decarboxylase inhibitors) (for example, carbidopa, benserazide, etc.).
  • Involuntary movements excluding tremors
  • the drug-induced involuntary movement includes involuntary movement (excluding tremor) induced by administration of the prodrug of the drug, for example, L-dopa or Involuntary movement (excluding tremor) is associated with the combined use of the prodrug and peripheral dopa decarboxylase inhibitor.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof is also useful for the treatment of these involuntary movements (excluding tremor).
  • “combination” includes both forms in which different compounds are administered simultaneously or separately and forms in which they are administered simultaneously or separately as a mixture. “Simultaneous” means that they are administered at the same timing in one dosing schedule, and do not have to be completely the same. “Separately” means that they are administered at different times in one dosing schedule.
  • the prodrug of the drug the amino group, hydroxyl group, forceloxyl group, etc. of the drug are acylated, alkylated, phosphorylated, borated, carbonated, esterified, amidated or urethanized.
  • Various prodrugs such as compounds can be exemplified.
  • Ci ⁇ C 6 alkyl ester of L one-dopa can be mentioned, preferably Ru methyl ester or Echiruesuteru body der of L one-dopa.
  • treatment generally means obtaining a desired pharmacological and / or physiological effect.
  • the effect is prophylactic in terms of completely or partially preventing the disease and / or symptoms and therapeutic in terms of partial or complete cure of the adverse effects caused by the disease and / or disease.
  • Treatment includes any treatment of mammals, particularly human diseases, including, for example, the following (a) to (c):
  • the present invention includes the use of a 1,2-dihydropyridine compound for producing a therapeutic agent for other involuntary movements excluding tremor.
  • the 1,2-dihydropyridine compound is a compound represented by the general formula (I), preferably 3- (2-cyanphenyl) 1 5- (2-pyridyl) 1 1-phenyl- Lou 1, 2, 2-dihydropyridine 1-one, 3-— (2-Cyanophenyl) 1 5-— (2-Pyridyl) 1 1— (3-Pyridyl) 1 1, 2-Dihydropyridine 1-one, 3- (2-Fluoropyridine 1-yl) 1-5- (2-Pyridyl) 1-Phenyl 1 1,2-Dihydropyridin 1-one, 3-- (2-Funoleo-Pyrin 1-3- 1)-(2-Pyridyl) 1- 1- (3-Pyridyl) 1 1,2-Dihydric pyridin 1-one, 3-- (2-Cyan
  • the present invention also includes other methods for treating involuntary movements other than tremor in which a 1,2-dihydropyridine compound is administered to a patient.
  • the 1,2-dihydropyridine compound is a compound represented by the general formula (I), preferably 3- (2-cyanophenyl) 1-5- (2-pyridyl) 1-1-phenyl 1
  • Parkinson is injected with MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,2,3,6-tetrahydropyridine) at a dose of 0. S lm gZk g frequently, intravenously or subcutaneously in male male quixes. Symptoms developed. The monkeys were treated with L 3,4—dihydroxyphenenolanine methinoreestenole (L-dopamethinoreestenole) and benserazide, a decarboxylase inhibitor, and each monkey had improved Parkinson's symptoms. The dose was continuously administered until involuntary movements were developed, inducing involuntary movements based on abnormal hyperactivity of dopaminergic neurons.
  • MPTP 1-methyl-4-phenyl-1,2,2,3,6-tetrahydropyridine
  • test substance was administered after recording the behavior before administration of drugs (L-dopa methyl ester and benserazide), and 20 minutes later, L-dopa methyl ester and benserazide were administered.
  • Involuntary movements induced by the side effects of L-dopa methyl ester and benserazide were evaluated blindly using the indices shown in Table 2, and the severity was determined as involuntary movements in each body part. Severity scores and frequency scores were added up and the sum was shown as an involuntary movement score. Table 2 Involuntary movement indicators
  • the symptom evaluation was performed for 5 hours before and after drug administration and every 30 minutes after drug administration.
  • the effect of the test substance was determined by scoring the severity of involuntary movement and Parkinson's symptoms between the drug administration group and the non-administration group, and the difference due to the presence or absence of the drug was analyzed over time. And judged.
  • the effect on involuntary movement is shown in Fig. 1
  • the effect on Parkinson's symptoms is shown in Fig. 2.
  • a 1,2-dihydropyridine compound that is, a compound represented by the general formula (I), preferably 3- (2-cyanphenyl) 1-5- (2-pyridyl) 1 1-phenyl
  • a therapeutic agent for excellent involuntary movements (excluding tremor) containing 1,2-dihydropyridin-2-one, or a salt thereof, or a solvate thereof is provided.
  • Other than tremor It can be used to treat involuntary movements.
  • involuntary movement has been considered to be a problem in the treatment of involuntary movements other than tremor, preferably causing clear Parkinson's symptoms without causing Parkinson's symptoms due to inhibition of dopamine nervous system activity. It became possible to perform the treatment of.

Abstract

本発明は、AMPA受容体拮抗作用を示し、かつ、医薬としても有用性が高い１，２−ジヒドロピリジン化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する振戦を除く他の不随意運動の治療剤に関する。

Description

明細書 不随意運動治療剤 技術分野
本発明は、 AMPA 受容体拮抗作用を有する有用な 1， 2—ジヒ ドロピリジ ン化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する不随意運動治療剤 に関する。 背景技術
不随意運動 [ジスキネジァ （dyskinesia) ] は、 意志を伴わないあるいは 制御不能な身体的運動性の異常であり、 例えば、 振戦、 舞踏病、 バリスム、 ジ ス トニア、 ァテトーシス、 ミオクローヌス、 チックなどを挙げることができる, これらの症状のうち振戦に関してはパーキンソン病治療薬、 /3遮断薬などによ く反応し、 ドーパミン作動神経の活動低下が示唆されるものが多い。
この不随意運動は、 神経変性疾患、 代謝疾患および免疫疾患に伴って現れる 力、 またはそれら疾患の進行に伴って現れることが知られている。 例えば、 神 経変性疾患では、 脳虚血、 頭部外傷、 脳血管障害、 トゥーレッ ト症候群、 パー キンソン病、 ハンチン トン舞踏病、 脊髄小脳変性症 （ォリーブ '橋 ·小脳萎縮 症、 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症など） 、 AIDS性神経障害、 てんかん、 お よび低酸素状態後に観察される神経変性などが不随意運動を引き起こすことが 知られている。 また、 代謝疾患では、 有棘赤血球増加症、 ウィルソン病、 ダル タール酸血症、 およびリー病が不随意運動を引き起こすことが知られている。 そして、 免疫疾患では、 全身性エリテマトーデス、 シドナム舞踏病、 および妊 娠舞踏病において不随意運動を伴うことが知られている。 これらの疾患は、 発 症のメカニズムなど未解明な点が多く、 治療に有効な医薬も未だ見出されてい ない重篤な疾患であるが、 それに伴う不随意運動にも有効な処置手段が見出さ れていない め、 その開発が望まれている。 また、 さらにこの不随意運動は、 種々の疾患の治療に用いられる薬物により 誘発されることが知られており、 例えば向精神薬 （例えば統合失調症治療剤、 選択的セロ トニン取り込み阻害剤、 三環性抗鬱剤、 リチウム、 抗てんかん薬な ど） 、 パーキンソン病治療薬、 コカイン、 テオフィ リ ン、 エタノール、 または i3アドレナリン作動薬などの投与により不随意運動が生じることが知られてい る。 例えば、 精神疾患の治療には、 ドーパミン D 2 (D2) 受容体拮抗作用を 有する薬剤が使用されているが、 長期間に渡る向精神薬投与は、 主に口周囲の 異常運動を引き起こすことが知られている。
また、 前記の薬物誘発による不随意運動は、 向精神薬ほど高頻度ではないも のの、 制吐剤、 胃腸機能調整剤、 脳循環代謝改善剤、 降圧剤などの投与によつ ても引き起こされることが知られている。
さらに、 前記の薬物誘発による不随意運動の例として、 パーキンソン病また はパーキンソン症候群の患者に対し長期間、 ドーパミン受容体作動薬やドーパ ミン代謝阻害剤を投与すると新たな運動性異常を引き起こすこともよく知られ ている （1 ' 2 ) 。 パーキンソン病またはパーキンソン症候群は黒質線条体の ド ーパミンニューロンの変性によって生じることが知られている。 それらの治療 には、 ドーパミン受容体作動薬であるブロモク リブチン、 リスリ ド、 ペルゴリ ド、 力べルゴリ ン、 ロ ビニロール、 プラ ミぺキソール、 L 一 ドーノ ( L- DOPA) 、 またはドーパミ ン代謝阻害剤であるモノアミン酸化酵素 （MAO) 阻害薬、 カテコール— O—メチル基転移酵素 （COMT) 阻害薬といった薬物 が臨床応用されるか、 あるいは臨床で使用されている。
一般的に、 振戦を除く他の不随意運動に対する治療は、 統合失調症治療剤に 代表される ドーパミン受容体拮抗薬、 またはレセルピン、 テ トラべナジンとい つたモノアミン枯渴薬が使用されることから （3 ~ 6 ) 、 振戦を除く他の不随意 運動発現の背景にはドーパミン作動神経の異常な活動亢進があると想定される。 しかし、 これらの治療剤は副作用としてパーキンソン症候群惹起、 過鎮静など の副作用があるため慎重に使用することが必要であり、 これらの副作用の少な い新規な治瘵法の開発が望まれている。 また、 ド一パミン受容体作動薬投与またはドーパミン代謝阻害剤投与に伴い 誘発される不随意運動に対してはパーキンソン病治療薬であるアマンタジンが 有効であるという報告があるが、 一方で他のパーキンソン病治療剤の効力を減 弱させる可能性が報告されており、 使用に注意が必要とされている （7 )。
また、 N—メチル一D—ァスパラギン酸 （NMDA) 型グルタ ミ ン酸受容体 の拮抗剤が、 不随意運動の症状改善に効果を示すという報告がある " >。 しか し、 多くの NMDA型受容体拮抗剤は、 ヒ トにおいて精神系に対する重篤な副 作用を発現することがよく知られている （9 )。
ところで、 α —ァミノ一 3—ヒ ドロキシ一 5—メチル一 4一イソキサゾ一ノレ プロピオン酸 （ΑΜΡΑ) 受容体拮抗剤がパーキンソン病治療薬の作用増強効 果を有することが報告されている。 すなわち、 ΑΜΡΑ 受容体拮抗剤は、 パー キンソン病に対する ドーパミン補充療法において補助薬として使用可能である ことが報告されている。 しかし、 ΑΜΡΑ 受容体拮抗剤によるこの効果は、 パ 一キンソン病の主兆候の内、 寡動、 振戦、 筋固縮の改善という限定的な症状改 善効果であり、 ドーパミン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運動、 例 えば舞踏病、 ジス トニア、 チック、 バリスム、 ァテ トーシス、 ミオクローヌス 等への効果に対する知見は示されていない（1。 2、 2 0 )。
' さらには、 パーキンソン病患者における治療薬 L—ドーパに対する反応性の 変化が、 グルタミン酸受容体の発現量の変化等に関与するという報告がある ( 1 3 )。 実際に、 L一 ドーパの長期投与に伴う ドーパミン受容体作動薬の効果 時間短縮に対し、 グルタミン酸受容体である ΑΜΡΑ受容体の拮抗剤が回復作 用を示しうることが報告されている。 しカゝし、 この ΑΜΡΑ受容体拮抗剤によ る ドーパミン受容体作動薬の効果時間の回復作用は、 ドーパミン受容体作動薬 による不随意運動に対する抑制作用を示すものではなく、 ドーパミン受容体作 動薬の効果増強作用を示すものであるに過ぎない（1 4、 1 5 )。
前述の報告にあるとおり、 ΑΜΡΑ 受容体拮抗剤を不随意運動の治療に用い ることは必ずしも認知されている状況になかった。 しかし、 近年、 ΑΜΡΑ 受 容体拮抗剤の不随意運動治療への応用に関し、 以下のように検討がなされてい る。 MPTP ( 1 —メチル一 4 一フエニル一 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピ リジン） 投与により黒質のメラニン含有神経細胞を選択的に障害させた実験動 物として選択したサルに、 ド一パミン受容体作動薬である L— ドーパを 4 , 5 週間にわたり投与すると、 新たに L一 ドーパ投与後の抗パーキンソン作用の発 現に一致して不随意運動が発現する。 この症状に対し AMPA受容体拮抗剤と して知られる LY-300164 [タランパネル （Talampanel) ] を投与したとこ ろ、 不随意運動の改善が見られた （1 6 )。 また、 ァカゲザルを用いたモデルで、 キナゾリン構造を有する AMPA受容体拮抗剤の不随意運動に対する効果が示 唆されている （2 1 )。 さらに、 ァカゲザルを用いたモデルで、 3— ( 2—クロ 口フエニル） _ 2—[ 2— （ 6 —ジェチルァミ ノメチルピリ ジン一 2 —ィル） 一ビエル】一 6—フルォロ— 3 H—キナゾリ ン— 4一オンの不随意運動に対す る効果が報告されている （2 2 )。 また、 AMPA 受容体拮抗作用を持つといわれ る抗てんかん薬トビラメイ ト （Topiramate) 力 マーモセッ トのモデルで不 随意運動抑制作用を有することが報告されている （1 7 )。 また、 AMPA 受容体 拮抗剤がジス トニアに対する効果を有することが報告されている （1 8 )。 さら に、 遅発性ジスキネジァを有する患者において、 グルタミン酸による興奮性神 経伝達のマーカーが脳脊髄液中で上昇することが報告されている （1 9 )。 前述 の報告などから、 自然発症の不随意運動およびドーパミン受容体作動薬を含む 薬物投与に伴い生じる ドーパミン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運 動に対して、 AMPA 受容体拮抗剤の治療効果が期待できると考えられている。 前述のとおり、 振戦を除く他の不随意運動の治療は、 従来の治療剤が抱える パーキンソン症候群惹起、 過鎮静などの副作用を回避することが必要とされて いる。 しかしながら、 前述の AMPA受容体拮抗剤の不随意運動治療剤として の研究報告においては、 副作用として現れるパーキンソン症候群の症状を臨床 症状として軽減するという記載もなく、 示唆もない。 すなわち、 LY-300164 は、 サル試験結果ではパーキンソン症状に関して明確な改善、 すなわち症状ス コアでの改善効果を有するとは認められていない（1 6 )。 また、 キナゾリ ン構 造を有する AMPA受容体拮抗剤（2 Dおよび 3— ( 2—クロ口フエニル） 一 2 —[ 2— （ 6 —ジェチルァミノメチルピリジン一 2—ィル） 一ビュル]— 6—フ ルォ口一 3 H—キナゾリン一 4—オン（2 2 ) は、 不随意運動に対する効果への 言及はあるが、 副作用であるパーキンソン症状に対する記載はない。 さらに、 トピラメイ トは有意ではないものの、 パーキンソン症状悪化傾向を示しており 従来の治療薬と同様の懸念を有している （1 7 )。 そして、 腎毒性が発現するこ とからヒ 卜への利用が断念されている （1 ί 。
ΑΜΡΑ 受容体拮抗作用を有する化合物としては、 例えばキノキサリンジォ ン骨格を有する競合的 ΑΜΡΑ 受容体拮抗化合物（2 2 5 ) 、 非競合的 ΑΜΡΑ 受容体拮抗化合物（2 6 ~ 3 3 ) に関する報告などがある。
一方、 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物と しては、 GABAA受容体 αサブュ ニッ トのリガンド（3 4 ) 、 てんかんの治療（3 5 ) 、 各種神経疾患の治療（3 6 ) な ど、 従来からいくつか報告がなされている。
このように、 AMPA 受容体拮抗剤は多数報告され、 一部では不随意運動の 治療への検討もされているが、 不随意運動治療効果を有し、 かつ、 振戦以外の 他の不随意運動の治療が抱える前記副作用を示さない化合物は未だ見出されて いない。 したがって、 前記したような副作用を生じさせずに振戦以外の他の不 随意運動を処置する手段として臨床で有効に作用する化合物の創出が望まれて いる。 参考文献
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(27) 国際^開第 9 7 / 2 8 1 3 5号パンフレツ (28)国際公開第 9 7/2 8 1 6 3号パンフレツ ト
(29)国際公開第 9 7/4 3 2 76号パンフレッ ト
(30)国際公開第 9 7ノ 348 7 8号パンフレッ ト
(31)国際公開第 98/3 8 1 7 3号パンフレツ ト
(32)欧州特許第 80 2 1 95号明細書
(33)米国特許第 6 2 7 7 8 7 2号明細書
(34)国際公開第 98 5 54 80号パンフレッ ト
(35)国際公開第 00/0 79 88号パンフレッ ト
(36)国際公開第 0 1Z9 6 308号パンフレツ ト 発明の開示
本発明は、 優れた AMPA受容体拮抗作用を示し、 かつ従来にない新しい特 性を有する有用な不随意運動 （振戦を除く） の治療剤を提供することにある。 本発明者は、 優れた AMPA受容体拮抗作用を有する 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン化合物は、 不随意運動を処置する手段として有用な不随意運動治療剤と成 り得るとの仮説を構築し、 鋭意検討を行った。
その結果、 意外にも 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物、 好ましくは 3 _ ( 2 —シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエニル一 1， 2—ジヒ ド 口ピリ ジン— 2—オン （国際公開第 0 1/96 3 08号パンフレツ トの実施例 7) 力 S、 副作用、 特にこれまでの振戦を除く他の不随意運動の治療において問 題とされてきた、 ドーパミン神経系の活動抑制によるパーキンソン症状を引き 起こすことなく、 不随意運動抑制作用を有する、 という従来の化合物にはない 特性を有することを見出した。 従って、 当該化合物は、 新しい特性に基づく、 振戦を除く他の不随意運動を処置する手段として有用な不随意運動治療剤、 好 ましくはドーパミン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運動治療剤の有 効成分として有効に機能し得ることを明らかにし、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は以下の通りである。 ) 下記一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物を含有する不随意運動 （振戦を除く） の治療剤。
Figure imgf000009_0001
〔式中、
ς^ά = ΝΗ、 =οまたは =sを示し ；
R R2、 R3、 R4および R5 は同一または相異なって水素原子、 ハロ ゲン原子、 Ci〜C6アルキル基または式一 X— Aで表される基を示し、 ここで、 Xは単結合、 置換基を有していてもよい Ci Ceアルキレン基、 置換基を有していてもよい C2〜C6アルケニレン基、 置換基を有していて もよい C2〜C6アルキニレン基、 一O—、 一 S―、 一 CO—、 - so-, 一 S O2—、 -N (R6) —、 -N (R7) — CO—、 -CO-N (R8) 一、 — N (R9) _CH2_、 - C H2-N (R10). —、 — CH2— CO—、 — C 0— CH2—、 — N (RH) 一 S (O) m_、 一 S (O) „-N (R12) 一、 - C H2- S (O) p―、 - S (O) q— CH2_、 _CH2_0_、 — O— CH2—、 一 N (R13) -CO-N (Ri4) —または一 N (R15) — C S— N (R16) 一を示じ、
R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rn、 R12、 R13、 R"、 Risおよび RISは 同一または相異なって水素原子、 Ci Ceアルキル基または Ci Ceアル コキシ基を示し ；
m、 n、 pおよび qはそれぞれ独立に整数 0、 1または 2を示し、 ； Aはそれぞれ置換基を有していてもよい C3〜C8シク口アルキル基、 C 3〜C8 シクロアルケニル基、 5〜 1 4員非芳香族複素環式基、 C6〜C14 芳香族炭化水素環式基または 5〜 1 4員芳香族複素環式基を示し、 但し、 R1 R2、 R3、 R4および R5 のうち 3つの基は常に同一または 相異なって一 X— Aで表される基を示し、 残る 2つの基は常に水素原子、 ハロゲン原子または Ci〜C6アルキル基を示す。 〕
(2) 不随意運動が、 ドーパミン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運 動である上記 （ 1) 記載の治療剤。
(3) 不随意運動が、 舞踏病、 ジストニア、 チック、 バリスム、 ァテトーシス、 およびミオクローヌスからなる群から選択される少なく とも一つである上 記 （1 ) 記載の治療剤。
(4) 不随意運動が、 神経変性疾患、 代謝疾患または免疫疾患に伴う不随意運 動 （振戦を除く） 、 および薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） からなる群 から選択される少なく とも一つである上記 （1) 記載の治療剤。
(5) 神経変性疾患に伴う不随意運動 （振戦を除く） 1 トゥーレッ ト症候群、 脊髄小脳変性症、 脳血管障害、 および頭部外傷からなる群から選択される 少なく とも一つに伴う不随意運動 （振戦を除く） である上記 （4) 記載の 治療剤。
(6) 代謝疾患に伴う不随意運動 （振戦を除く） 力 有棘赤血球増加症、 ウイ ルソン病、 ダルタール酸血症、 およびリー病からなる群から選択される少 なく とも一つに伴う不随意運動 （振戦を除く） である上記 （4) 記載の治 療剤。
(7) 免疫疾患に伴う不随意運動 （振戦を除く） 力 全身性エリテマトーデス、 シドナム舞踏病、 および妊娠舞踏病からなる群から選択される少なく とも 一つに伴う不随意運動 （振戦を除く） である上記 （4) 記載の治療剤。
(8) 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） 力 向精神薬および Zまたはドーパ ミ ン受容体作動薬の投与に伴う不随意運動 （振戦を除く） である上記 (4) 記載の治療剤。
(9) 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） 力 ドーパミン受容体作動薬の投与 に伴う不随意運動 （振戦を除く） である上記 （4) 記載の治療剤。 (1 0) 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） 力 L—ドーパまたはそのプロ ド ラッグと末梢ドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用に伴う不随意運動
(振戦を除く） である上記 （4) 記載の治療剤。
(1 1 ) 化合物が、
3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ；ルー 1 ,
2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、
3— （ 2—シァノフエニル） 一 5— ( 2—ピリジル） 一 1— ( 3—ピリジ ノレ） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2 _オン、
3 - ( 2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5— (2—ピリ ジノレ） _ 1一 フエ二ノレ一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン _ 2—オン、
3 - (2—フルォロピリ ジン— 3—ィル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ピリ ジル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン _ 2—オン、
3 - ( 2—シァノフエニル） 一 1—フエニル一 5— ( 2—ピリ ミジニル）
— 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2 _オン、
3— (2—シァノフエニル） 一 1— (3—ピリジル） 一 5— （2—ピリ ミ ジニル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリ ジン _ 2—オン、
3— ( 2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 1—フエニル一 5— (2—ピ リ ミジニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2 _オン、 および
3 - ( 2—シァノ ピリジン一 3—ィル） 一 1—フエニル一 5— (2—ピリ ミジニル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン
からなる群から選択される少なく とも一つである上記 （ 1 ) 記載の治療剤。
(1 2) 化合物が、 3— ( 2 _シァノフエニル） 一 5— ( 2 _ピリ ジル） ― 1 一フエニル一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2 _オンである上記 （ 1 ) 記載 の治療剤。
(1 3) 化合物が、 3 _ ( 2—シァノフエニル） 一 5— （ 2—ピリ ジル） 一 1 —フエニル _ 1， 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン水和物である上記 (1) 記載の治療剤。 本発明により、 すぐれた不随意運動 （振戦を除く） の治療剤が提供される。 より具体的には、 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物、 すなわち一般式 （I) で 表される化合物、 好ましくは 3— ( 2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジ ノレ） 一 1—フエニル一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 もしくはその塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する、 すぐれた効果を有する不随意運動 （振戦 を除く） の治療剤が提供され、 振戦を除く他の不随意運動の治療に用いること が可能となった。
本発明により、 振戦を除く他の不随意運動の治療において問題とされてきた、 ドーパミン神経系の活動抑制によるパーキンソン症状を引き起こすことなく、 好ましくは明確なパーキンソン症状改善をもたらしつつ、 不随意運動の治療を 行うことが可能となった。 図面の簡単な説明
図 1は、 不随意運動に対する被験物質の効果を示す。 縦軸は重症度を、 横 軸は L一 ドーパメチルエステルおよびベンセラジド投与後の時間を示す。 「#」 は、 溶媒に対して統計的に有意な差があることを示す （P<0.01) 。
図 2は、 パーキンソン症状に対する被験物質の効果を示す。 縦軸は重症度 を、 横軸は L—ドーパメチルエステルおよびベンセラジド投与後の時間を示す。 「*」 、 「#」 は、 溶媒に対して統計的に有意な差があることを示す （それぞ P<0.05, Pぐ 0.01) 。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明 を説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨で はない。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をする ことができる。
なお、 本明細書において引用された全ての先行技術文献および公開公報、 特 許公報その他の特許文献は、 参照として本明細書に組み入れられる。 1. 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物
本発明の治療剤は、 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物を有するものである。 本発明において、 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物は、 下記の一般式 （I) で示される化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物を含有するものである。
Figure imgf000013_0001
一般式 （I) 中、 Qは、 =NH、 =0または = Sを示し、 好適には =0であ る。
一般式 （I) 中、 R R2、 R3、 R4および R5は同一または相異なって水素 原子、 ハロゲン原子、 Ci Csアルキル基または式— X— Aで表される基を示 す。
本明細書において用いる 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の原子があげられる。
本明細書において用いる 「Ci〜C6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個の 直鎖または分枝状のアルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 s e e—ブチル基 ( 1—メチルプロピル基） 、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペン チル基、 t e r t—ペンチル基 （ 1 , 1—ジメチルプロピル基） 、 1， 2—ジ メチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基 （ネオペンチル基） 、 1—ェ チルプロピル基、 1 _メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 n—へキシル基 イソへキシル基、 1—ェチル一 1 _メチルプロピノレ基、 1 _ェチル一 2—メチ ルプロピル基、 1， 1， 2— トリメチノレプロピル基、 1 , 2, 2— トリメチル プロピル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 2, 2 —ジメチルブチル基、 1 , 3 _ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基 3, 3—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1— メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等があげら れる。
ここで、 式一 X— Aにおいて前記 Xで示される基は
単結合、
置換基を有していてもよい Ci〜C6アルキレン基、
置換基を有していてもよい C2〜C 6アルケ-レン基、
置換基を有していてもよい C2〜C6アルキニレン基、
_0—、 — S—、 一CO—、 _ S O_、 _ SO2—、 一 N (R6) 一、 一 N (R つ -C O-, - C O - N (R8) —、 - N (R9) — CH2—、 一 CH2_N (R10) ―、 一 CH2— CO_、 —CO— C H2—、 一 N (R11) — S (O) m 一、 一 S (O) n-N (Ri2) 一、 -CH2- S (O) p—、 一 S (O) q-CH2 ―、 一 C H2_0_、 一 O— CH2—、 - N (R13) — CO— N (R14) —また は一N (R!5) — C S— N (R16) —を示し、
R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru、 R12、 R13、 R"、 Risおよび RISは同一 または相異なって水素原子、 Ci〜C6アルキル基または Ci Ceアルコキシ基 を示し ；
m'、 n、 pおよび qはそれぞれ独立に整数 0、 1または 2を示す。
本明細書において用いる 「置換基を有していてもよい」 は、 「置換可能な部 位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 ことを意 味する。
本明細書において用いる rCi Csアルキレン基」 は、 炭素数 1〜6個のァ ルキレン基を示す。 前記 Xにおける特に好ましい 「Ci〜C6アルキレン基」 は、 炭素数 1〜 3個のアルキレン基であり、 例えば一CH2_、 - (C H2) 2—、 -CH (CH3) 一、 一 C (CH3) 2—、 一 (CH2) 3—、 - CH (CH3) 一 CH2—、 -CH2-CH (CH3) —等が挙げられる。
本明細書において用いる 「C2〜Ceアルケニレン基」 は、 炭素数 2〜6個の ァルケ-レン基を示す。 前記 Xにおける特に好ましい 「C2〜C6アルケニレン 基」 は、 炭素数 2又は 3個のァルケ-レン基であり、 例えは'— CH = CH—、 — CH = CH— CH2_、 - CH2- CH = CH-; — C (CH3) =CH—、 -CH = C (CH3) —等が挙げられる。
本明細書において用いる 「C2〜C6アルキ-レン基」 は、 炭素数 2〜6個の アルキニレン基を示す。 前記 Xにおける特に好ましい 「C2〜C6アルキニレン 基」 は、 炭素数 2又は 3個のアルキニレン基であり、 例えば— C≡C―、 - C ≡C— CH2—、 一 CH2_ C三 C—等が挙げられる。
また、 Xで示される 「置換基を有していてもよい Ci Ceアルキレン基」 、 「置換基を有していてもよい C2〜C6ァルケ-レン基」 または 「置換基を有し ていてもよい C2〜C6アルキ-レン基」 における当該 「置換基」 の好ましい例 としては、 ハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子等） 、 水酸基、 二トリル基、 ニトロ基等が挙げられる。
本明細書において用いる 「Ci〜C6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1〜6個の アルコキシ基を示し、 上記の Ci〜C6アルキル基に対応する C1〜C 6アルコキ シ基を意味する。 本明細書において用いる rCi Csアルコキシ基」 は、 例え ばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブト キシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n— ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 1， 2―ジメチルプロポキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1—ェチルプロポキシ基、 1 _メチルブトキシ基、 2 _メチルブトキシ基、 n—へキシルォキシ基、 イソ へキシルォキシ基、 1―ェチノレ一 1―メチルプロポキシ基、 1—ェチノレ一 2 _ メチルプロポキシ基、 1 , 1 , 2―トリメチルプロポキシ基、 1 , 2， 2— ト リメチルプロポキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 1， 1—ジメチルブト キシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2, 3 —ジメチルブトキシ基、 3， 3—ジメチルブトキシ基、 1—ェチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォ キシ基、 3—メチルペンチルォキシ基等があげられる。
前記 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12、 R13、 R14、 R15および R16で 表される基における好ましい 「Ci〜C6アルキル基」 としては、 メチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチル 基等があげられ、 好ましい rC! Csアルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基等が挙げられる。
本明細書において用いる Xにおける好ましい基としては、 単結合、 一 CH2 一、 - C H (O H) 一、 - C H (CN) —、 — CH2— CH2—、 - C H (O H) — CH2—、 - C H (CN) — CH2_、 _CH2— CH (OH) ―、 — C H2- CH (CN) ―、 — CH = CH—、 一 CH = CH— CH2_、 - C H= C H— CH (OH) ―、 -CH = CH-CH (CN) ―、 — CH (OH) — CH =CH―、 一 CH (CN) — CH=CH―、 — C三 C一、 一 O—、 _ S―、 - S O—、 一 S〇2—、 一 CO—、 一 NH— CO— NH—、 一 NH— C S— NH 一等があげられ、 より好ましい基と しては単結合、 _CH2_、 一 CH (O H) ―、 - C H (C N) 一、 _CH2_ CH2—、 ― CH (OH) ― CH2—、 一 CH (CN) _ CH2—、 - C H2- C H (OH) 一、 — CH2— CH ( C N) ―、 一 CH = CH―、 一 C≡C―、 一CO—等があげられ、 更に好ましく は単結合、 一 CH2_、 - CH (OH) ―、 一CO—であり、 最も好ましくは 単結合である。
ここで、 式一 X— Aにおいて、 Aで示される基は、
置換基を有していてもよい C3〜C8シク口アルキル基、
置換基を有していてもよい C3〜C8シクロアルケニル基、
置換基を有していてもよい 5〜 1 4員非芳香族複素環式基、
置換基を有していてもよい C6〜C14芳香族炭化水素環式基または
置換基を有していてもよい 5〜 1 4員芳香族複素環式基を示す。
本明細書において用いる 「C3〜C8シクロアルキル基」 とは、 3〜8個の炭 素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、 例えばシクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク ロォクチル基等が挙げられる。 本明細書において用いる 「C3〜C8シクロアルケ-ル基」 とは、 3〜8個の 炭素原子で構成されたシク口アルケニル基を示し、 例えばシク口プロペン一 1 ーィノレ、 2—シクロプロペン一 1ーィノレ、 シクロブテン一 1ーィノレ、 2—シク ロブテン一 1ーィノレ、 1 , 3—シクロブタジエン一 1—ィノレ、 シクロペンテン — 1ーィノレ、 2—シクロペンテン一 1—ィノレ、 3—シクロペンテン一 1—ィノレ 1， 3—シクロペンタジェン一 1—ィノレ、 1 , 4—シクロペンタジェンー 1一 ィノレ、 2， 4ーシクロペンタジェン一 1—ィノレ、 シクロへキセン一 1—ィノレ、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ、 3—シクロへキセン一 1—ィノレ、 1， 3—シ クロへキサジェンー 1一ィル、 1 , 4ーシクロへキサジェンー 1—ィル、 1 , 5—シクロへキサジェン _ 1 _ィル、 2, 4—シクロへキサジェン一 1ーィル 2， 5—シクロへキサジェン一 1—ィル、 シクロヘプテン一 1一ィル、 2—シ クロヘプテン _ 1ーィノレ、 3—シクロヘプテン _ 1ーィノレ、 4—シクロへプテ ン一 1—ィノレ、 1， 3—シクロへプタジェン一 1—ィノレ、 1， 4ーシクロヘプ タジェン一 1—ィノレ、 1 , 5—シクロへブタジエン一 1ーィノレ、 1， 6—シク 口へブタジエン一 1—ィノレ、 2， 4ーシクロへブタジエン一 1—ィル、 2， 5 —シクロへブタジエン一 1ーィノレ、 2， 6—シクロへブタジエン一 1ーィノレ、 3, 5—シクロへブタジエン一 1 _ィル、 1 , 3, 5—シクロヘプタ ト リエン — 1—ィノレ、 1 , 3, 6—シクロヘプタ ト リエン一 1—ィノレ、 1 , 4, 6—シ クロヘプタ ト リエン一 1—ィノレ、 2， 4， 6—シクロヘプタ ト リエンー 1ーィ ル、 シクロォクテン一 1—ィル、 2—シクロォクテン一 1—ィノレ、 3—シクロ ォクテン一 1—ィノレ、 4—シクロオタテン一 1ーィノレ、 1 , 3—シクロォクタ ジェン一 1—ィノレ、 1 , 4ーシクロォクタジェン _ 1—ィノレ、 1， 5—シクロ ォクタジェン一 1一ィル、 1， 6—シクロォクタジェン一 1一ィル、 1 , 7 _ シクロォクタジェン一 1—ィル、 2， 4ーシクロォクタジェン一 1一ィル、 2, 5—シクロォクタジェン一 1—ィル、 2， 6—シクロォクタジェン一 1ーィノレ. 2, 7—シクロォクタジェン一 1—ィノレ、 3， 5—シクロォクタジェン一 1 _ ィノレ、 3， 6—シク ロォクタジェン一 1ーィノレ、 1 , 3， 5—シクロォクタ ト リ エンー 1ーィノレ、 1 , 3， 6—シクロオタタ ト リ エン一 1ーィノレ、 1 , 3， 7—シクロォクタ ト リェン一 1一ィル、 1 , 4 , 6—シクロォクタ ト リェン一 1ーィノレ、 1 , 4， 7—シクロオタタ トリエン一 1—ィル、 1， 5， 7—シク 口オタタ ト リエン一 1—ィノレ、 2， 4 , 6—シクロォクタ ト リェン _ 1 一ィル、 2 , 4 , 7—シクロォクタ ト リェン一 1 一ィル基等が挙げられる。
本明細書おいて用いる 「5〜 1 4員非芳香族複素環式基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んでな る単環式、 および二環式または三環式等の多環式の 5〜 1 4員非芳香族複素環 式基をいう。 当該基における具体的な例をあげると、 例えばピロリジニル基、 ピロ リニル基、 ピぺリ ジル基、 ピペラジニル基、 ピぺリジニル基、 ィ ミダゾリ ジニル基、 ビラゾリ ジニル基、 モルホリニル基、 テ トラヒ ドロフリル基、 テ ト ラヒ ドロビラニル基、 ジヒ ドロフリル基、 ジヒ ドロビラニル基、 イ ミダゾリニ ル基、 ォキサゾリニル基等が挙げられる。 また、 当該非芳香族複素環式基には、 ピリ ドン環から誘導される基や、 非芳香族性の縮合環 （例えばフタルイミ ド環、 スクシンイミ ド環等から誘導される基） も含まれる。
本明細書において用いる 「C 6〜C 14芳香族炭化水素環式基」 および 「ァリ ール基」 とは、 6〜 1 4個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をい レ、、 単環式基および二環式基、 三環式基等の多環式基、 ならびにそれらの縮合 環も含まれる。 当該基における具体的な例をあげると、 フエニル基、 インデニ ル基、 1 _ナフチル基、 2—ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプタレニル基、 ビ フエ-ル基、 インダセニル基、 ァセナフチル基、 フルォレニル基、 フエナレニ ル基、 フエナン トレ-ル基、 アン トラセニル基、 シクロペンタシクロォクテ二 ル基、 ベンゾシクロオタテニル基等が挙げられる。
本明細書において用いる 「5〜 1 4員芳香族複素環式基」 および 「ヘテロァ リール基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる 複素原子を 1個以上含んでなる 5〜 1 4員芳香族複素環式基をいい、 単環式基 および二環式基、 三環式等の多環式基、 ならびにそれらの縮合環も含まれる。 当該基における具体的な例をあげると、 1 ) 含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニ ル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ベ ンゾトリアゾリル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ベンズィミダゾリル基 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾ リル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フタラジル基、 ナフチ リジニル基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノ リニル基、 プテリジニ ル基、 イミダゾトリアジニル基、 ビラジノピリダジニル基、 アタリジニル基、 フエナントリジニル基、 カルバゾリル基、 カルボリニル基、 ペリ ミジニル基、 フエナント口リニル基、 フエナジ-ル基、 イミダゾピリジル基、 イミダゾピリ ミジニル基、 ピラゾ口ピリジル基等；
2 ) 含硫黄芳香族複素環式基としてはチェニル基、 ベンゾチェニル基等；
3 ) 含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、 ビラ二ル基、 シクロペンタ ビラニル基、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ジォキシニル基等 ；
4 ) 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾ リル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 フエノチアジ-ル基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル基 ォキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピラゾロォキ サゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェノフラニル基、 フロピロリル基、 ピ リ ドォキサジニル基等が挙げられる。
前記 Aにおける好適な基は特に限定されないが、 より好適な基をあげると、 それぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基 （ 1一ナフチル基、 2—ナフチル基） 、 キノリル基、 ィ ソキノ リル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基 （シクロへキセン _ 1—ィル基. 2—シクロへキセン一 1—ィル基、 3—シクロへキセン一 1—ィル基） 、 ジォ キシェル基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル 基等があげられる。
更に好適な基としては、 それぞれ置換基を有していてもよい式
Figure imgf000020_0001
で表される基等である。
本明細書において用いる Aで示される基の 「置換基」 における好適な基とし ては、 例えば、
水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 ニトロ基等の基；
それぞれ置換基を有していてもよい Ci〜C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル 基、 C2〜C6アルキニル基；
それぞれ置換基を有していてもよい Ci〜C6アルコキシ基、 C2〜C6アルケニ ルォキシ基、 C2〜C6アルキニルォキシ基 ；
それぞれ置換基を有していてもよい Ci〜C6アルキルチオ基、 C2〜C6アルケ 二ルチオ基、 c2〜c6アルキニルチオ基；
置換基を有していてもよいァミノ基；
置換されたカルボニル基 ； それぞれ置換基を有していてもよい Ci〜C6アルキルスルホニル基、 C2〜C6 アルケニノレスルホニノレ基、 C2〜C6アルキ-ノレスルホニル基、 Ci〜C6ァノレキ ノレスルフィニル基、 C2〜C6ァルケ-ルスルフィニル基、 C2〜C6アルキニル スノレフ ィ 二ノレ基 ；
ホノレミ ノレ基；
それぞれ置換基を有していてもよいァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 ァラノレキルォキシ基、 へテロアリールアルキルォキシ基；
それぞれ置換基を有していてもよい C3〜C8シク口アルキル基、 C3〜C8シク ロアルケニル基；
それぞれ置換基を有していてもよい 5〜 1 4員非芳香族複素環式基、 C6〜C 14芳香族炭化水素環式基、 5〜 1 4員芳香族複素環式基等が挙げられる。
本明細書において用いる 「C2〜C6アルケ-ル基」 とは、 炭素数 2〜6個の アルケニル基を示し、 好適な基として例えばビニル基、 1—ェチルェテュル基 ( 1—ブテン一 2—ィル基） 、 ァリル基 （2—プロぺニル基） 、 1 _プロぺニ ノレ基、 イソプロぺ-ル基、 2—メチノレ一 1—プロぺニノレ基、 1 _メチル一 1— プロぺニノレ基 （ 2—ブテン一 2—ィル基） 、 2—メチノレー 2—プロぺニル基、
1—メチル一 2—プロぺニル基 （ 1—ブテン一 3—ィル基） 、 1—ブテニル基 ( 1—ブテン一 1—ィル基） 、 2—ブテュル基 （ 2—ブテン— 1—ィル基） 、
3—ブテニル基、 1—ペンテュル基、 1一へキセニル基、 1 , 3—へキサンジ ェニル基、 1 , 6—へキサンジェニル基、 イソペンテニル基等があげられる。 本明細書において用いる 「C2〜Ceアルキ-ル基」 とは、 炭素数が 2〜 6個 のアルキニル基を示し、 好適な基として例えばェチニル基、 1—プロビュル基、
2—プロピニル基、 1—ブチュル基、 2—ブチュル基、 3—ブチニル基、 1 _ メチル— 2 _プロピ-ル基、 1一ェチル _ 2—プロピニル基、 1—ェチニノレ一 2—プロピニル基、 2—メチルー 3—ブテニル基、 1—ペンチニル基、 1一へ キシニル基、 1， 3—へキサンジインィル基、 1 , 6—へキサンジインィル基 等があげられる。 本明細書において用いる 「C 2〜 C 6アルケニルォキシ基」 とは、 炭素数 2 〜 6個のァルケ-ルォキシ基を示し、 好適な基としては例えばビニロキシ （ビニ ルォキシ） 基、 1—ェチルエテュルォキシ基 （ 1—ブテン一 2—ィルォキシ 基） 、 ァリロキシ （ァリルォキシ） 基 （ 2—プロぺニルォキシ基） 、 1—プロ ぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 2 _メチル一 1 _プロぺニルォキ シ基、 1 一メチル _ 1—プロぺニルォキシ基 （ 2—ブテン— 2—ィルォキシ 基） 、 2—メチノレ一 2—プロぺニルォキシ基、 1 _メチル _ 2—プロぺニルォ キシ基 （ 1—ブテン _ 3—ィルォキシ基） 、 1—ブテュルォキシ基 （1—ブテ ン— 1ーィルォキシ基） 、 2—ブテュルォキシ基 （ 2—ブテン一 1—ィルォキ シ基） 、 3—ブテュルォキシ基、 1—ペンテニルォキシ基、 イソペンテニルォ キシ基、 1—へキセ-ルォキシ基、 1 , 3—へキサンジェニルォキシ基、 1 ， 6—へキサンジェニルォキシ基等が挙げられる。
本明細書において用いる 「C 2〜 C 6アルキニルォキシ基」 とは、 炭素数 2 〜 6個のアルキニルォキシ基を示し、 好適な基として例えばェチュルォキシ基、 1—プロピエルォキシ基、 2 _プロビュルォキシ基、 1—ブチュルォキシ基、 2—ブチニルォキシ基、 3—ブチュルォキシ基、 1一メチル _ 2 _プロピニル ォキシ基、 1—ェチル _ 2—プロピニノレオキシ基、 1—ェチュル— 2 _プロピ ニルォキシ基、 1—ペンチ-ルォキシ基、 1—へキシェルォキシ基、 1 ， 3— へキサンジインィルォキシ基、 1 , 6 —へキサンジインィルォキシ基等があげ られる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「ハロゲン原子」 における 好適な例としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等があげられ、 より好適な例としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い C i C sアルキル基」 における好適な基としては、 例えば、 それぞれ置換基 を有していてもよいメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 1 一メチルプロピル基、 t e r t _ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 1 ， 2—ジメチノレプロピル基、 ネオペンチ ル基、 1一メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 n—へキシル基、 1—ェチ ノレ一 2—メチルプロピル基、 1 , 1， 2— トリメチルプロピル基、 1， 2—ジ メチルブチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基等が挙げられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い C2〜C6アルケニル基」 における好適な基としては、 例えば、 それぞれ置換 基を有していてもよいビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニ ル基、 1—ブテン— 1—ィル基、 1—ブテン— 2—ィル基、 1—ブテン— 3 _ ィル基、 2—ブテン _ 1ーィル基、 2—ブテン— 2—ィル基、 イソペンテュル 基等があげられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い C2〜C6アルキニル基」 における好適な基としては、 例えば、 それぞれ置換 基を有していてもよいェチニル基、 1 _プロピニル基、 2 _プロピエル基、 ブ チニル基、 ペンチニル基、 へキシニル基等が挙げられる。
また、 前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 「置換基を有していても よい Ci〜C6アルキル基」 、 「置換基を有していてもよい C2〜C6アルケニル 基」 、 および 「置換基を有していてもよい C2〜C6アルキ-ル基」 における当 該 「置換基」 の好適な例としては、 以下の置換基群 A から選ばれる 1個以上 の基が挙げられる。
ぐ置換基群 A〉
水酸基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 N— アルキルアミノ基、 N， N —ジ Ci〜C6アルキルアミノ基、 N— C2〜C6アルケニルァミノ基、 N, N— ジ C2〜C6アルケニルァミノ基、 N— C2〜C6アルキニルァミノ基、 N, N- ジ C2〜C6 アルキニルァミノ基、 C6〜C14芳香族炭化水素環式基 （例えば、 フエニル基等） 、 5〜 1 4員芳香族複素環式基 （例えば、 チェニル基、 フリル 基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基等） 、 ァラ ルキルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 TBDMSォキシ基、 Ci〜 C6ァ ノレキルスルホニノレアミ ノ基、 C2〜C6 ァルケ-ルスルホニルァミノ基、 C2〜 C6 ァノレキニルスルホニルァミノ基、 C i〜 C6 ァノレキルカルボニルォキシ基、 c2〜c6ァルケ-ルカルボニルォキシ基、 c2~c6アルキニルカルボ二ルォキ シ基、 Ci〜C6アルキル力ルバモイル基、 C2〜 C6アルケニルカルバモイル基、 C2〜C6アルキ-ルカルバモイル基等。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い Ci Ceアルコキシ基」 における好適な例としては、 それぞれ置換基を有し ていてもよいメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 s e e—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ 基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチノレォキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキシ基、 ネオペンチノレ ォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 n—へキシルォキシ基、 イソへキシルォキ シ基、 1—ェチル— 2—メチルプロポキシ基、 1， 1 , 2—トリメチルプロボ キシ基、 1 , 2， 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 2—ジメチルブトキシ基、 1 , 1—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 1， 3 _ジメチ ルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メ チルペンチルォキシ基等があげられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い C2〜C6アルケニルォキシ基」 における好適な例としては、 それぞれ置換基 を有していてもよいビュルォキシ基、 ァリルォキシ基、 1 _プロぺニルォキシ 基、 イソプロぺニルォキシ基、 1—ブテン _ 1—ィルォキシ基、 1—ブテン一 2—ィルォキシ基、 1—ブテン一 3—ィルォキシ基、 2—ブテン— 1—ィルォ キシ基、 2—ブテン一 2—ィルォキシ基等があげられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い C2〜C6アルキニルォキシ基」 における好適な例としては、 それぞれ置換基 を有していてもよいェチニルォキシ基、 1一プロピニルォキシ基、 2—プロピ ニルォキシ基、 プチニルォキシ基、 ペンチニルォキシ基、 へキシニルォキシ基 等が挙げられる。 また、 「置換基を有していてもよい Ci Csアルコキシ基」 、 「置換基を有 していてもよい C2〜C6アルケニルォキシ基」 および 「置換基を有していても よい C2〜C6アルキニルォキシ基」 における当該 「置換基」 の好適な例として は、 Ci〜C6アルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 および水酸基等から選 ばれる 1個以上の基が挙げられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い Ci〜C6アルキルチオ基」 、 「置換基を有していてもよい C2〜C6アルケニ ルチオ基」 および 「置換基を有していてもよい C2〜C6アルキニルチオ基」 に おけるそれぞれの好適な例をあげると、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基お よび二トロ基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていて もよい C1〜C6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n— プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t e r tーブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペ ンチルチオ基、 n—へキシルチオ基等） 、 C2〜C6アルケニルチオ基 （例えば、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 1 一プロべ-ルチオ基、 イソプロぺニルチオ基、 1—ブテン一 1 —ィルチオ基、 1 —ブテン _ 2—ィルチオ基、 1—ブテン一 3 ーィルチオ基、 2—ブテン _ 1—ィルチオ基、 2—ブテン— 2—ィルチオ基 等） 、 および、 C2〜C6アルキニルチオ基 （例えば、 ェチニルチオ基、 1 _プ ロビニルチオ基、 2—プロピニルチオ基、 プチ二ルチオ基、 ペンチ二ルチオ基、 へキシニルチオ基等） が挙げられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ ぃァミノ基」 における当該 「置換基」 の例としては、 それぞれ置換基を有して いてもよい Ci〜C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C2〜C6アルキニル 基、 Ci〜C6 アルキノレスルホニル基、 C2〜C6 アルケニルスルホニル基、 C2 〜C6 ァノレキニルスルホニル基、 Ci〜C6 アルキルカルボニル基、 C2〜C6 ァ ノレケニルカルボニル基、 C2〜C6アルキニルカルボニル基等から選ばれる 1ま たは 2個の基があげられる。 当該 Ci〜C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、
C2〜C6アルキニル基、 Ci〜C6アルキルスルホニル基、 C2〜C6アルケ-ノレ スルホニル基、 C2〜 C6アルキニルスルホニル基、 Ci〜C6アルキルカルボ二 ル基、 c2〜c6アルケニルカルボニル基および c2〜c6ァノレキニルカノレボニル 基の 「置換基」 における好適な例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル 基、 Ci〜C6アルコキシ基、 Ci〜C6アルキルチオ基等が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における特に好適な例を具体的 にあげると、
メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 イソプロピルアミ ノ基、 n—ブチルァミノ基、 イソブチルァミノ基、 1—メチルプロピルアミノ 基、 t e r t—ブチノレアミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ 基、 1 , 2—ジメチルプロピルアミノ基、 ネオペンチルァミノ基、 1 _メチル ブチルァミノ基、 2—メチルブチルァミノ基、 n—へキシルァミノ基、 1—ェ チル一 2—メチルプロピルアミノ基、 1， 1， 2—トリメチルプロピルアミノ 基、 1， 2—ジメチルブチルァミノ基、 1 , 1—ジメチルブチルァミノ基、 2, 2—ジメチルブチルァミノ基、 1， 3—ジメチルブチルァミノ基、 2—ェチル ブチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3—メチルペンチルァミノ基、 N, N—ジメチノレアミノ基、 N， N—ジェチノレアミノ基、 N, N—ジ （n—プ 口ピル） アミノ基、 N, N—ジ （イソプロピル） アミノ基、 N, N—ジ （n— ブチル） アミノ基、 N, N—ジ （ィソブチル） アミノ基、 N， N—ジ （ t e r t—ブチル） アミノ基、 N, N—ジ （n—ペンチル） アミノ基、 N, N—ジ (イソペンチル） アミノ基、 N, N—ジ （ネオペンチル） アミノ基、 N， N- ジ （n—へキシル） アミノ基、 N, N—ジ （1—メチルプロピル） アミノ基、 N, N—ジ （1 , 2—ジメチノレプロピル） アミノ基、 N—メチル一N—ェチル アミノ基、 N—ェチル _N— (n—プロピル） アミノ基、 N—メチノレ一N— (イソプロピル） アミノ基、
ビニルァミノ基、 ァリルアミノ基、 （ 1—プロぺエル） アミノ基、 イソプロべ ニルァミノ基、 （ 1ーブテン一 1 一ィル） アミノ基、 （ 1—ブテン一 2—ィ ル） アミノ基、 （ 1—ブテン一 3—ィル） アミノ基、 （2—ブテン一 1—ィ ル） アミノ基、 （ 2—ブテン一 2 _ィル） アミノ基、 N， N—ジビュルアミノ 基、 N, N—ジァリルアミノ基、 N， N—ジ （ 1—プロぺニル） アミノ基、 N N—ジィソプロべニルァミノ基、 N—ビニル一 N—ァリルァミノ基、 ェチュルアミノ基、 1一プロピニルァミノ基、 2—プロピニルァミノ基、 プチ ニルァミノ基、 ペンチニルァミノ基、 へキシニルァミノ基、 N, N—ジェチ二 ルァミノ基、 N, N- ( 1—プロビュル） アミノ基、 N, N- (2—プロピ- ノレ） アミノ基、 N， N—ジブチュルアミノ基、 N, N—ジペンチニルァミノ基 N, N—ジへキシニルァミノ基、
ヒ ドロキシメチルァミノ基、 1—ヒ ドロキシェチルァミノ基、 2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ基、 3—ヒ ドロキシ一 η—プロピルアミノ基、
メチノレスルホニノレアミノ基、 ェチルスルホ -ルァミ ノ基、 η—プロ ピノレスノレホ ニルァミ ノ基、 イ ソプロピノレスノレホニルァミノ基、 η—ブチノレスルホニルアミ ノ基、 t e r t—ブチノレスルホ -ルァミノ基、 ビニノレスノレホ-ノレアミノ基、 ァ リノレスノレホニノレアミ ノ基、 イ ソプロぺニノレスノレホニルァミ ノ基、 イ ソペンテ二 ノレスルホニルァミ ノ基、
ェチニルスルホニルァミ ノ基、
メチルカルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 n—プロピルカルボ ニルァミノ基、 イソプロピノレカノレポニルァミノ基、 n—ブチルカルボニルアミ ノ基、 t e r t _ブチルカルボニルァミノ基、
ビュノレカルボニノレアミノ基、 ァ リ ノレカルボニルァミノ基、 イソプロぺニルカノレ ボニルァミノ基、 イ ソペンテニルカルボニルァミノ基、
ェチェルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換されたカルボニル 基」 における好適な例をあげると、 式一CO— W 〔式中の Wの例と しては、 C i〜C6アルキル基、 C2〜Ceアルケニル基、 C2〜C6アルキニル基、 C! Ce アルコキシ基、 アミ ノ基、 N— Ci Ce アルキルアミノ基、 N， N—ジ （d
〜C6 アルキル） アミ ノ基、 N— C2〜 C6 アルケニルァミ ノ基、 N， N—ジ (C2〜C6 アルケニル） ア ミノ基、 N— C2〜C6ァノレキニノレアミノ基、 N, N
—ジ （C2〜C6アルキニル） アミノ基、 N— Ci〜C6アルキル一 N— C2〜C6 アルケニルアミノ基、 N— Ci〜C6アルキル一 N_C2〜C6アルキ-ルアミノ 基、 N— C2〜C6アルケニル一 N— C2〜Csアルキニルアミノ基等が挙げられ る。 〕 で表される基が挙げられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い Ci〜C6アルキルスルホ-ル基」 、 「置換基を有していてもよい C2〜C6ァ ルケニルスルホニル基」 、 「置換基を有していてもよい C2〜C6アルキニルス ルホニル基」 、 「置換基を有していてもよい Ci〜C6 アルキルスルフィニル 基」 、 「置換基を有していてもよい C2〜C6アルケニルスルフィ ニル基」 およ び 「置換基を有していてもよい C2〜C6アルキニルスルフィニル基」 における それぞれの好適な例をあげると、 それぞれ置換基を有していてもよい、 メチノレスルホニル基、 ェチルスノレホニル基、 n—プロピノレスノレホ-ノレ基、 イ ソ プロピルスノレホニル基、 n—ブチルスルホニノレ基、 t e r t—ブチルスルホ- ル基、
ビニノレスルホニル基、 ァリノレスノレホニル基、 イ ソプロぺニルスノレホニル基、 ィ ソペンテニノレスルホニル基、
ェチニノレスノレホ-ノレ基、
メチゾレスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 n—プロピルスルフィニル基、 イ ソプロピルスルフィニル基、 n—ブチルスルフィエル基、 t e r t—ブチル スルフィエル基、
ビニノレスルフィエル基、 ァリノレスルフィニル基、 イ ソプロぺニノレスノレフィニノレ 基、 イ ソペンテニルスルフィ二ノレ基、
ェチニルスルフィ -ル基等
が挙げられる。
ここで、 C i〜 C6アルキルスルホニル基、 C2〜C6ァルケ-ルスルホュル基、 C2〜C6 ァノレキニルスルホニル基、 C i〜 C6 アルキルスルフィニル基、 C2〜 c6ァルケニルスルフィニル基および c2〜c6アルキニルスルフィニル基は、 置換基として、 前述の置換基群 Aから選ばれる 1個以上の基を有していても よい。 前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ ぃァラルキル基」 および 「置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル 基」 における好適な例をあげると、 それぞれ置換基を有していてもよいべンジ ル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ピリジルメチル 基、 ピリジルェチル基、 チェ-ルメチル基、 チェニルェチル基等が挙げられる。 前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ ぃァラルキルォキシ基」 における好適な例としては、 それぞれ置換基を有して いてもよいべンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 フエ -ノレプロピノレオキシ 基、 ナフチルメチルォキシ基、 ナフチルェチルォキシ基、 ナフチルプロピルォ キシ基等が挙げられる。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ いへテロァリールアルキルォキシ基」 における好適な例としては、 それぞれ置 換基を有していてもよいピリジルメチルォキシ基、 ピラジニルメチルォキシ基、 ピリ ミジニルメチルォキシ基、 ピロリルメチルォキシ基、 イミダゾリルメチル ォキシ基、 ピラゾリルメチルォキシ基、 キノ リルメチルォキシ基、 イソキノ リ ルメチルォキシ基、 フルフリルォキシ基、 チェニルメチルォキシ基、 チアゾリ ルメチルォキシ基等がそれぞれ挙げられる。
ここで、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 ァラルキルォキシ基お よびへテロアリールアルキルォキシ基は、 置換基として、 前述の置換基群 A から選ばれる 1個以上の基を有していてもよい。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い C 3〜C 8シクロアルキル基」 および 「置換基を有していてもよい C 3〜C 8シ クロアルケニル基」 におけるそれぞれの好適な例をあげると、 それぞれ置換基 を有していてもよい、
シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプタニル基等、 および
シクロプロぺニノレ基、 シクロブテニル基、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロへキセ ニル基、 シクロヘプテニル基等 が挙げられる。 これらの基は、 置換基群 B から選ばれる 1個以上の基でそれ ぞれ置換されていてもよい。
<置換基群 B>
水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 Ci〜C6アルキル基 （例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチノレ基、 ネオペンチノレ基、 n 一へキシル基等） 、 Ci Ceアルコキシ基 （例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 s e e—プロポキシ基、 n—ブトキシ 基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペン トキシ基、 イソペントキシ基、 s e c—ペントキシ基、 t e r t一ペントキシ 基、 n _へキソキシ基等） 、 C1〜C6アルコキシ Ci〜C6アルキル基 （例えば メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基、 エトキシェチル基 等） 、 ァラルキル基 （例えばべンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基等） 等。
前記 Aで示される基の 「置換基」 において、 前記 「置換基を有していてもよ い 5〜 1 4員非芳香族複素環式基」 、 「置換基を有していてもよい C6〜C14 芳香族炭化水素環式基」 および 「置換基を有してもよい 5〜 1 4員芳香族複素 環式基」 における 「5〜 1 4員非芳香族複素環式基」 、 「C6〜C14芳香族炭 化水素環式基」 および 「5〜 1 4員芳香族複素環式基」 の好適な例は特に限定 されないが、
より好適な 「5〜 1 4員非芳香族複素環式基」 としては、 それぞれ置換基を有 していてもよいピロリジニル基、 ピロリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル 基、 イミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリジニル基、 モルホリニ ル基、 フタルイミ ドイル基、 スクシンイミ ドイル基等が、
より好適な 「C6〜C14芳香族炭化水素環式基」 としては、 それぞれ置換基を 有していてもよいフエニル基、 インデュル基、 ナフチル基、 ァズレニル基、 へ プタレニル基、 ビフヱニル基等が、 より好適な 「5〜 1 4員芳香族複素環式基」 としては、 それぞれ置換基を有し ていてもよいピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジェル基、 ピ ラジュル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 チェニル基、 フ リル基、 チアゾ リル基、 イソチアゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベ ンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾ ピリジル基、 カルバゾリル基、 ジォキシニル基等が、 それぞれ挙げられる。 ま た 「置換基を有していてもよい」 における当該 「置換基」 の好適な例としては 前述の置換基群 B から選ばれる 1個以上の基が挙げられる。 また、 置換基を 有していてもよいアミノ基、 環状アミノ基、 アルコキシアミノ基も前記置換基 として好適である。 '
一般式 （I) 中、 R R2、 R3、 R4および R5のうち 3つの基は常に同一ま たは相異なって一 X— Aで表される基を示し、 残る 2つの基は常に水素原子、 ハロゲン原子または Ci〜C6アルキル基を示す。
本発明において、 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物、 すなわち、 一般式
Figure imgf000031_0001
〔式中、 Q、 Ri、 R2、 R3、 R4および R5 はそれぞれ前記の定義と同意義を 有する。 〕
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物における好適な態様 は特に限定されないが、 例えば、
R1が式— X— A 〔Xおよび Aは前記定義と同義〕 で表される基で、
残る R2、 R3、 R4および R5のうちの 2つが式一 X— A 〔Xおよび Aは前記定 義と同義〕 で表される基で、 且つ、 他の 2つが水素原子、 ハロゲン原子または Ci Ceアルキル基である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、 即 ち、 式 （II)
Figure imgf000032_0001
〔式中、 Qは前記一般式 （ I ) における Qと同じ意味であり、 ； Xi、 Χ2およ び X3はそれぞれ独立に前記一般式 （ I ) における Xと同じ意味であり ； Αΐ、 Α2および Α3 はそれぞれ独立に前記一般式 （ I ) における Aと同じ意味であ り ； R17および R18は同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子または C i〜C6アルキル基を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそれらの 溶媒和物である。
本発明における 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物のより好適な態様をあげる と、 前記式 （Π) において Qが酸素原子であり、 R17および R 18がピリ ドン環 の 4位および 6位である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、 即ち, 式 （III)
Figure imgf000032_0002
〔式中、 X1、 Χ2、 Χ3、 Αΐ、 Α2、 A3、 R 17および R 18 はそれぞれ前記の定 義と同意義を有する。 〕 で表されるピリ ドン化合物もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物である。
本発明における 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物の更に好ましい態様をあげ ると、 前記式 （III) において R17および R18が水素原子である化合物、 即ち、 式 (IV)
Figure imgf000033_0001
〔式中、 X1、 X2、 X3、 A A2および A3はそれぞれ前記の定義と同意義を 有する。 〕 '
で表される 1 , 3, 5—置換ピリ ドン化合物もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物である。
本発明における 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物の最も好ましい態様をあげ ると、 前記式 （IV) において、 X X2および X3が単結合である化合物、 即 ち、 式 （V)
Figure imgf000033_0002
〔式中、 A A2および A3 はそれぞれ前記の定義と同意義を有する。 〕 で表 される 1， 3， 5 _置換ピリ ドン化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物である。 Ai、 A2および A3における好適な基は、 前記 Aにおける好適な基 の例示のとおりである。
本発明において、 一般式 （ I ) で表される化合物の好適な例としては、 以下 の化合物が挙げられる。
3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1—フエニル一 1， 2 —ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン
Figure imgf000033_0003
3— ( 2—シァノフエニル） 一 5— ( 2—ピリジル） 一 1一 （ 3—ピリジル) - 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン
Figure imgf000034_0001
3 - ( 2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ 二ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン
Figure imgf000034_0002
3 - (2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (3 —ピリ ジル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン
Figure imgf000034_0003
3— （2—シァノフエニル） 一 1— (3—ピリジル） 一 5— (2—ピリ ミジニ ル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2 _オン
Figure imgf000035_0001
3 - ( 2—フルォロピリ ジン— 3—ィル） 一 1—フエニル一 5— (2—ピリ ミ ジニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン _ 2—オン
Figure imgf000035_0002
3— ( 2—シァノピリジン一 3—ィル） 一 1—フエニル一 5— (2—ピリ ミジ 二ノレ） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン
Figure imgf000035_0003
本発明において、 一般式 （ I ) で表される化合物のより好ましい例は、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリ ジル） 一 1—フエニル一 1， 2—ジ ヒ ドロピリ ジン一 2—オン （国際公開第 0 1 9 6 3 08号パンフレツ トの実 施例 7参照） である。 3 _ (2—シァノフエニル） 一 5 _ (2—ピリジル） 一 1—フエ-ルー 1， 2—ジヒ ドロピリジン _ 2—オンは水和物が好ましい。 本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことが あるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づ く光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体などの異性体および異性 体混合物を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方 の異性体でも混合物でもよい。 従って、 本発明において、 一般式 （ I ) で表さ れる 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物には、 分子内に不斉炭素原子を有し光学 活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明においては限定さ れず、 いずれもが含まれる。 また、 結晶多形が存在することもあるが同様に限 定されず、 いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であっても よい。
本発明において、 前記一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 無水 物であってもよいし、 溶媒和物が存在する場合には、 それらの溶媒和物であつ てもよく、 いずれも本発明における 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物に含まれ る。 溶媒和物としては、 水和物、 非水和物のいずれであってもよいが、 なかで も水和物が好ましい。 非水和物としては、 例えば、 アルコール （例えば、 メタ ノール、 エタノール、 n-プロパノール） 、 およびジメチルホルムアミ ドなど が使用され得る。
本発明において、 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受ける前記一般式 （ I ) で表される化合物および 生体内で代謝を受けて生じる代謝物も包含する。 また、 本発明において、 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの 代謝を受けて前記一般式 （ I ) で表される化合物 （その塩、 溶媒和物も含む） を生成する化合物 （プロ ドラッグ） をも包含する。
本明細書における 「塩」 とは、 前記一般式 （ I ) で表される化合物と塩を形 成し、 且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、 好ましく はハロゲン化水素酸塩 （例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩など） 、 無機酸塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩 など） 有機カルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩など） 、 有機スルホン酸塩 （例えばメタン スルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩など） 、 アミノ酸塩 （例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩など） 、 四級ァミン塩、 アルカリ金属塩 （例えばナトリ ウム塩、 カリウム塩など） 、 アルカリ土類金属 塩 （マグネシウム塩、 カルシウム塩など） などがあげられる。 本発明において 当該 「薬理学的に許容できる塩」 として、 より好ましくは塩酸塩である。
本発明において、 前記一般式 （ I ) で表される 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化 合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は公知の方法で製造することがで きる。 前記一般式 （ I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒 和物は、 その代表的な例として、 国際公開第 0 1Z9 6 3 08号パンフレッ ト に開示されている方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造するこ とができる。 例えば、 本発明において、 前記一般式 （ I ) で表される化合物で ある
3 - (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエニル一 1 , 2 —ジヒ ドロピリジン一 2 _オン、
3 - ( 2 —シァノフエニル） ― 5一 （ 2—ピリ ジル） ― 1一 （ 3—ピリ ジル） 一 1 , 2ージヒ ドロピリ ジン _ 2 —オン、
3 - ( 2 -フルォロピリ ジン一 3 —ィル） 一 5一 （2—ピリジル） 一 1—フエ ニル一 1 ， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、
3 - ( 2 —フルォロピリジン一 3 —ィル） _ 5 - (2 -ピリジル） 一 1 _ ( 3
—ピリ ジノレ） _ 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2 —オン、
3 - ( 2 -シァノフエ二ノレ） 一 1 -フエ二ノレ一 5 - ( 2 —ピリ ミジニル） 一 1
2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン 、
3— （ 2 -シァノフエニル） 一 1 - ( 3—ピリジル） 一 5— ( 2—ピリ ミジニ ル） - 1 ， 2—ジヒ ドロピリ ジン - 2—オン、
3 - ( 2 —フルォロピリ ジン一 3 —ィル） _ 1 —フエ二ル— 5— ( 2—ピリ ミ ジニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2 _オン、 および
3 - ( 2—シァノ ピリジン一 3—ィル） 一 1—フエニル一 5— (2—ピリ ミジ ニル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン
は、 公知の方法で製造することができ、 その代表的な例として、 国際公開第 0
1 /9 6 308号パンフレツ トに開示されている方法またはその方法に準拠し た方法により容易に製造することができる。 3 _ (2—シナノフエニル） 一 5 - (2—ピリ ジル） 一 1一フエニル一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン） は、 国際公開第 0 1 9 6 3 08号パンフレツ トの実施例 7に開示されている 方法またはその方法に準拠した方法により容易に製造することができる。 2. 医薬組成物
本発明の医薬組成物は、 一般式 （I) で表される 1， 2—ジヒ ドロピリジン 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。 当該 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物は、 「 1. 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物」 で示した通りである。
本発明の医薬組成物に含有される一般式 （ I ) で表される 1 , 2 _ジヒ ドロ ピリ ジン化合物は、 好ましく は、 3 _ (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピ リジル） 一 1—フエニル一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン、 3 _ ( 2 - シァノフェニル） 一 5— ( 2—ピリ ジル） 一 1一 （ 3—ピリ ジル） 一 1 , 2— ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— ( 2—フノレオ口ピリジン一 3—ィル） 一 5 - (2—ピリ ジル） 一 1—フエ二ノレ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3 - ( 2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (3 —ピリ ジル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエ ニル） 一 1—フエ二ルー 5— (2—ピリ ミジェル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジ ン一 2—オン、 3— (2—シァノ フエニル） 一 1— (3—ピリ ジル） 一 5— (2—ピリ ミジニル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—フ ルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 1—フエニル一 5— (2—ピリ ミジニル） 一 1 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 および 3 _ (2—シァノ ビリジン一 3—ィ ノレ） 一 1—フエニル一 5— ( 2—ピリ ミジニル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン - 2—オンから選ばれる少なく とも一つの化合物、 もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物、 より好ましくは、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピ リ ジル） 一 1—フエ二ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2 _オンもしく はその 塩またはそれらの溶媒和物であり、 さらに好ましくは、 3— （2—シァノフエ ニル） 一 5— ( 2—ピリ ジル） 一 1—フエ二ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンの水和物である。
前記一般式 （I) で表される 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物もしくはその 塩またはそれらの溶媒和物は、 優れた AMPA受容体拮抗作用を示し、 かつ、 医薬組成物としても有用性が高い （国際公開第 0 1 9 6 3 0 8号パンフレツ ト） 。 そのため、 本発明の医薬組成物は、 医薬組成物として有用であり、 特に 不随意運動 （振戦を除く） の治療に用いる医薬組成物として有用である。 本発明において、 前記一般式 （I) で表される化合物もしくはその塩または それらの溶媒和物は、 慣用される方法により製剤化することが可能である。 剤 形としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射用製剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点 眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローショ ン剤などが挙げられる。 製剤化に は、 通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤な ど、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整 剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料と して用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。
これらの成分としては例えば （ 1 ) 大豆油、 牛脂、 合成ダリセライ ドなどの 動植物油 ； （2 ) 流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィンなどの炭化水 素 ； （ 3 ) ミ リスチン酸ォクチルドデシル、 ミ リスチン酸イソプロピルなどの エステル油 ； （4 ) セ トステアリルアルコール、 ベへニルアルコールなどの高 級アルコール ； （ 5 ) シリ コン樹脂 ； （6 ) シリ コン油 ； （ 7 ) ポリオキシェ チレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリ ン脂肪酸エステ ノレ、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化 ひまし油、 ポリォキシエチレンポリォキシプロピレンプロックコポリマーなど の界面活性剤 ； （8 ) ヒ ドロキシェチルセルロース、 ポリアク リル酸、 カルボ キシビュルポリマー、 ポリエチレングリ コール、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 メチ ノレセルロースなどの水溶性高分子 ； （ 9 ) エタノール、 イ ソプロパノールなど の低級アルコール ； （ 1 0 ) グリセリ ン、 プロピレングリ コール、 ジプロピレ ングリ コーノレ、 ソノレビトールなどの多価ァノレコーノレ ； （ 1 1 ) グノレコース、 シ ョ糖などの糖； （1 2 ) 無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ 酸アルミニウムなどの無機粉体； ( 1 3 ) 精製水などが挙げられる。
1 ) 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マン 二トール、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素など；
2 ) 結合剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 ポリ ビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチノレセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン シェラック、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ ロース、 ポリ ビュルピロ リ ドン、 ポリプロピレングリ コール ' ポリオキシェチ レン ' ブロックポリマ一、 メダルミン、 クェン酸カノレシゥム、 デキス ト リ ン、 ぺクチンなど ；
3 ) 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭 酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキス トリン、 ぺ
■ クチン、 カノレボキシメチノレセノレロース · カノレシゥムなど ；
4 ) 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリェチ レンダリコール、 シリカ、 硬化植物油など ；
5 ) 着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、 いかなるものでもよく ；
6 ) 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末など ；
7 ) 抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 ひ一 トコフエロールなど、 医薬品 に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
経口製剤は、 1 ， 2—ジヒ ドロピリ ジン化合物、 すなわち前記一般式 （ I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に賦形剤、 さらに必 要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常 法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 トローチ剤な どとすることができる。 錠剤 '顆粒剤の場合には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーテ ィングすることはもちろん差支えない。
シロップ剤、 吸入剤、 注射用製剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 ローション剤 などの液剤の場合は、 p H調整剤、 溶解剤など等張化剤などと、 必要に応じて 溶解補助剤、 安定化剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 抗酸化剤などを加えて、 常法によ り製剤化することができる。 該液剤の場合、 凍結乾燥物とすることも可能で、 また、 注射用製剤は静脈 （点滴静注を含む） 、 皮下、 筋肉内に投与することが できる。 懸濁化剤における好適な例としては、 メチルセルロース、 ポリ ソルべ ート 8 0、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カル ボキシメチルセルロースナト リ ウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ レートなど ；溶解補助剤における好適な例としては、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油、 ポリ ソノレべ一 ト 8 0、 ニコチン酸ア ミ ド、 ポリオキシエチレンソル ビタンモノラウレー トなど；安定化剤における好適な例としては、 亜硫酸ナト リウム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 エーテルなど ；保存剤における好適な例とし ては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 ク レゾ一ノレ、 クロ口ク レゾ一ノレなどが挙げられる。
また、 坐剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 パップ剤などの外用剤の場合は、 特に製法 が限定されず、 常法により製造することができる。 使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品などに通常使用される各種原料を用いることが可 能である。 基材原料として、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス 類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリ コン油、 界面活性剤、 リ ン脂質類、 ァ ルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などが 挙げられ、 必要に応じ、 p H調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着 色料、 香料などを添加することができる。 さらに、 必要に応じて分化誘導作用 を有する成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミ ノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤などの成分を配合することもできる。
本発明の医薬組成物の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形 態 ·塩の種類、 薬剤に対する感受性差、 疾患の具体的な種類などに応じて異な るが、 通常、 成人 （体重 6 O k g ) の場合は 1 日あたり経口投与で約 3 0 μ g 〜； I 0 g、 好ましくは 1 0 0 ju g〜 5 g、 さらに好ましくは l O O g〜： 1 0 0 m g、 とりわけ好ましくは l m g〜：！ O O m gを、 注射投与で約 3 0 / g〜 1 g、 好ましくは 1 0 0 8〜 5 0 011 §、 さらに好ましくは 1 0 0 /i g〜 3 O m g、 とりわけ好ましくは 1 m g〜 3 0 m gをそれぞれ 1回または数回に分 けて投与する。 投与経路の効率が異なることを考慮すれば、 必要とされる投与 量は広範に変動し得ることが予測され、 例えば、 経口投与は、 静脈注射等の非 経口投与の場合よりも高い投与量を必要とすると考えられる。 小児に投与され る場合は、 用量は成人に投与される量よりも少ない可能性がある。 実際に用い られる投与法は、 大幅に変動することもあり、 本明細書に記載の好ましい投与 法から逸脱してもよい。 こう した投与量レベルの変動は、 当業界でよく理解さ れているような、 標準的かつ経験的な最適化手順を用いて適宜調整することが できる。
本発明において、 前記一般式 （ I ) で表される 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化 合物は、 医薬組成物として優れた不随意運動抑制作用を発揮することができる。 従って、 本発明において、 前記一般式 （ I ) で表される化合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物は、 振戦を除く他の不随意運動の治療剤として有用で あ ο。
ここで、 不随意運動の症状のうち 「振戦」 は、 パーキンソン病治療薬、 遮 断薬などによく反応し （G.Deuschel、 P. Krack, Tremors:Differential diagnosis, neurophysiology, and pharmacology, in: Jankovic J and Tolosa E eds. Parkinson's Disease and Movement Disorders. Baltimore: Lippincot Williams & Wilkins, 1998, pp419-452) 、 ドーノ ミ ン作動神経の活動低下を伴うことが示唆されている。 本発明において、 前記一 般式 （ I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、 ドー パミン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運動の治療剤に有用である。 すなわち、 不随意運動の症状のうち、 「振戦」 は、 本発明における不随意運動 には含まれない。 ここでいう 「ドーパミン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運動」 と は、 ドーパミン受容体拮抗薬またはモノアミン枯渴薬で改善を示す不随意運動、 またはドーパミン受容体作動薬もしくはドーパミン代謝阻害剤で生じる不随意 運動を意味する。
従って、 本発明において、 前記一般式 （ I ) で表される化合物もしくはその 塩またはそれらの溶媒和物は前記ドーパミン作動神経の異常な活動亢進に基づ く不随意運動として、 舞踏病、 ジス トニア、 チック、 バリスム、 ァテトーシス、 ミオタローヌスの各症状の治療剤として有用であり、 さらに各症状を併発して いる場合の治療剤としても有用である。
また、 本発明の好ましい態様として、 本発明の医薬組成物は、 ドーパミン作 動神経の活動抑制作用によるパーキンソン症状を引き起こすことなく、 不随意 運動を抑制することができる。
また、 本発明のより好ましい態様として、 本発明の医薬組成物は、 ドーパミ ン作動神経の活動抑制作用によるパーキンソン症状の改善をもたらしつつ、 不 随意運動を抑制することができる。
また、 本発明において、 前記一般式 （ I ) で表される化合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物は、 神経変性疾患、 代謝疾患または免疫疾患に伴う不 随意運動 （振戦を除く） 、 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） 、 またはこれら を併発している場合などの治療に有用である。
ここで、 神経変性疾患などに 「伴う」 不随意運動とは、 神経変性疾患などが 発症している間におこる不随意運動 （振戦を除く） 、 または神経変性疾患など の症状の 1つとしておこる不随意運動 （振戦を除く） を意味する。
前記神経変性疾患は、 例えばト ゥーレッ ト症候群、 脊髄小脳変性症、 脳血管 障害、 頭部外傷などが挙げられる。
前記代謝疾患は、 例えば有棘赤血球増加症、 ウィルソン病、 ダルタール酸血 症、 リー病などが挙げられる。
前記免疫疾患は、 例えば全身性エリテマトーデス、 シドナム舞踏病、 妊娠舞 踏病などが挙げられる。 前記薬物誘発不随意運動とは、 薬物の投与に伴う不随意運動 （振戦を除く） を意味し、 例えば薬物の投与期間中もしくは投与期間後に誘発される不随意運 動 （振戦を除く） 、 または投与した薬物の作用の 1つとして誘発される不随意 運動 （振戦を除く） を含む。 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） は、 例えば向 精神薬 （例えばハロペリ ドールなど） 、 およびドーパミン受容体作動薬 （例え ば L—ドーパ、 プラミぺキソール、 ブロモク リプチン、 リスリ ド、 ペルゴリ ド 力べルゴリ ン、 ロビニロール、 タ リぺキソールなど） のいずれかもしくは両方 の投与に伴い誘発される不随意運動 （振戦を除く） 、 またはドーパミン代謝阻 害剤 （例えば MAO 阻害薬、 COMT 阻害薬） の投与に伴い誘発される不随意 運動 （振戦を除く） などが挙げられる。 また、 薬物誘発不随意運動 （振戦を除 く） は、 例えば前記ドーパミン受容体作動薬と末梢ドパデカルボキシラーゼ阻 害剤 （末梢レポドパ脱炭酸酵素阻害剤） （例えばカルビドパ、 ベンセラジドな ど） との併用療法に伴い誘発される不随意運動 （振戦を除く） などが挙げられ る。 また、 前記薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） には、 前記薬物のプロ ドラ ッグの投与に伴い誘発される不随意運動 （振戦を除く） も包含され、 例えば、 L -ドーパまたはそのプロ ドラッグと末梢ドパデカルボキシラーゼ阻害剤との 併用に伴,う不随意運動 （振戦を除く） が挙げられる。 本発明において、 前記一 般式 （ I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物はこれら 不随意運動 （振戦を除く） の治療にも有用である。
本明細書において 「併用」 は、 別々の化合物を同時または別々に投与する形 態、 および混合物として同時または別々に投与する形態の両方を含む。 「同 時」 とは、 一つの投与スケジュールにおいて同一のタイミングで投与されるこ とを意味し、 投与の時分が完全に同一である必要はない。 「別々」 とは、 一つ の投与スケジュールにおいて異なるタイミングで投与されることを意味する。 ここで前記薬物のプロ ドラッグとしては、 前記薬物のアミノ基、 水酸基、 力 ルポキシル基などがァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化、 炭酸化、 ェ ステル化、 アミ ド化またはウレタン化された化合物などの種々のプロ ドラッグ を例示することができる。 ただし、 例示した群は包括的なものではなく、 典型 的なものに過ぎず、 当業者は他の既知の各種プロ ドラッグを公知の方法によつ て前記薬物から調製することができる。 例えば、 ドーパミン受容体作動薬のプ 口 ドラッグの一例としては、 L一 ドーパの Ci〜C6アルキルエステル体が挙げ られ、 好ましくは L一ドーパのメチルエステル体またはェチルエステル体であ る。
本明細書において 「治療」 とは、 一般的に、 所望の薬理学的効果および ま たは生理学的効果を得ることを意味する。 効果は、 疾病および/ /または症状を 完全にまたは部分的に防止する点では予防的であり、 疾病および/または疾病 に起因する悪影響の部分的または完全な治癒という点では治療的である。 本明 細書において 「治療」 とは、 哺乳動物、 特にヒ トの疾病の任意の治療を含み、 例えば以下の （a) 〜 （c) の事項を含む：
(a) 疾病または症状の素因を持ちうるが、 まだ持っていると診断されていな い患者において、 疾病または症状が起こることを予防すること ；
(b) 疾病症状を阻害する、 即ち、 その進行を阻止または遅延すること ； (c) 疾病症状を緩和すること、 即ち、 疾病または症状の後退、 または症状の 進行の逆転を引き起こすこと。
さらに、 本発明には、 振戦を除く他の不随意運動の治療剤を製造するための 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物の使用も含まれる。 本発明の使用において、 1， 2—ジヒ ドロピリジン化合物は、 一般式 （ I ) で表される化合物、 好まし くは 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ-ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— ( 2 - ピリジル） 一 1— (3—ピリ ジル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3 - ( 2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ ニル一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン、 3— ( 2—フノレオ口ピリ ジン一 3—ィル） 一 5— (2—ピリ ジル） 一 1— ( 3—ピリ ジル） 一 1 , 2—ジヒ ド 口ピリ ジン一 2—オン、 3— (2—シァノ フエ二ノレ） 一 1—フエニノレー 5— (2—ピリ ミジニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シ ァノフエニル） 一 1— ( 3—ピリ ジル） 一 5— (2—ピリ ミジニル） 一 1 , 2 ージヒ ドロピリ ジン一 2—オン、 3— （2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） ― 1一フエ-ル一 5— （2—ピリ ミジニル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2— オン、 および 3— ( 2—シァノ ピリ ジン一 3—ィル） 一 1—フエ二ルー 5— (2—ピリ ミジニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンから選ばれる少 なく とも一つの化合物、 もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、 より好まし くは、 3 _ (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリ ジノレ） 一 1—フエ二ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンもしくはその塩、 またはそれらの溶媒和 物である。 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリ ジル） 一 1—フエ二 ル一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンは水和物であることが好ましい。 また、 本発明は、 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物を患者に投与する振戦を 除く他の不随意運動の治療方法をも含むものである。 本発明の方法において、 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物は、 一般式 （ I ) で表される化合物、 好まし くは 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエニル一 1
2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2— ピリジル） 一 1— (3—ピリジル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、
3 - ( 2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ -ル一 1， 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2 _オン、 3— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5— ( 2 _ピリ ジル） 一 1 _ ( 3—ピリ ジル） 一 1， 2—ジヒ ド 口 ピリ ジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエ二ノレ） 一 1一フエ二ノレ一 5— (2—ピリ ミジェル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2 _オン、 3— （2—シ ァノフエニル） 一 1— (3—ピリ ジル） 一 5— （2—ピリ ミジニル） 一 1 , 2 ージヒ ドロピリ ジン一 2—オン、 3— (2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） ― 1 _フエニル一 5— （2—ピリ ミジ -ル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2— オン、 および 3— (2—シァノ ピリ ジン一 3—ィル） 一 1—フエニル一 5— ( 2—ピリ ミジニル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン _ 2—オンから選ばれる少 なく とも一つの化合物、 もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、 より好まし くは、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリ ジル） 一 1一フエニル一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンもしくはその塩、 またはそれらの溶媒和 物である。 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリ ジル） 一 1一フエ二 ル一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンは水和物であることが好ましい。 本 発明の不随意運動 （振戦を除く） の治療方法において、 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン化合物、 すなわち、 一般式 （ I ) で表される化合物の投与経路および投与 方法は特に限定されないが、 上記医薬組成物の記載を参照することができる。 以下、 さらに実施例、 製造例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発 明はこれらの例に限定されるものではなく、 当業者への完全な開示を提供する ために示すものである。 また、 記載されたこれら実験が全てまたは唯一行われ た実験であることを意味または喑示するものでもない。 ここで使用された数値 (例えば、'量、 濃度など） に関して正確さを保証するための努力がなされたが、 ある程度の実験誤差および偏差が考慮され、 本発明の範囲を逸脱しない範囲で 変化させてもよい。 実施例 L一ド一パ誘発不随意運動モデルを用いた評価
(1) サル L一ドーパ誘発不随意運動モデルの作製
雄性力二クイサルに MPTP ( 1—メチル一 4—フエニル— 1， 2, 3 , 6 ーテトラヒ ドロピリジン） を 0. S l m gZk gの用量で頻回、 静脈内ある いは皮下に注射して、 パーキンソン症状を発症させた。 そのサルに L一 3, 4 —ジヒ ドロキシフエニノレアラニンメチノレエステノレ （ L一 ドーパメチノレエステ ノレ） と脱炭酸酵素阻害剤であるベンセラジドを、 サル個体ごとにパーキンソン 症状の改善が見られる用量を不随意運動が発現するまで連続投与し、 ドーパミ ン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運動を惹起させた。
(2) 評価方法
被験物質、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一フエ 二ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンの効果を確認するために、 L— ド ーパメチルエステルの投与量を調節し、 不随意運動の重症度を一定の状態にコ ントロ一ノレした。 W
被験物質は薬物 （L— ドーパメチルエステルおよびベンセラジド） 投与前の 行動を記録した後に投与し、 その 20 分後に L一ドーパメチルエステルおよび ベンセラジドを投与した。
また、 パーキンソン症状の重症度は、 表 1に示す項目をブラインド下に評価 し、 点数を総和として示した。 表 1 パーキンソン症状の指標
Figure imgf000048_0001
また、 L—ドーパメチルエステルおよびベンセラジドの投与の副作用によつ て誘発される不随意運動を、 表 2に示す指標でブラインド下に評価し、 その重 症度は各身体の部分における不随意運動重症度の点数とその頻度の点数を積算 し、 その総和を不随意運動スコアとして示した。 表 2 不随意運動の指標
2-1 度
Figure imgf000049_0001
症状評価は、 薬物投与前と、 薬物投与後、 3 0分毎に経時的に 5時間行った。 前記被験物質の効果は、 薬物の投与群と非投与群との不随意運動およびパーキ ンソン症状の重症度をそれぞれスコアリングし、 薬物の有無による差を経時型 分散分析後、 時点毎に t検定を行い判定した。 同じ実験における実験結果のう ち、 不随意運動に対する効果については図 1に、 パーキンソン症状に対する効 果については図 2に示した。
( 3 ) 結果
この薬理試験の結果、 3 _ ( 2—シァノフヱ-ル） 一 5 _ ( 2—ピリ ジル） ― 1—フエ二ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンはこれまでの不随意運 動治療において問題とされてきた、 ドーパミン神経系の活動抑制によるパーキ ンソン症状を引き起こすことなく、 詳しくは明確なパーキンソン症状改善をも たらしつつ （図 2 ) 、 不随意運動抑制作用を有する （図 1 ) という従来の化合 物にはない効果を示した。 産業上の利用の可能性 本発明により、 すぐれた不随意運動 （振戦を除く） の治療剤が提供される。 より具体的には、 1 , 2—ジヒ ドロピリジン化合物、 すなわち一般式 （I) で 表される化合物、 好ましくは 3— ( 2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジ ル） 一 1—フエ二ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン、 もしくはその塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する、 すぐれた不随意運動 （振戦を除く） の治 療剤が提供され、 振戦を除く他の不随意運動の治療に用いることが可能となつ た。
本発明により、 振戦を除く他の不随意運動の治療において問題とされてきた、 ドーパミン神経系の活動抑制によるパーキンソン症状を引き起こすことなく、 好ましくは明確なパーキンソン症状改善をもたらしつつ、 不随意運動の治療を 行うことが可能となった。

Claims

請求 の範囲 下記一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 を含有する不随意運動 （振戦を除く） の治療剤。
Figure imgf000051_0001
〔式中、 .
GH = NH、 =οまたは =sを示し ；
Ri、 R2、 R3、 R4および R5 は同一または相異なって水素原子、 ハロ ゲン原子、 Ci Ceアルキル基または式一 X— Aで表される基を示し、 ここで、 Xは単結合、 置換基を有していてもよい Ci Ceアルキレン基、 置換基を有していてもよい C2〜C6アルケニレン基、 置換基を有していて もよい C2〜C6アルキニレン基、 一0—、 一 S―、 一 CO—、 一SO—、 一 S 02—、 -N (R6) —、 一 N (R7) — CO—、 - C O -N (R8) 一、 -N (R9) — CH2—、 - CH2-N (Rio) ―、 — CH2— CO—、 — C 0_CH2_、 — N (Rii) — S (O) m_、 — S (O) „-N (R12) 一、 - C H2- S (O) p―、 - S (O) q— CH2—、 一 CH2_0—、 —〇— CH2—、 -N (Ri3) - C O-N (R 14) —または—N (Ris) _C S_ N (R!6) —を示し、
R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rn、 R12、 R13、 R14、 Risおよび Rieは 同一または相異なって水素原子、 Ci Ceアルキル基または Ci〜C6アル コキシ基を示し ；
m、 n、 pおよび qはそれぞれ独立に整数 0、 1または 2を示し、 ； Aはそれぞれ置換基を有していてもよい C3〜C8シク口アルキル基、 C 3〜C8 シクロアルケニル基、 5〜 1 4員非芳香族複素環式基、 C6〜C14 芳香族炭化水素環式基または 5〜 1 4員芳香族複素環式基を示し、 但し、 R 1 R 2、 R 3、 R 4および R 5 のうち 3つの基は常に同一または 相異なって一 X— Aで表される基を示し、 残る 2つの基は常に水素原子、 ハロゲン原子または C i〜C 6アルキル基を示す。 〕
2 . 不随意運動が、 ドーパミン作動神経の異常な活動亢進に基づく不随意運動 である請求項 1記載の治療剤。
3 . 不随意運動が、 舞踏病、 ジス トニア、 チック、 バリスム、 ァテトーシス、 およびミオクローヌスからなる群から選択される少なく とも一つである請 求項 1記載の治療剤。
4 . 不随意運動が、 神経変性疾患、 代謝疾患または免疫疾患に伴う不随意運動 (振戦を除く） 、 および薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） からなる群か ら選択される少なく とも一つである請求項 1記載の治療剤。
5 . 神経変性疾患に伴う不随意運動 （振戦を除く） 力 トゥーレッ ト症候群、 脊髄小脳変性症、 脳血管障害、 および頭部外傷からなる群から選択される 少なく とも一つに伴う不随意運動 （振戦を除く） である請求項 4記載の治 療剤。
6 . 代謝疾患に伴う不随意運動 （振戦を除く） 力 有棘赤血球増加症、 ウィル ソン病、 ダルタール酸血症、 およびリー病からなる群から選択される少な く とも一つに伴う不随意運動 （振戦を除く） である請求項 4記載の治療剤。
7 . 免疫疾患に伴う不随意運動 （振戦を除く） 力 全身性エリテマトーデス、 シドナム舞踏病、 および妊娠舞踏病からなる群から選択される少なく とも 一つに伴う不随意運動 （振戦を除く） である請求項 4記載の治療剤。
8 . 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） 力 向精神薬およびノまたはドーパミ ン受容体作動薬の投与に伴う不随意運動 （振戦を除く） である請求項 4記 載の治療剤。
9 . 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） 力 ドーパミン受容体作動薬の投与に 伴う不随意運動 （振戦を除く） である請求項 4記載の治療剤。
0 . 薬物誘発不随意運動 （振戦を除く） 、 L一ドーパまたはそのプロ ドラ ッグと末梢ドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用に伴う不随意運動 （振 戦を除く） である請求項 4記載の治療剤。
1 . 化合物が、
3 - ( 2—シァノフェニル） — 5— ( 2—ピリジノレ） 一 1 一フエ二ノレ一 1
2一ジヒ ドロピリジン一 2—オン、
3一 ( 2 -シァノフヱニル） — 5— ( 2—ピリジル） 一 1 一 （ 3—ピリ ジ ル） — 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン、
3一 ( 2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） — 5— ( 2—ピリジル） 一 1 一 フェニル一 1， 2 _ジヒ ドロピリジン一 2 —オン、
3一 ( 2 -フルォロピリ ジン— 3—ィル） - 5 - ( 2 _ピリジル） _ 1—
( 3 —ピリ ジル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン、
3一 ( 2—シァノフェニル） 一 1 —フエ二ル一 5— ( 2 _ピリ ミジニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 2—オン、
3一 ( 2 -シァノフェニル） — 1 _ ( 3—ピリジル） 一 5— ( 2—ピリ ミ ジニル） — 1 , 2 _ジヒ ドロピリジン一 2 —オン、
3一 ( 2—フルォロピリ ジン一 3 _ィル） — 1—フエニル一 5— ( 2—ピ y ^ジニル） ― 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 および
3一 ( 2—シァノ ビリジン一 3—ィル） 一 1 _フエニル一 5— ( 2—ピリ ミジニル） 一 1， 2 —ジヒ ドロピリジン一 2—オン
からなる群から選択される少なく とも一つである請求項 1記載の治療剤。2 . 化合物が、 3— ( 2—シァノフエニル） 一 5 _ ( 2—ピリジル） 一 1— フエニル一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オンである請求項 1記載の治 療剤。
3 . 化合物が、 3— ( 2—シァノフエニル） 一 5— ( 2—ピリジル） 一 1— フエ-ルー 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン水和物である請求項 1記 載の治療剤。
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