CN115785149A

CN115785149A - 一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离方法

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Publication number: CN115785149A
Application number: CN202210663894.7A
Authority: CN
Inventors: 余神銮; 王萍; 徐亚卿; 付萍; 刘兴弘; 吴婷燕; 姜胜宝; 闫涛涛; 秦龙; 周曙光
Original assignee: Zhejiang Xinan Chemical Industrial Group Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Xinan Chemical Industrial Group Co Ltd
Priority date: 2022-06-10
Filing date: 2022-06-10
Publication date: 2023-03-14

Abstract

本发明提供4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸的分离方法，本发明克服技术偏见，采用氨化成盐的方式对4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸进行提纯，通过精准控制氨化过程的终点pH值和反应温度，弥补了4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸低铵熔点较低，强吸湿性的缺陷。相较于现有技术，该方法具有工艺过程简单，提纯效率高，操作条件温和，回收率高，易于工业化生产等优点。

Description

一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离方法

技术领域

本发明属于化工领域，具体涉及一种农药中间体4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离方法。

背景技术

4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，简称PPO或酮酸，是草铵膦合成过程的重要中间体，该化合物通过氨化还原等步骤即可得到草铵膦，通过生物酶法发酵即可得到L-草铵膦。

1980年，FBC公司首先申请了制酮酸中间体的专利US4399287A，3-(乙氧基甲基膦酰基)丙酸酯经克莱森缩合延伸碳链得到酮酸中间体4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，报道的酮酸中间体分离收率约为30％。1991年，Hoechest公司(J.Org.Chem.1991,56,1783-1788)报道了4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的化学合成法：该方法需要在-50℃下进行反应，结晶过程中采用了丙酮\甲基异丁基酮体系，析晶时间长达48h，且母液中含有较多未析出的酮酸，至使整个反应收率只有56％，整个工艺耗时较长，收率较低，不利于工业生产。

专利CN108570071A为了利用母液中的酮酸，提供了一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸母液的分离提纯方法，将预处理得到的澄清溶液通过一定体积的离子交换柱，再通过洗脱剂洗脱，得到无色液体，旋干，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。该方法在分离过程中使用了大量的洗脱剂，且离子交换树脂在活化回收过程中产生大量废水，不利于工业化生产。

专利CN109369710A报道了一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的高效纯化工艺，将4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品加入到脱水剂中混合加热，粗品充分溶解后在脱水剂的作用下脱水环合反应，并冷却结晶析出环合产物，环合产物再通过水解、析晶得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸纯品，该方法涉及环合、水解等反应及两次结晶过程，工艺过程复杂，操作繁琐。

4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵熔点较低，且吸湿性强，同时，由于碱性条件下4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵易分解，在实际分离过程中损失较大，因此本领域技术人员不采用氨化成盐的技术路线对4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸进行纯化，而在实施氨化成盐的过程中必然也存在着巨大的技术障碍。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种高效的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离方法。

具体的，本发明克服技术偏见，采用氨化成盐的方式对4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸进行提纯，通过精准控制氨化过程的终点pH值和反应温度，弥补了4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸低铵熔点较低，强吸湿性的缺陷。相较于现有技术，该方法具有工艺过程简单，提纯效率高，操作条件温和，回收率高，易于工业化生产等优点。

具体的，本发明中4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离方法，至少包括：

(1)在0～50℃下，向4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品溶液中，通入氨气，调节pH至8～9，析出固体，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸相应铵盐；

(2)将上述得到的铵盐重新溶解后，加入当量的酸进行返酸中和，过滤除去不溶性盐，得到含有4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸溶液，蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品。

上述(1)中，将4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品溶于溶剂获得所述4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品溶液，以进行氨化成盐的析出分离。本领域技术人员知晓，为了保证氨化成盐、析出分离，采用的溶剂应当对4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸具有良好溶解性，且与盐不溶。这种溶剂包括但不限于丙酮、异丙醇、1,4-二氧六环或四氢呋喃。而溶剂的优化控制，可以进一步提高氨化成盐、析出分离的效率和得率，以丙酮为例，丙酮用量为4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸质量的1～5倍，优选为1～3倍。

同理，上述(2)中，铵盐重新分散的分散液也可以为丙酮、异丙醇、1,4-二氧六环或四氢呋喃。以丙酮为例，丙酮用量为4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸质量的1～10倍，优选为3～5倍。

上述(1)中，需要准确控制终点pH值及较低温度，使生成的产品4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵盐充分析出；例如，过量通入氨气，容易导致4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵分解，且造成产品析出量减少，后续收率降低；当温度较高时(30℃以上)，影响4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵的析出速率，且增加了其在溶剂中的溶解度，同时更容易造成产物分解，造成物料损失。而出于能耗等考虑，温度设定在10～30℃为宜。

上述(2)中，优选无水酸(含量在1wt％以下)，有效避免水的存在造成产品4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸中铵离子残留过多，影响产品纯度。

进一步的，通过对(1)中4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品在合成过程中的酸化处理，可以进一步提高本申请产物的纯度，具体如下：

(1.1)将缩合物钠盐中间体用无水酸进行酸化，过滤除去析出的盐，滤液减压蒸馏回收溶剂，得到缩合物；所述无水酸的水含量在1wt％以下；

(1.2)于缩合物中加入酸的水溶液中进行水解；水解反应结束后，进行减压脱酸，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品。

通过酸化除盐分离得到缩合物，1)避免直接加水则缩合物容易在碱性条件下发生水解反应，导致部分分解；2)反应过程副产醇，加水分层极易形成乳化，造成分离困难；3)缩合反应产物在两相中都具有一定的溶解度，分离过程造成中间体损失；而将酸化除盐结合到本申请的氨化分离路线，即酸化除盐再水解、氨化，带来了如下意想不到的技术效果：避免了氯化钠残留对4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵盐结晶析出的不利影响，使4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵盐结晶更加彻底，且最终副产氯化铵纯度更高。

上述(1.1)中采用采用的酸为HCl、硫酸或醋酸中的一种或多种，其中酸离子与钠离子的摩尔比为1～1.5:1；酸化温度为-30～50℃，优选为0～30℃，确保钠离子去除较为彻底。

上述(1.2)中采用盐酸，盐酸浓度为5～36％，优选为10～30％；盐酸用量与3-(烷氧基甲基次膦基)丙酸酯的摩尔比为1～10:1，优选为1～5:1，确保水解充分。

上述(1.1)中的缩合物钠盐中间体一般可以用克莱森反应得到，例如：

现有技术相比，具有以下有益效果：

1)本发明所采用的后处理工艺及分离方法简单，条件温和，易于工业化生产；

2)本发明所选用的技术方案，分离4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的方法简单，母液中残留少，4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸回收率达95％以上。

附图说明

附图1 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸¹H NMR谱图；

附图2 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸¹³C NMR谱图。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明为实现预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。

实施例1

参考文献J.Org.Chem.1991,56,1783-1788方法合成得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，测得其纯度为68％。

各取样品5份，每份20g；分别按照如下步骤进行处理：

(1)将4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸样品溶于丙酮中(丙酮的量如表1所示)，在一定温度下通入氨气，调节氨气流量以控制体系的调节pH，如表1所示，析出固体，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸相应铵盐；

(2)将上述得到的铵盐继续分散于60g丙酮中，加入当量的HCl进行返酸中和，过滤除去不溶性盐，得到含有4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸溶的丙酮溶液，蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品。

表1

样品编号	丙酮量	温度	pH	产物纯度	产物得率
						0	/	/	/	95％	66％
1	40g	10～20℃	8-9	95％	90％
						2	50g	20～30℃	8-9	96％	86％
3	60g	40～50℃	8-9	96％	83％
						4	50g	0～10℃	8-9	95％	88％
5	50g	50～70℃	8-9	93％	79％
						6	50g	10～20℃	7-8	94％	53％
7	50g	10～20℃	9-10	83％	36％

其中，0号样品参考文献工艺，通过丙酮/甲基异丁基甲酮进行结晶，结晶过程损失较大，收率为66％。

样品6在氨化成盐时，pH低，氨化不彻底，部分产品未能析出，样品7在氨化成盐时，大量分解，仅有少量产品析出。

由上可知，碱性条件下4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸铵极易分解，稍有不慎，在实际分离过程中损失较大。而通过本发明精准通过终点pH值和反应温度以及体系浓度的多因素综合调控，可以弥补4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸低铵熔点较低，强吸湿性的缺陷。

实施例2

按照如下步骤合成4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，标记为A；

1)氮气保护下，将18.4g 98％3-(甲氧基甲基次膦基)丙酸甲酯加入11.9g 99％草酸二甲酯，5.6g 97％甲醇钠及100g甲苯的混合溶液中，控制温度在-10～0℃下反应3h，得到含有缩合反应产物的料液；

2)于上述得到的缩合反应料液中控制温度在20～30℃下通入约3.6gHCl进行酸化，过滤除去析出的盐，滤液减压蒸馏回收溶剂，得到缩合物；

3)于缩合物中加入36g 10％盐酸，升温至40～50℃反应2h，再升温至90～100℃反应6h，待水解反应结束后，进行减压脱酸，得到19.2g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品A，纯度78％，收率83％；

另，参考上述方法，不同之处在于步骤2)直接于上述得到的缩合反应料液中加入36g 10％盐酸，升温至40～50℃反应2h，再升温至90～100℃反应6h，待水解反应结束后，进行减压脱酸，再以适量丙酮溶解后过滤除去盐，滤液除去溶剂后得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，标记为B，测得其纯度为72％。

各取样品A和样品B19g，按照如下步骤进行提纯：

4)将4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸样品溶于50g丙酮中，控制温度在10～20℃下通入氨气，调节pH至8～9，析出固体，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸相应铵盐；

5)将上述得到的铵盐继续分散于60g丙酮中，加入当量的HCl进行返酸中和，过滤除去不溶性盐，得到含有4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸溶的丙酮溶液，蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品。

其中，采用A样品获得产品15.1g，纯度为95％，分离收率为96％。产物核磁谱图见附图1及附图2。

其中，采用B样品获得产品13.5g，纯度为88％，分离收率为87％。

实施例3

1)氮气保护下，将21.2g 98％3-(乙氧基甲基次膦基)丙酸乙酯加入14.8g 99％草酸二乙酯，10.5g 97％乙醇钠及60g甲苯的混合溶液中，控制温度在-20～-10℃下反应5h，得到含有缩合反应产物的料液；

2)于上述得到的缩合反应料液中控制温度在10～20℃下通入约5.5gHCl进行酸化，过滤除去析出的盐，滤液减压蒸馏回收溶剂，得到缩合物；

3)于缩合物中加入55g 20％盐酸，升温至40～50℃反应2h，再升温至90～100℃反应5h，待水解反应结束后，进行减压脱酸，得到19.6g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，纯度81％，收率88％；

4)将上述得到的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品溶于5倍质量的丙酮中，控制温度在30～50℃下通入氨气，调节pH至8～9，析出固体，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸相应铵盐；

5)将上述得到的铵盐继续分散于80g丙酮中，加入当量的HCl进行返酸中和，过滤除去不溶性盐，得到含有4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸溶的丙酮溶液，蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品16.0g，纯度为96％，分离收率为97％。

实施例4

1)氮气保护下，将19.8g 98％3-(乙氧基甲基次膦基)丙酸甲酯加入15.5g 99％草酸二乙酯，14.0g 97％乙醇钠及160g甲苯的混合溶液中，控制温度在-30～-20℃下反应10h，得到含有缩合反应产物的料液；

2)于上述得到的缩合反应料液中控制温度在0～10℃下通入约7.3gHCl进行酸化，过滤除去析出的盐，滤液减压蒸馏回收溶剂，得到缩合物；

3)于缩合物中加入60g 30％盐酸，升温至40～50℃反应2h，再升温至90～100℃反应3h，待水解反应结束后，进行减压脱酸，得到21.0g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，纯度73％，收率85％；

4)将上述得到的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品溶于等质量的丙酮中，控制温度在0～20℃下通入氨气，调节pH至8～9，析出固体，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸相应铵盐；

5)将上述得到的铵盐继续分散于100g丙酮中，加入当量的HCl进行返酸中和，过滤除去不溶性盐，得到含有4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸溶的丙酮溶液，蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品15.2g，纯度为94％，分离收率为93％。

实施例5

本实施例提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备及分离方法，与实施例3的区别仅在于步骤1使用的溶剂为甲醇，其它步骤同实施例3。得到20.2g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，纯度67％，收率75％；蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品14.0g，纯度为92％，分离收率为95％。

实施例6

本实施例提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备及分离方法，与实施例3的区别仅在于步骤1使用的溶剂为乙醇，其它步骤同实施例3。得到20.1g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，纯度68％，收率76％；蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品14.4g，纯度为91％，分离收率为96％。

实施例7

本实施例提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备及分离方法，与实施例3的区别仅在于步骤1反应温度为10～20℃，其它步骤同实施例3。得到20.1g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，纯度69％，收率77％；蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品13.7g，纯度为93％，分离收率为92％。

实施例8

本实施例提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备及分离方法，与实施例3的区别仅在于步骤2及步骤5所用酸为硫酸，其它步骤同实施例3。得到19.8g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，纯度79％，收率87％；蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品15.0g，纯度为95％，分离收率为91％。

实施例9

本实施例提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备及分离方法，与实施例3的区别仅在于步骤2及步骤5所用酸为醋酸，其它步骤同实施例3。得到18.9g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品，纯度82％，收率86％；蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品15.3g，纯度为96％，分离收率为95％。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简介修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims

1.4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离方法，其特征在于，至少包括：

(2)将上述得到的铵盐重新分散后，加入当量的酸进行返酸中和，过滤除去不溶性盐，得到含有4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸溶液，蒸馏得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品。

2.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：(1)中的温度为10～30℃。

3.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：(1)和(2)中的溶剂为丙酮、异丙醇、1,4-二氧六环或四氢呋喃。

4.根据权利要求3所述的分离方法，其特征在于：(1)丙酮用量为4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸质量的1～5倍，优选为1～3倍；(2)中丙酮用量为4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸质量的1～10倍，优选为3～5倍。

5.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：(2)中酸为HCl、硫酸或醋酸中的一种或多种，水含量在1wt％以下。

6.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：(1)中4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸粗品通过以下方法获得：

7.根据权利要求6所述的分离方法，其特征在于：(1.1)中采用采用的酸为HCl、硫酸或醋酸中的一种或多种，其中酸离子与钠离子的摩尔比为1～1.5:1；酸化温度为-30～50℃，优选为0～30℃。

8.根据权利要求6所述的分离方法，其特征在于：(1.2)中采用盐酸，盐酸浓度为5～36％，优选为10～30％；盐酸用量与3-(烷氧基甲基次膦基)丙酸酯的摩尔比为1～10:1，优选为1～5:1。