CN106316967A - 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法 - Google Patents

西里帕格中间体及西里帕格的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106316967A
CN106316967A CN201610697954.1A CN201610697954A CN106316967A CN 106316967 A CN106316967 A CN 106316967A CN 201610697954 A CN201610697954 A CN 201610697954A CN 106316967 A CN106316967 A CN 106316967A
Authority
CN
China
Prior art keywords
west
handkerchief
slp
lattice
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610697954.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106316967B (zh
Inventor
樊林峰
朱杨伟
仇爱云
吕伯杰
徐忠辉
张常宣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd filed Critical SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Priority to CN201610697954.1A priority Critical patent/CN106316967B/zh
Publication of CN106316967A publication Critical patent/CN106316967A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106316967B publication Critical patent/CN106316967B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明属于化学制备领域，涉及一种西里帕格中间体及西里帕格的制备方法；所述西里帕格中间体为化合物SLP‑4化合物SLP‑7化合物SLP‑8化合物SLP‑10

Description

西里帕格中间体及西里帕格的制备方法
技术领域
本发明属于化学制备技术领域，具体涉及一种西里帕格中间体及西里帕格的制备方法。
背景技术
肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。西里帕格是一种口服的Ip***环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。2015年12月，美国FDA批准爱可隆(Actelion)公司开发的新分子实体药物西里帕格(Selexipag，CAS：475086-01-2，商品名Uptravi)上市，用于成人肺动脉高压患者的治疗。其化学结构如式SLP-11所示：
专利US7205302B2，提供了原研公司的制备路线，如下所示：
首先，起始物料4-胺基丁醇(式R1-1)在丙酮在氧化铂催化下，进行高压还原缩合得到4-异丙基胺基丁醇(式R1-2)。然后，4-异丙基胺基丁醇(式R1-2)和2-氯-5,6-二苯基哌嗪(式SLP-3)190度高温缩合，得到中间体(式SLP-9)。最后，中间体SLP-9和溴乙酸叔丁酯缩合、水解脱去叔丁酯基、和甲基磺酰胺缩合得到西里帕格(式SLP-11)。
整条制备路线共5步反应。第一步高压氢化，工业化需要特殊设备、风险较高。第二步高温缩合，工业化需要特殊设备；并且需要中间体4-异丙基胺基丁醇(式R1-2)自身作为反应溶剂而大大过量，成本高昂；同时由于2-氯-5,6-二苯基哌嗪(式SLP-3)反应活性较低，此步收率不高。而后续几步的中间体R1-4和R1-5，对人体脸部皮肤有较强的刺激性，极易造成操作人员脸部红肿和瘙痒；同时由于中间体SLP-9已经形成主要母核结构，几个主要昂贵的片段已经引入分子结构，再经过三步反应，接上剩余的两个价格较低廉的小片段，后续的三步反应收率较低，使得提前引入分子的昂贵片段白白损耗，整个合成路线成本高昂。所以总体来讲，专利US7205302B2提供的制备路线具有非常明显的缺陷，生产成本很高，反应操作难度大，安全性上也不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有工艺路线的缺陷，提供了西里帕格中间体及西里帕格的制 备方法。采用本发明的工艺路线和方法，可使用价格低廉而易得的原料，显著提高了合成收率，从而使得西里帕格的生产成本大幅降低；同时极大的降低了合成反应的操作难度和风险，易于工业化放大。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明涉及一种西里帕格中间体A，结构式如下式所示：
第二方面，本发明涉及一种西里帕格中间体A的制备方法，包括如下步骤：
具有式SLP-3所示结构的化合物与异丙胺反应，得到具有式SLP-4所示结构的西里帕格中间体A；
优选地，所述反应在有机溶剂和/或有机碱存在条件下进行。
更优选地，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的至少一种；所述有机碱为吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、三乙胺中的至少一种。
第三方面，本发明涉及一种西里帕格中间体B，结构式如下式所示：
其中，X为氯、溴或者碘。
第四方面，本发明涉及一种西里帕格中间体B的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，具有式SLP-5所示结构的化合物与3，4-二氢吡喃反应，得到具有式SLP-6所示结构的化合物；
步骤2，具有式SLP-6所示结构的化合物与卤素及三苯基膦反应，得到具有式SLP-7所示结构的西里帕格中间体B；所述卤素为氯、溴或者碘；
其中，X为氯、溴或者碘。
优选地，所述步骤1的反应在有机溶剂和碱存在条件下进行；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；所述的碱为吡啶、三乙胺、2，6-二甲基吡啶和2，4，6-三甲基吡啶中的至少一种。
优选地，所述步骤2的反应在有机溶剂存在条件下进行；所述有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷中的至少一种。
第五方面，本发明涉及一种西里帕格中间体AB，结构式如下式所示：
第六方面，本发明涉及一种西里帕格中间体AB的制备方法，包括如下步骤：
西里帕格中间体A与西里帕格中间体B反应，得到具有式SLP-8所示结构的西里帕格中间体AB；
其中，X为氯、溴或者碘。
优选地，所述西里帕格中间体A与西里帕格中间体B反应在强碱和有机溶剂存在条件下进行；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂、六甲基二硅烷氨基钠、氢化钠中的至少一种。
更优选地，所述强碱为氢化钠或者叔丁醇钾。
第七方面，本发明涉及一种西里帕格中间体C，结构式如下式所示：
其中，X为氯或者溴。
第八方面，本发明涉及一种西里帕格中间体C的制备方法，包括如下步骤：
卤代酰卤在有机溶剂中，和甲基磺酰胺反应得到具有式SLP-10所示结构的西里帕格中间体C；所述卤代酰卤中，卤素为氯或者溴；
其中，X为氯或者溴。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
更优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
第九方面，本发明涉及一种西里帕格的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，西里帕格中间体AB与酸反应得到具有式SLP-9所示结构的化合物；
步骤2，具有式SLP-9所示结构的化合物，在强碱存在下，在有机溶剂中和西里帕格中间体C反应，得到具有式SLP-11所示结构的西里帕格；
其中，X为氯或者溴。
优选地，步骤1中，所述酸为为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸中的一种或几种的混合。
优选地，步骤1中，所述的反应在有机溶剂存在条件下进行；所述的溶剂为醇、酯、醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
优选地，步骤2中，所述的反应在有机溶剂和强碱存在条件下进行；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合；所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂、六甲基二硅烷氨基钠、氢化钠中的一 种或者几种的混合。
更加优选地，步骤1中，所述的溶剂为乙酸乙酯、甲醇；所述的酸为盐酸、对甲苯磺酸；
步骤2中，所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠。
本发明中，所述的结构式如式SLP-3所示的化合物可以按照专利US7205302B2中的方法合成得到，该原料的合成属于本领域的常识，本领域技术人员还可以通过公开的市售渠道获得。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1)本发明设计了一条新的合成路线来制备具有式SLP-11所示结构的西里帕格，并得以实现；
2)本发明提供的制备方法，具有反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了西里帕格的生产成本；
3)本发明提供的制备方法，具有操作难度低、生产风险低的有点，有利于大规模工业化生产的实现。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明制备西里帕格(Selexipag，CAS：475086-01-2)的合成路线：
实施例1、SLP-4的制备
10升反应釜中，加入2升异丙胺和加入222克SLP-3，室温搅拌反应48小时至反应结束。
加入5升乙酸乙酯和3升水搅拌、，静置分相；有机相依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到205克白色固体SLP-4。收率：85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.43-7.22(m，10H)，4.59(d，1H)，4.08(m，1H)，1.30(d，6H)
ESI/MS+(m/z):289
实施例2、SLP-6的制备
10升反应釜中，加入0.36公斤1,4-丁二醇(式SLP-5)、70克对甲苯磺酸和3升二氯甲烷中，搅拌溶解；慢慢地加入0.35公斤3,4-二氢吡喃，室温搅拌反应过夜至反应结束。
加入3升水，搅拌、静置分相；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到640克无色油状物SLP-6。收率：92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.59(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.63-3.55(m, 2H),3.52-3.40(m,2H),2.68(s，1H)，1.83-1.50(m，10H)
ESI/MS+(m/z):174
实施例3、SLP-7a的制备
10升反应釜中，加入640克SLP-6、5升甲苯、1.0公斤三苯基膦和320克咪唑，搅拌至溶解完全；在氮气保护下，降温至0度后，分批加入910克单质碘，控制反应温度不超过10度；加入完全后，升至室温反应3小时至反应结束。
加入3升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚体系柱层析纯化，得到780克淡黄色油状SLP-7a(X＝I)。收率：76％。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.58(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.52-3.40(m,2H),3.22(t,2H),1.93-1.50(m，10H)
ESI/MS+(m/z):284
实施例4、SLP-7b的制备
10升反应釜中，加入640克SLP-6、5升甲苯、1.0公斤三苯基膦和320克咪唑，搅拌至溶解完全；在氮气保护下，降温至0度后，分批加入570克液溴，控制反应温度不超过10度；加入完全后，升至室温反应3小时至反应结束。
加入3升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚体系柱层析纯化，得到697克淡黄色油状SLP-7b(X＝Br)。收率：80％。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.57(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.52-3.40(m,2H),3.22(t,2H),1.93-1.50(m，10H)
ESI/MS+(m/z):237
实施例5、SLP-7c的制备
10升反应釜中，加入640克SLP-6、5升甲苯、1.0公斤三苯基膦和320克咪唑，搅拌至溶解完全；在氮气保护下，降温至0度后，缓慢通入300克氯气，控制反应温度不超过10度；加入完全后，升至室温反应3小时至反应结束。
加入3升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚体系柱层析纯化，得到550克淡黄色油状SLP-7b(X＝Cl)。收率：78％。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.55(m，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.52-3.40(m,2H),3.23(t,2H),1.93-1.52(m，10H)
ESI/MS+(m/z):193
实施例6、SLP-8的制备：
10升反应釜中，加入205克SLP-4和2升DMF，搅拌溶解完全后，降温至0℃；分批加入60克氢化钠，低温0℃下搅拌30分；加入分批加入390克SLP-7a，控制温度不大于5℃；加入完全后，逐渐升至25℃反应24小时至反应结束。
缓慢滴加入0.5升无水乙醇淬灭反应，加入4升乙酸乙酯和3升水，搅拌、静置分相；有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到252克黄色固体SLP-8。收率：81％。
实施例7、SLP-8的制备：
10升反应釜中，加入205克SLP-4和2升DMF，搅拌溶解完全后，降温至0℃；分批加入60克氢化钠，低温0℃下搅拌30分；加入分批加入340克SLP-7b，控制温度不大于5℃；加入完全后，逐渐升至25℃反应24小时至反应结束。
缓慢滴加入0.5升无水乙醇淬灭反应，加入4升乙酸乙酯和3升水，搅拌、静置分相；有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到265克黄色固体SLP-8。收率：85％。
实施例8、SLP-8的制备：
10升反应釜中，加入205克SLP-4和2升DMF，搅拌溶解完全后，降温至0℃；分批加入60克氢化钠，低温0℃下搅拌30分；加入分批加入275克SLP-7c，控制温度不大于5℃；加入完全后，逐渐升至25℃反应24小时至反应结束。
缓慢滴加入0.5升无水乙醇淬灭反应，加入4升乙酸乙酯和3升水，搅拌、静置分相；有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到274克黄色固体SLP-8。收率：88％。
实施例9、SLP-9的制备：
10升反应釜中，加入252克SLP-8、50克对甲基苯磺酸和5升乙酸乙酯，室温搅拌反应12小时至反应结束。
加入2升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到192克淡黄色固体SLP-9。收率：95％。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.42-7.20(m，10H)，4.72(m，1H)，3.72(t，2H)，3.42(t，2H)，1.73-1.50(m，4H)，1.26(d，6H)
ESI/MS+(m/z):361
实施例10、SLP-10a的制备：
2升反应瓶中，加入1升乙酸乙酯和66克甲基磺酰胺，慢慢加入140克溴乙酰溴；逐渐升至65℃反应12小时至反应结束。
反应液逐渐降温至0度，大量白色固体析出；过滤烘干，得到138白克固体SLP-10a(X＝Br)。收率：92％。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.04(s，2H)，3.26(s，3H)
ESI/MS+(m/z):214
实施例11、SLP-10b的制备：
2升反应瓶中，加入1升乙酸乙酯和66克甲基磺酰胺，慢慢加入109克氯乙酰氯；逐渐升至65℃反应12小时至反应结束。
反应液逐渐降温至0度，大量白色固体析出；过滤烘干，得到112白克固体SLP-10b(X＝Cl)。收率：94％。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.02(s，2H)，3.28s，3H)
ESI/MS+(m/z):171
实施例12、SLP-11(西里帕格)的制备：
10升反应釜中，192克SLP-9溶解在2升N-甲基吡咯烷酮中；慢慢加入67克叔丁醇钾后，再分批加入138克SLP-10a(0.69mol)；室温搅拌12小时至反应结束。
缓慢降温至0℃，加入2公斤冰水和加入3升的乙酸乙酯洗涤，搅拌、静置分相；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚结晶，浓得到212克淡黄色固体SLP-11(西里帕格)。收率：81％，纯度99.5％。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.42-7.20(m，10H)，4.73(m，1H)，3.62(t，2H)，3.47(t，2H)，3.29(s，3H)，1.73-1.50(m，4H)，1.24(d，6H)
ESI/MS+(m/z):496
实施例13、SLP-11(西里帕格)的制备：
10升反应釜中，192克SLP-9溶解在2升N-甲基吡咯烷酮中；慢慢加入67克叔丁醇钾后，再分批加入112克SLP-10b(0.7mol)；室温搅拌12小时至反应结束。
缓慢降温至0℃，加入2公斤冰水和加入3升的乙酸乙酯洗涤，搅拌、静置分相；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚结晶，浓得到219克淡黄色固体SLP-11(西里帕格)。收率：83％，纯度99.2％。
综上所述，本发明设计了一条新的合成路线来制备西里帕格(Selexipag，CAS：475086-01-2)，并得以实现；这条合成路线具有反应选择性好收率高、反应温和操作难 度低、原料易得等优点，非常有利于工业化生产的实现；同时这条合成路线使用的原料价格低廉、总成本低的特点，将有利于推动西里帕格产品的大规模商业化应用。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种西里帕格中间体A，其特征在于，结构式如下式所示：
2.一种如权利要求1所述的西里帕格中间体A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
具有式SLP-3所示结构的化合物与异丙胺反应，得到具有式SLP-4所示结构的西里帕格中间体A；
3.一种西里帕格中间体B，其特征在于，结构式如下式所示：
其中，X为氯、溴或者碘。
4.一种如权利要求3所述的西里帕格中间体B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，具有式SLP-5所示结构的化合物与3，4-二氢吡喃反应，得到具有式SLP-6所示结构的化合物；
步骤2，具有式SLP-6所示结构的化合物与卤素及三苯基膦反应，得到具有式SLP-7所示结构的西里帕格中间体B；所述卤素为氯、溴或者碘；
其中，X为氯、溴或者碘。
5.一种西里帕格中间体AB，其特征在于，结构式如下式所示：
6.一种如权利要求5所述的西里帕格中间体AB的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
西里帕格中间体A与西里帕格中间体B反应，得到具有式SLP-8所示结构的西里帕格中间体AB；
其中，X为氯、溴或者碘。
7.一种西里帕格中间体C，其特征在于，结构式如下式所示：
其中，X为氯或者溴。
8.一种如权利要求7所述的西里帕格中间体C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
卤代酰卤在有机溶剂中，和甲基磺酰胺反应得到具有式SLP-10所示结构的西里帕格中间体C；所述卤代酰卤中，卤素为氯或者溴；
其中，X为氯或者溴。
9.一种西里帕格的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，西里帕格中间体AB与酸反应得到具有式SLP-9所示结构的化合物；
步骤2，具有式SLP-9所示结构的化合物，在强碱存在下，在有机溶剂中和西里帕格中间体C反应，得到具有式SLP-11所示结构的西里帕格；
其中，X为氯或者溴。
10.如权利要求9所述的西里帕格的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述酸为为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸中的一种或几种的混合。
CN201610697954.1A 2016-08-19 2016-08-19 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法 Active CN106316967B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610697954.1A CN106316967B (zh) 2016-08-19 2016-08-19 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610697954.1A CN106316967B (zh) 2016-08-19 2016-08-19 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106316967A true CN106316967A (zh) 2017-01-11
CN106316967B CN106316967B (zh) 2019-02-05

Family

ID=57741615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610697954.1A Active CN106316967B (zh) 2016-08-19 2016-08-19 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106316967B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108675964A (zh) * 2018-05-10 2018-10-19 湖南华腾制药有限公司 一种赛乐西帕的制备方法
WO2019034094A1 (zh) * 2017-08-17 2019-02-21 东莞东阳光药物研发有限公司 一种醇化合物的制备方法
CN109422698A (zh) * 2017-08-30 2019-03-05 东莞东阳光药物研发有限公司 一种胺化合物的制备方法
CN110128358A (zh) * 2019-04-08 2019-08-16 河北科技大学 4[(5,6二苯基吡嗪2基)(异丙基)氨基]丁基2(甲基磺酰氨基)乙酸酯制备方法
CN110437077A (zh) * 2019-07-31 2019-11-12 湖南华腾医药有限公司 赛乐西帕中间体的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1474797A (zh) * 2000-11-22 2004-02-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Retiferol衍生物及其治疗皮肤疾病或与光损伤有关的疾病的用途
CN1516690A (zh) * 2001-04-26 2004-07-28 �ձ���ҩ��ʽ���� 杂环衍生物及医药品
WO2011024874A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 日本新薬株式会社 塩基付加塩
CN106008364A (zh) * 2016-05-26 2016-10-12 河北科技大学 一种selexipag的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1474797A (zh) * 2000-11-22 2004-02-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Retiferol衍生物及其治疗皮肤疾病或与光损伤有关的疾病的用途
CN1516690A (zh) * 2001-04-26 2004-07-28 �ձ���ҩ��ʽ���� 杂环衍生物及医药品
WO2011024874A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 日本新薬株式会社 塩基付加塩
CN106008364A (zh) * 2016-05-26 2016-10-12 河北科技大学 一种selexipag的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JULIAN VASTL 等: "Peptidines: glycine-amidine-based oligomers for solution- and solid-phase synthesis", 《CHEM. SCI.》 *
LAURENT GOMEZ 等: "(Chloro-phenylthio-methylene) dimethylammonium chloride (CPMA) an efficient reagent for selective chlorination and bromination of primary alcohols", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
SILVIO AIME 等: "Gadolinium(III) Complexes of dota-Derived N-Sulfonylacetamides (H4(dota-NHSO2R)=10-{2-[(R)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic Acid): A New Class of Relaxation Agents for Magnetic Resonance Imaging Applications", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019034094A1 (zh) * 2017-08-17 2019-02-21 东莞东阳光药物研发有限公司 一种醇化合物的制备方法
CN111065627A (zh) * 2017-08-17 2020-04-24 东莞东阳光药物研发有限公司 一种醇化合物的制备方法
CN111065627B (zh) * 2017-08-17 2023-03-28 广东东阳光药业有限公司 一种醇化合物的制备方法
CN109422698A (zh) * 2017-08-30 2019-03-05 东莞东阳光药物研发有限公司 一种胺化合物的制备方法
CN109422698B (zh) * 2017-08-30 2023-06-23 广东东阳光药业有限公司 一种胺化合物的制备方法
CN108675964A (zh) * 2018-05-10 2018-10-19 湖南华腾制药有限公司 一种赛乐西帕的制备方法
CN110128358A (zh) * 2019-04-08 2019-08-16 河北科技大学 4[(5,6二苯基吡嗪2基)(异丙基)氨基]丁基2(甲基磺酰氨基)乙酸酯制备方法
CN110437077A (zh) * 2019-07-31 2019-11-12 湖南华腾医药有限公司 赛乐西帕中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106316967B (zh) 2019-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106316967B (zh) 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法
CN107936029B (zh) 一种合成瑞博西尼的方法
CN103980336B (zh) 一种新的氟维司群的合成方法
CN106748921B (zh) 一种芳砜基二氟乙酸盐类化合物、制备方法及其应用
CN105732444B (zh) 一种贝利司他的合成方法
CN104447620B (zh) 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法
CN113651866A (zh) 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法
CN112694434B (zh) 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法
CN111018678B (zh) 一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法
CN102850377B (zh) 一种盐酸左氧氟沙星的制备方法
CN115108963A (zh) 一种化合物及其制备方法和用途
CN104447509B (zh) 一种盐酸替罗非班的制备工艺
WO2018210354A1 (zh) 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体
CN111018928B (zh) 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用
CN115286491B (zh) 一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法
CN102690211B (zh) 托伐普坦中间体的制备方法
CN109134576A (zh) 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN111100042A (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN115448849B (zh) 一种2-苄氧基-3-二苄基氨基-5-氟-6-甲基苯甲酸苯酯的制备方法
WO2021248764A1 (zh) 一种一锅法制备辛酸拉尼米韦中间体的方法
CN112209841B (zh) 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用
CN107382903B (zh) 一种抗癌药物中间体的制备方法
CN107011338A (zh) 一种索菲那新杂质的制备方法
CN111039838B (zh) 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法
CN113461615B (zh) 一种4-氟-1h-吡唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant