CN109896934A - 一种高纯度2-苄氧基溴乙烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芜地溴铵(umeclidinium bromide)重要中间体式(1)2‑苄氧基溴乙烷的制备方法，该方法条件温和可控，后处理简单，收率高，制得的2‑苄氧基溴乙烷纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种芜地溴铵中间体2-苄氧基溴乙烷的制备方法。
背景技术
芜地溴铵(umeclidinium bromide，UMEC)是葛兰素史克(GSK)开发并推出的一种长效胆碱能药物，能够与M1-M5受体有较高亲和力，在气道中通过抑制平滑肌上的M3受体而表现出气管扩张作用。2013 年12月，FDA批准Anoro Ellipta(芜地溴铵和维兰特罗的混合吸入粉剂)用于COPD(包括患有慢性支气管炎和/或肺气肿)的维持治疗。2014年5月，获欧盟批准上市，2014年7月，获日本批准上市。据汤姆森路透分析师估计，2019年，Anoro Ellipta销售额有望突破20亿美元。此外，芜地溴铵还作为一个单独的药物获美国、欧盟、日本。加拿大等国家的批准，市场前景广阔。
目前，WO2005104745，WO2011029896，CN201510862213.X披露了芜地溴铵的合成路线，均通过1- 氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇(4)与2-苄氧基溴乙烷(1)反应制得目标产物，如下所示，区别在于化合物(4)的制备方法不同，不管采用哪种路线，都会采用2-苄氧基溴乙烷为关键中间体，所以，对式(1)化合物合成的研究是必要的。
现阶段，制备2-苄氧基溴乙烷的方法主要采用APPEL-LEE反应，以2-苄氧基乙醇为起始物料，在三苯基膦的作用下，与四溴化碳或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应制得(Synlett2001,No9.1428-1430； J.Org.Chem.1991,56,2364-2370；)
该方法反应条件需要无水，所得产品的副产物较多，产品纯化困难，且收率较低，从工艺角度和经济效益角度来看，都不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的2-苄氧基溴乙烷制备过程中，反应条件苛刻，产品纯度低，纯化困难，收率低，不适合工业化生产的缺点。
本发明提供了一种制备高纯度2-苄氧基溴乙烷的方法，其优势在于，该方法采用的原料及试剂均廉价易得，而且，步骤简短，操作简便，产品气相色谱纯度达到99.5％以上，液相色谱纯度达到99.5％以上，适于规模化生产。
本发明提供了一种制备高纯度高纯度2-苄氧基溴乙烷的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
a：依次加入2-苄氧基乙醇，缚酸剂，N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)，羟基活化剂和有机溶剂，0-80℃反应1-5h，反应结束后，将反应液用酸的水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏水洗涤，将反应液蒸干，得中间体(3)；
b：将步骤a所得中间体(3)采用减压蒸馏方式或采用饱和烃类溶剂与酯类溶剂或醇类溶剂的混合溶剂重结晶的方式，得中间体(3)纯品；
c：将步骤b所得中间体(3)纯品加入碱金属溴化物的极性非质子性溶剂的溶液中，20-100℃反应1-5h，反应结束后，加入水，有机萃取溶剂，萃取数次，合并有机相，有机相用水洗涤，蒸干即得高纯度式(1)。
本发明的技术方案，一种高纯度2-苄氧基溴乙烷的制备方法，其特征在于：
所述的羟基活化剂包括，甲基磺酸酐，甲基磺酰氯，对甲苯磺酰氯，其中，优选甲基磺酰氯和对甲苯磺酰氯，最优选对甲苯磺酰氯。
步骤a所述的有机溶剂包括三氯甲烷，二氯甲烷，1,1,-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，其中，优选三氯甲烷， 1,2-二氯乙烷，最优选三氯甲烷。
所述的碱金属溴化物包括溴化钠，溴化钾，溴化锂，其中，优选溴化钠和溴化锂，最优选溴化锂。
所述的缚酸剂包括碳酸钾，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，其中，优选N,N-二异丙基乙胺；所述的酸包括有机酸和无机酸，有机酸包括甲酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，其中优选苹果酸；无机酸包括磷酸，盐酸。
所述的饱和烃类溶剂包括石油醚，环己烷，正己烷，正庚烷；酯类溶剂包括乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯；醇类溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇。
所述的饱和烃类溶剂与酯类溶剂或醇类溶剂的体积比为1：(0.1-3)，其中优选1：(0.5-2)。
所述的极性非质子性溶剂包括丙酮，丁酮，乙腈，二甲基亚砜(DMSO),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，有机萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，甲基叔丁基醚，异丙醚。
附图说明
图1是2-苄氧基溴乙烷的GC图谱。
图2是2-苄氧基溴乙烷的HPLC图谱。
图3是2-苄氧基溴乙烷的质谱图。
图4是2-苄氧基溴乙烷的核磁共振氢谱。
图5是2-苄氧基溴乙烷的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。
如无特殊说明，下述所用各成分含量为重量百分比含量。
2-苄氧基溴乙烷的HPLC纯度检测方法：
仪器：高效液相色谱仪(岛津LC-20AT)，流动相：V甲醇：V乙腈：V水＝10:60:30，色谱柱：Intersil ODS-3，流速：1ml/min，柱温：30℃，进样体积：20μl，运行时间：35min，检测波长：238nm。
样品配制：精密量取样品适量，加流动相溶解制成每1ml含0.10mg的溶液。
2-苄氧基溴乙烷的GC纯度检测方法：
仪器：气相色谱仪(Agilent 6890N)，载气流量：1.5mL/min，色谱柱：HP-5(30m*0.32mm*0.25um)，分流比：50:1，进样量：0.2uL，进样口温度：300℃，柱温设定：100℃保持2min，15℃/min升到300℃，保持5min，检测器：氢焰离子化检测器(FID)，检测器温度：300℃，进样方式：直接进样。
样品配置：精密量取样品适量，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解制成每1mL含0.05mg的溶液。
实施例1
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的制备
将30.44g2-苄氧基乙醇(0.2mol)，26.37gN,N-二异丙基乙胺(0.204mol)，1.22gN,N-二甲氨基吡啶 (0.01mol)，38.89g对甲苯磺酰氯(0.204mol)和152mL三氯甲烷依次加入500mL的四口瓶中，保温20℃ -30℃反应5h，TLC监控反应完成，反应液用0.1％苹果酸水溶液洗涤，0.1％碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏水洗涤，将反应液蒸干，得60.0g黄色半固体油状物(0.196mol)，收率98.0％；HPLC纯度85.2％。
实施例2
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的精制
向60.0g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯加入30mL的无水乙醇，加热至溶解，滴加60mL石油醚，保持30-50℃搅拌0.5-1h，降温至10℃，抽滤，滤饼用10mL石油醚洗涤，得54.2g白色结晶性粉末，收率90.3％；HPLC 纯度为98.6％。
实施例3
2-苄氧基溴乙烷的制备
将精制后的54.2g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯(0.1769mol)，23.05g溴化锂(0.2654mol)，271mL丙酮加入至1000mL的四口瓶中，保温20℃-30℃反应5h，TLC监控反应完成，加入300mL水，反应液用200mL 乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用200mL水洗涤一次，蒸干有机相得35.6g无色透明油状物，收率93.5％； HPLC纯度98.5％，GC纯度99.1％。
实施例4
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的制备
将30.44g2-苄氧基乙醇(0.2mol)，20.64g三乙胺(0.204mol)，1.22gN,N-二甲氨基吡啶(0.01mol)，38.89g对甲苯磺酰氯(0.204mol)和152mL1,2-二氯乙烷依次加入500mL的四口瓶中，保温50℃-60℃反应5h，关闭加热，TLC监控反应完成，反应液用0.1％柠檬酸水溶液洗涤，0.1％碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏水洗涤，将反应液蒸干，得60.4g黄色半固体油状物(0.197mol)，收率98.6％；HPLC纯度86.3％。
实施例5
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的精制
向60.4g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯加入60mL的无水乙醇，加热至溶解，滴加60mL石油醚，保持30-50℃搅拌0.5-1h，降温至10℃，抽滤，滤饼用10mL石油醚洗涤，得51.5g白色结晶性粉末，收率85.2％；HPLC 纯度为99.2％。
实施例6
2-苄氧基溴乙烷的制备
将精制后的51.5g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯(0.1681mol)，34.60g溴化钠(0.3362mol)，257.5mLDMF 加入至1000mL的四口瓶中，保温50℃-60℃反应3h，TLC监控反应完成，关闭加热，加入300mL水，反应液用200mL异丙醚萃取3次，有机相合并，用200mL水洗涤一次，蒸干有机相得33.4g无色透明油状物，收率92.3％；HPLC纯度99.3％，GC纯度99.9％。
实施例7
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的制备
将30.44g2-苄氧基乙醇(0.2mol)，26.37gN,N-二异丙基乙胺(0.204mol)，12.2gN,N-二甲氨基吡啶 (0.1mol)，38.89g对甲苯磺酰氯(0.204mol)和152mL1,1-二氯乙烷依次加入500mL的四口瓶中，保温 40℃-50℃反应4h，TLC监控反应完成，反应液用0.1％磷酸水溶液洗涤，0.1％碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏水洗涤，将反应液蒸干，得60.8g黄色半固体油状物(0.198mol)，收率99.2％；HPLC纯度83.8％。
实施例8
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的精制
向60.4g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯加入60mL的乙酸乙酯，加热至溶解，滴加12mL石油醚，保持30-50℃搅拌0.5-1h，降温至10℃，抽滤，滤饼用10mL石油醚洗涤，得38.6g白色结晶性粉末，收率63.9％；HPLC 纯度为99.4％。
实施例9
2-苄氧基溴乙烷的制备
将精制后的38.6g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯(0.126mol)，32.83g溴化锂(0.378mol)，386mL乙腈加入至1000mL的四口瓶中，保温70℃-80℃反应2.5h，TLC监控反应完成，加入300mL水，反应液用200mL 氯仿萃取3次，有机相合并，用200mL水洗涤一次，蒸干有机相得25.6g无色透明油状物，收率94.3％； HPLC纯度99.9％，GC纯度99.9％。
实施例10
2-苄氧基甲磺酸乙酯粗品的制备
将30.44g2-苄氧基乙醇(0.2mol)，28.2g碳酸钾(0.204mol)，12.2gN,N-二甲氨基吡啶(0.1mol)，23.37g 甲基磺酰氯(0.204mol)和152mL1,2-二氯乙烷依次加入500mL的四口瓶中，保温0℃-10℃反应5h，TLC 监控反应完成，反应液用0.1％苹果酸水溶液洗涤，0.1％碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏水洗涤，将反应液蒸干，得45.2g黄色油状物(0.196mol)，收率98.1％；HPLC纯度80.3％。
实施例11
2-苄氧基甲磺酸乙酯粗品的精制
将45.2g2-苄氧基甲磺酸乙酯粗品加入至100mL的连有减压蒸馏装置的单口瓶，收集0.1Torr140℃ -150℃的馏分，即得37.5g无色透明的油状物，收率83.1％，HPLC纯度99.3％，GC纯度99.9％。
实施例12
将精制后的37.5g2-苄氧基甲磺酸乙酯(0.1628mol)，34.60g溴化钠(0.3362mol)，257.5mLDMSO加入至1000mL的四口瓶中，保温80℃-100℃反应1h，TLC监控反应完成，关闭加热，加入300mL水，反应液用200mL异丙醚萃取3次，有机相合并，用200mL水洗涤一次，蒸干有机相得32.7g无色透明油状物，收率93.5％；HPLC纯度99.7％，GC纯度99.9％。
对比例1
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的精制
向60.0g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品(HPLC纯度83.8％)加入60mL的乙酸乙酯，加热至溶解，保持30-50℃搅拌0.5-1h，降温至10℃，抽滤，滤饼用10mL石油醚洗涤，得18.5g白色结晶性粉末，收率 30.8％；HPLC纯度为99.4％。
对比例2
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的精制
向60.0g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品(HPLC纯度83.8％)加入60mL的石油醚，加热至溶解，保持 30-50℃搅拌0.5-1h，降温至10℃，抽滤，滤饼用10mL石油醚洗涤，得55.3g白色颗粒状固体，收率92.2％； HPLC纯度为85.6％。
对比例3
2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品的精制
向60.0g2-苄氧基对甲苯磺酸乙酯粗品(HPLC纯度83.8％)加入60mL的无水乙醇，加热至溶解，保持30-50℃搅拌0.5-1h，降温至10℃，抽滤，滤饼用10mL石油醚洗涤，得45.9g白色颗粒状固体，收率 76.5％；HPLC纯度为89.6％。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种式(1)所示化合物的制备方法，其特征在于，以2-苄氧基乙醇(2)为起始原料，与羟基活化剂于有机溶剂中反应生成中间体(3)；磺酸酯中间体与碱金属溴化物反应生成中间体(1)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a：依次加入2-苄氧基乙醇，缚酸剂，N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)，羟基活化剂和有机溶剂，0-80℃反应1-5h，反应结束后，将反应液用酸的水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏水洗涤，将反应液蒸干，得中间体(3)；
b：将步骤a所得中间体(3)采用减压蒸馏的方式或采用饱和烃类溶剂与酯类溶剂或醇类溶剂的混合溶剂重结晶，得中间体(3)纯品；
c：将步骤b所得中间体(3)纯品加入碱金属溴化物的极性非质子性溶剂的溶液中，20-100℃反应1-5h，反应结束后，加入水，有机萃取溶剂，萃取数次，合并有机相，有机相用水洗涤，蒸干即得高纯度式(1)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的羟基活化剂包括，甲基磺酸酐，甲基磺酰氯，对甲苯磺酰氯，其中，优选甲基磺酰氯和对甲苯磺酰氯，最优选对甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1或权利要求2(a)所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括三氯甲烷，二氯甲烷，1,1,-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，其中，优选三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，最优选三氯甲烷。
5.根据权利要求1或权利要求2(c)所述的制备方法，其特征在于，所述的碱金属溴化物包括溴化钠，溴化钾，溴化锂，其中，优选溴化钠和溴化锂，最优选溴化锂。
6.根据权利要求2(a)所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂包括碳酸钾，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，其中，优选N,N-二异丙基乙胺；所述的酸包括有机酸和无机酸，有机酸包括甲酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，其中优选苹果酸；无机酸包括磷酸，盐酸。
7.根据权利要求2(b)所述的制备方法，其特征在于，所述的饱和烃类溶剂包括石油醚，环己烷，正己烷，正庚烷；酯类溶剂包括乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯；醇类溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇。
8.根据权利要求2(b)所述的制备方法，其特征在于，所述的饱和烃类溶剂与酯类溶剂或醇类溶剂的体积比为1：(0.1-3)，其中优选1：(0.5-2)。
9.根据权利要求2(c)所述的制备方法，其特征在于，所述的极性非质子性溶剂包括丙酮，丁酮，乙腈，二甲基亚砜(DMSO),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，有机萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，甲基叔丁基醚，异丙醚。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190618 |