CN115010754A - (1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法 - Google Patents
(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115010754A CN115010754A CN202210880514.5A CN202210880514A CN115010754A CN 115010754 A CN115010754 A CN 115010754A CN 202210880514 A CN202210880514 A CN 202210880514A CN 115010754 A CN115010754 A CN 115010754A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diethyl
- reaction
- diethyl phosphate
- cyanoethyl
- strong base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BKZAGOCAPNLJCU-UHFFFAOYSA-N 1-cyanoethyl diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC(C)C#N BKZAGOCAPNLJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC#N IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical group [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 9
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 9
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 6
- PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanenitrile Chemical compound CC(Br)C#N PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- PYRNHKLYVVIIJV-UHFFFAOYSA-N 1-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N#CC(C)OP(O)(O)=O PYRNHKLYVVIIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000045959 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 230000009504 deubiquitination Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000028981 regulation of cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
- Y02E60/10—Energy storage using batteries
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种(1‑氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法,包括如下步骤:步骤S1,在第一强碱存在下,使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应,生成氰甲基磷酸二乙酯;步骤S2,在第二强碱存在下,使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应,生成(1‑氰基乙基)磷酸二乙酯。根据本发明实施例的制备方法,原料便宜易得,实验安全性提高;且步骤少、反应温度适宜;三废少、减轻环保压力。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域,具体涉及一种(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法。
背景技术
(1-氰基乙基)磷酸二乙酯是一种泛素-蛋白酶途径(UPP)激酶调节的药物中间体。UPP由泛素以及一系列相关的酶组成,蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导,UPP具有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。UPP的生化功能比如调控细胞代谢降解异常蛋白、参与部分重要蛋白质翻译后的修饰并调节其功能、参与离子通道和分泌调控及神经网络和细胞器的形成,其生理学功能有抗原提呈和调节细胞周期,更为重要的是UPP与人类的许多疾病有关,一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失,另一种是目标蛋白功能不能正常或加速降解。因此UPP对细胞内信号转导及细胞生长调控是一个很重要的调节因素,并与许多生理及病理过程密切相关。而(1-氰基乙基)磷酸二乙酯则用于UPP中白介素-1受体相关激酶的调节药物的合成,对多种形式的恶性肿瘤、遗传疾病的发病机制和病理学的研究有重要意义。
目前,(1-氰基乙基)磷酸二乙酯制备方法包括:
1)亚磷酸三乙酯与2-溴丙腈反应。然而,该方法中2-溴丙腈价格昂贵,实验室制备步骤繁多且需要高温无溶剂制备,因此该方法难以实现产量化。
2)另一种合成方法为亚磷酸二乙酯先与NCS合成磷酰氯,再与乙腈在-78℃反应,拿到中间体与碘甲烷反应。然而,该方法为三步法,且有超低温反应,操作不便也不利于放大生产。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种步骤少、原料便宜易得、反应温度适宜的(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:
根据本发明实施例的(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法,包括如下步骤:
步骤S1,在第一强碱存在下,使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应,生成氰甲基磷酸二乙酯;
步骤S2,在第二强碱存在下,使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应,生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
进一步地,所述步骤S1中,所述第一强碱为选自醇钠、烃基钠、烃基锂、氨基锂、季铵碱及其衍生物中的一种或多种。
进一步地,所述第一强碱为乙醇钠,所述亚磷酸二乙酯与乙醇钠、溴乙腈的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2)。
进一步地,所述步骤S1包括:
将乙醇钠分批滴加到亚磷酸二乙酯的DMF溶液中,再滴加溴乙腈,生成氰甲基磷酸二乙酯。
进一步地,分批加入乙醇钠的温度在20-25℃,反应时间为0.5-2小时;滴加溴乙腈的温度在60-70℃,反应时间为3-4小时。
更进一步地,所述步骤S1还包括:
在反应结束后,将反应液加到水中,用乙酸乙酯萃取,有机相水洗、干燥、过滤、浓缩,得到所述氰甲基磷酸二乙酯。
进一步地,所述步骤S2中,所述第二强碱为钠氢,所述甲基化试剂为碘甲烷,所述氰甲基磷酸二乙酯与钠氢、碘甲烷的摩尔比为1:(1.5-3):(1-2)。
进一步地,所述步骤S2包括:
将钠氢分批滴加到氰甲基磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中,再滴加碘甲烷,生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
进一步地,分批加入钠氢的温度在5-10℃,反应时间为0.5-2小时;滴加碘甲烷的温度在50℃,反应时间为5-6小时。
更进一步地,所述步骤S2中还包括:
反应结束后,反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取分液,有机相水洗、干燥、过滤、浓缩后蒸馏,得到纯品(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一:
根据本发明实施例的制备方法,原料便宜易得,实验安全性提高;且步骤少、反应温度适宜;三废少、减轻环保压力。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例的对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明实施例的制备方法。
根据本发明实施例的(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法,包括:
步骤S1,在第一强碱存在下,使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应,生成氰甲基磷酸二乙酯。
也就是说,考虑到现有技术中所使用的2-溴丙腈存在价格昂贵且反应温度高等问题,本申请发明人在反复研究后,提出使用溴乙腈代替2-溴丙腈发生亲核取代反应;同时,引入第一强碱首先使得亚磷酸二乙酯发生脱质子反应,然后再发生亲核取代反应则可以有效促进反应进行,且无需高温。
其中,所述第一强碱例如可以为选自醇钠、烃基钠、烃基锂、氨基锂、季铵碱及其衍生物中的一种或多种。这些第一强碱的存在,都有利于促进亚磷酸二乙酯发生脱质子反应。
进一步地,所述第一强碱为乙醇钠,所述亚磷酸二乙酯与乙醇钠、溴乙腈的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2)。优选地,摩尔比为1.0:1.1:1.1。相比于化学当量数,适当提高乙醇钠、溴乙腈的量可以有效促进反应进行,提高收率。一方面这些原料价格低,另一方面这些原料易于去除,不会对环境造成影响。
进一步地,所述步骤S1包括:将乙醇钠分批滴加到亚磷酸二乙酯的DMF溶液中,再滴加溴乙腈,生成氰甲基磷酸二乙酯。通过分批加入,使得反应可控,反应更加充分。
具体而言,反应式如下述式(1)所示:
进一步地,分批加入乙醇钠的温度在20-25℃,反应时间为0.5-2小时;滴加溴乙腈的温度在60-70℃,反应时间为3-4小时。由此可知,相比于现有技术,本申请的制备方法,反应温度较低且对于设备要求更低,因此有利于降低能耗、生产成本,且易于控制。
进一步地,所述步骤S1还包括:在反应结束后,将反应液加到水中,用乙酸乙酯萃取,有机相水洗、干燥、过滤、浓缩,得到所述氰甲基磷酸二乙酯。在第一步反应结束后,对中间体进行提纯处理,可以避免不必要的副产物,且有利于最终产物的提纯,提高收率。
步骤S2,在第二强碱存在下,使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应,生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
也就是说,在得到中间体氰甲基磷酸二乙酯之后,使其在第二强碱作用下进一步甲基化,生成最终产物(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
进一步地,所述第二强碱为钠氢,所述甲基化试剂为碘甲烷。需要说明的是,第二强碱也可以使用上述第一强碱中的例如乙醇钠、烃基锂等,本申请优选使用钠氢。
具体而言,反应式如下述式(2)所示:
进一步地,所述氰甲基磷酸二乙酯与钠氢、碘甲烷的摩尔比为1:(1.5-3):(1-2)。优选地,摩尔比为1:2.0:1.5。
进一步地,所述步骤S2包括:将钠氢分批滴加到氰甲基磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中,再滴加碘甲烷,生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
其中,分批加入钠氢的温度在5-10℃,反应时间为0.5-2小时;滴加碘甲烷的温度在50℃,反应时间为5-6小时。由此可知,相比于现有技术,本申请的制备方法,反应温度较低且对于设备要求更低,因此有利于降低能耗、生产成本,且易于控制。
更进一步地,所述步骤S2中还包括:反应结束后,反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取分液,有机相水洗、干燥、过滤、浓缩拿到粗品,并蒸馏,得到纯品(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
由此可知,本申请的制备方法,最终产品的提纯简单,三废少,有利于减轻环保压力。
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案,下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1:
(1)化合物氰甲基磷酸二乙酯的制备
取250mL反应瓶加入亚磷酸二乙酯(25g,0.181mol,1.0eq)和DMF(100mL,4P),分批加入乙醇钠(13.54g,0.199mol,1.1eq),冰水控温20-25℃。加完保温反应1小时后升高温度至60℃,滴加溴乙腈(23.89g,0.199mol,1.1eq),控制温度在60-70℃。滴完保温反应3小时,将反应液加到300mL水中,用300mL*2乙酸乙酯萃取,有机相合并用200mL水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到氰甲基磷酸二乙酯26.46g,收率83%。
(2)化合物(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备
取250mL反应瓶加入氰甲基磷酸二乙酯(26.46g,0.149mol,1.0eq)和四氢呋喃(130mL,5P),分批加入钠氢(11.92g,0.298mol,2.0eq),冰水浴控温5-10℃,加完保温反应1h后升温至50℃,滴加碘甲烷(31.72g,0.224mol,1.5eq),控制温度在50℃左右。滴加完毕保温反应5小时,反应液用130mL饱和氯化铵水溶液淬灭,并用200mL*2乙酸乙酯萃取,有机相合并用100mL饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到26.5g粗品,油泵蒸馏得到纯品20.79g,气相纯度98.8%,收率68%。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:
1H NMR(型号:AVANCE III HD 400M,CDCl3,400MHz):δ=4.16-4.18(m,4H),2.90-2.93(m,1H),1.51-1.53(d,3H),1.29-1.33(t,6H),检测结果与结构吻合。
实施例2:
(1)化合物氰甲基磷酸二乙酯的制备
取2L反应瓶加入亚磷酸二乙酯(175g,1.27mol,1.0eq)和DMF(700mL,4P),分批加入乙醇钠(94.78g,1.39mol,1.1eq),冰水控温20-25℃。加完保温反应1小时后升高温度至60℃,滴加溴乙腈(167.23g,1.39mol,1.1eq),控制温度在60-70℃。滴完保温反应4小时,将反应液加到2.1L水中,用2.1L*2乙酸乙酯萃取,有机相合并用1.5L水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到氰甲基磷酸二乙酯195.5g,收率86.8%。
(2)化合物(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备
取2L反应瓶加入氰甲基磷酸二乙酯(195.5g,1.1mol,1.0eq)和四氢呋喃(970mL,5P),分批加入钠氢(88g,2.2mol,2.0eq),冰水浴控温5-10℃,加完保温反应1h后升温至50℃,滴加碘甲烷(234.2g,1.65mol,1.5eq),控制温度在50℃左右。滴加完毕保温反应5.5小时,反应液用900mL饱和氯化铵水溶液淬灭,并用1.5L*2乙酸乙酯萃取,有机相合并用500mL饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到207g粗品,油泵蒸馏得到纯品169.3g,气相纯度99.1%,收率75%。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:
1H NMR(型号:AVANCE III HD 400M,CDCl3,400MHz):δ=4.15-4.19(m,4H),2.91-2.93(m,1H),1.50-1.53(d,3H),1.30-1.33(t,6H),检测结果与结构吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明所述原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤S1,在第一强碱存在下,使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应,生成氰甲基磷酸二乙酯;
步骤S2,在第二强碱存在下,使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应,生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中,所述第一强碱为选自醇钠、烃基钠、烃基锂、氨基锂、季铵碱及其衍生物中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第一强碱为乙醇钠,所述亚磷酸二乙酯与乙醇钠、溴乙腈的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2)。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S1包括:
将乙醇钠分批滴加到亚磷酸二乙酯的DMF溶液中,再滴加溴乙腈,生成氰甲基磷酸二乙酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,分批加入乙醇钠的温度在20-25℃,反应时间为0.5-2小时;滴加溴乙腈的温度在60-70℃,反应时间为3-4小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S1还包括:
在反应结束后,将反应液加到水中,用乙酸乙酯萃取,有机相水洗、干燥、过滤、浓缩,得到所述氰甲基磷酸二乙酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中,所述第二强碱为钠氢,所述甲基化试剂为碘甲烷,所述氰甲基磷酸二乙酯与钠氢、碘甲烷的摩尔比为1:(1.5-3):(1-2)。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S2包括:
将钠氢分批滴加到氰甲基磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中,再滴加碘甲烷,生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,分批加入钠氢的温度在5-10℃,反应时间为0.5-2小时;滴加碘甲烷的温度在50℃,反应时间为5-6小时。
10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中还包括:
反应结束后,反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取分液,有机相水洗、干燥、过滤、浓缩拿到粗品,并蒸馏,得到纯品(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210880514.5A CN115010754B (zh) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | (1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210880514.5A CN115010754B (zh) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | (1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115010754A true CN115010754A (zh) | 2022-09-06 |
CN115010754B CN115010754B (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=83082247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210880514.5A Active CN115010754B (zh) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | (1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115010754B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB884548A (en) * | 1959-03-04 | 1961-12-13 | Basf Ag | Improvements in the production of alpha, beta-unsaturated nitriles |
JPH08183787A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-07-16 | Eisai Co Ltd | 新規ピラゾール誘導体 |
WO2004007489A2 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Wockhardt Limited | Antibacterial substituted cyanomethyl (ene) piperidinophenyl oxazolidinones, process or their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
-
2022
- 2022-07-25 CN CN202210880514.5A patent/CN115010754B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB884548A (en) * | 1959-03-04 | 1961-12-13 | Basf Ag | Improvements in the production of alpha, beta-unsaturated nitriles |
JPH08183787A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-07-16 | Eisai Co Ltd | 新規ピラゾール誘導体 |
WO2004007489A2 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Wockhardt Limited | Antibacterial substituted cyanomethyl (ene) piperidinophenyl oxazolidinones, process or their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115010754B (zh) | 2024-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108727427A (zh) | 一种简洁的草铵膦合成方法 | |
CN106928214A (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法 | |
CN108467360A (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法及其中间体 | |
CN104130258A (zh) | 一种二聚体的转化方法 | |
CN112062712A (zh) | 一种2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)乙酸盐酸盐的制备方法 | |
CN103044479A (zh) | 杀菌剂硅噻菌胺的合成方法 | |
CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
CN105524042B (zh) | 一种制备曲格列汀的方法 | |
CN102164897A (zh) | 制备孟鲁司特钠盐的方法 | |
CN115010754A (zh) | (1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法 | |
CN115974793A (zh) | 一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法 | |
CN105001117A (zh) | 一种含氯叠氮化合物的合成方法 | |
CN105001118A (zh) | 一种含碘叠氮化合物的制备方法 | |
CN110498744A (zh) | 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法 | |
CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
CN110862421B (zh) | 含氮杂环二茂铁衍生物的合成方法 | |
CN106636241A (zh) | 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法 | |
CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
CN108530361A (zh) | 一种5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1h-吡唑-3-胺的合成工艺 | |
CN115919817B (zh) | 偕二硒类化合物及其合成方法和应用 | |
CN103848756B (zh) | 特立氟胺及其中间体的制备方法 | |
CN111848419B (zh) | (e)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法 | |
CN114085209B (zh) | 一种氯雷他定关键中间体的纯化方法 | |
CN112225739B (zh) | 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法 | |
CN115838378B (zh) | 吡啶硼酸类化合物的连续流合成工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |