CN115010754A - （1-氰基乙基）磷酸二乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种(1‑氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，在第一强碱存在下，使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应，生成氰甲基磷酸二乙酯；步骤S2，在第二强碱存在下，使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应，生成(1‑氰基乙基)磷酸二乙酯。根据本发明实施例的制备方法，原料便宜易得，实验安全性提高；且步骤少、反应温度适宜；三废少、减轻环保压力。

Description

(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法。
背景技术
(1-氰基乙基)磷酸二乙酯是一种泛素-蛋白酶途径(UPP)激酶调节的药物中间体。UPP由泛素以及一系列相关的酶组成，蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导，UPP具有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。UPP的生化功能比如调控细胞代谢降解异常蛋白、参与部分重要蛋白质翻译后的修饰并调节其功能、参与离子通道和分泌调控及神经网络和细胞器的形成，其生理学功能有抗原提呈和调节细胞周期，更为重要的是UPP与人类的许多疾病有关，一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失，另一种是目标蛋白功能不能正常或加速降解。因此UPP对细胞内信号转导及细胞生长调控是一个很重要的调节因素，并与许多生理及病理过程密切相关。而(1-氰基乙基)磷酸二乙酯则用于UPP中白介素-1受体相关激酶的调节药物的合成，对多种形式的恶性肿瘤、遗传疾病的发病机制和病理学的研究有重要意义。
目前，(1-氰基乙基)磷酸二乙酯制备方法包括：
1)亚磷酸三乙酯与2-溴丙腈反应。然而，该方法中2-溴丙腈价格昂贵，实验室制备步骤繁多且需要高温无溶剂制备，因此该方法难以实现产量化。
2)另一种合成方法为亚磷酸二乙酯先与NCS合成磷酰氯，再与乙腈在-78℃反应，拿到中间体与碘甲烷反应。然而，该方法为三步法，且有超低温反应，操作不便也不利于放大生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种步骤少、原料便宜易得、反应温度适宜的(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，在第一强碱存在下，使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应，生成氰甲基磷酸二乙酯；
步骤S2，在第二强碱存在下，使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应，生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
进一步地，所述步骤S1中，所述第一强碱为选自醇钠、烃基钠、烃基锂、氨基锂、季铵碱及其衍生物中的一种或多种。
进一步地，所述第一强碱为乙醇钠，所述亚磷酸二乙酯与乙醇钠、溴乙腈的摩尔比为1:(1-1.2)：(1-1.2)。
进一步地，所述步骤S1包括：
将乙醇钠分批滴加到亚磷酸二乙酯的DMF溶液中，再滴加溴乙腈，生成氰甲基磷酸二乙酯。
进一步地，分批加入乙醇钠的温度在20-25℃，反应时间为0.5-2小时；滴加溴乙腈的温度在60-70℃，反应时间为3-4小时。
更进一步地，所述步骤S1还包括：
在反应结束后，将反应液加到水中，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩，得到所述氰甲基磷酸二乙酯。
进一步地，所述步骤S2中，所述第二强碱为钠氢，所述甲基化试剂为碘甲烷，所述氰甲基磷酸二乙酯与钠氢、碘甲烷的摩尔比为1:(1.5-3):(1-2)。
进一步地，所述步骤S2包括：
将钠氢分批滴加到氰甲基磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中，再滴加碘甲烷，生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
进一步地，分批加入钠氢的温度在5-10℃，反应时间为0.5-2小时；滴加碘甲烷的温度在50℃，反应时间为5-6小时。
更进一步地，所述步骤S2中还包括：
反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分液，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩后蒸馏，得到纯品(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的制备方法，原料便宜易得，实验安全性提高；且步骤少、反应温度适宜；三废少、减轻环保压力。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明实施例的制备方法。
根据本发明实施例的(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法，包括：
步骤S1，在第一强碱存在下，使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应，生成氰甲基磷酸二乙酯。
也就是说，考虑到现有技术中所使用的2-溴丙腈存在价格昂贵且反应温度高等问题，本申请发明人在反复研究后，提出使用溴乙腈代替2-溴丙腈发生亲核取代反应；同时，引入第一强碱首先使得亚磷酸二乙酯发生脱质子反应，然后再发生亲核取代反应则可以有效促进反应进行，且无需高温。
其中，所述第一强碱例如可以为选自醇钠、烃基钠、烃基锂、氨基锂、季铵碱及其衍生物中的一种或多种。这些第一强碱的存在，都有利于促进亚磷酸二乙酯发生脱质子反应。
进一步地，所述第一强碱为乙醇钠，所述亚磷酸二乙酯与乙醇钠、溴乙腈的摩尔比为1:(1-1.2)：(1-1.2)。优选地，摩尔比为1.0:1.1:1.1。相比于化学当量数，适当提高乙醇钠、溴乙腈的量可以有效促进反应进行，提高收率。一方面这些原料价格低，另一方面这些原料易于去除，不会对环境造成影响。
进一步地，所述步骤S1包括：将乙醇钠分批滴加到亚磷酸二乙酯的DMF溶液中，再滴加溴乙腈，生成氰甲基磷酸二乙酯。通过分批加入，使得反应可控，反应更加充分。
具体而言，反应式如下述式(1)所示：
Figure BDA0003763993440000041
进一步地，分批加入乙醇钠的温度在20-25℃，反应时间为0.5-2小时；滴加溴乙腈的温度在60-70℃，反应时间为3-4小时。由此可知，相比于现有技术，本申请的制备方法，反应温度较低且对于设备要求更低，因此有利于降低能耗、生产成本，且易于控制。
进一步地，所述步骤S1还包括：在反应结束后，将反应液加到水中，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩，得到所述氰甲基磷酸二乙酯。在第一步反应结束后，对中间体进行提纯处理，可以避免不必要的副产物，且有利于最终产物的提纯，提高收率。
步骤S2，在第二强碱存在下，使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应，生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
也就是说，在得到中间体氰甲基磷酸二乙酯之后，使其在第二强碱作用下进一步甲基化，生成最终产物(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
进一步地，所述第二强碱为钠氢，所述甲基化试剂为碘甲烷。需要说明的是，第二强碱也可以使用上述第一强碱中的例如乙醇钠、烃基锂等，本申请优选使用钠氢。
具体而言，反应式如下述式(2)所示：
Figure BDA0003763993440000042
进一步地，所述氰甲基磷酸二乙酯与钠氢、碘甲烷的摩尔比为1:(1.5-3):(1-2)。优选地，摩尔比为1:2.0:1.5。
进一步地，所述步骤S2包括：将钠氢分批滴加到氰甲基磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中，再滴加碘甲烷，生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
其中，分批加入钠氢的温度在5-10℃，反应时间为0.5-2小时；滴加碘甲烷的温度在50℃，反应时间为5-6小时。由此可知，相比于现有技术，本申请的制备方法，反应温度较低且对于设备要求更低，因此有利于降低能耗、生产成本，且易于控制。
更进一步地，所述步骤S2中还包括：反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分液，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩拿到粗品，并蒸馏，得到纯品(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
由此可知，本申请的制备方法，最终产品的提纯简单，三废少，有利于减轻环保压力。
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
(1)化合物氰甲基磷酸二乙酯的制备
取250mL反应瓶加入亚磷酸二乙酯(25g，0.181mol，1.0eq)和DMF(100mL，4P)，分批加入乙醇钠(13.54g，0.199mol，1.1eq)，冰水控温20-25℃。加完保温反应1小时后升高温度至60℃，滴加溴乙腈(23.89g，0.199mol，1.1eq)，控制温度在60-70℃。滴完保温反应3小时，将反应液加到300mL水中，用300mL*2乙酸乙酯萃取，有机相合并用200mL水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到氰甲基磷酸二乙酯26.46g，收率83％。
(2)化合物(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备
取250mL反应瓶加入氰甲基磷酸二乙酯(26.46g，0.149mol，1.0eq)和四氢呋喃(130mL，5P)，分批加入钠氢(11.92g，0.298mol，2.0eq)，冰水浴控温5-10℃，加完保温反应1h后升温至50℃，滴加碘甲烷(31.72g，0.224mol，1.5eq)，控制温度在50℃左右。滴加完毕保温反应5小时，反应液用130mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用200mL*2乙酸乙酯萃取，有机相合并用100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到26.5g粗品，油泵蒸馏得到纯品20.79g，气相纯度98.8％，收率68％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝4.16-4.18(m，4H)，2.90-2.93(m，1H)，1.51-1.53(d，3H)，1.29-1.33(t，6H)，检测结果与结构吻合。
实施例2：
(1)化合物氰甲基磷酸二乙酯的制备
取2L反应瓶加入亚磷酸二乙酯(175g，1.27mol，1.0eq)和DMF(700mL，4P)，分批加入乙醇钠(94.78g，1.39mol，1.1eq)，冰水控温20-25℃。加完保温反应1小时后升高温度至60℃，滴加溴乙腈(167.23g，1.39mol，1.1eq)，控制温度在60-70℃。滴完保温反应4小时，将反应液加到2.1L水中，用2.1L*2乙酸乙酯萃取，有机相合并用1.5L水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到氰甲基磷酸二乙酯195.5g，收率86.8％。
(2)化合物(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备
取2L反应瓶加入氰甲基磷酸二乙酯(195.5g，1.1mol，1.0eq)和四氢呋喃(970mL，5P)，分批加入钠氢(88g，2.2mol，2.0eq)，冰水浴控温5-10℃，加完保温反应1h后升温至50℃，滴加碘甲烷(234.2g，1.65mol，1.5eq)，控制温度在50℃左右。滴加完毕保温反应5.5小时，反应液用900mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用1.5L*2乙酸乙酯萃取，有机相合并用500mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到207g粗品，油泵蒸馏得到纯品169.3g，气相纯度99.1％，收率75％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝4.15-4.19(m，4H)，2.91-2.93(m，1H)，1.50-1.53(d，3H)，1.30-1.33(t，6H)，检测结果与结构吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(1-氰基乙基)磷酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，在第一强碱存在下，使亚磷酸二乙酯与溴乙腈发生亲核取代反应，生成氰甲基磷酸二乙酯；
步骤S2，在第二强碱存在下，使所述氰甲基磷酸二乙酯与甲基化试剂发生反应，生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第一强碱为选自醇钠、烃基钠、烃基锂、氨基锂、季铵碱及其衍生物中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一强碱为乙醇钠，所述亚磷酸二乙酯与乙醇钠、溴乙腈的摩尔比为1:(1-1.2)：(1-1.2)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
将乙醇钠分批滴加到亚磷酸二乙酯的DMF溶液中，再滴加溴乙腈，生成氰甲基磷酸二乙酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，分批加入乙醇钠的温度在20-25℃，反应时间为0.5-2小时；滴加溴乙腈的温度在60-70℃，反应时间为3-4小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1还包括：
在反应结束后，将反应液加到水中，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩，得到所述氰甲基磷酸二乙酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述第二强碱为钠氢，所述甲基化试剂为碘甲烷，所述氰甲基磷酸二乙酯与钠氢、碘甲烷的摩尔比为1:(1.5-3):(1-2)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：
将钠氢分批滴加到氰甲基磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中，再滴加碘甲烷，生成(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，分批加入钠氢的温度在5-10℃，反应时间为0.5-2小时；滴加碘甲烷的温度在50℃，反应时间为5-6小时。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中还包括：
反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取分液，有机相水洗、干燥、过滤、浓缩拿到粗品，并蒸馏，得到纯品(1-氰基乙基)磷酸二乙酯。
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