CN105524042B

CN105524042B - 一种制备曲格列汀的方法

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Publication number: CN105524042B
Application number: CN201410564807.8A
Authority: CN
Inventors: 张小成; 但春燕; 张上华; 杨巧宾; 左小勇; 张耀春; 雷皇书
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2014-10-22
Filing date: 2014-10-22
Publication date: 2019-09-13
Anticipated expiration: 2034-10-22
Also published as: CN105524042A

Abstract

本发明涉及一种制备曲格列汀的方法，所述的方法包括步骤:(1)在反应溶剂中，将2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二酮‑3,4‑二氢嘧啶‑二氢‑1‑甲基)‑4‑F‑苯甲腈（I）号物加入R‑3‑氨基哌啶二盐酸盐，冰浴滴加1,8‑二氮双环[5.4.0]十一‑7‑烯，15‑25℃，保温反应2小时，(2)用盐酸调节反应液至酸性，(3)加入有机溶剂并调节水相pH至碱性，萃取得到曲格列汀粗品，(4)用溶剂重结晶得到曲格列汀。本方法得到的曲格列汀可以有效控制色谱纯度不低于99.0%，收率不低于75%，工艺简单，成本低。

Description

一种制备曲格列汀的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备曲格列汀的方法。

背景技术

曲格列汀（Trelagliptin）是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，其结构式如下所示：

曲格列汀是通过选择性、持续性抑制DPP-4而控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。

CN101360723A公开了一种制备曲格列汀的方法，反应式如下：

该方法需要采用封管反应，不适合大规模工业化生产，RAPD用量过多，且由于反应温度过高，能耗也高，产生较多杂质，通过常规后处理，不易除去，进而影响产品曲格列汀的纯度和收率，纯度和收率偏低。

基于上述原因，有必要开发一种操作简单有效，低能耗、获得高收率和高纯度的曲格列汀的制备方法，该方法经济有效，适合常规工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备曲格列汀的方法，该方法操作简单有效，低能耗、经济，适合常规工业化生产，制得的曲格列汀纯度高，收率高，克服现有技术存在的缺陷。

为实现本发明的目的，提供了如下实施方案：

在一实施方案中，本发明的一种制备曲格列汀的方法，包括将式I化合物与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐（简称RAPD）加入反应溶剂中，滴加DBU反应，得到曲格列汀。

在上述实施方案中，本发明的一种制备曲格列汀的方法，所述反应溶剂为非质子极性溶剂，选自乙腈，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃等，优选乙腈。

在上述实施方案中，本发明的一种制备曲格列汀的方法，反应温度为10-40℃，优选反应温度为10-20℃。

在上述实施方案中，本发明的一种制备曲格列汀的方法，进一步包括对反应液后处理步骤，包括：

(1)反应完全后，将反应液与冰水混合，加入有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷等，用酸调节反应液pH至酸性，其pH=1-4，分离出水相；

(2)在水相中加入有机溶剂，用碱调节水相的PH至8-10，分离出有机相，浓缩有机相得到曲格列汀粗品。

(3)将曲格列汀粗品用溶剂重结晶得到曲格列汀。

在上述实施方案中，本发明的制备曲格列汀的方法，所述后处理步骤，步骤（1）中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷，所述酸优选为盐酸；步骤（2）中，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、氢氧化钾和氢氧化钠，优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。步骤（3）中，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选自乙腈、四氢呋喃、异丙醇或它们的混合物，如四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂。

本文本中，DBU的化学名为“1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯”。

在上述实施方案中，本发明的制备曲格列汀的方法，式I化合物与RAPD的摩尔比为1:1～1.15；式I化合物与DBU的摩尔比为1:3～5，优选为1:4～4.4。

在一具体实施方案中，本发明的一种制备曲格列汀的方法，包括以下步骤：

（1）式I化合物与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐（简称RAPD）在反应溶剂中，在10℃以下滴加DBU，升温到10-40℃下反应；

（2）反应完全后，将反应液与冰水混合，加入有机溶剂，用酸调节反应液的pH至酸性，优选pH=1-4，分离出水相；

（3）在水相中加入有机溶剂，用碱调节水相的PH至8-10，分离出有机相，浓缩有机相得到曲格列汀粗品。

(4)将曲格列汀粗品用溶剂重结晶得到曲格列汀。

在上述上体实施方案中，本发明的制备曲格列汀的方法，步骤（1）中所述

反应溶剂为非质子极性溶剂，如选自乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、和四氢呋喃等，优选乙腈；反应温度为10-30℃，优选反应温度为10-20℃；步骤（2）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷，优选为二氯甲烷，所述酸优选为盐酸；步骤（3）中所述有机溶剂为二氯甲烷，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、氢氧化钾和氢氧化钠，优选优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠；步骤（4）中，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选自乙腈、四氢呋喃、异丙醇或它们的混合物。

本发明的方法，反应过程中采用的碱为DBU，降低反应温度，不但可提高反应收率，而且可以有效减少杂质产生，得到的曲格列汀纯度高，经HPLC检测，纯度不低于99.0%，相对于现有技术的碱采用碳酸氢钠，收率和纯度都明显提高。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明的实质作进一步说明，但不以此限制本发明的范围。

实施例1 曲格列汀制备

10L三口瓶中加入I号物930.0g，RAPD 603.0g,乙腈3.72L，降温至10℃以下，滴加DBU 2122g。加毕升温至10-20℃，保温反应3小时。反应液与冰水15kg混合，再加入二氯甲烷5.0L，用4M盐酸调pH=1-4，分液，水相用二氯甲烷5.0L洗涤；合并水相，加入二氯甲烷5.0L，饱和碳酸钾溶液调pH=8-10，分液，水相用二氯甲烷5.0L萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得II号物粗品。

10L反应瓶中加入曲格列汀粗品、异丙醇5500ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体973g

收率86%，HPLC纯度99.8%

实施例2 曲格列汀制备

1L三口瓶中加入I号物93.0g，RAPD 60.3g, N-甲基吡咯烷酮372mL，降温至10℃以下，滴加DBU 212.2g。加毕升温至20-30℃，保温反应3小时。反应液与冰水1.5kg混合，再加入正己烷500mL，用4M盐酸调pH=2-3，分液，水相用正己烷500mL洗涤；合并水相，加入乙酸乙酯500m，饱和碳酸钾溶液调pH=8-9，分液，水相用乙酸乙酯500m萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得II号物粗品。

1L反应瓶中加入曲格列汀粗品、四氢呋喃 550ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体88.3g。

收率78%，HPLC纯度99.5%

实施例3 曲格列汀制备

1L三口瓶中加入I号物93.0g，RAPD 60.3g, N,N-二甲基乙酰胺372mL，降温至10℃以下，滴加DBU 159.1g。加毕升温至30-40℃，保温反应2小时。反应液与冰水1.5kg混合，再加入乙酸乙酯500mL，用4M盐酸调pH=1-2，分液，水相用乙酸乙酯500mL洗涤；合并水相，加入二氯甲烷500mL，饱和碳酸钠溶液调pH=9-10，分液，水相用二氯甲烷500mL萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得II号物粗品。

1L反应瓶中加入曲格列汀粗品、乙腈550ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体87.2g。

收率77%，HPLC纯度99.4%

对比实施例1 曲格列汀制备

1L三口瓶中加入I号物93.0g，RAPD 82g,乙醇400L，碳酸氢钠144 g。加毕升温至100℃，密封保温反应10小时。反应液与冰水1.5kg混合，再加入二氯甲烷500mL，用4M盐酸调pH=1-4，分液，水相用二氯甲烷500mL洗涤；合并水相，加入二氯甲烷500mL ，饱和碳酸钾溶液调pH=8-10，分液，水相用二氯甲烷500mL萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得II号物粗品。

1L反应瓶中加入曲格列汀粗品、异丙醇500ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体78.1g。

收率69%，HPLC纯度98.1%。

Claims

1.一种制备曲格列汀的方法，包括（1）将式I 化合物与RAPD 加入反应溶

剂中，滴加DBU，反应制得曲格列汀，

所述反应溶剂为非质子极性溶剂。

2.如权利要求1 所述的方法，滴加DBU 的温度为0-10℃，反应温度为10-40℃。

3.如权利要求1 所述的方法，所述非质子极性溶剂为乙腈，N,N- 二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。

4.如权利要求1 所述的方法，进一步包括后处理步骤，包括：

（1）反应完全后，将反应液与冰水混合，加入有机溶剂，用酸调节反应液至酸性，其pH为1-4，分离出水相；

（2）在水相中加入有机溶剂，用碱调节水相的PH 为8-10，分离出有机相，浓缩有机相得到曲格列汀粗品；

(3) 将曲格列汀粗品用溶剂重结晶得到高纯度的曲格列汀。

5.如权利要求4 所述的方法，步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷、正己烷或乙酸乙酯，所述酸为盐酸。

6.如权利要求4 所述的方法，步骤（2）中，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠。

7.如权利要求6 所述的方法，步骤（2）中，所述有机溶剂为二氯甲烷。

8.如权利要求4 所述的方法，步骤（3）中，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈和乙酸异丙酯中一种或多种。

9.如权利要求8 所述的方法，步骤（3）中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃或异丙醇。

10.如权利要求1 所述方法，式I 化合物与RAPD 的摩尔比为1:1～1:1.15。

11.如权利要求1所述方法，式I 化合物与DBU 的摩尔比为1:3 ～1:5。