CN111848419B - (e)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法 - Google Patents

(e)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(E)‑4‑羟基‑3‑甲基‑2‑丁烯基胺及玉米素的合成方法，(E)‑4‑羟基‑3‑甲基‑2‑丁烯基胺的合成方法包括以下步骤：用(E)‑1,4‑二溴‑2‑甲基丁‑2‑烯合成化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的化学式为

Description

(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法
技术领域
本发明属于精细化学品合成工艺技术领域，具体涉及一种(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法。
背景技术
玉米素，即6-反式-4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基氨基嘌呤是一种天然的细胞***素，玉米素具有多种用途，例如可用于促进细胞***，主要是促进细胞质的***，促进芽的分化，在组织培养中，其和生长素相互作用，控制根芽的分化形成，延缓叶片衰老，延缓叶绿素和蛋白质降解速度，现已可人工合成。
现有技术中有多种合成玉米素的方法，关键在于玉米素合成前体E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯的合成。Synthesis of trans-4-Amino-1-hydroxy-2-methyl-2-butene fromIsoprene[Motoyoshi OHSUGI等，Agricultural and Biological Chemistry,38.10(1974):1925-1928],公开了几种合成玉米素的路线，主要是利用异戊二烯合成(E)-4-(邻苯二甲酰亚胺)-2-甲基-2-丁烯基乙酸酯，之后再合成(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯，即玉米素合成前体，最后再合成玉米素，玉米素合成前体的过程较为复杂。Large-ScaleSynthesis of(E)-4-Amino-2-Methylbut-2-en-1-ol:Key Building Block for theSynthesis of trans-Zeatin[J Pei等，Asian Journal of Chemistry,26,23(2014)：8155-8157]公开了这一种合成玉米素的方法，该方法以异戊二烯为原料，在0℃下，在二氯甲烷(32L)中的(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯(4kg，17.5mol)中加入六亚甲基四胺(2.46kg，17.5mol)，然后使混合物温热至室温。将其搅拌过夜并过滤。将获得的白色固体干燥，合成了1-[(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯基]-1-氮杂-3,5,7-三氮杂-三环[3.3.1.1]癸烷溴，之后利用1-[(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯基]-1-氮杂-3,5,7-三氮杂-三环[3.3.1.1]癸烷溴合成4-羟基-3-甲基丁-2-烯基氨基甲酸叔丁酯，即向2(4kg，12.4mol)的甲醇(10L)溶液中加入浓盐酸(6L)。将其以约29mol溶解，并将混合物加热至回流2小时。将所得溶液冷却至0℃，然后过滤。将滤液浓缩至其体积的一半，再次冷却至0℃并过滤。将滤液浓缩至干，得到3kg的中间物，为无色油。向碳酸钠(4.82kg，37.2mol)和Boc酸酐(2.7kg，12.4mol)的乙酸乙酯(16L)和水(24L)溶液中滴加上述获得的3(3kg)的乙酸乙酯溶液。在0℃，然后将混合物温热至室温。将其搅拌过夜，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经Na 2SO4干燥。蒸发，得到2.7kg的N-Boc保护的中间体的衍生物，为无色油。向以上获得的无色油的95％乙醇(15L)溶液中加入乙酸钠(1.52kg，18.6mol)，并将反应混合物回流4小时。将所得溶液冷却至室温，并将20％的氢氧化钠水溶液(34L，19.6mol)加入到反应混合物中，将其回流2h，然后蒸发。所得残余物用乙酸乙酯(10L)和水(10L)分层，水相用乙酸乙酯(3×10L)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥。浓缩滤液，得到2.5kg的4-羟基-3-甲基丁-2-烯基氨基甲酸叔丁酯。然后合成了(E)-4-氨基-2-甲基丁-2-烯-1-醇：向2.5kg 4在二氯甲烷(3.5L)中的溶液中加入三氟乙酸(1.4kg，12.4mol)。将混合物搅拌2小时，然后用氢氧化钠中和，浓缩。将残余物在60℃在高真空(0.01mmHg)下蒸馏，以60％的产率得到751g的(E)-4-氨基-2-甲基丁-2-烯-1-醇。向6-氯嘌呤(656g，4.25mol)和三乙胺(516g，5.1mol)在丁醇(1.8L)中的溶液中加入(E)-4-氨基-2-甲基丁-2-烯-1-醇(430g，4.25mol)。将反应混合物加热至回流4小时，然后缓慢冷却至室温。蒸发溶剂，并将残余物用水和乙醇两次重结晶，以白色固体形式得到661g玉米素。该方法，从1-[(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯基]-1-氮杂-3,5,7-三氮杂-三环[3.3.1.1]癸烷溴合成(E)-4-氨基-2-甲基丁-2-烯-1-醇的方法过于复杂，有多个步骤且需要分离中间体，同时还要对氨基进行保护，成本较高，不适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法，反应步骤较简单，不用对氨基进行保护，降低生产成本。
本发明的另一个目的是提供一种玉米素的合成方法。
为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法，用(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯合成化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的化学式为
Figure BDA0002605160470000021
在化合物Ⅰ中添加醋酸盐与溶剂，惰性气体条件下反应至结束，然后加入碱性溶液并反应至结束，最后加入浓盐酸与溶剂，惰性气体条件下反应结束，纯化即得。
进一步地，所述化合物Ⅰ与醋酸盐的摩尔比为(0.3～1):1。
进一步地，所述化合物Ⅰ与醋酸盐反应，加热至回流，反应2～5h。
进一步地，所述化合物Ⅰ与碱性溶液中的碱的摩尔比为(0.05～0.08):1，加入碱性溶液反应时，加热至回流，反应1～3h。
进一步地，所述化合物Ⅰ与浓盐酸的摩尔比为(0.3～0.5):1。
进一步地，加入浓盐酸后，加热至回流，反应1～3h。
进一步地，所述纯化为一次结晶，过滤后的一级滤液进行二级结晶，二级结晶的二级滤液中加入氢氧化钠后旋干，蒸馏即得。
进一步地，所述化合物Ⅰ的合成方法为：取(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯，加入三氯甲烷或二氯甲烷，惰性气体，温度为0～5℃，缓慢加入六亚甲基四胺，之后升温至室温，反应10～16h，即得。
进一步地，所述(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯的合成方法为：取异戊二烯与氯丁烷混合并置于-40～-30℃低温浴，待反应液温度降至-30℃以下，逐渐加入Br2，然后反应2～5h，反应结束后，将反应液分液，有机层依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，之后干燥、脱容即得。
玉米素合成方法，采用上述(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法合成(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺，之后取4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，加入乙醇和三乙胺，逐渐加入合成的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺，加完后加热至回流，反应3～7h，将乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，旋干，即得。4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的摩尔比为1:1.1～1.5，三乙胺与(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的摩尔比为1.0～1.5:1.1。本发明的有益效果：
本发明的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法，反应步骤较简单，不用对氨基进行保护，且反应结束蒸馏即可实现对(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的纯化，降低生产成本。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例的玉米素的合成方法，包括以下步骤：
1)合成(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯：取一干燥1L三口瓶，向其中加入37.4g的异戊二烯和500mL的氯丁烷，加完后，将反应瓶置于-40℃低温浴中，待反应液温度降至-30℃以下时，向其中逐滴加入43.9g的Br2，加完后，保持在此温度反应2.5h，停止反应。将反应液倒入100mL水中，分液，有机层分别用30％硫代硫酸钠溶液洗涤一次，用30％碳酸氢钠溶液洗涤一次，用饱和食盐水洗涤一次，之后无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析(正戊烷)，得到纯品36g，1HNMR纯度大于95％
2)合成化合物Ⅰ：取一干燥1L三口瓶，向其中加入36g的(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯和316mL的CHCl3，用氮气置换三次。将反应瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至3℃时，向其中缓慢加入17.7g的六亚甲基四胺，加料过程中，反应液温度升至7℃，加完后，用氮气快速置换3次，撤去冰水浴，自然升至室温，避光搅拌，反应14h后，TLC监测(PE)，原料完全消失，停止反应，过滤，抽滤时，体系黏稠，但未堵塞玻璃板孔，滤饼用氯仿洗涤两次，抽干，得到白色固体55g，即为化合物Ⅰ，收率95％。此化合物Ⅰ用氮气保存，放置于0℃左右冰箱，可保存两周，两周后产品颜色由白色变为淡黄色，TLC监测，出现杂质点，但主点仍为化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的化学式为
Figure BDA0002605160470000041
即为1-[(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯基]-1-氮杂-3,5,7-三氮杂-三环[3.3.1.1]癸烷溴。
3)合成(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺：取一干燥1000mL三口瓶，向其中加入55g的化合物Ⅰ，之后向其中加入22.0g的NaOAc和95％249mL的乙醇，加完后，置换氮气，搅拌，溶液浑浊。将三口瓶置于油浴中，加热至回流，回流3h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应，自然冷却至室温，得到一步产物。向一步产物中加入400mL的20％氢氧化钠溶液，加完后，置于80℃油浴中，加热至回流，回流1.5h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应，旋去溶剂，得到二步产物。向二步产物中加入160mL的甲醇和35.4g的浓盐酸，加完并用置换氮气后，置于油浴中，加热至回流，回流2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。之后置于-5℃低温浴中，搅拌1h，过滤，将所得滤液蒸出一半溶剂，随后，再将反应瓶置于-5℃低温浴中，搅拌1h，过滤，向其中加入氢氧化钠，滤液旋干，蒸馏，得到无色油状物8g，收率53％。
合成(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的反应路线为：
Figure BDA0002605160470000042
4)合成玉米素：取一干燥500mL三口瓶，向其中加入154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，之后加入200mL的乙醇和122g的三乙胺，随后缓慢滴加111g的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺，滴加完，加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水溶解，之后用乙酸乙酯萃取3次，旋干，得到212g玉米素产品，收率97％。
实施例2
本实施例的玉米素的合成方法，包括以下步骤：
1)合成(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯：取一干燥1L三口瓶，向其中加入37.4g的异戊二烯和500mL的氯丁烷，加完后，将反应瓶置于-40℃低温浴中，待反应液温度降至-30℃以下时，向其中逐滴加入43.9g的Br2，加完后，保持在此温度反应2h。将反应液倒入100mL水中，分液，有机层分别用30％硫代硫酸钠溶液洗涤一次，用30％碳酸氢钠溶液洗涤一次，用饱和食盐水洗涤一次，之后无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析(正戊烷)，得到纯品36g，1HNMR纯度大于95％。
2)合成化合物Ⅰ：取一干燥1L三口瓶，向其中加入36g的(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯和316mL的CHCl3，用氮气置换三次。将反应瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至5℃时，向其中缓慢加入17.7g的六亚甲基四胺，加料过程中，反应液温度升至7℃，加完后，用氮气快速置换3次，撤去冰水浴，自然升至室温，避光搅拌，反应10h后，TLC监测(PE)，原料完全消失，停止反应，过滤，抽滤时，体系黏稠，但未堵塞玻璃板孔，滤饼用氯仿洗涤两次，抽干，得到白色固体55g，即为化合物Ⅰ，收率95％。此化合物Ⅰ用氮气保存，放置于0℃左右冰箱，可保存两周，两周后产品颜色由白色变为淡黄色，TLC监测，出现杂质点，但主点仍为化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的化学式为
Figure BDA0002605160470000051
即为1-[(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯基]-1-氮杂-3,5,7-三氮杂-三环[3.3.1.1]癸烷溴。
3)合成(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺：取一干燥1000mL三口瓶，向其中加入55g的化合物Ⅰ，之后向其中加入12.0g的NaOAc和95％249mL的乙醇，加完后，置换氮气，搅拌，溶液浑浊。将三口瓶置于油浴中，加热至回流，回流2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应，自然冷却至室温，得到一步产物。向一步产物中加入427mL的质量分数为20％的氢氧化钠溶液，加完后，置于80℃油浴中，加热至回流，回流3h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应，旋去溶剂，得到二步产物。向二步产物中，加入160mL的甲醇和25.3g的浓盐酸，加完并置换氮气后，置于油浴中，加热至回流，回流1h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。之后置于-5℃低温浴中，搅拌1h，过滤，将所得滤液蒸出一半溶剂，随后，再将反应瓶置于-5℃低温浴中，搅拌1h，过滤，向其中加入氢氧化钠，滤液旋干，蒸馏，得到无色油状物7g，收率46％。
4)合成玉米素：取一干燥500mL三口瓶，向其中加入154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，之后加入200mL的乙醇和102g的三乙胺，随后缓慢滴加131g的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺，滴加完，加热至回流，反应5h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水溶解，用乙酸乙酯萃取3次，旋干，得到210g玉米素产品，收率96％。
实施例3
本实施例的玉米素的合成方法，包括以下步骤：
1)合成(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯：取一干燥1L三口瓶，向其中加入37.4g的异戊二烯和500mL的氯丁烷，加完后，将反应瓶置于-40℃低温浴中，待反应液温度降至-30℃以下时，向其中逐滴加入43.9g的Br2，加完后，保持在此温度反应5h，停止反应。将反应液倒入100mL水中，分液，有机层分别用30％硫代硫酸钠溶液洗涤一次，用30％碳酸氢钠溶液洗涤一次，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析(正戊烷)，得到纯品36g，1HNMR纯度大于95％。
2)合成化合物Ⅰ：取一干燥1L三口瓶，向其中加入36g的(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯和316mL的CHCl3，用氮气置换三次。将反应瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至0℃时，向其中缓慢加入17.7g的六亚甲基四胺，加料过程中，反应液温度升至7℃，加完后，用氮气快速置换3次，撤去冰水浴，自然升至室温，避光搅拌，反应16h后，TLC监测(PE)，原料完全消失，停止反应，过滤，抽滤时，体系黏稠，但未堵塞玻璃板孔，滤饼用氯仿洗涤两次，抽干，得到白色固体55g，即为化合物Ⅰ，收率95％。此化合物Ⅰ用氮气保存，放置于0℃左右冰箱，可保存两周，两周后产品颜色由白色变为淡黄色，TLC监测，出现杂质点，但主点仍为化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的化学式为
Figure BDA0002605160470000061
即为1-[(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯基]-1-氮杂-3,5,7-三氮杂-三环[3.3.1.1]癸烷溴。
3)合成(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺：取一干燥1000mL三口瓶，向其中加入55g的化合物Ⅰ，之后向其中加入40.0g的NaOAc和95％249mL的乙醇，加完后，置换氮气，搅拌，溶液浑浊。将三口瓶置于油浴中，加热至回流，回流5h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应，自然冷却至室温，得到一步产物。向一步产物中加入267mL的20％氢氧化钠溶液，加完后，置于80℃油浴中，加热至回流，回流1h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应，旋去溶剂，得到二步产物。向二步产物中加入160mL的甲醇和42.1g的浓盐酸，加完并置换氮气后，置于油浴中，加热至回流，3h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。之后置于-5℃低温浴中，搅拌1h，过滤，将所得滤液蒸出一半溶剂，随后，再将反应瓶置于-5℃低温浴中，搅拌1h，过滤，向其中加入氢氧化钠，滤液旋干，蒸馏，得到无色油状物8.5g，收率56％。
4)合成玉米素：取一干燥500mL三口瓶，向其中加入154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，之后加入200mL的乙醇和152g的三乙胺，随后缓慢滴加151g的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺，滴加完，加热至回流，反应3h。反应结束后，将乙醇蒸干，加入水溶解，用乙酸乙酯萃取3次，旋干，得到215g玉米素产品，收率98％。

Claims (4)

1.(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法，其特征在于，用(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯合成化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的化学式为
Figure FDA0003250609010000011
R为六亚甲基四胺基，在化合物Ⅰ中添加醋酸盐与乙醇，化合物Ⅰ与醋酸盐的摩尔比为(0.3～1):1，惰性气体条件下加热至回流，反应2～5h，然后加入氢氧化钠溶液，化合物Ⅰ与氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的摩尔比为(0.05～0.08):1，加入氢氧化钠溶液反应时，加热至回流，反应1～3h，最后加入浓盐酸与甲醇，化合物Ⅰ与浓盐酸的摩尔比为(0.3～0.5):1，惰性气体条件下加热至回流，反应1～3h，纯化即得；所述纯化为一次结晶，过滤后的一级滤液进行二级结晶，二级结晶的二级滤液中加入氢氧化钠后旋干，蒸馏即得。
2.根据权利要求1所述的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ的合成方法为：取(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯，加入三氯甲烷或二氯甲烷，惰性气体，温度为0～5℃，加入六亚甲基四胺，之后升温至室温，反应10～16h，即得。
3.根据权利要求1所述的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法，其特征在于，所述(E)-1,4-二溴-2-甲基丁-2-烯的合成方法为：取异戊二烯与氯丁烷混合并置于-40～-30℃低温浴，待反应液温度降至-30℃以下，逐渐加入Br2，然后反应2～5h，反应结束即得。
4.玉米素合成方法，其特征在于，采用权利要求1的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺的合成方法合成(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺，之后取4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，加入乙醇和三乙胺，逐渐加入合成的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺，加完后加热至回流，反应3～7h即得。
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CN103524585A (zh) * 2013-10-16 2014-01-22 北京和谐伟业化学科技有限公司 一种应用离子液体制备玉米素类化合物的方法

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