JPH08183787A

JPH08183787A - 新規ピラゾール誘導体

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Publication number: JPH08183787A
Application number: JP6328129A
Authority: JP
Inventors: Yasunobu Kai; 康信甲斐; Akihiko Tsuruoka; 明彦鶴岡; Manabu Yanagisawa; 学柳澤; Hitoshi Takeuchi; 均竹内; Hiroyuki Taniguchi; 博之谷口; Kazunori Tanabe; 一教田辺; Motosuke Yamanaka; 基資山中
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1994-12-28
Publication date: 1996-07-16
Anticipated expiration: 2021-01-11
Also published as: JP3734180B2

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、抗ヘルペスウイルス剤として有用な
新規ピラゾール誘導体またはその塩、およびそれらの製
造方法などを提供することを目的とする。【構成】下記一般式で表されるピラゾール誘導体または
その塩。【化１】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級アルキル基ま
たは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の
置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ²は水素原子、
低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ³は水素
原子、ハロゲン原子または低級アルキル基をそれぞれ示
す。〕【効果】上記化合物は抗ヘルペスウイルス作用を有し、
医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ヘルペスウイルス剤
として有用な新規ピラゾール誘導体またはその塩、およ
びそれらの製造方法などに関する。

【０００２】

【従来の技術】〈発明の背景〉ウイルスは、ＤＮＡまた
はＲＮＡをゲノムとする特殊な寄生体である。自己の遺
伝子を発現、複製するのに宿主の遺伝装置の一部を利用
するため、特定の宿主細胞内でのみ増殖が可能である。
もちろんほとんどの真核生物が広範なウイルスの感染を
受ける。ヒトにおいても風邪や麻疹から癌やＡＩＤＳま
でウイルスが感染して引き起こす病気は非常に多い。そ
の中でもヘルペス群ウイルスは、ヒトに生後感染し、一
生持続する潜伏感染を起こす。ヘルペス群ウイルスは直
径１２０〜２００ｎｍの宿主細胞由来の脂質エンベロー
プに包まれた球形ウイルスで、線状二重鎖ＤＮＡを遺伝
子に持っている。ヒトに感染するヘルペスウイルス科の
ウイルスは、現在、単純ヘルペスウイルス(Herpes simp
lex virus)１型(HSV-1)、２型(HSV-2)、ヒトサイトメガ
ロウイルス(Human cytomegalovirus;HCMV)、水痘-帯状
疱疹ウイルス(Varicella-zoster virus;VZV)、ＥＢウイ
ルス(Epstein-Barr virus)、ヒトＢリンパ球指向性ウイ
ルス(Human B-lymphotropic virus)の６種類が知られて
いる。

【０００３】特にＨＳＶ-1，2は最もヒトでよく見られ
るウイルスで、１型は主に***、眼、皮膚に発病するの
で***型と呼ばれ、２型は主に外陰部や尿道に病変を生
ずるので性器型と呼ばれる。通常、初感染は１〜４歳の
小児期で起こるが、大部分は不顕性である。新生児で初
感染すると母体が抗体保有者の時は不顕性だが、肝炎、
副腎炎を主とする全身感染、髄膜脳炎、血小板減少性紫
斑病、肝脾腫を起こす。小児期初感染では、急性疱疹性
菌齦口内炎、上下気道感染、疱疹性ひょう疽、陰門膣
炎、カポジ型ヘルペス湿疹、髄膜脳炎、肝炎、角膜炎な
どを起こす。成人期初感染ではカポジ型ヘルペス湿疹、
髄膜脳炎、上下気道感染、角膜炎、全身感染、激症口内
炎、肝炎、疱疹性ひょう疽、神経痛、顔面神経麻痺、陰
部ヘルペス症、亜急性髄膜炎などが見られる。ヘルペス
ウイルスは初感染後、主に神経節で潜伏感染する。ＨＳ
Ｖの場合、健康人でもちょっとした疲れや体調の変化で
***ヘルペス、性器ヘルペス、角膜ヘルペスを繰り返
す。特に近年、日本においても一般化してきた骨髄移
植、腎移植などの臓器移植のために免疫抑制を受けてい
る患者では、通常健康な状態では感染しえない、あるい
は活性化することの少ないウイルス感染症が発症する。
例えば重症の***ヘルペスの再発などがあり、時に後尾
部、食道の潰瘍などに発展する。〈従来の技術〉これに対し、従来はウイルスのゲノムの
複製などを阻害することにより、その増殖を抑えるべ
く、抗ヘルペス剤として核酸誘導体が用いられていた。
例えば特公昭５６−３３３９６号公報に開示される以下
の式

【０００４】

【化２０】

【０００５】で表されるアシクロビル（ＡＣＶ）がその
代表化合物であり、現在も第一選択薬とされている。そ
の他、６−アミノプリン誘導体のビダラビンやＡＣＶと
同様にアサイクリックな糖を持ったグアノシン誘導体で
あるガンシクロビルが臨床上使用されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤においても、その効果や投与のし易さおよび安全
性の点で十分でない。例えば、特公昭５６−３３３９６
号公報に開示されるＡＣＶは、１）溶解度が低く腎障害
を起こすためゆっくり点滴静注する必要があること、
２）経口吸収率が悪いこと、３）水痘帯状疱疹ウイルス
（ＶＺＶ）に対して効果が低いこと、４）変異原性の基
礎試験である小核試験で異常が認められていること、
５）耐性株が出現していることなどの多くの欠点があ
る。また、ビダラビンは効果の点で十分でなく、ガンシ
クロビルとともに細胞毒性が強いため長期投与ができな
いなどの欠点があり、今後さらに増加が予想される易感
染患者のヘルペスウイルス感染症に対し、さらに優れた
薬剤の出現が切望されている。しかも、遺伝子本体であ
るＤＮＡは全ての生物で共通しており、核酸系化合物で
人体への副作用、例えば変異原性や細胞毒性など、をな
くすことは困難であると考えられる。本発明者らは、こ
れらの問題点を解決すべく非核酸系の抗ヘルペス剤の研
究を鋭意重ねた結果、優れた活性および安全性を有する
抗ヘルペス剤並びにその合成中間体および製造方法を見
い出し本発明を完成した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は一般式

【０００８】

【化２１】

【０００９】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有し
ていてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香
環または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以
上の置換基を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級ア
ルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ²
は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基
を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
基をそれぞれ示す。〕で表されるピラゾール誘導体また
はその塩、このピラゾール誘導体の合成中間体である一
般式

【００１０】

【化２２】

【００１１】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有し
ていてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香
環または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以
上の置換基を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級ア
ルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環をそれぞ
れ示す。〕で表される化合物またはその塩、およびこれ
らの製造方法並びに抗ヘルペス剤としてのその用途に関
する。

【００１２】以下本明細書に記載された用語などについ
て説明する。環Ａは１以上のヘテロ原子を有していても
よく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または
１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換
基を有していてもよい縮合環を示す。ヘテロ原子とは、
具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子などが挙げら
れるが、その他にもリン、砒素、アンチモン、ケイ素、
ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などがある。好
ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子が挙げられる。

【００１３】置換基とは、具体的には例えば、水酸基；
チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ
基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
のハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル基；
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペ
ニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、
プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に
対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル
基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒ
ドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロ
キシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミドイル基；
アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイ
ル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基な
どのカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、
ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル
基；カルバミド基；アセチル基などのアルカノイル基；
アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロ
ピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ
基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジ
アルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、
アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ
基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；
メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチ
ル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキ
シカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアル
キル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル
基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基など
のアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メ
チルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエ
チル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルア
ミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミ
ノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ
基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニ
ルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシ
メチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などの
アリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシ
エチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル
基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオ
キシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキ
シプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；ト
リメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ
基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ
基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；シク
ロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル
基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フ
ェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロ
リル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ
基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ
基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ
基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基な
どのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル
基、p-トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；
ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル
基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチ
レンジオキシ基などのオキシアルコキシ基等を挙げるこ
とができる。１以上の置換基を有していてもよいとは、
これら基を任意に組み合わせて有していてもよいことを
意味し、例えば水酸基，チオール基，ニトロ基，モルホ
リノ基，チオモルホリノ基，ハロゲン原子，ニトリル
基，アジド基，ホルミル基，アミノ基，アルキルアミノ
基，ジアルキルアミノ基，カルバモイル基，スルホニル
基などで置換されたアルキル基；アルケニル基；アルキ
ニル基；アルコキシ基なども本願発明中に含まれる。

【００１４】環Ａとしての具体例を挙げると、１以上の
置換基を有していてもよい、ベンゼン、ピリジン、チオ
フェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾ
ール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ト
リアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、
オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ
ン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、イ
ンドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、
キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キ
ノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテ
リジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフ
ラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズ
チアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾー
ル、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミ
ジン、ピリドピリミジンなどを挙げることができる。好
ましくはベンゼン、ピリジン、チオフェン、チアゾー
ル、チアジアゾール、イミダゾール、ピリミジン、ベン
ズイミダゾール、イミダゾピリジン、プリンなどが挙げ
られる。

【００１５】さらに、環Ａが５員環と６員環の縮合環で
ある場合を、具体的に例示するとチオフェン、フラン、
ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピ
ラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾー
ルなどとベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジンなどとの縮合環が挙げられ、例えばインデ
ン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベン
ゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾー
ル、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミ
ダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、プ
リンなどが挙げられる。

【００１６】Ｒ¹は低級アルキル基または１以上のヘテ
ロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有してい
てもよい芳香環を示す。低級アルキル基とは、具体的に
は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル
基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル
基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-
ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メ
チルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチル
プロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペ
ンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、
1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジ
メチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチル
ブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、
2-エチルブチル基、3-エチルブチル基、1,1,2-トリメチ
ルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル
-1−メチルプロピル基、1-エチル-2−メチルプロピル
基、ヘキシル基などを意味する。好ましくはメチル基、
エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、
i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基などが挙げられ
る。

【００１７】このＲ¹についてのヘテロ原子および置換
基に関する定義は前記と同様である。従って、Ｒ¹にお
ける芳香環を具体的に挙げると、１以上の置換基を有し
ていてもよい、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラ
ン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、
ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジンなどを挙げることができる。

【００１８】さらに具体的に、Ｒ¹における１以上の置
換基を有していてもよい芳香環基を例示すると、2-フル
オロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2,4-ジフルオ
ロフェニル基、2-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル
基、2-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-アミ
ノフェニル基、4-アミノフェニル基、2-ニトロフェニル
基、4-ニトロフェニル基、2-ジメチルアミノフェニル
基、4-ジメチルアミノフェニル基、2-メトキシフェニル
基、4-メトキシフェニル基、2-チエニル基、2-ピリジル
基、Ｎ-メチル-2-ピロリル基などを挙げることができ
る。

【００１９】Ｒ²は水素原子、低級アルキル基またはア
ミノ基の保護基を示す。低級アルキル基に関する定義は
前記と同様である。アミノ基の保護基とは、具体例を挙
げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知ら
れている基であればいかなる基でもよく特に限定されな
いが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチ
ル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニル
アセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル
基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベン
ジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-
ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非
置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブチ
ル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メト
キシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキ
ル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基
などの置換シリル基；トリメチルシリルメトキシメチル
基、トリメチルシリルエトキシメチル基、t-ブチルジメ
チルシリルメトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル
エトキシメチル基などの置換シリルアルコキシアルキル
基；ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジ
リデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチ
ル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチ
ル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリ
デン基などを挙げることができる。これらの保護基の脱
離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元な
ど常法により行うことができる。

【００２０】Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子または低級
アルキル基を示す。ハロゲン原子とは具体的には、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げら
れる。また、低級アルキル基に関する定義は前記と同様
である。

【００２１】塩としては種類は限定されないがたとえば
フッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンス
ルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロ
キシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の
付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのア
ミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などの
アルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、
セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができ
る。薬理学的に許容される塩とは、医薬の製造において
通常用いられる慣用的なものを意味する。

【００２２】従って、本願ピラゾール誘導体またはその
塩の具体例としては、６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、３
−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、１−メチル−
６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル〕ベンズイミダゾール、１−メチル−６−
〔３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル〕ベンズイミダゾールまたは２−〔３−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−９−メチル
プリンまたはその塩などを挙げることができる。

【００２３】また、本発明には化合物の構造上生ずる立
体異性体、光学異性体および互変異性体のすべてが含ま
れる。

【００２４】次に以下の一般式で表される本発明化合物
の製造方法について説明する。一般式

【化２３】

【００２５】〔式中、環Ａ、Ｒ¹は前記の定義と同じで
ある。〕で表される行程(I)は、本発明化合物たるピラ
ゾール誘導体の合成に有用な中間体であるオレフィン化
合物(3)を誘導するルートである。この反応は、反応を
阻害しない溶媒中で、化合物(2)をナトリウムメチラー
トなどの塩基の存在下に化合物(1)と反応させることに
より行うことができる。反応温度は化合物の反応性によ
り異なるが、通常氷冷下から１００℃の間で行うことが
できる。

【００２６】塩基としての具体例を挙げると、通常、有
機合成上塩基として知られているものであればいかなる
ものでもよく特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウ
ム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナト
リウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアル
コラート等が挙げられる。

【００２７】また、一般式

【化２４】

【００２８】〔式中、環Ａ、Ｒ¹は前記の定義と同じで
ある。Ｒ⁴は低級アルコキシ基を示す。〕で表される行
程(II)によっても、本発明化合物たるピラゾール誘導体
の合成に有用な中間体を合成することができる。これ
は、反応を阻害しない溶媒中、水素化ナトリウムなどの
塩基の存在下に化合物(5)を化合物(4)と反応させること
により、化合物(4)にシアノメチレン−Ｒ¹単位を導入
し、オレフィン化合物(6)を誘導するルートである。

【００２９】ここで、Ｒ⁴の低級アルコキシ基とは、前
記の低級アルキル基に対応するものであり、具体的に
は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ
基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキ
シ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、
sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、
i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチ
ルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ
基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、
1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘ
キシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチル
ペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジ
メチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメ
チルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチ
ルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブト
キシ基、2-エチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポ
キシ基、1,2,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチル-1-
メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基
などが挙げられる。

【００３０】一般式

【化２５】

【００３１】〔式中、環Ａ、Ｒ¹は前記定義と同じであ
る。Ｒ⁵は水素原子またはトリメチルシリル基をそれぞ
れ示す。〕で表される行程(III)は、上記行程(I)，(II)
により得られたオレフィン化合物を閉環するルートであ
る。この反応は、例えば反応を阻害しない溶媒中でトリ
メチルシリルジアゾメタン(8)を約−７８℃に冷却下、n
-ブチルリチウムなどの塩基を加え、ここに化合物(7)を
加えることにより行うことができる。Ｒ⁵のトリメチル
シリル基の除去は、通常のシリル基が脱離する条件で行
うことができ、例えば、１Ｍテトラブチルアンモニウム
フルオライドで室温中攪拌することにより、又は塩酸で
加熱することによりトリメチルシリル基を除去すること
ができる。

【００３２】一般式

【化２６】

【００３３】〔式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²は前記定義と同じ
である。〕で表される行程(IV)によっても本願化合物を
製造することができる。これは反応を阻害しない溶媒中
で、化合物(10)をヒドラジン誘導体(11)と反応させ閉環
させるルートである。

【００３４】さらに一般式

【化２７】

【００３５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記定義と同じであ
る。Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル基を示す。〕で
表される行程(V)は本願ピラゾール誘導体の合成に有用
な中間体であるアミド化合物(15)を誘導するルートであ
る。この反応は、反応を阻害しない溶媒中で、化合物(1
3)の酸ハライド誘導体を化合物(14)と反応させることに
より行うことができる。反応温度は化合物の反応性によ
り異なるが、通常氷冷下から100℃の間で行うことがで
きる。

【００３６】一般式

【化２８】

【００３７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶は前記定義と同じ
である。〕で表される行程(VI)は上記行程(V)により得
られたアミド化合物(15)を閉環しプリン誘導体(16)を誘
導するルートである。この反応は、反応を阻害しない溶
媒中で、化合物(15)を炭酸水素カリウムなどの塩基の存
在下反応させることにより行うことができる。反応温度
は化合物の反応性により異なるが、通常氷冷下から100
℃の間で行うことができる。Ｒ²がアミノ基の保護基、
特に２−トリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、
ボロントリストリフルオロアセテートで氷冷下攪拌する
ことにより、２−トリメチルシリルエトキシメチル基を
除去することができる。

【００３８】上記の行程における反応は特に記載したも
のを除いて一般には、−７８℃〜１５０℃、好ましくは
−４０〜５０℃、より好ましくは−２０〜２５℃の温度
範囲で行うことができる。

【００３９】本発明で使用しうる溶媒としては、反応を
阻害しないものであって、通常有機合成上用いられてい
るものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されない
が、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコー
ル、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン
などのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシ
エタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデ
ン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの
芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エ
ーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリ
ン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイ
ミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなど
のリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒な
どの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることがで
き、その混合比は特に限定されない。

【００４０】以上の反応終了後、所望により通常の処理
法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用い
るカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶す
ることにより精製することが可能である。

【００４１】本発明に係る抗ヘルペス剤の投与量は症状
の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等に
より異なるが、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇで
あり1〜数回に分けて投与する。また、その投与形態も
特に限定されず、通常用いられる方法により軟カプセル
剤、硬カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、内服液剤、注
射剤、輸液などにより経口または非経口的に投与するこ
とができる。

【００４２】これら製剤化には通常用いられる賦形剤，
結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要に
より安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使
用することができ、常法により製剤化される。これらの
成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グ
リセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワ
ラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン
酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルな
ど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベ
ヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、
界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソル
ビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子
（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カル
ボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコー
ル（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコ
ール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、
ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニ
ウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水
などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、
りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリ
ウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機
酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアル
カリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムな
ど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）
などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐
剤、抗酸化剤などを添加することができる。

【００４３】本発明化合物は、ヘルペスウイルスに対し
て優れた抗ウイルス作用を示し、ヘルペスウイルスが原
因となって生じる感染症の治療および予防のための抗ヘ
ルペスウイルス剤として有用な化合物である。本発明化
合物の有用性を示すために本発明化合物の抗ウイルス活
性を測定した。

【００４４】抗ヘルペスウイルス活性の測定法抗ＨＳＶ-1活性の測定はプラーク減少法により行った。
２４ウェルマイクロプレートに培養したＶＥＲＯ細胞に
50から100ＰＦＵのＨＳＶ-1ＫＯＳ株を吸着させる。１
時間後上清を除き、0.5％のメチルセルロースを含む培
地に希釈した被検物質を加え３日間培養を続ける。その
後、0.25％のニュートラルレッドを加えて染色しＨＳＶ
-1の感染によりできたプラークの数を計数する。なにも
加えないコントロールのウェルに対しプラーク数を50％
抑制する被検物質の濃度をＥＤ₅₀とした。以下に本発明
化合物の抗ヘルペスウイルス活性を示す。

【００４５】

【表１】

【００４６】次に本発明を更に詳しく説明するためにい
くつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定
されるものではない。また、実施例中 ¹ＨＮ.Ｍ.Ｒ.ス
ペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。

【００４７】尚、以下、Ｔｒはトリチル基を、ＳＥＭは
トリメチルシリルエトキシメチル基を、Ｂｎはベンジル
基をそれぞれ示す。

【００４８】

【実施例】

実施例１６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
〔１，２−ａ〕イミダゾピリジン

【００４９】

【化２９】

【００５０】４−ジメチルアミノ−３−（６−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジニル）−３−ブテン−２−オン
(M.Yamanaka et al. Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-67,
1991)31.41gをエタノール125mlに溶解させ、ヒドラジン
−水和物13.7gを加え１時間加熱還流した。冷後、析出
した結晶を濾取、冷エタノール洗し乾燥すると、標題化
合物が無色針状晶として得られた（収量21.25g）。 m.p.:230〜231°(dec) MS:199(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.7(1H,br),8.58(1H,m),7.9
2(1H,br,s),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.54(1H,d,J=1.1Hz),
7.35(1H,dd,J=1.8,9.3Hz),2.37(3H,s)

【００５１】実施例２３−チオモルホリノメチル−６−（３−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジ
ン

【００５２】

【化３０】

【００５３】チオモルホリン780mgをエタノール20mlに
溶解し、２NHCl3.78ml,37％ホルマリン613mgを加え30分
撹拌した。これに６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジン500mgを
加え６時間加熱還流した。冷後、NaHCO３でアルカリ性
とした後、ジクロロメタン70mlで抽出した。溶媒留去
後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-Acetone=3
-1)にて精製すると褐色アモルファス状固体が909mg得ら
れた。CH₂Cl₂より再結晶すると標題化合物が無色針状晶
として400mg得られた。 m.p.:222〜223° MS:314(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.75(1H,br),8.41(1H,br,
s),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.45(1H,s),7.39(1H,dd,J=9.3,
1.3Hz),3.84(2H,s),2.66〜2.54(8H,m),2.41(3H,s)

【００５４】実施例３３−モルホリノメチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジン

【００５５】

【化３１】

【００５６】モルホリン660mgに２NHCl3.78ml、37％ホ
ルマリン614mgを加え室温で１時間撹拌した。これに６
−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，
２−ａ〕イミダゾピリジンン500mgを加え、７時間80℃
にて撹拌した。冷後、NaHCO₃を加えアルカリ性とした
後、ジクロロメタン100mlで抽出した。溶媒留去後、残
渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=10-1)にて
精製すると581mg固体が得られた。これをEtOAcより再結
晶すると標題化合物が無水針状晶として55mg得られた。 m.p.:244〜246° MS:298(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.7(1H,br),8.45(1H,br,s),
7.56(1H,dd,J=9.3,0.8Hz),7.46(1H,s),7.40(1H,dd,J=1.
8,9.3Hz),3.83(2H,s),3.52(4H,m),2.41(3H,s),2.38(4H,
m)

【００５７】実施例４３−ヨード−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００５８】

【化３２】

【００５９】６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジンン 200mgをメ
タノール10mlに溶解させ、ヨウ素254mgを加え室温にて
１時間撹拌した。さらにヨウ素254mgを加え１時間撹拌
した。ジクロロメタン50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和食塩水洗し、MgSO₄で乾燥し
た。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH₂
Cl₂-MeOH=97.5-2.5)にて精製し、ジクロロメタンより再
結晶すると、標題化合物が無色結晶として150mg得られ
た。 m.p.:218°(decomp.) MS:325(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.75(1H,br,NH),8.17(1H,m,
H-5),7.70(1H,s,H-2),7.63(1H,dd,J=9.3,0.9Hz,H-8),7.
47(1H,dd,J=9.3,1.8Hz,H-7),2.40(3H,s,Me)

【００６０】実施例５３−ブロモ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００６１】

【化３３】

【００６２】６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジンン 795mgをジ
クロロメタン−メタノール（２−１）混液20mlに溶解さ
せ、トリエチルアミン0.48ml、続いて１MBr₂/CH₂Cl₂ 3.
43mlを加え、室温にて１時間撹拌した。ジクロロメタン
100mlを加え、水洗し、有機層をMgSO₄で乾燥した。MeOH
-EtOAcより再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として
820mg得られた。 m.p.:264〜265°(decomp.)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.07(1H,dd,J=0.9,1.6Hz,H-5),
7.72(1H,dd,J=0.9,9.3Hz,H-8),7.68(1H,br),7.62(1H,s,
H-2),7.33(1H,dd,J=1.6,9.3Hz,H-7),2.43(3H,s,Me)

【００６３】実施例６３−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００６４】

【化３４】

【００６５】６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジンン 240mgをメ
タノール30mlに溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド(N
CS)180mgを加え、室温にて４時間撹拌した。溶媒を留去
し、ジクロロメタン100mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒留去後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH=98-2)にて精製す
ると、標題化合物が無色結晶として280mg得られた。 m.p.:207〜208℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.19(1H,m,H-5),8.08(1H,d,J=
8.8Hz,H-8),7.77(1H,s),7.72(1H,s),7.62(1H,dd,J=8.8,
0.7Hz,H-7),2.50(3H,s,Me)

【００６６】実施例７６−〔２−シアノ−２−（２−ピリジル）〕エテニル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００６７】

【化３５】

【００６８】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド1.02g、２−シアノメチルピリジン9
00mgをエタノール50mlに溶解させナトリウムメチラート
95mgを加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を約1/3ま
で留去し、析出した結晶を濾取、冷エタノール洗し、乾
燥すると標題化合物が淡黄色結晶として950mg得られ
た。 m.p.:149〜151℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.82(1H,m),8.65(1H,ddd,J=0.
9,1.6,4.6Hz),8.46(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.
83(1H,ddd,J=1.8,7.8,7.8Hz),7.78(1H,s,),7.78〜7.76
(1H,m),7.73(1H,m),7.69(1H,m),7.32(1H,ddd,J=1.3,4.
6,7.8Hz)

【００６９】実施例８６−〔３−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００７０】

【化３６】

【００７１】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液、東京化成株式会社製）10mlのTHF10ml
溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−
ヘキサン溶液）3.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌し
た。これに実施例７の化合物0.95gのTHF50ml溶液を20分
かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら４時間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメ
タン150mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグ
ラフィー（EtoAcのみ）にて精製後、360mgをとり、これ
にエタノール30ml、濃塩酸1.2ml、フッ化カリウム70mg
を加え0.5時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液
を加えてアルカリ性とし、エタノールを減圧下留去し
て、EtoAc100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO₄乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をメタノールより再結晶する
と標題化合物が無色結晶として150mg得られた。 m.p.:287〜290°(decomp.)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.60〜8.58(1H,m),8.43〜8.42
(1H,m),8.05〜8.00(1H,m),7.77(1H,d,J=1.5Hz),7.74(1
H,s),7.66〜7.64(1H,m),7.66(1H,d,J=1.5Hz),7.56〜7.4
4(2H,m),7.30〜7.25(1H,m)

【００７２】実施例９６−（２−シアノ−２−フェニル）エテニルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン

【００７３】

【化３７】

【００７４】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド1.02g、フェニルアセトニトリル0.8
6gをエタノール10mlに溶解させナトリウムメチラート87
mgを加え、80℃にて１時間撹拌した。反応液より溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（CH₂Cl₂-MeO
H=98-2）にて精製すると、標題化合物が淡黄色の結晶と
して得られた。酢酸エチル−エーテル−ヘキサンにて再
結晶し、淡黄色粉末を得た（収量1.01g）。 m.p.:159〜161°(decomp.)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.76(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.74
(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),7.71〜7.69(2H,m),7.69〜7.66(3
H,m),7.50〜7.41(4H,m)

【００７５】実施例１０６−（２−シアノ−２−フェニル）エテニルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン

【００７６】

【化３８】

【００７７】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）10mlのTHF30ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例９の
化合物900mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に
室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeO
H=98.5:1.5)にて精製後、300mgをとり、これにエタノー
ル15ml、濃塩酸26滴、フッ化カリウム53mgを加え1.5時
間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアル
カリ性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメ
タン100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO₄乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc
-MeOH=98:2)にて精製すると、標題化合物が淡褐色アモ
ルファス状固体として140mg得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.09(1H,m),7.75(1H,s),7.63(1
H,d,J=1.1Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.53(1H,d,J=1.1H
z),7.47〜7.37(5H,m),7.08(1H,dd,J=1.6,9.3Hz)

【００７８】実施例１１６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エ
テニルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００７９】

【化３９】

【００８０】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド1.02g、４−フロロフェニルアセト
ニトリル1.01gをエタノール200mlに溶解させナトリウム
メチラート90mgを加え、90℃にて１時間撹拌した。反応
液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
(EtOAc-MeOH=98-2)にて精製し、EtOAc-Ether-Hexaneよ
り再結晶すると標題化合物が無色結晶として得られた
（収量1.22g）。 m.p.:157〜159℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.74〜7.71(1H,m),7.71(1H,s),
7.70(1H,s),7.68〜7.67(2H,m),7.65(2H,dd,J=5.0,8.7H
z),7.37(1H,s),7.17(2H,t,J=8.7Hz)

【００８１】実施例１２６−〔３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００８２】

【化４０】

【００８３】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例１１
の化合物1.0gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeO
H=98:2)にて精製した。これにエタノール50ml、濃塩酸3
ml、フッ化カリウム200mgを加え0.5時間加熱還流した。
冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性とし、エタ
ノールを減圧下留去して、ジクロロメタン100mlで抽出
した。有機層を分取し、MgSO₄乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)に
て精製した。MeOH-EtOAcより再結晶すると標題化合物が
無色結晶として500mg得られた。 m.p.:227〜228℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.08(1H,dd,J=0.9,1.4Hz),7.74
(1H,d,J=1.1Hz),7.65(1H,d,J=1.1Hz),7.58(1H,dd,J=0.
9,9.3Hz),7.54(1H,s),7.48〜7.44(2H,m),7.10〜7.04(3
H,m)

【００８４】実施例１３３−クロロ−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン

【００８５】

【化４１】

【００８６】６−〔３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン 150mgをメタノール20mlに溶解させ、Ｎ−クロロス
クシンイミド（NCS）94mgを加え、70℃にて１時間撹拌
した。溶媒を留去しジクロロメタン50mlで抽出し、飽和
食塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒留去
後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98-
2)にて精製すると標題化合物が淡黄色アモルファス状固
体として64mg得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.04(1H,dd,J=0.9,1.8Hz),7.78
(1H,s),7.57(1H,s),7.56(1H,dd,J=0.9,9.3Hz),7.48〜7.
44(2H,m),7.11〜7.05(3H,m)

【００８７】実施例１４６−〔２−シアノ−２−（２−メトシキフェニル）〕エ
テニルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００８８】

【化４２】

【００８９】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド1.02g、２−メトキシフェニルアセ
トニトリル1.13gをエタノール20mlに溶解させナトリウ
ムメチラート76mgを加え、90℃で８時間撹拌した。反応
液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
(CH₂Cl₂-MeOH=98:2)にて精製すると、標題化合物が淡黄
色固体として得られた（収量1.07g）。 m.p.:174〜176℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.84(1H,m),7.87(1H,d,J=9.3H
z),7.76(1H,dd,J=9.3,1.6Hz),7.75(1H,m),7.71(1H,s),
7.46〜7.39(2H,m),7.45(1H,s),7.05(1H,td,J=1.1,7.5H
z),7.00(1H,d,J=8.4Hz),3.94(3H,s)

【００９０】実施例１５６−〔３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−yl〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００９１】

【化４３】

【００９２】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例１４
の化合物1.06gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に室温まで昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（EtoAcの
み）にて精製後、750mgをとり、これにエタノール50m
l、濃塩酸２ml、フッ化カリウム120mgを加え0.5時間加
熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ
性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン
150mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO₄乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeO
H=98:2)にて精製すると標題化合物が無色不定形固体と
して170mg得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.20(1H,m),7.96(1H,d,J=8.4H
z),7.76(1H,s),7.73(1H,d,J=1.8Hz),7.60(1H,d,J=1.8H
z),7.43〜7.38(2H,m),7.24〜7.23(1H,m),7.05(1H,d,J=
8.4Hz),6.95〜6.91(1H,m),3.85(3H,s)

【００９３】実施例１６３−クロロ−６−〔３−（２−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン

【００９４】

【化４４】

【００９５】６−〔３−（２−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン 80mgをメタノール15mlに溶解させ、Ｎ−クロロ
スクシンイミド(NCS)80mgを加え、室温にて３時間撹拌
した。溶媒を留去し、ジクロロメタン50mlで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=9
8:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色アモルファス状
固体として50mg得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.10(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.78
(1H,s),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,s),7.38(1H,ddd,J
=8.4,7.5,1.6Hz),7.27〜7.24(2H,m),7.04(1H,d,J=8.2H
z),6.91(1H,td,J=1.1,7.5Hz),3.87(3H,s)

【００９６】実施例１７６−〔２−シアノ−２−（２−フルオロフェニル）〕エ
テニルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【００９７】

【化４５】

【００９８】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド1.02g、２−フロロフェニルアセト
ニトリル1.01gをエタノール20mlに溶解させナトリウム
メチラート90mgを加え、80℃で７時間撹拌した。反応液
より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(E
tOAc-MeOH=98:2)にて精製すると、標題化合物が淡黄色
固体として得られた（収量930mg）。 m.p.:161〜162℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.75(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.76
(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),7.72(1H,d,J=0.7Hz),7.72〜7.68
(1H,m),7.68(1H,d,J=0.7Hz),7.61(1H,td,J=7.8,1.8Hz),
7.53(1H,s),7.44〜7.37(1H,m),7.29〜7.17(2H,m)

【００９９】実施例１８６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０１００】

【化４６】

【０１０１】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例１７
の化合物0.9gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に昇温させながら2.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン90mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)
にて精製後、1.19gをとり、これにエタノール50ml、濃
塩酸２ml、フッ化カリウム120mgを加え0.5時間加熱還流
した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性と
し、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン100m
lで抽出した。有機層を分取し、MgSO₄乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=9
7:3)にて精製した。EtOAc-n-Hexaneより再結晶すると標
題化合物が無色粉末として140mg得られた。 m.p.:226〜228℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.08(1H,m),7.78(1H,s),7.63(1
H,d,J=0.9Hz),7.56(1H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,d,J=0.9H
z),7.41〜7.36(2H,m),7.20〜7.13(2H,m),7.06(1H,dd,J=
1.6,9.2Hz)

【０１０２】実施例１９３−クロロ−６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン

【０１０３】

【化４７】

【０１０４】６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン 170mgをメタノール20mlに溶解させ、Ｎ−クロロ
スクシンイミド（NCS）100mgを加え、室温にて４時間撹
拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン50mlで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒
留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=
98:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色固体として100
mg得られた。 m.p.:188〜189℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.02(1H,m),7.84(1H,s),7.56(1
H,s),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.44〜7.38(2H,m),7.21〜7.1
5(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.6,8.4Hz)

【０１０５】実施例２０６−〔２−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）〕エ
テニルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０１０６】

【化４８】

【０１０７】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド1.02g、４−メトキシフェニルアセ
トニトリル1.13gをエタノール20mlに溶解させナトリウ
ムメチラート120mgを加え、80℃で１時間撹拌した。冷
後、析出した結晶を濾取、冷エタノール洗して乾燥する
と、標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量1.18
g）。 m.p.:125〜127℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.73(1H,s),7.70〜7.66(3H,m),
7.61(2H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,s),7.26(1H,d,J=1.1Hz),
6.98(2H,d,J=8.2Hz),3.87(3H,s)

【０１０８】実施例２１６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０１０９】

【化４９】

【０１１０】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例２０
の化合物1.06gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に室温まで昇温させながら５時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン150mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeO
H=98:2)にて精製後、800mgをとり、これにエタノール50
ml、濃塩酸1.4ml、フッ化カリウム80mgを加え0.5時間加
熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ
性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン
100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO₄乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeO
H=98:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色固体として3
40mg得られた。 m.p.:226〜227℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.09(1H,m),7.72(1H,d,J=1.1H
z),7.63(1H,d,J=1.1Hz),7.56(1H,dd,J=9.3,0.7Hz),7.53
(1H,s),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,dd,J=9.3,1.6Hz),
6.91(2H,d,J=8.2Hz),3.84(3H,s)

【０１１１】実施例２２３−クロロ−６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン

【０１１２】

【化５０】

【０１１３】６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン 300mgをメタノール50mlに溶解させ、Ｎ−クロロ
スクシンイミド（NCS）200mgを加え、室温にて３時間撹
拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン100mlで抽出
し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、
溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-M
eOH=98:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色結晶とし
て150mg得られた。 m.p.:208〜210℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.05(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.77
(1H,s),7.56(1H,s),7.53(1H,dd,J=0.9,9.3Hz),7.37(2H,
d,J=8.9Hz),7.12(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),6.92(2H,d,J=8.9
Hz),3.84(3H,s)

【０１１４】製造例１１−トリフェニルメチルベンズイミダゾール６−カルボ
ン酸メチルエステル

【０１１５】

【化５１】

【０１１６】ベンズイミダゾール-５−カルボン酸95.0g
をメタノール800mlに加え、さらに濃硫酸86.1gを加え、
16時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム水溶液を加え
て中和し、メタノールを減圧留去した。生じた沈澱を濾
取し、100℃にて乾燥すると、ベンズイミダゾール-５−
カルボン酸メチルエステルが褐色粉末として得られた
（収量103g）。これを精製せずに次の反応に用いた。ベ
ンズイミダゾール５−カルボン酸メチルエステル52.85g
をDMF260mlに懸濁し、水素化ナトリウム13.2gを加え、
１時間撹拌した。トリフェニルメチルクロリド100gを加
え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を氷水４lに加
え、生じた沈澱を濾取し、乾燥した。得られた粉末にメ
タノール1.2lを加え撹拌し、不溶性の固体を濾取した。
これをCH₂Cl₂-MeOHより再結晶すると、標題化合物が無
色結晶として得られた（収量65.8g）。 m.p.:171〜173℃ MS:419(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.08(1H,s,H-2),7.78〜7.76
(2H,m),7.42〜7.37(9H,m),7.17〜7.12(7H,m),3.69(3H,
s,Me)

【０１１７】製造例２１−トリフェニルメチル−６−ヒドロキシメチルベン
ズイミダゾール

【０１１８】

【化５２】

【０１１９】製造例１の化合物89.74gをTHF1000mlに溶
解し、窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH
₄)20.3gのTHF100ml溶液に１時間かけて滴下し、更に室
温にて３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(NH₄Cl)
水溶液54mlを注意して加え、濾過、溶媒を留去すると標
題化合物が無色アモルファス状固体として得られた（収
量75.0g）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.93(1H,s,H-2),7.75(1H,d,J=
8.2Hz,H-4),7.34〜7.16(16H,m,φ,H-7),6.45(1H,d,J=0.
7Hz,H-7),4.46(2H,s,CH₂)

【０１２０】製造例３１−トリフェニルメチル−６−ホルミルベンズイミダ
ゾール

【０１２１】

【化５３】

【０１２２】製造例２の化合物75.0gをジクロロメタン1
000mlに溶解し、活性化二酸化マンガン(MnO₂)225gを加
え、室温にて１日撹拌した。メタノールの100mlを加
え、濾過、残渣をジクロロメタン−メタノール（５：
１）１lで洗浄した。得られた溶液を合して溶媒を留去
し、エタノールで再結晶すると標題化合物が無色結晶と
して得られた（収量48.5g）。 m.p.:199〜200℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.66(1H,s,CHO),8.10(1H,s,H-
2),7.88(1H,d,J=8.4Hz,H-4),7.74(1H,dd,J=1.5,8.4Hz,H
-5),7.36〜7.16(15H,m,φ),6.95(1H,m,H-7)

【０１２３】実施例２３１−トリフェニルメチル−６−〔２−シアノ−２−（４
−フルオロフェニル）エテニル〕ベンズイミダゾール

【０１２４】

【化５４】

【０１２５】製造例３の化合物53.1gを４−フロロフェ
ニルアセトニトリル(p-F-C₆H₅CH₂CN)18.5gをエタノール
に懸濁し、28％ナトリウムメチラート−メタノール溶液
6.6mlを加え、２時間加熱還流した。冷後、生じた沈澱
を濾取し、冷エタノールで洗浄すると、標題化合物が淡
黄色結晶として得られた（収量52.4g）。 m.p.:210〜212℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.01(1H,s,H-2),7.84(1H,d,J=
8.6Hz,H-4),7.81(1H,dd,J=8.6,1.6Hz,H-5),7.53〜7.50
(2H,m,φ),7.36〜7.21(15H,m,Tr),7.16(1H,s,CH),7.07
(2H,dd,J=8.8,8.6Hz),7.01(1H,m,H-7)

【０１２６】実施例２４１−トリフェニルメチル−６−〔３−（４−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダ
ソール

【０１２７】

【化５５】

【０１２８】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）34mlのTHF34ml溶液に−78℃にて、ｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）25ml
を加え同温度にて20分間撹拌した。これに実施例２３の
化合物7.22gのTHF80ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に
室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、ジクロロメタン200mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残渣をTHF50mlに溶解させ、
これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロライドのTHF
溶液50mlを加え、室温にて一夜撹拌した。反応液に水10
0mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。
これを濾取、水洗し、乾燥後、ジクロロメタンで再結晶
すると、標題化合物が無色の結晶として得られた（収量
6.92g）。 m.p.:224〜226℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.88(1H,s,H-2),7.70(1H,dd,J=
0.7,8.4Hz,H-4),7.33〜7.24(10H,m),7.19(2H,dd,J=8.8,
5.3Hz,φ-F),7.13〜7.09(7H,m),6.87(2H,t,J=8.8Hz,φ-
F),6.38(1H,m,H-7)

【０１２９】実施例２５１−トリフェニルメチル−６−〔１−（２−トリメチル
シリルエトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール１−トリフェニルメチル−６−〔１−（２−トリメチル
シリルエトキシメチル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０１３０】

【化５６】

【０１３１】実施例２４の化合物6.92gをDMF100mlに懸
濁し、水素化ナトリウム(60％ in oil)637mgを加え、40
分間撹拌すると、透明な溶液が得られた。これにトリメ
チルシリルエトキシメチルクロリド2.82mlを加え、室温
にて３時間撹拌した。水300mlを加え、ジクロロメタン3
00mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィーに付し、１％メタノール−ジ
クロロメタンで溶出すると、標題化合物のほぼ１：１の
混合物が、アメ状物として得られた（収量8.13g）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.91(0.5H,s),7.85(0.5H,s),7.
73(0.5H,d,J=8.4Hz),7.66(0.5H,d,J=8.4Hz),7.39〜7.10
(19H,m),7.10〜7.05(1H,m),6.95(1H,t,J=8.6Hz),6.85(1
H,t,J=8.8Hz),6.40(0.5H,d,J=1.5Hz),6.35(0.5H,d,J=1.
5Hz),5.40(1H,s),5.19(1H,s),3.68〜3.63(2H,m),0.97〜
0.89(2H,m),0.03〜0.00(9H,m)

【０１３２】実施例２６５−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−
３−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イ
ル〕ベンズイミダゾール５−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−
５−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イ
ル〕ベンズイミダゾール

【０１３３】

【化５７】

【０１３４】実施例２５の化合物8.13gをメタノールの5
0mlに溶解し、１Ｎ塩酸13mlを加えた。この溶液を、10
％パラジウム−カーボン(Pd-C)2.8gのメタノール10ml溶
液に加え、水素気流下50℃で１時間撹拌した。冷後、反
応液を濾過し、濾液に飽和重層水を加えて中和し、溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、
２％メタノール−ジクロロメタンで溶出すると、標題化
合物のほぼ１：１の混合物が無色アモルファス状固体と
して得られた（収量4.16g）。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.5(1H,br),8.26(0.5H,s),
8.21(0.5H,s),8.17(0.5H,s),7.95(0.5H,s),7.52〜7.47
(3H,m),7.38(1H,t,J=9.0Hz),7.21(1H,t,J=9.0Hz),7.12
(0.5H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.08(0.5H,dd,J=1.6,8.4Hz),5.
52(1H,s),5.35(1H,s),3.73(1H,dd,J=7.9,8.1Hz),3.61(1
H,dd,J=8.1,8.1Hz),0.95(1H,dd,J=7.9,8.1Hz),0.87(1H,
dd,J=7.9,8.1Hz),0.05〜0.0(9H,m)

【０１３５】実施例２７５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）エテ
ニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール

【０１３６】

【化５８】

【０１３７】実施例２３の化合物50.0gをメタノール100
mlに懸濁させ、ピリジン塩酸塩11.43gを加え、70℃で1.
5時間撹拌した。冷却後、反応液を濾過し、エタノー
ル、次いで飽和炭酸水素ナトリウム氷水で洗浄し、乾燥
すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。 m.p.:254〜255℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.94(1H,s),8.34(1H,br,s),
8.18(1H,s),7.93(1H,dd,J=1.1,8.6Hz),7.86〜7.80(3H,
m),7.37(2H,t,J=8.9Hz)

【０１３８】実施例２８１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフ
ェニル）〕エテニルベンズイミダゾール１−メチル−５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフ
ェニル）〕エテニルベンズイミダゾール

【０１３９】

【化５９】

【０１４０】実施例２７の化合物350mgをDMF10mlに溶解
し、水素化ナトリウム(60％ in oil)100mgを加え、室温
で45分間間撹拌した。これにヨウ化メチル192mgを加
え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジク
ロロメタン100mlで抽出した。溶媒留去後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH=9:1)にて精製する
と、標題化合物の混合物が褐色の不定形固体として得ら
れた（収量200mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.26(0.4H,m),8.21(0.6H,m),8.
14(0.6H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.03(0.4H,s),7.99(0.6H,s),
7.90(0.4H,m),7.75〜7.70(2H,m),7.69〜7.66(0.4H,m),
7.68〜7.66(1H,m),7.53(0.6H,d,J=8.4Hz),7.23〜7.17(2
H,m),3.96(1.2H,s,Me),3.93(1.8H,s,Me)

【０１４１】実施例２９１−メチル−５or６−〔３−（４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０１４２】

【化６０】

【０１４３】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）1.85mlのTHF５ml溶液に−78℃にて、
ｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）0.68ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例２８
の化合物200mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウ
ム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１
ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを
加え、室温にて２時間撹拌した。水50mlを加え、減圧下
にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗
し、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH=9
8:2)にて精製した。第１画分より６−ピラゾール体が得
られ、CH₂Cl₂より再結晶すると、無色結晶として36mg得
られた。第２画分より５−ピラゾール体が淡褐色アモル
ファス状固体として得られた（収量51mg）。 m.p.:230〜231℃ ６−ピラゾール体 MS:293(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.05(1H,br),8.14(1H,s),7.
54(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,d,J=1.6Hz),7.45〜7.41(2H,
m),7.20〜7.10(2H,m),7.02(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),3.75(3
H,s) ５−ピラゾール体 MS:293(MH⁺)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.87(1H,s),7.74(1H,d,J=1.6H
z),7.42(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),7.32(1H,d,J=8.2Hz),7.21
(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.12(1H,s),6.98(2H,dd,J=8.8,8.
8Hz),3.85(3H,s)

【０１４４】実施例３０１−エチル−６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフ
ェニル）〕エテニルベンズイミダゾール１−エチル−５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフ
ェニル）〕エテニルベンズイミダゾール

【０１４５】

【化６１】

【０１４６】実施例２７の化合物700mgをTHFに懸濁さ
せ、水素化ナトリウム(60％ in oil)160mgを加え、室温
で45分間撹拌した。これにヨウ化エチル833mgを加え、5
0℃で４時間撹拌後、更に416mgを加え、同温にて更に４
時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタン100m
lで抽出した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(CH₂Cl₂-MeOH=99:1)にて精製すると、標題化合物
の混合物が褐色のアモルファス状固体として得られた
（収量580mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.26(1/3H,m),8.16(2/3H,m),8.
09(1/3H,m),8.07(1/3H,m),8.03(1/3H,s),8.00(2/3H,s),
7.85(1/3H,dd,J=0.5,8.4Hz),7.70〜7.66(2H,m,φ),7.63
(1/3H,s),7.62(2/3H,s),7.60(2/3H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.
50(2/3H,d,J=8.4Hz),7.18〜7.13(2H,m,φ)

【０１４７】実施例３１１−エチル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール１−エチル−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０１４８】

【化６２】

【０１４９】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）4.83mlのTHF５ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.78
mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３
０の化合物550mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐
々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をTHF15mlに溶解させ、これに
１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５ml
を加え、室温にて2.5時間撹拌した。水50mlを加え、減
圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、
水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH
=99:1のち98:2)にて精製した。高Rf値を示す分画より６
−ピラゾール体が、また、低Rf値を示す分画より５−ピ
ラゾール体が、ともに褐色不定形固体としてそれぞれ11
0mg、153mg得られた。６−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.90(1H,s),7.76(1H,s),7.75(1
H,dd,J=0.7,8.4Hz),7.45(2H,dd,J=8.7,5.3Hz),7.27(1H,
s),7.23(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.03(2H,t,J=8.7Hz),4.13
(2H,q,J=7.5Hz),1.45(3H,t,J=7.5Hz) ５−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.93(1H,s),7.75(1H,m),7.73(1
H,s),7.44(2H,dd,J=8.7,5.3Hz),7.34(1H,dd,J=8.4,0.5H
z),7.21(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.01(2H,dd,J=8.7,8.7H
z),4.24(2H,q,J=7.3Hz),1.57(2H,t,J=7.3Hz)

【０１５０】実施例３２１−メチル−６−〔２−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−シアノ〕エテニルベンズイミダゾール

【０１５１】

【化６３】

【０１５２】製造例８の化合物160mg、４−トリフロロ
メチルフェニルアセトニトリル185mgをエタノール３ml
に溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶
液0.1mlを加え室温で２時間撹拌した。反応液より溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-Me
OH=97:3)にて精製した。CH₂Cl₂-n-Hexより再結晶すると
標題化合物が無色粉末として得られた（収量257mg）。 m.p.:166〜168℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.26(1H,m,H-7),8.00(1H,s,H-
2),7.87(1H,d,J=8.4Hz,H-4),7.82(2H,d,J=8.2Hz,φ),7.
76(1H,s,CH=),7.72(2H,d,J=8.2Hz,,φ),7.67(1H,dd,J=
1.8,8.4Hz,H-5),3.93(3H,s,Me)

【０１５３】実施例３３１−メチル−６−〔３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾ
ール

【０１５４】

【化６４】

【０１５５】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）1.82mlのTHF２ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）1.34mlを
加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３２の
化合物250mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に
室温まで昇温させながら３時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残渣をTHF５mlに溶解させ、
これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶
液1.5mlを加え、室温にて２時間撹拌した。水100mlを加
え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを
濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl
₂-MeOH=98:2)にて精製した。酢酸エチルより再結晶する
と標題化合物が無色結晶として得られた（収量218m
g）。 m.p.：213〜215℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.89(1H,s,H-2),7.76(1H,s),7.
76(1H,dd,J=8.4,0.7Hz,H-4),7.62(2H,d,J=8.2Hz,,φ),
7.56(2H,d,J=8.2Hz,φ),7.29(1H,m,H-7),7.21(1H,dd,J=
8.4,1.6Hz,H-5),3.77(3H,s,Me)

【０１５６】実施例３４１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）〕エテニルベンズイミダゾール

【０１５７】

【化６５】

【０１５８】製造例８の化合物1.00g、２，４−ジフル
オロフェニルアセトニトリル966mgをエタノール11mlに
溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液
0.2mlを加え氷冷下で７時間撹拌した。析出した結晶を
濾取、冷エタノール洗し、乾燥すると、標題化合物が無
色結晶として得られた（収量1.02g）。 m.p.:＞300℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)： 8.22(1H,m,H-7),7.98(1H,s,H-
2),7.85(1H,dd,J=8.4,0.7Hz,H-4),7.66(1H,s),7.62(1H,
dd,J=8.4,1.6Hz,H-5),7.62〜7.56(1H,m,φ),7.02〜6.92
(2H,m,φ),3.92(3H,s,Me)

【０１５９】実施例３５１−メチル−６−〔３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾー
ル

【０１６０】

【化６６】

【０１６１】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）12.2mlのTHF12ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）8.95
mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３
４の化合物1.51gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐
々に室温まで昇温させながら3.5時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽
出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF20mlに溶解さ
せ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTH
F溶液10.7mlを加え、室温にて５時間撹拌した。水100ml
を加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。こ
れを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(C
H₂Cl₂-MeOH=97:3)にて精製した。ジクロロメタンより再
結晶すると標題化合物が無色の結晶として得られた（収
量1.65g）。 m.p.:237〜238℃ MS:311(MH⁺)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.86(1H,s,H-2),7.80(1H,s),7.
71(1H,dd,J=8.4,0.7Hz,H-4),7.36〜7.30(1H,m,φ),7.27
(1H,m,H-7),7.17(1H,dd,J=8.4,1.6Hz,H-5),6.92〜6.87
(1H,m,φ),6.86〜6.81(1H,m,φ),3.77(3H,s,Me)

【０１６２】実施例３６１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−フルオロフ
ェニル）エテニル〕ベンズイミダゾール

【０１６３】

【化６７】

【０１６４】製造例８の化合物300mg、２−フロロフェ
ニルアセトニトリル253mgをエタノール５mlに溶解さ
せ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1ml
を加え室温で３時間撹拌した。反応液より溶媒を留去
し、ジクロロメタン50mlに抽出した。水洗し、MgSO₄に
て乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をそのまま次の
反応に使用した。

【０１６５】実施例３７１−メチル−６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０１６６】

【化６８】

【０１６７】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）6.38mlのTHF 10ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）4.69mlを
加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３６の
化合物740mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に
室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、
これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶
液５mlを加え、室温にて３時間撹拌した。水100mlを加
え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを
濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl
₂-MeOH=98:2)にて精製した。ジクロロメタンより再結晶
すると標題化合物が無色結晶として得られた（収量220m
g）。 m.p.:255〜257℃ MS:293(MH⁺)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.85(1H,s,H-2),7.81(1H,s),7.
72(1H,dd,J=8.2,0.5Hz,H-4),7.36〜7.31(2H,m,φ),7.30
(1H,m,H-5),7.21(1H,dd,J=8.2,1.6Hz,H-5),7.15(1H,m,
φ),7.06(1H,m,φ),3.76(3H,s,Me)

【０１６８】実施例３８１−イソプロピル−６−〔２−シアノ−２−（４−フル
オロフェニル）〕エテニルベンズイミダゾール＆１
−イソプロピル−５−〔２−シアノ−２−（４−フルオ
ロフェニル）〕エテニルベンズイミダゾール

【０１６９】

【化６９】

【０１７０】実施例２７の化合物840mgをTHFに懸濁さ
せ、水素化ナトリウム(60％ in oil)154mgを加え、室温
で45分間間撹拌した。これにイソプロピルヨージド653m
gを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水50mlを
加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH=99:
1)にて精製すると、標題化合物の混合物が褐色のアモル
ファス状固体として得られた（収量790mg）。これを混
合物のまま次の反応に使用した。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.31,8.16(1H,m,m),8.10,8.07
(1H,s,s),8.10〜8.07(0.5H,m),7.85(0.5H,dd,J=0.5,8.4
Hz),7.70〜7.67(2H,m),7.63,7.67(1H,s,s),7.58(0.5H,d
d,J=1.8,9.3Hz),7.52(0.5H,d,J=8.6Hz),7.18〜7.13(2H,
m),4.76〜4.65(1H,m),1.70,1.68,1.67,1.66(6H,s,s,s,
s,Me)

【０１７１】実施例３９１−イソプロピル−６−〔３−（４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾー
ル１−イソプロピル−５−〔３−（４−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾー
ル

【０１７２】

【化７０】

【０１７３】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）6.62mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l,ヘキサン溶液）25mlを加
え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３８の化
合物0.79gのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室
温まで昇温させながら３時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をTHF５mlに溶解させ、これ
に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液３m
lを加え、室温にて１時間撹拌した。水50mlを加え、減
圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、
水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH
=99:1のち99:2)にて精製した。高Rf値を示す分画より６
−ピラゾール体が、また、低Rf値を示す分画から５−ピ
ラゾール体が、ともに淡黄色不定形固体としてそれぞれ
105mg、194mg得られた。 6-ピラゾール MS:321(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.05(1H,br,NH),8.26(1H,
s),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.46〜7.40(3H,m),7.24〜7.10
(2H,m),7.08(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),4.64〜4.57(1H,m),1.
42(6H,d,J=6.8Hz) 5-ピラゾール MS:321(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.00(1H,br,NH),8.29(1H,
s),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,m),7.45〜7.41(2H,m),
7.22〜7.10(2H,m),7.11(1H,dd,J=8.4,1.3Hz),4.75〜4.6
8(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8Hz)

【０１７４】製造例４（２−ベンジルオキシエチル)メチルチオメチルエーテ
ル

【０１７５】

【化７１】

【０１７６】エチレングリコールモノベンジルエーテル
9.132gをジメトキシエタン60mlに溶解させ、氷冷下、水
素化ナトリウム（60％ in oil)2.4gを加え、30分撹拌し
た。ヨウ化ナトリウム9.0g、クロロメチルメチルスルフ
ィド5.02mlを加え、４℃にて14時間撹拌した。反応液に
チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン200m
lで抽出した。MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(n-Hex-EtoAc=10-1)にて精製す
ると（２−ベンジルオキシエチル)メチルチオメチルエ
ーテルが無色の液体として4.10g得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.35〜7.25(5H,m),4.70(2H,s),
4.58(2H,s),3.74〜3.65(4H,m),2.15(3H,s)

【０１７７】製造例５（２−ベンジルオキシエチル）クロロメチルエーテル

【０１７８】

【化７２】

【０１７９】（２−ベンジルオキシエチル)メチルチオ
メチルエーテルをジクロロメタン41mlに溶解し、−78℃
にてスルフェニルクロリド(SO₂Cl₂)1.55mlのジクロロメ
タン10ml溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温させながら
２時間撹拌した。溶媒を留去すると、標題化合物が無色
の液体として3.78g得られた。これを精製せずに次の反
応に使用した。¹ H-NMR(CDCl₃)：7.35〜7.27(5H,m),5.55(2H,s),4.57(2
H,s),3.88〜3.85(2H,m),3.69〜3.66(2H,m)

【０１８０】実施例４０１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−６−〔２
−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル
ベンズイミダゾール１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−５−〔２
−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル
ベンズイミダゾール

【０１８１】

【化７３】

【０１８２】実施例２７の化合物1.13gをTHF20mlに溶解
させ、水素化ナトリウム201mg（60％ in oil)を加え30
分撹拌した。２−ベンジルオキシエトキシメチルクロラ
イド1.122gを加え、３時間室温にて撹拌した。溶媒を留
去し残渣をカラムクロマトグラフィー(CH２Cl２-MeOH=9
8-2)にて精製すると、標題化合物の混合物が褐色アモル
ファス状固体として1.41g得られた。これを混合物のま
ま次の反応に使用した。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.23〜8.19(1H,m),8.09〜8.02,
7.88〜7.86(2H,m),7.76〜7.58(4H,m),7.38,〜7.27(5H,
m),7.18,〜7.13(2H,m,φ-F),5.70,5.67(2H,s,CH2),5.30
(s),4.57〜4.50(m)(2H),3.80〜3.60(4H,m)

【０１８３】実施例４１１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−５or６−
〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル〕ベンズイミダゾール

【０１８４】

【化７４】

【０１８５】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）28mlのTHF30ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）22mlを加
え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４０の化
合物4.9gのTHF15ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室
温まで昇温させながら３時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン300mlで抽出した。
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これ
に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液50m
lを加え、室温にて３時間撹拌した。水500mlを加え、減
圧下にTHFを留去し、生じた沈澱を濾取し、水洗、乾燥
後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH=99:1）に
て精製した。第１画分より６−ピラゾール体1.92gが、
第二画分より５−ピラゾール体2.12gが、褐色アモルフ
ァス状固体としてそれぞれ得られた。

【０１８６】

【化７５】

【０１８７】６−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.97(1H,s,H-2),7.74(1H,d,J=
8.4Hz,H-5),7.71(1H,s),7.45〜7.40(2H,m,φ-F),7.43(1
H,m,H-8),7.35〜7.27(5H,m,φ),7.25(1H,dd,J=8.4,1.65
Hz,H-6),6.99(2H,dd,J=8.7,8.7Hz,φ-F),5.55(2H,s),4.
51(2H,s),3.56〜3.52(4H,m,O,O)

【０１８８】

【化７６】

【０１８９】５−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.98(1H,s,H-2),7.75(1H,m,H-
5),7.73(1H,s),7.47(1H,d,J=8.4Hz,H-8),7.43(2H,dd,J=
8.7,5.4Hz,φ-F),7.35〜7.29(5H,m,φ),7.22(1H,dd,J=
8.4,1.5Hz,H-7),7.00(2H,dd,J=8.7,8.7Hz,φ-F),5.64(2
H,s),4.53(2H,s),3.63(4H,m,O,O)

【０１９０】実施例４２１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−６−〔３−
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル〕ベンズイミダゾール

【０１９１】

【化７７】

【０１９２】Pd-C（10％ wet)230mgをメタノール10mlに
懸濁し、１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−
６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル〕ベンズイミダゾール230mgのメタノール
５ml溶液及び４ＮHCl／ジオキサン0.3mlを加え、常圧常
温下、接触還元した。反応液を濾過し、母液に飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を加えアルカリ性とし、CH₂Cl₂-THF
(4:1)混液100mlで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、
溶媒を留去後、THFより再結晶すると、標題化合物が無
色粉末として50mg得られた。 m.p.:238〜239℃ MS:353(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.08(1H,br,NH),8.31(1H,s,
H-2),7.59(1H,dd,J=0.5,8.2Hz,H-5),7.52(1H,br,s,H-
8),7.43(2H,dd,J=8.9,5.5Hz,φ),7.22〜7.06(2H,m,φ),
7.10(1H,dd,J=8.2,1.6Hz,H-6),5.58(2H,s,N,O),4.65(1
H,m,OH),3.42〜3.33(4H,m,O,O)

【０１９３】実施例４３１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−〔３−
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル〕ベンズイミダゾール

【０１９４】

【化７８】

【０１９５】Pd-C（10％ wet)330mgをメタノール10mlに
懸濁し、１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−
５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル〕ベンズイミダゾール330mgのメタノール
５ml溶液及び４ＮHCl／ジオキサン 0.5mlを加え、常温
常圧下接触還元した。反応液を濾過し、母液に飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を加え、アルカリ性とし、CH₂Cl₂-T
HF(4:1) 混液 100mlで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、溶媒を留去後、CH₂Cl₂より再結晶すると標題化合物
が無色粉末として150mg得られた。 m.p.:200〜202℃ MS:353(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.03(1H,br,NH),8.33(1H,s,
H-2),7.58(1H,d,J=8.2Hz,H-8),7.52(1H,d,J=1.3Hz,H-
5),7.43(2H,dd,J=8.8,5.5Hz,,φ),7.24〜7.08(2H,m,
φ),7.16(1H,dd,J=1.3,8.2Hz,H-7),5.65(2H,s,N,O),4.6
8(1H,m,OH),3.46〜3.42(4H,m,O,O)

【０１９６】実施例４４６−〔２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）エテ
ニル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０１９７】

【化７９】

【０１９８】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド500mg（３−メトキシフェニル）ア
セトニトリル527mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナ
トリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、室
温で１時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜１％ MeOH in CH ₂C
l₂)にて精製すると、標題化合物が淡黄色アモルファス
状固体として得られた（収量785mg）。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.81(3H,s,OCH3),7.02(1H,d,
J=9.0Hz,C-13),7.29(1H,s,C-10),7.30(1H,d,J=9.0Hz,C-
11),7.43(1H,t,J=9.0Hz,C-12),7.66(1H,s,C-9),7.73(1
H,d,J=9.5Hz,C-7),7.93(1H,d,J=9.5Hz,C-8),8.06(1H,s,
C-3),8.11(1H,s,C-2),9.05(1H,s,C-5)

【０１９９】実施例４５５−〔３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２００】

【化８０】

【０２０１】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）4.34mlのTHF８ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.70
mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４
４の化合物500mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐
々に昇温させながら１時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン30mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１
ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液1.1mlを
加え、室温にて１時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下
にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水
洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜CH₂Cl
₂/(CH₃)₂C=O ＝９：１)にて精製すると標題化合物が淡
黄色アモルファス状固体として得られた（収量100m
g）。¹ H-NMR(CDCl₃)：3.75(3H,s,OCH₃),6.91(1H,dd,J=1.6Hz,
9.0Hz,C-13),7.02〜7.04(2H,m,C-10,C-12),7.11(1H,dd,
J=1.6Hz,9.0Hz,C-11),7.30(1H,d,J=9.0Hz,C-7),7.54(1
H,s,C-9),7.57(1H,d,J=9.0Hz,C-8),7.64(1H,s,C-3),7.7
4(1H,s,C-2),8.11(1H,s,C-5)

【０２０２】製造例６５−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾール

【０２０３】

【化８１】

【０２０４】水素化リチウムアルミニウム14.051gをTHF
150mlに懸濁させ、室温でベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル32.381gのTHF300ml溶液を40分
間かけて滴下した。10分後にTHF200mlを加え室温で2.5
時間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、セライト濾過した。減圧下溶媒留去し、得られた残
渣にメタノールとクロロホルムを加え、再びセライト濾
過し減圧下溶媒留去すると標題化合物が32.89g得られ
た。これは粗精製のまま次の反応に用いた。¹H-NMR(DMS
O-d₆)δ(ppm)：4.58(2H,s),5.02〜5.30(1H,br),7.12(1
H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.49〜7.50(1H,m),7.50(1H,d,J=8.4
Hz),8.16(1H,s)

【０２０５】製造例７１−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール

【０２０６】

【化８２】

【０２０７】６−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール
27.36gをDMF135mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム
（鉱油含む。含量約60％）7.426gを加え、室温で30分間
撹拌した。そこにヨウ化メチル11.5mlを室温で20分間か
けて加え、さらに室温で１時間撹拌した。水を加えたの
ち減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/Acetone=1/1→1/2→1/3)に
て精製し、標題化合物9.87gをアモルファス状固体とし
て得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.80(3H,s),4.60(2H,d,J=5.6
Hz),5.20(1H,dt,J=2.4,5.6Hz),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.4
8(1H,br,s),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,s)

【０２０８】製造例８１−メチル−６−ホルミルベンズイミダゾール

【０２０９】

【化８３】

【０２１０】１−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズ
イミダゾール9.74gをアセトン200mlに懸濁させ、活性二
酸化マンガン30.309gを加えて室温で13時間撹拌した。
さらに活性二酸化マンガン10.080gを加え５時間加熱還
流した。セライトとシリカゲルで濾過し、残渣をクロロ
ルム：メタノール１：１で洗浄した。濾液を減圧下溶媒
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(CHCl₃/MeOH=100/1→50/1→10/1)にて精製し、標
題化合物3.7gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：3.94(3H,s),7.84(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),
7.92(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,br,s),8.05(1H,s),10.12
(1H,s)

【０２１１】実施例４６１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−ニトロフェ
ニル）エテニル〕ベンズイミダール

【０２１２】

【化８４】

【０２１３】製造例８の化合物336mg、(４−ニトロフェ
ニル)アセトニトリル348mgをエタノール10mlに溶解さ
せ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液１mlを
加え室温で１時間撹拌した。折出した結晶を濾取、冷エ
タノール洗し、乾燥すると、標題化合物が深緑色結晶と
して得られた（収量580mg(EtOH-IPE)）。 m.p.:249〜251℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.96(3H,s,-CH3),7.71,(1H,dd,
J=1.6Hz,8.4Hz,C-7),7.85,(1H,s,C-9),7.88(2H,d,J=8.8
Hz,C10,C13),7.89(1H,d,J=8.4Hz,C-8),8.03(1H,s,C-5),
8.30(1H,s,C-2),8.33(2H,d,J=8.8Hz,C11,C12)

【０２１４】実施例４７１−メチル−６−〔３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０２１５】

【化８５】

【０２１６】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）4.5mlのTHF９ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム(1.6mol/l：ヘキサン溶液)5.6mlを加
え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４６の化
合物570mgのTHF30ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室
温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン30mlで抽出した。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をTHF２mlに溶解させ、これに
１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液2.5ml
を加え、室温にて１時間撹拌した。水10mlを加え減圧下
にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水
洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜１％
MeOH in CH₂Cl₂)にて精製した。CH₂Cl₂-IPEより再結晶
すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量25
0mg）。 m.p.:244〜247℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.80(3H,s,-CH₃),7.07(1H,d,
J=8.2Hz,C7),7.54(1H,s,C-5),7.61(1H,d,J=8.2Hz,C8),
7.71(2H,d,J=8.4Hz,C10,C12),8.05(1H,s,C2),8.17〜8.1
9(2H,m,C11,C13),8.20(1H,s,C9),13.41(1H,br,s,NH)

【０２１７】実施例４８１−メチル−６−〔３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０２１８】

【化８６】

【０２１９】実施例４７の化合物25mgをメタノール３ml
に溶解し、１NHCl 0.2ml 10％ Pd-C46mgを加え、系内を
水素置換して常温、常圧で1時間撹拌した。反応液をセ
ライト濾過し濾液を減圧留去し、残渣を水５mlで希釈し
酢酸エチル15mlで抽出した。を加え、重曹水、水、飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量
13mg）。 m.p.:145〜147℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.79(3H,s,CH3),6.65(2H,d,J=
8.6Hz,C10,C12),7.23(2H,d,J=8.6Hz,C11,C13),7.24〜7.
25(1H,m,C7),7.35(1H,s,C5),7.71(1H,d,J=8.4Hz,C8),7.
72(1H,s,C2),7.85(1H,s,C9)

【０２２０】実施例４９１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エテニル〕ベンズイミダール

【０２２１】

【化８７】

【０２２２】製造例８の化合物500mg、（３，４−ジメ
トキシフェニル）アセトニトリル500mgをエタノール７m
lに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール
溶液0.2mlを加え室温で３時間撹拌した。折出した結晶
を濾取、冷エタノール洗し、乾燥すると、標題化合物が
乳白色結晶として得られた（収量825mg）。 m.p.:175〜177℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.93(3H,s,CH₃),3.95(3H,s,C
H₃),3.99(3H,s,CH₃),6.94(1H,d,J=8.6Hz,C11),7.18(1H,
d,J=2.2Hz,C12),7.29(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz,C10),7.59
(1H,s,C9),7.63(1H,dd,J=1.7Hz,8.4Hz,C7),7.84(1H,d,J
=8.4Hz,C8),7.97(1H,s,C2),8.21(1H,d,J=1.7Hz,C5)

【０２２３】実施例５０１−メチル−６−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾー
ル

【０２２４】

【化８８】

【０２２５】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）5.9mlのTHF９ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム(1.6mol/l；ヘキサン溶液)4.7mlを加
え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４９の化
合物800mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇
温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１Ｍテ
トラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加
え、室温にて１時間撹拌した。水20mlを加え減圧下にTH
Fを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾
燥後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜１％ MeOH i
n CH₂Cl₂)にて精製した。CH₂Cl₂より再結晶すると標題
化合物が淡黄色結晶として得られた（収量390mg）。 m.p.:215〜218℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.66(3H,s,CH₃),3.79(3H,s,C
H₃),3.89(3H,s,CH₃),6.83(1H,d,J=8.2Hz,C11),6.99(1H,
d,J=2.0Hz,C10),7.03(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz,C12),7.27
(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz,C7),7.35(1H,d,J=2.2Hz,C5),7.7
3(1H,d,J=8.4Hz,C8),7.76(1H,s,C2),7.86(1H,s,C9)

【０２２６】製造例９メチル〔２−アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）〕アクリレート

【０２２７】

【化８９】

【０２２８】メチルアセトアセテート11gをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド100mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール27mlを加え100℃で２
時間加温した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて(CH₂Cl
₂〜１％ MeOH in CH₂Cl₂)精製すると標題化合物が茶色
油状物質として得られた（収量11.2g）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.32(3H,s),2.88(3H,s),2.97(3
H,s),3.76(3H,s),7.70(0.7H,s),8.01(0.3H,s)

【０２２９】製造例１０メチル−３−メチルピラゾール−４−カルボキシレート

【０２３０】

【化９０】

【０２３１】メチル〔２−アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）〕アクリレート11gをエタノール100mlに
溶解し、ヒドラジン１水和物6.4gを加え80℃で２時間加
温した。反応液を減圧留去し残渣を酢酸エチル200mlに
溶解し、氷、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去すると、標題化合物が淡黄色アモルフ
ァス状固体として得られた（収量5.8g）。¹ H-NMR(CDCl₃)：2.57(3H,s),3.84(3H,s),7.97(1H,s)

【０２３２】実施例５１２−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−
３−メチル−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシ
プリン２−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−
５−メチル−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシ
プリン

【０２３３】

【化９１】

【０２３４】メチル−３−メチルピラゾール−４−カル
ボキシレート３g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml
に溶解し、水素化ナトリウム（60％ in 鉱油）857mgを
加え氷冷下30分撹拌した。次いで２−（トリメチルシリ
ル)エトキシメチルクロライド3.9g加え室温で30分撹拌
した。反応液に水40ml、酢酸エチル 200mlを加え、有機
層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノー
ル60ml、H₂O 20mlに溶解しNaOH 1.2gを加え、40分間加
熱還流した。反応液を減圧留去し水30ml、酢酸エチル20
0mlを加え、水層を１Ｎ HClにて酸性にした。水層を酢
酸エチル200mlで抽出、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウム乾燥後、溶媒を留去すると白色固体が4.81g
得られた。このうち2.5gをトルエン25mlに溶解し塩化チ
オニル1.3gを加え60℃にて40分間加温した。溶媒を留去
しピリジン20ml、４−アミノ−５−イミダゾールカルボ
キシアミド塩酸塩2.1g、４，４−ジメチルアミノピリジ
ン36mgを加え60℃にて１時間撹拌した。反応液に水120m
lを滴下すると白色固体が2.9g得られた。このうち１gを
H₂O 40ml、エタノール10mlに懸濁させ、炭酸水素カリウ
ム1.1gを加え23時間加熱還流した。反応液中のエタノー
ルを留去し酢酸を１ml加え、塩化メチレン30mlにて抽
出、水洗、乾燥後、溶媒を留去し残渣をカラムクロマト
グラフィー(CH₂Cl ₂〜２％ MeOH in CH₂Cl₂)にて精製す
ると白色アモルファス状固体が700mg得られた。 MS:347(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：0.01〜0.07(9H,s),0.90(2H,d
d,J=1.8Hz,8.1Hz),2.74(3H,s),3.60(2H,dd,J=1.8Hz,8.1
Hz),5.42(0.4H,s),5.53(0.6H,s),8.13(1H,br,s),8.28(1
H,s),8.66(1H,s)

【０２３５】実施例５２２−〔３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−６
−ヒドロキシプリン

【０２３６】

【化９２】

【０２３７】２−〔１−（２−トリメチルシリルエトキ
シメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル〕−６
−ヒドロキシプリンと２−〔１−（２−トリメチルシリ
ルエトキシメチル）−５−メチル−ピラゾール−４−イ
ル〕−６−ヒドロキシプリンの混合物130mgをトリフル
オロ酢酸２mlに溶解しボロントリストリフルオロアセテ
ート400mgを加え氷冷下１時間撹拌した。反応液にメタ
ノールを５ml加え減圧留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(CH₂Cl₂〜20％ in CH₂Cl₂)にて精製すると白色
結晶が24mg得られた。 m.p.:240〜245℃ MS:217(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.48(3H,s),8.35(1H,s),8.59
(1H,s)

【０２３８】製造例１１１−メチル−４−カルバモイル−５−アミノ−イミダゾ
ール

【０２３９】

【化９３】

【０２４０】２−アミノ−２−シアノアセトアミド２g
をアセトニトリル20mlに溶解しトリエチルオルトホルメ
ート30mlを加え、５分間加熱還流し次いでジメチルアミ
ンの40％メタノール溶液940mgを加え20分後、反応液を
氷冷し沈澱物を炉取し、シリカゲルクロマトグラフィー
にて(CH₂Cl₂〜５％ MeOH in CH₂Cl₂)精製すると標記化
合物が淡灰白色アモルファス状固体として得られた（収
量770mg）。 MS:141(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.40(3H,s,CH₃),5.73(2H,
s,),6.60(1H,br),6.74(1H,br),7.06(1H,s)

【０２４１】製造例１２エチル〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−フェニ
ル〕アクリレート

【０２４２】

【化９４】

【０２４３】エチルベンゾイルアセテート10gを、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解させＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール13.8gを加え100
℃で１時間加温した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（CH₂Cl₂)すると茶色油状物が得られた（収量7.3g）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.91(3H,t,J=7.0Hz),2.74(3H,
s),2.87(3H,s),3.82(2H,q,J=7.0Hz),7.37〜7.45(3H,m),
7.46〜7.48(2H,m)

【０２４４】製造例１３エチル〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕
カルボキシレート

【０２４５】

【化９５】

【０２４６】エチル〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−２−フェニル〕アクリレート7.28gをエタノール70ml
に溶解し、ヒドラジン１水和物2.95gを加え80℃に1.5時
間加温した。反応液を留去後、水、酢酸エチルを加え有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾
燥後、溶媒を留去すると標題化合物が白色固体として得
られた（収量3.6g）。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.21(3H,t,J=7.0Hz),4.17(2
H,q,J=7.0Hz),7.44〜7.47(3H,m),7.69〜7.72(2H,m),8.1
8(1H,br,s)

【０２４７】実施例５３２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−
６−ヒドロキシ−９−メチルプリン

【０２４８】

【化９６】

【０２４９】実施例５１，５２で示した方法と同様にし
て標題化合物を得た。 m.p.:290〜296℃ MS:293(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.49(3H,s,CH₃),7.32〜7.48
(3H,m),7.62〜7.65(2H,m),7.93(1H,s),8.20(0.5H,br,
s),8.46(0.5H,br,s),12.12(1H,br,s)

【０２５０】実施例５４２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−
６−クロロ−９−メチルプリン

【０２５１】

【化９７】

【０２５２】２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル〕−６−ヒドロキシ−９−メチルプリン40mgを
クロロホルム１mlに溶解させ塩化チオニル0.1ml、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド12mgを加え2.5時間加熱還流
した。反応液を留去し水２mlを加え結晶を濾取すると標
記化合物が淡黄色固体として得られた（収量20mg）。 m.p.:133〜135℃(decomp.) MS:311(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.65(3H,s,CH₃),7.36〜7.49
(3H,m),7.70〜7.74(2H,m),8.49(1H,s),13.35(1H,br,s,D
₂O exchangeable)

【０２５３】実施例５５２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−
９−メチルプリン

【０２５４】

【化９８】

【０２５５】２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル〕−６−クロロ−９−メチルプリン32mgを水４
mlメタノール10mlに溶解し28％アンモニア水１ml、10％
Pd-C62mgを加え、系内を水素置換し常温常圧で３時間撹
拌した。反応液をセライト濾過し濾液を留去し、析出し
た固体を濾取すると標記化合物が淡黄色アモルファス状
固体として得られた（収量10mg）。 MS:277(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.65(3H,s,CH₃),7.30〜7.47
(3H,m),7.65〜7.70(2H,m),8.41(1H,s),9.01(1H,s),13.2
5(1H,br,s)

【０２５６】実施例５６１−（２−ベンジルオキシエチル）−５or６−〔３−
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル〕ベンズイミダゾール

【０２５７】

【化９９】

【０２５８】実施例２６の化合物（４g）をDMF（40ml）
に溶解させ氷冷下NaH（0.78g；60％ oil dispersion)を
徐々に加えた。室温で30分間撹拌後ベンジルオキシエチ
ルクロライド（1.8g）を加えた。70℃で４時間加温し
た後、反応液を室温に戻し、H₂O 50ml,AcOEt 200mlを加
えた。有機層を飽和食塩水で洗浄、MgSO₄乾燥後、溶媒
を留去した。得られた残渣（3.1g）をEtOH（40ml）に溶
かし４NHCl-ジオキサン溶液（３ml）を加え１時間加熱
還流した。反応液を室温に戻し、NaHCO₃aqで中和、H₂O
を加えAcOEt（200ml）で抽出、飽和食塩水で洗浄MgSO₄
乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製(CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂/MeOH=99/1)すると第１溶出物と
して６−ピラゾール体が720mg、第２溶出物として、５
−ピラゾール体が780mg、各々アモルファス状固体とし
て得られた。６−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.70(2H,t,J=5.0Hz),4.26(2H,
t,J=5.0Hz),4.44(2H,s),6.94〜6.99(2H,m),7.13〜7.16
(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.23〜7.24(3H,m),
7.38〜7.42(2H,m),7.68(1H,s),7.75(2H,d,J=8.42Hz),7.
98(1H,s) ５−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.81(2H,t,J=5.2Hz),4.35(2H,
t,J=5.2Hz),4.89(2H,s),6.96〜7.00(2H,m),7.16〜7.20
(3H,m),7.26〜7.30(4H,m),7.42〜7.45(2H,m),7.72(1H,
s),7.76(1H,s),8.00(1H,s)

【０２５９】実施例５７１−ヒドロキシエチル−６−〔３−（４−フルオロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾ
ール

【０２６０】

【化１００】

【０２６１】１−ベンジルオキシエチル−６−〔３−
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル〕ベンズイミダゾール360mgをMeOH 10mlに溶かし10％
Pd-C360mgを加えH₂雰囲気下室温にて２時間撹拌した。
反応液をセライト濾過し、H₂Oを加えAcOEt 20mlにて抽
出、飽和食塩水で洗浄、MgSO₄乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
する(CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂/MeOH=98/2)と標題化合物が186mg
白色結晶として得られた。 m.p.:199〜201℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.64(2H,t,J=5Hz),4.18(2H,
t,J=5Hz),4.93(1H,t,J=5Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.08
〜7.22(2H,m),7.43〜7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.2Hz),
7.94(1H,br,s),8.11(1H,s),13.06(1H,br,s)

【０２６２】実施例５８１−ヒドロキシエチル−５−〔３−（４−フルオロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾ
ール

【０２６３】

【化１０１】

【０２６４】１−ベンジルオキシエチル−５−〔３−
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル〕ベンズイミダゾール300mgを用い、実施例５７と同
様にして標題化合物が108mg白色結晶として得られた。 m.p.:235〜237℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.72(2H,dt,J=5.10Hz),4.26
(2H,dd,J=5.10Hz),4.98(1H,t,J=5Hz),7.09〜7.15(3H,
m),7.41〜7.45(2H,m),7.48(1H,s),7.52(1H,d,J=8.4Hz),
7.92(1H,br,s),8.12(1H,s),13.03(1H,br,s)

【０２６５】実施例５９１−（２−プロピルオキシエチル）−６−〔３−（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベ
ンズイミダゾール１−（２−プロピルオキシエチル）−５−〔３−（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベ
ンズイミダゾール

【０２６６】

【化１０２】

【０２６７】実施例２６の化合物（100mg）をDMF（2m
l）に溶解させ氷冷下NaH（21mg：60％oil dispersion）
を徐々に加えた。室温で30分間撹拌後、プロピルオキシ
エチルクロライド（36mg）を加えた。70℃で３時間加
温した後、反応液を室温に戻しH₂O 10ml、AcOEt 50ml加
えた。有機層を飽和食塩水で洗浄、MgSO₄乾燥後溶媒を
留去した。得られた残渣をEtOH 10mlに溶解させ４Ｎ HC
l−ジオキサン溶液（0.3ml）を加えて１時間加熱還流し
た。反応液を室温に戻し、NaHCO₃aqで中和、H₂Oを加えA
cOEt60mlで抽出、飽和食塩水で洗浄、MgSO₄乾燥後溶媒
を留去しシリカゲルクロマトグラフィーにて精製(CH₂Cl
₂〜CH₂Cl₂/MeOH=99/1)すると第１溶出物として６−ピラ
ゾール体が54mg、第２溶出物として５−ピラゾール体が
54mg各々アモルファス状固体として得られた。６−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.52(2H,
q,J=7.4Hz),3.32(2H,t,J=6.6Hz),3.65(2H,t,J=5.2Hz),
4.23(2H,t,J=5.2Hz),7.17(2H,m),7.22(1H,dd,J=1.6Hz,
8.4Hz),7.28(1H,m),7.43〜7.47(2H,m),7.74〜7.76(2H,
m),7.96(1H,s) ５−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.55(2H,
q,J=7.4Hz),3.37(2H,t,J=6.2Hz),3.77(2H,t,J=5.1Hz),
4.33(2H,t,J=5.1Hz),6.98〜7.03(2H,m),7.19(1H,dd,J=
1.5Hz,8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.34〜7.46(1H,m),
7.74(1H,d,J=7.5Hz),8.00(1H,s)

【０２６８】実施例６０１−エチルチオエチル−６−〔３−（４−フルオロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾ
ール１−エチルチオエチル−５−〔３−（４−フルオロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾ
ール

【０２６９】

【化１０３】

【０２７０】実施例２６の化合物（400mg）を用い実施
例５９と同様にして６−ピラゾール体26mg、５−ピラゾ
ール体27mg各々アモルファス状固体として得られた。６−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.23(3H,t,J=7.5Hz),2.47(2H,
q,J=7.5Hz),2.97(2H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,t,J=7.0Hz),
6.99〜7.03(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.33(1
H,d,J=8.4Hz),7.42〜7.45(2H,m),7.74(1H,s),7.76(1H,
s),7.97(1H,s) ５−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.22(3H,t,J=7.4Hz),2.47(2H,
q,J=7.4Hz),2.96(2H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,t,J=7.0Hz),
6.93〜6.98(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.33(1
H,d,J=8.4Hz),7.41〜7.45(2H,m),7.68(1H,s),7.75(1H,
d,J=1.5Hz),7.98(1H,s)

【０２７１】実施例６１１−エトキシカルボニルメチル−６−〔３−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズ
イミダゾール１−エトキシカルボニルメチル−５−〔３−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズ
イミダゾール

【０２７２】

【化１０４】

【０２７３】実施例２６の化合物（500mg）を用い実施
例５９と同様にして６−ピラゾール体が130mg、５−ピ
ラゾール体が120mg各々アモルファス状固体として得ら
れた。６−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm)：1.26(3H,t,J=7.1Hz),4.21(2H,
q,J=7.1Hz),4.80(2H,s),6.89〜7.03(2H,m),7.18〜7.19
(1H,m),7.25(1H,dd,J=1.5Hz,8.2Hz),7.42〜7.45(2H,m),
7.72(1H,s),7.76(1H,d,J=8.2Hz),7.93(1H,s), ５−ピラゾール体¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm),1.29(3H,t,J=7.1Hz),4.27(2H,
q,J=7.1Hz),4.90(2H,s),6.98〜7.03(2H,m),7.22(1H,dd,
J=1.5Hz,8.2Hz),7.25(1H,s),7.42〜7.45(2H,m),7.73(1
H,s),7.76(1H,br,s),7.94(1H,s)

【０２７４】実施例６２６−〔２−シアノ−２−（２−チエニル）エテニル〕
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２７５】

【化１０５】

【０２７６】イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カル
ボキシアルデヒド294mgとチオフェン−２−アセトニト
リル255mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウム
メチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、室温で１時
間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(CHCl₃/MeOH=100/1)にて精製すると、
標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量
300mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.10(1H,dd,J=4.0,5.2Hz),7.28
(1H,br,s),7.35(1H,dd,J=1.2,5.2Hz),7.41(1H,dd,J=1.
2,4.0Hz),7.67(1H,m),7.69(1H,br,s,J=9.6Hz),7.71(1H,
d,J=1.6Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,9.6Hz),8.68(1H,m)

【０２７７】実施例６３６−〔３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２７８】

【化１０６】

【０２７９】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）3.08mlのTHF６ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.24
mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例６
２の化合物300mgのTHF６ml溶液を20分かけて滴下し、徐
々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウ
ムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて１時間撹拌
した。水５mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱
が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH₂Cl₂-IPEより
再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた
（収量81mg）。 m.p.:214〜125℃ MS:267(MH⁺)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.10(1H,dd,J=3.6,5.2Hz),7.09
(1H,dd,J=0.8,3.6Hz),7.19(1H,dd,J=2.0,9.2Hz),7.31(1
H,dd,J=0.8,5.2Hz),7.58(1H,s),7.63(1H,d,J=9.2Hz),7.
66(1H,d,J=1.2Hz),7.69(1H,s),8.16(1H,m)

【０２８０】実施例６４６−〔２−シアノ−２−（３−チエニル）エテニル〕
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２８１】

【化１０７】

【０２８２】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド293mgとチオフェン−３−アセトニ
トリル270mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウ
ムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、室温で１
時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー(CHCl₃/MeOH=100/1)にて精製する
と、標題化合物がアモルファス状固体として得られた
（収量400mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.36(1H,s),7.37(1H,dd,J=1.2,
4.8Hz),7.44(1H,dd,J=2.8,4.8Hz),7.63(1H,dd,J=1.2,2.
8Hz),7.67(1H,br,s),7.69〜7.72(3H,m),8.71(1H,br,s)

【０２８３】実施例６５６−〔３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２８４】

【化１０８】

【０２８５】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）4.4mlのTHF８ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.2ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例６４
の化合物400mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウム
フロリドのTHF溶液7.8mlを加え、室温にて１時間撹拌し
た。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が
生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグ
ラフィー(CHCl₃/MeOH=100/1)にて精製した。酢酸エチル
より再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られ
た（収量75mg）。 m.p.:220〜221° MS:267(MH⁺)¹ H-NMR(CDCl₃)：7.15(1H,dd,J=1.6,9.2Hz),7.20(1H,br,
d,J=4.4Hz),7.35〜7.40(2H,m),7.56(1H,br,s),7.61(1H,
dd,J=0.6,9.2Hz),7.66(1H,br,s),7.71(1H,s),8.11〜8.1
3(1H,m)

【０２８６】実施例６６６−〔２−シアノ−２−（１−メチルピロール−２−イ
ル）エテニル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２８７】

【化１０９】

【０２８８】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド366mgと１−メチル−２−ピロール
アセトニトリル311mgをエタノール10mlに溶解させ28％
ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、
室温で19.5時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残
渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl₃)にて精製する
と、標題化合物がアモルファス状固体として得られた
（収量310mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.81(3H,s),6.18(1H,dd,J=2.8,
3.6Hz),6.39(1H,dd,J=2.0,3.6Hz),6.75(1H,dd,J=2.0,2.
0Hz),7.11(1H,s),7.66(1H,s),7.68(1H,s),7.69(1H,s),
7.70(1H,d,J=1.2Hz),8.67〜8.68(1H,m)

【０２８９】実施例６７６−〔３−（１−メチルピロール−２−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン

【０２９０】

【化１１０】

【０２９１】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液、TCI）3.3mlのTHF６ml溶液に−78℃に
てｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）
2.5mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施
例６６の化合物310mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下
し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアン
モニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて1.5時
間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去する
と、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラム
クロマトグラフィー(CH₂Cl₂-MeOH=100/1)にて精製する
と、標題化合物がアモルファス状固体として得られた
（収量70mg）。 MS:264(MH⁺)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):3.37(3H,s),6.25(1H,dd,J=2.4,
3.6Hz),6.34(1H,dd,J=2.0,3.6Hz),6.76(1H,dd,J=2.0,2.
4Hz),7.09(1H,dd,J=1.6,9.4Hz),7.50(1H,br,s),7.55(1
H,d,J=9.4Hz),7.60(1H,d,J=1.6Hz),7.84(1H,s),7.97(1
H,dd,J=1.0,1.6Hz)

【０２９２】実施例６８６−〔２−シアノ−２−（３−ピリジル）エテニル〕
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２９３】

【化１１１】

【０２９４】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド440mgと３−ピリジルアセトニトリ
ル388mgをエタノール12mlに溶解させ28％ナトリウムメ
チラートのメタノール溶液0.2mlを加え、室温で22.5時
間撹拌した。反応液より溶媒を留去すると、標題化合物
がアモルファス状固体として得られた（収量300mg）。
これを未精製のまま次の反応に用いた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.55(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),7.
68(1H,s),7.75(1H,d,J=9.6Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.1
0〜8.16(3H,m),8.63(1H,d,J=4.8Hz),8.95(1H,d,J=2.8H
z),9.05(1H,br,s)

【０２９５】実施例６９６−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０２９６】

【化１１２】

【０２９７】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液、TCI）3.2mlのTHF６ml溶液に−78℃に
てｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）
2.3mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施
例６８の化合物300mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下
し、徐々に昇温させながら3.5時間撹拌した。飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出
した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチル
アンモニウムフロリドのTHF溶液７mlを加え、室温にて
２時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、水洗、乾燥
後、カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH=100/2)に
て精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として
得られた（収量60mg）。 MS:262(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.01(1H,dd,J=1.6,9.2Hz),7.
34〜7.40((1H,br),7.52(1H,d,J=9.2Hz),7.56(1H,d,J=1.
2Hz),7.80(1H,ddd,J=1.8,1.8,7.6Hz),7.90(1H,s),8.05
〜8.10(1H,br),8.46〜8.58(2H,br),8.65(1H,d,J=1.6H
z),13.30(1H,br,s)

【０２９８】実施例７０１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−チエニル）
エテニル〕ベンズイミダゾール

【０２９９】

【化１１３】

【０３００】製造例８の化合物317mg、チオフェン−２
−アセトニトリル266mgをエタノール12mlに溶解させ、2
8％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え
室温で17.5時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残
渣をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH=100/1)に
て精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として
得られた（収量340mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.91(3H,s),7.09(1H,ddd,J=0.
8,4.8,3.6Hz),7.31(1H,dd,J=0.8,4.8Hz),7.40(1H,dd,J=
0.8,3.6Hz),7.54(1H,s),7.63(1H,br,d,J=8.4Hz),7.83(1
H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,s),8.14(1H,br,s)

【０３０１】実施例７１１−メチル−６−〔３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０３０２】

【化１１４】

【０３０３】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）3.4mlのTHF６ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.6ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７０
の化合物340mgのTHF６ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウム
フロリドのTHF溶液７mlを加え、室温にて３時間撹拌し
た。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が
生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグ
ラフィー(CHCl₃/MeOH=100/2）にて精製した。CH₂Cl₂よ
り再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた
（収量116mg）。 m.p.:225〜226℃ MS:281(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.79(3H,s),6.86〜6.94(1H,
m),7.16(1H,br,d,J=7.6Hz),7.38(1H,br,s),7.53(1H,d,J
=1.6Hz),7.60(1H,d,J=7.6Hz),7.90(1H,br,s),8.16(1H,
s),13.01(1H,br,s)

【０３０４】実施例７２１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−メトキシフ
ェニル）エテニル〕ベンズイミダール

【０３０５】

【化１１５】

【０３０６】製造例８の化合物1500mg、４−メトキシフ
ェニルアセトニトリル1519mgをエタノール25mlに溶解さ
せ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.5ml
を加え室温で2.5時間撹拌した。反応液に１Ｎ−HCl ３m
lを加えたのちクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た残渣をそのまま次の反応に用いた（収量3.5g）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.87(3H,s),3.92(3H,s),6.98(2
H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,s),7.61(1H,dd,J=1.4,8.4Hz),7.
64(2H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,s),8.2
1(1H,br,d,J=1.4Hz)

【０３０７】実施例７３１−メチル−６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０３０８】

【化１１６】

【０３０９】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）1.6mlのTHF３ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.2ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７２
の化合物173mgのTHF３ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン30mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウム
フロリドのTHF溶液3.5mlを加え、室温にて2.5時間撹拌
した。水10mlを加え減圧下にTHFを留去すると、沈澱が
生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH₂Cl₂より再結晶
すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量54
mg）。 m.p.:240〜242℃ MS:305(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.68(3H,s),3.70(3H,s),6.85
(2H,br,s),6.98(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.8H
z),7.42(1H,br,s),7.47(1H,d,J=8.4Hz),8.08(1H,s),12.
81〜12.89(1H,br)

【０３１０】実施例７４１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−ブロモフェ
ニル）エテニル〕ベンズイミダール

【０３１１】

【化１１７】

【０３１２】製造例８の化合物297mg、４−ブロモフェ
ニルアセトニトリル407mgをエタノール８mlに溶解さ
せ、28％ナトリウムメチラート0.5mlを加え室温で５時
間撹拌した。析出した結晶を濾取、冷エタノール洗し、
乾燥すると、標題化合物が黄白色固体として得られた
（収量257mg）。 m.p.:141℃ MS:338(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.87(3H,s),7.72(4H,br,s),
7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,dd,J=0.8,8.8Hz),8.17(1
H,s),8.21(1H,s),8.34(1H,s)

【０３１３】実施例７５１−メチル−６−〔３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０３１４】

【化１１８】

【０３１５】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液、TCI）２mlのTHF５ml溶液に−78℃にて
ｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.
45mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例
７４の化合物257mgのTHF５ml溶液を20分かけて滴下し、
徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウ
ムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて２時間撹拌
した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱
が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH₂Cl₂より再結
晶すると標題化合物が白色結晶として得られた（収量13
0mg）。 m.p.:273℃ MS:353(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.76(3H,s),7.01(1H,dd,J=1.
6,8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,br,s),7.47,〜
7.55(2H,m),7.55(2H,d,J=8.4Hz),8.14(1H,s)

【０３１６】実施例７６６−〔２−シアノ−２−（４−ピリジル）エテニル〕
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０３１７】

【化１１９】

【０３１８】イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド297mg ４−ピリジルアセトニトリル
塩酸塩630mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウ
ムメチラートのメタノール溶液0.6mlを加え、室温で６
時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、反応液よ
り溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHC
l₃〜CHCl₃/MeOH=100/1→100/2)にて精製すると、標題化
合物がアモルファス状固体として得られた（収量320m
g）。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.68(1H,d,J=1.2Hz),7.72(2
H,d,J=6.4Hz),7.76(1H,d,J=9.6Hz),7.98(1H,d,J=2.0,9.
6Hz),8.15(1H,s),8.32(1H,s),8.70(2H,d,J=6.4Hz),9.10
(1H,br,s)

【０３１９】実施例７７６−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン

【０３２０】

【化１２０】

【０３２１】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液、TCI）2.8mlのTHF６ml溶液に−78℃に
てｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）
2.1mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施
例７６の化合物320mgのTHF６ml溶液を20分かけて滴下
し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した
ところ、結晶が析出した。得られた結晶に１Ｍテトラブ
チルアンモニウムフロリドのTHF溶液３mlを加え、室温
にて1.5時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留
去すると沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH
₂Cl₂、IPEより再結晶すると標題化合物が淡褐色結晶とし
て得られた（収量65mg）。 m.p.:246℃ MS:262(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):6.98(1H,dd,J=1.4,9.2Hz),7.3
8(2H,d,J=5.8Hz),7.49(1H,d,J=9.2Hz),7.52(1H,d,J=1.4
Hz),7.87(1H,s),8.47(2H,d,J=5.8Hz),8.49(1H,br,s)

【０３２２】製造例１４ジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート

【０３２３】

【化１２１】

【０３２４】１，２−ジメトキシエタン８mlに水素化ナ
トリウム(Ca.60％ in mineral oil)201mgを懸濁させ、
そこにジエチルシアノメチルフォスフォネート887mgを
加えた。室温で１時間撹拌したのち、ヨウ化メチル730m
gを加え、室温で1.5時間撹拌した。水を５ml加えクロロ
ホルム30mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去したものを粗精製のまま次の反応に用いた
（収量950mg）。

【０３２５】実施例７８１−メチル−６−（２−シアノ−１−プロペニル）ベン
ズイミダール

【０３２６】

【化１２２】

【０３２７】テトラヒドロフラン５mlに水素化ナトリウ
ム(Ca.60％ in mineral oil)206mgを懸濁させ、そこに
ジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート950mgのTHF
５ml溶液を加えた。０℃で１時間撹拌したのち、製造例
８の化合物720mgのTHF10ml溶液を加えて、０℃でさらに
２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで
抽出したのち、有機層を水洗、ついで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去したの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃)で精
製し、標題化合物200mgが得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.22(3H,d,J=1.6Hz),3.88(3H,
s),7.29(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.34〜7.38(2H,m),7.81(1
H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,s)

【０３２８】実施例７９１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）ベンズイミダゾール

【０３２９】

【化１２３】

【０３３０】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）2.45mlのTHF５ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.8m
lを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７
８の化合物200mgのTHF５ml溶液を20分かけて滴下し、徐
々に昇温させながら4.5時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウ
ムフロリドのTHF溶液７mlを加え、室温にて2.5時間撹拌
した。水10mlを加え減圧下にTHFを留去すると沈澱が生
じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラ
フィー(CHCl₃/MeOH=100/1→100/2→100/10)にて精製し
たのち、再度カラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/Aceton
e=1/2)にて精製すると、標題化合物が淡黄色結晶として
得られた（収量80mg）。 m.p.:198℃ MS:213(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.39(3H,s),3.83(3H,s),7.28
(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.55(1H,d,J=1.6Hz),7.62(1H,d,J
=8.4Hz),8.12(1H,s),12.60(1H,br,s)

【０３３１】実施例８０１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−ブロモフェ
ニル）エテニル〕ベンズイミダール

【０３３２】

【化１２４】

【０３３３】製造例８の化合物243mg、２−ブロモフェ
ニルアセトニトリル302mgをエタノール８mlに溶解さ
せ、28％ナトリウムメチラート0.1mlを加え０℃で３時
間、ついで室温で４時間、そして４℃で14時間撹拌し
た。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(CHCl₃only→CHCl₃/MeOH=100/1)にて精製する
と、標題化合物を含む混合物が得られた（収量320m
g）。

【０３３４】実施例８１１−メチル−６−〔３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０３３５】

【化１２５】

【０３３６】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）1.65mlのTHF５ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.2m
lを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８
０の化合物320mgのTHF3.5ml溶液を20分かけて滴下し、
徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウ
ムフロリドのTHF溶液３mlを加え、室温にて３時間撹拌
した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱
が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマト
グラフィー(CH₂Cl₂/MeOH=100/1)にて精製した。CH₂Cl₂
より再結晶すると標題化合物が白色結晶として得られた
（収量30mg）。 m.p.:263℃ MS:353(MH⁺)¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.70(3H,s),7.15(1H,dd,J=1.6,
8.4Hz),7.18(1H,m),7.28〜7.37(3H,m),7.66(1H,d,J=8.4
Hz),7.69(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.81(1H,s),7.90(1H,s)

【０３３７】実施例８２１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェ
ニル）エテニル〕ベンズイミダール

【０３３８】

【化１２６】

【０３３９】製造例８の化合物300mg、４−クロロフェ
ニルアセトニトリル291mgをエタノール15mlに溶解さ
せ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.15ml
を加え室温で２時間撹拌した。反応液より溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl₃/MeOH=100/
2)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体と
して得られた（収量480mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.93(3H,s),7.44(2H,d,J=8.4H
z),7.62〜7.66(3H,m),7.67(1H,s),7.85(1H,d,J=8.4Hz),
7.98(1H,s),8.23〜8.24(1H,m)

【０３４０】実施例８３１−メチル−６−〔３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０３４１】

【化１２７】

【０３４２】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）3.95mlのTHF８ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.9m
lを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８
２の化合物480mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐
々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウ
ムフロリドのTHF溶液８mlを加え、室温にて2.5時間撹拌
した。水20mlを加え減圧下にTHFを留去すると、沈澱が
生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグ
ラフィー(CHCl₃/MeOH=100/1→100/2)にて精製した。CHC
l₃より再結晶すると標題化合物が白色結晶として得られ
た（収量232mg）。 m.p.:268℃ MS:309(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.76(3H,s),7.02(1H,dd,J=1.
6,8.4Hz),7.31〜7.45(4H,m),7.48(1H,br,s),8.15(1H,
s),13.10(1H,br,s)

【０３４３】製造例１５

【０３４４】４−アミノフェニルアセトニトリル

【化１２８】

【０３４５】４−ニトロフェニルアセトニトリル3.253g
をメタノール30ml、THF５mlの混合溶媒に溶解し、そこ
に10％パラジウム−カーボン2.95gを懸濁させた。反応
系を水素で置換し、室温で20時間激しく撹拌した。反応
液をセライト濾過したのち、溶媒留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(CHCl₃〜CHCl₃/MeOH=100/1→10
0/2)で精製して標題化合物をろう状固体として1.780g得
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.74(2H,s),5.09(2H,br,s),
6.56(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz)

【０３４６】製造例１６４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアセトニトリ
ル

【０３４７】

【化１２９】

【０３４８】４−アミノフェニルアセトニトリル1.780g
を37％ホルマリン水溶液15mlに溶解し、そこにギ酸10ml
を加えて10時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウムで反
応液を中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(CHCl₃)で精製して標題化合物をろう状固体
として180mg得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.85(6H,s),3.82(2H,s),6.69
(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz)

【０３４９】実施例８４１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−ジメチルア
ミノフェニル）エテニル〕ベンズイミダール

【０３５０】

【化１３０】

【０３５１】製造例８の化合物121mg、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニルアセトニトリル120mgをエタ
ノール４mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラート0.03
mlを加え室温で6.5時間撹拌した。反応液に１Ｎ−HCl
0.5mlを加えたのち、溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl₃)に
て精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として
得られた（収量140mg）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.02(6H,s),3.88(3H,s),6.74(2
H,d,J=9.2Hz),7.50(1H,s),7.57(2H,d,J=9.2Hz),7.58(1
H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,s),8.
15(1H,br,d,J=1.8Hz)

【０３５２】実施例８５１−メチル−６−〔３−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾー
ル

【０３５３】

【化１３１】

【０３５４】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）1.83mlのTHF４ml溶液に−78℃にてｎ
−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.35
mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８
４の化合物140mgのTHF５ml溶液を20分かけて滴下し、徐
々に昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウム
フロリドのTHF溶液３mlを加え、室温にて２時間撹拌し
た。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が
生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグ
ラフィー(CH₂Cl₂/Acetone=1/2)にて精製すると、標題化
合物が淡黄色結晶として得られた（収量40mg）。 m.p.:199〜201℃ MS:318(MH⁺)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.85(6H,s),3.78(3H,s),6.66
(2H,br,d,J=8.8Hz),7.05(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.22(2H,
br,d,J=8.8Hz),7.48(1H,br,s),7.51(1H,d,J=8.4Hz),8.1
2(1H,s)

【０３５５】実施例８６１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−ピリジル）
エテニル〕ベンズイミダール

【０３５６】

【化１３２】

【０３５７】製造例８の化合物321mg、２−ピリジルア
セトニトリル254mgをエタノール12mlに溶解させ、28％
ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え室
温で2.5時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣
をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH=100/1)にて
精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得
られた（収量460mg）。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.88(3H,s),7.43(1H,ddd,J=
0.8,4.8,7.6Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,d,J=7.6H
z),7.94(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.98(1H,dd,J=1.2,8.4H
z),8.27(1H,br,s),8.37(1H,s),8.61(1H,s),8.65〜8.68
(1H,m)

【０３５８】実施例８７１−メチル−６−〔３−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール

【０３５９】

【化１３３】

【０３６０】トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ
−ヘキサン溶液）4.3mlのTHF12ml溶液に−78℃にてｎ−
ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.1ml
を加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８６
の化合物460mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々
に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣に１Ｍテトラブチルアンモニウム
フロリドのTHF溶液15mlを加え、室温にて３時間撹拌し
た。水30mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が
生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグ
ラフィー(CH₂Cl₂/Acetone=1/2)にて精製した。CH₂Cl₂-E
t₂Oより再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得
られた（収量289mg）。 m.p.:239℃ MS:276(MH⁺)¹ H-NMR（CDCl₃）δ(ppm)：3.85(3H,s),7.19(1H,ddd,J=
1.4,4.8,8.0Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,dd,J=1.
6,8.4Hz),7.44〜7.45(1H,m),7.48(1H,ddd,J=1.4,8.0,8.
0Hz),7.69(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,s),8.63
(1H,br,d,J=4.8Hz)87

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 31/54 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ 403/04 ２３１ 409/14 ２３１ 473/00 473/30 473/40 //(Ｃ０７Ｄ 401/14 213:16 231:12 235:08） (Ｃ０７Ｄ 403/04 231:12 235:08） (Ｃ０７Ｄ 409/14 231:12 235:08 333:10） (72)発明者谷口博之茨木県つくば市吾妻４−14−５−502 (72)発明者田辺一教茨城県つくば市東光台１−16−２スカイハイツＣ−103 (72)発明者山中基資千葉県我孫子市つくし野６−22−５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級アルキル基ま
たは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の
置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ²は水素原子、
低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ³は水素
原子、ハロゲン原子または低級アルキル基をそれぞれ示
す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項２】環Ａが、１以上のヘテロ原子を有していて
もよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環また
は１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置
換基を有していてもよい、５員環と６員環の縮合環であ
る請求項１記載のピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項３】環Ａがベンズイミダゾール、イミダゾピリ
ジンまたはプリンである請求項１記載のピラゾール誘導
体またはその塩。
【請求項４】環Ａがベンズイミダゾール、イミダゾピリ
ジンまたはプリンであり、Ｒ¹が低級アルキル基または
１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換
基を有していてもよい芳香環であり、Ｒ²およびＲ³が水
素原子である請求項１記載のピラゾール誘導体またはそ
の塩。
【請求項５】環ＡまたはＲ¹の置換基がハロゲン原子で
ある請求項１記載のピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項６】６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、３−クロロ
−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、１−メチル−６−〔３
−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル〕ベンズイミダゾール、１−メチル−６−〔３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル〕ベンズイミダゾールまたは２−〔３−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−９−メチルプリン
である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項７】一般式【化２】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級アルキル基ま
たは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の
置換基を有していてもよい芳香環をそれぞれ示す。〕で
表される化合物またはその塩。
【請求項８】一般式【化３】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を示す〕で表される化合物と
一般式【化４】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基または１以上のヘテロ原
子を有していてもよく、１以上の置換基を有していても
よい芳香環を示す。〕で表される化合物を反応させるこ
とを特徴とする一般式【化５】〔式中、環Ａ、Ｒ¹は前記の定義と同じ基をそれぞれ示
す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】一般式【化６】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を示す〕で表される化合物と
一般式【化７】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基または１以上のヘテロ原
子を有していてもよく、１以上の置換基を有していても
よい芳香環を、Ｒ⁴は低級アルコキシ基をそれぞれ示
す。〕で表される化合物を反応させることを特徴とする
一般式【化８】〔式中、環Ａ、Ｒ¹は前記の定義と同じ基をそれぞれ示
す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１０】一般式【化９】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級アルキル基ま
たは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の
置換基を有していてもよい芳香環をそれぞれ示す。〕で
表される化合物とトリメチルシリルジアゾメタンとを反
応させることを特徴とする一般式【化１０】〔式中、環Ａ、Ｒ¹は前記の定義と同じ基を、Ｒ⁵は水素
原子またはトリメチルシリル基をそれぞれ示す。〕で表
されるピラゾール誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項１１】一般式【化１１】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級アルキル基ま
たは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の
置換基を有していてもよい芳香環をそれぞれ示す。〕で
表される化合物と一般式【化１２】 R²NHNH₂ 〔式中、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基またはアミノ
基の保護基を示す。〕で表される化合物を反応させるこ
とを特徴とする一般式【化１３】〔式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²は前記の定義と同じ基をそれ
ぞれ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩
の製造方法。
【請求項１２】一般式【化１４】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基または１以上のヘテロ原
子を有していてもよく、１以上の置換基を有していても
よい芳香環を、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基または
アミノ基の保護基をそれぞれ示す。〕で表される化合物
と一般式【化１５】〔式中、Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル基を示
す。〕で表される化合物を反応させることを特徴とする
一般式【化１６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶は前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩の
製造方法。
【請求項１３】一般式【化１７】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基または１以上のヘテロ原
子を有していてもよく、１以上の置換基を有していても
よい芳香環を、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基または
アミノ基の保護基を、Ｒ⁶は水素原子または低級アルキ
ル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物を閉環させる
ことを特徴とする一般式【化１８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶は前記の定義と同じ基をそれぞ
れ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩の
製造方法。
【請求項１４】一般式【化１９】〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよ
く、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１
以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基
を有していてもよい縮合環を、Ｒ¹は低級アルキル基ま
たは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の
置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ²は水素原子、
低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ³は水素
原子、ハロゲン原子または低級アルキル基をそれぞれ示
す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的
に許容される塩を有効成分とする抗ヘルペス剤。