CN111303045A - 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 - Google Patents

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刘洪鑫
刘鹏
李娟�
蒋俊
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract

本发明公开了一种2‑乙氧基‑4,6‑二氟嘧啶的合成方法，所述方法包含以下步骤：(1)尿素与硫酸二乙酯在60‑120℃条件下于有机溶剂中反应制备中间体Ⅰ；(2)中间体Ⅰ与丙二酸二乙酯合成中间体Ⅱ；(3)中间体Ⅱ经过氯代得到中间体Ⅲ；(4)中间体Ⅲ与氟代试剂在80‑120℃下反应6小时后经分离纯化得到目标产物2‑乙氧基‑4,6‑二氟嘧啶，结构为

Description

2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别是涉及一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法。
背景技术
2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶是一种重要的嘧啶类化合物，是诸多药物的重要中间体。尤其是合成***并嘧啶磺酰胺类药物双氯磺草胺等的关键中间体。
关于2-乙氧基-4,6-二取代嘧啶类化合物的合成国内外有一些相关报道。其初始原料均是基于2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶进行一些卤代反应条件的优化，以提高产率。而关于2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的合成现主流合成工艺是基于O-乙基异脲硫酸盐为初始原料进行后续合成以及技术路线改进。而对于工业生产，为了进一步降低成本，提高生产效率，开发更为低成本的生产工艺对于大规模的生产很有必要。
发明内容
本发明的目的是开发一种新的技术路线，提供一种基于尿素为初始原料，开发一种低成本、高收率的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的新的制备方法。
Figure BDA0002418016420000011
实现本发明目的的技术方案如下：一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，具有以下步骤：(1)将尿素与硫酸二乙酯在60-120℃条件下于有机溶剂中反应制备中间体ⅠO-乙基异脲硫酸氢盐；(2)中间体ⅠO-乙基异脲硫酸氢盐制备中间体Ⅱ2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶；(3)中间体Ⅱ2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶碱性条件下经过氯代得到中间体Ⅲ2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶；(4)中间体Ⅲ2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶与氟代试剂在80-120℃下反应6小时后经分离纯化得到目标产物2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶。
上述步骤(1)中所述的尿素与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶0.5～1∶1.5；
上述步骤(1)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种的混合体；
上述步骤(2)中所述的与O-乙基异脲硫酸盐反应的试剂为丙二酸二乙酯；
上述步骤(2)中所述的O-乙基异脲硫酸盐与丙二酸二乙酯摩尔比为1∶0.5～1∶1.5；
上述步骤(2)中所述的反应温度为60～150℃；
上述步骤(3)中所述的氯代试剂为三氯氧磷；
上述步骤(3)中所述的碱为三乙胺；
上述步骤(3)中所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1∶1～1∶3；
上述步骤(3)中所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶与吡啶的摩尔比为1∶2～1∶5；
上述步骤(4)中所述的氟化试剂为氟化钾；
上述步骤(4)中所述的2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶与氟化钾的摩尔比为1∶2～1∶5；
本发明与现有技术相比具有明显的积极效果：本发明采用尿素为初始原料，生产安全性好，收率稳定，原料转化率高，后处理方便，综合考察有效的降低了2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产成本，最终产物为白色晶体，纯度为大于99％，每步收率基本均大于80％，经过四步后总收率可达到61％以上；本发明过程中使用的溶剂可回收，进一步降低生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例，并不因此限定本发明的保护范围。
实施例1：本实施例为O-乙基异脲硫酸氢盐的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000031
将尿素(129g，2.148mol)，硫酸二乙酯(280g，1.818mol)加入1000ml反应瓶中搅拌均匀，80℃条件下反应6小时，取样分析至尿素≤0.5％时停止反应。通过减压蒸馏除去反应体系多余硫酸二乙酯，所得剩余固体，利用乙酸乙酯洗涤提纯得到产物O-乙基异脲硫酸氢盐301.5g，收率75.5％，纯度为99.2％(HPLC)；
实施例2-5；
各实施例的方法与实施例1基本相同，不同之处见表1；
表1其它条件影响
实施例 2 3 4 5
洗涤溶剂 四氢呋喃 甲苯 乙腈 二甲苯
产物(g) 290.1 368.8 272.9 347.2
收率 72.6％ 92.3％ 68.3％ 86.9％
纯度(HPLC) 98.9％ 99.5％ 99.8％ 99.7％
实施例6：本实施例为2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000041
在1000mL反应瓶中加入93.5g纯度为99.5％的O-乙基异脲硫酸氢盐(0.5mol)和250g的无水甲醇，将该体系冷却到-5℃，搅拌下滴加200g浓度为27wt％的甲醇钠溶液，滴加完毕后室温反应0.5h。在-5℃条件下通过缓慢滴加的方式(约20min)加入87.6g丙二酸二乙酯，滴加完毕后20℃反应6h。取样分析至O-乙基异脲硫酸氢盐≤0.5％时停止反应。减压蒸馏回收反应体系中的甲醇，随后向体系中加入水充分溶解，冷却至5℃以下，搅拌条件下滴加30g浓度为36.5％的盐酸调节pH至2，待固体充分析出后过滤、水洗、干燥得到69.2g的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶白色晶体，收率为88.7％，纯度为99.4％(HPLC)。
实施例7：本实施例为2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000042
在1000mL反应瓶中将157g纯度为99.4％(1mol)的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，向体系中缓慢加入三氯氧磷340g(2.2mol)。反应体系在搅拌下加入纯度为98.5％的三乙胺205g(2mol)，在加入三乙胺的过程中，注意控制滴加速度和反应体系温度，使反应液温度不超过50℃。添加完毕后，反应体系至85℃反应3h，取样分析至2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶≤0.5％时停止反应。冷却至室温，缓慢加入适量冰水后搅拌0.5h，静置分层，有机相经过盐水水洗一次后，干燥，分馏后得到产品174.2g，收率90.7％，纯度为98.7％(HPLC)。
实施例8-12；
各实施例的方法与实施例7基本相同，不同之处见表2；
表2其它条件影响
实施例 8 9 10 11 11 12
POCl<sub>3</sub>的量 2mol 2.5mol 2.2 2.2 2.2 2.2
反应温度 85℃ 85℃ 75℃ 95℃ 85℃ 85℃
反应时间 3h 3h 3h 3h 2.5h 4h
产物(g) 166.7 174.0 158.8 173.2 164.5 172.6
收率 86.8％ 90.6％ 82.7％ 90.2％ 85.7％ 89.9％
纯度(HPLC) 98.3％ 99.1％ 99.4％ 98.7％ 98.2％ 98.5％
实施例13：本实施例为2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000051
在1000mL反应瓶中加入400mL环丁砜，纯度为98.5％的无水氟化钾147.2g(2.5mol)，加热至200℃搅拌1h。然后冷却到80℃，加入纯度为98.7％的2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶194.5g(1mol)，升温至160℃，搅拌反应3h。取样分析至2-乙氧基-4,6-二氯基嘧啶≤0.5％时停止反应，减压蒸馏蒸出产品，重新分馏得到产品132.3g，收率82.7％，纯度为99.1％(HPLC)。冷却下可形成白色结晶。
实施例14-19；
各实施例的方法与实施例13基本相同，不同之处见表3；
表3其它条件影响
实施例 14 15 16 17 18 19
KF的量(mol) 2.2 3 2.5 2.5 2.5 2.5
反应时间(h) 3 3 2.5 4 3 3
反应温度(℃) 160 160 160 160 150 170
产物(g) 126.1 131.8 115.1 132.6 85.8 127.4
收率 78.8％ 82.4％ 71.9％ 82.9％ 53.6％ 79.6％
纯度(HPLC) 98.3％ 99.0％ 99.1％ 98.2％ 98.4％ 98.6％

Claims (11)

1.一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：它是以尿素为初始原料，制取乙基异脲硫酸盐后通过环化反应得到2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶，再在碱性条件下发生氯代反应，所得产物通过氟化得到目标产物2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶。
2.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：由尿素制备乙基异脲硫酸盐所采用的试剂为硫酸二乙酯。
3.根据权利要求2所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：尿素与硫酸二乙酯的摩尔比为1∶0.5～1∶1.5。
4.根据权利要求2所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述反应温度为60～120℃。
5.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由乙基异脲硫酸盐反应得到2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶所用试剂为丙二酸二乙酯。
6.根据权利要求5所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由乙基异脲硫酸盐与丙二酸二乙酯摩尔比为1∶0.5～1∶1.5。
7.根据权利要求6所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述反应温度为60～150℃。
8.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶在碱性条件下发生氯代反应，其氯代试剂为三氯氧磷。
9.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶在碱性条件下发生氯代反应，其碱为三乙胺。
10.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述氟化反应的氟化试剂为氟化钾。
11.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述整体的反应过程中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种的混合体。
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