CN114573553B - 杂芳环类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体。该杂芳环类化合物具有c‑Met‑Axl双效激酶抑制活性，能够发挥较好的抗肿瘤功效。

Description

杂芳环类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种杂芳环类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是当今世界严重危害人类健康和生命的疾病之一。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，恶性肿瘤的细胞内信号转导、细胞周期调控和诱导细胞凋亡、血管生成以及细胞外基质和细胞的相互作用等被逐渐阐述清楚。其中，受体酪氨酸激酶(Tyrosine KinasesReceptors,RTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关。其作用包括激活下游信号转导分子，促进细胞增殖、迁移、存活等。因此，RTKs成为抗肿瘤治疗中令人关注的分子治疗靶点。
c-Met是一类由二硫键链接的异二聚体的受体酪氨酸激酶，它在人体的正常细胞和恶性肿瘤细胞中都存在表达。在遗传性和继发性肾癌、肝癌和其他多种肿瘤中都发现了c-M et受体酪氨酸激酶的突变。c-Met-HGF/SF信号通路在胚胎发育和组织再生中发挥重要的生理作用。在正常细胞中，c-Met-HGF/SF信号通路受到严格的调控；而在肿瘤细胞中，却出现了调节异常。大量研究表明，肿瘤组织中的c-M et可以和多种信号分子进行功能性的相互作用，这已成为肿瘤癌变和产生治疗抵抗的重要原因。
AXL是TAM(TYRO3、AXL、MER)受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。该激酶家族最初被鉴定为来自于患有慢性粒细胞白血病或慢性骨髓增殖性疾病的患者的细胞中表达的转化基因。AXL的激活，通过其同源蛋白配体生长停止特异性蛋白6(Gas6)的结合，通过其细胞外结构域的同型二聚化或经白介素(IL)-15受体或HER2的串扰来进行。AXL信号传导刺激细胞应答，包括PI3K-Akt、细胞外信号调节的激酶(ERK)和P38有丝***原激活的蛋白激酶级联的激活，NF-κΒ途径，和信号转导子和转录活化子(STAT)信号传导。AXL信号传导的人量生物学结果，包括侵入、迁移、存活信号传导、血管发生、对化疗和靶向药物的抗性、细胞转化和增殖。此外，AXL过表达是导致患者对肿瘤化疗药物或靶向药物产生耐药性的重要原因之一。
由于c-Met和AXL在激酶域的氨基酸序列相似度高(40％)，目前很多化合物包括已经上市的药物都是AXL和c-Met的双重抑制剂。在癌症治疗过程中，肿瘤转移及耐药性是影响抗癌药物疗效的两大难点，也是导致癌症死亡率居高不下的主要原因。AXL表达上调与肿瘤转移的病理机制密切相关。诸多研究结果显示，抑制AXL激酶的活性可以有效的阻滞肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。因此，AXL激酶抑制剂有可能用于早期癌症患者，尤其是那些容易出现癌细胞转移的患者中，从而最大程度的发挥AXL激酶抑制剂的疗效。使用受体酪氨酸激酶抑制剂治疗患者时造成耐药的机制一般为靶向激酶的二次突变或其他受体酪氨酸激酶的代偿性上调。AXL激酶的超表达被认为是代偿性上调所产生耐药性的一个重要原因。当一个靶向药物出现耐药性之后将其同AXL激酶抑制剂联合使用会产生药效的协同效果，并且这种效果已经在细胞水平上和动物体内的多个肿瘤模型中得到了验证。除此之外，肿瘤细胞也可以通过上皮细胞-间充质转化机制产生耐药性。在这个过程中，AXL激酶的超表达通过上皮细胞-间充质转化使肿瘤细胞产生对传统化疗药物如抗有丝***药物的耐药性。因此，将抗有丝***药物如docetaxel或Aurora激酶抑制同AXL抑制剂合用可以明显增强抑制肿瘤生长的效果，并且可以使耐药的肿瘤细胞重新获得对药物的敏感性。晚期癌症患者通常需要二线甚至三线用药来减少其对一线的抗肿瘤药物的耐药性，在这种情况下，AXL抑制剂可以通过和一线药物联用的方式来减缓患者的耐药性，从而达到抑制癌症进展的效果。近年来，AXL激酶作为新颖的癌症治疗靶点已经引起药物研发人员的广泛重视，AXL激酶小分子抑制剂已经成为研究热点。
因此开发一种对c-Met激酶和AXL激酶两个靶点皆有作用的抗肿瘤药物是必要的。
发明内容
基于此，本发明提供一种杂芳环类衍生物，该杂芳环类衍生物具有c-Met-Axl双效激酶抑制活性，能够发挥较好的抗肿瘤功效。
本发明的第一方面，提供一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体：
R1选自：H或卤素；n选自：0、1、2、3或4；
W1、W2分别独立地选自：CH或N；
环A选自：吡啶基、苯基或吡唑基；
R2分别独立地选自：H、-L-NRaRb或-L-ORa，L选自：单键、或C1～C5亚烷基；
Ra、Rb分别独立地选自：H或C1～C6烷基，其中，所述C1～C6烷基是未取代的或被1、2个任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C5烷氧基和-S(O)2C1～C5烷基；
或Ra、Rb与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基；
G选自：5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基；其中，所述5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基是未被取代的或被1、2、3、4、5个任选自S2组的取代基取代；S2组的取代基选自：卤素、C1～C5烷基、C3～C5环烷基、C1～C5烷氧基、氧代基、卤素取代或未取代的C6～C10芳环、C1～C3烷基取代或未取代的5～10元杂环烷基、羟基取代或未取代的5～10元杂环烷基以及-C(＝O)-NH-Rc；Rc选自卤素取代或未取代的C6～C10芳环；
且式(I)满足如下条件：
当为/>时，W1不为CH。
在其中一个实施例中，L选自：单键或C1～C2亚烷基。
在其中一个实施例中，R2为-L-NRaRb，L选自：单键或C1～C2亚烷基；Ra为H，Rb选自：C1～C4烷基，其中，所述C1～C3烷基是未取代的或被任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C2烷氧基和-S(O)2C1～C2烷基。
在其中一个实施例中，R2为-L-NRaRb，L选自：单键或C1～C2亚烷基；Ra、Rb与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基具有如下通式(I-1)所示结构：
其中，X1、X2分别独立地选自：CRdRe、O、NRd、S或S(O)2，其中Rd、Re选自H、C1～C6烷基或C3～C6环烷基。
在其中一个实施例中，R2为-L-ORa，L选自：单键或C1～C2亚烷基，Ra为H。
在其中一个实施例中，选自如下基团：
在其中一个实施例中，G选自如下任一结构：
在其中一个实施例中，所述的杂芳环类衍生物为如下任一化合物：
本发明的第二方面，提供所述的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体在制备c-Met-Axl双效激酶抑制剂中的应用。
本发明的第三方面，提供所述的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
上述杂芳环类衍生物通过在杂芳环上进行特定的取代基修饰，在体外活性筛选和动物模型上均表现出优异的c-Met-Axl双效激酶抑制活性，能够发挥较好的抗肿瘤功效。
附图说明
图1为测试例2中化合物组、溶剂对照组和阳性对照组(Sitravatinib)小鼠肿瘤体积的生长变化图；
图2为测试例2中化合物组、溶剂对照组和阳性对照组(Sitravatinib)小鼠肿瘤体积的生长变化图；
图3为测试例3中化合物组、溶剂对照组和阳性对照组(XL-092)小鼠肿瘤体积的生长变化；
图4为测试例3中化合物组、溶剂对照组和阳性对照组(XL-092)小鼠体重随治疗时间的变化。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的杂芳环类衍生物及其制备方法和应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C1～C5烷基”是指烷基部分包含1～5个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基。合适的实例包括但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-O-CH2CH3或-OEt)和叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)。
“杂环烷基”指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂环烷基含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“4～10元杂环烷基”是指具有4至10个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的单环环状烃基。每次出现时，可以互相独立地为4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、7元杂环烷基、8元杂环烷基、9元杂环烷基、10元杂环烷基。
“杂芳环”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“5～15元杂芳环”是指包含5～15个环原子的芳杂基，每次出现时，可以互相独立地为5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、9元杂芳环、10元杂芳环、11元杂芳环、12元杂芳环、13元杂芳环、14元杂芳环、15元杂芳环。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、***、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。
“氧代基”是指“＝O”。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“单键”是指两端的基团直接以单键连接。
本发明中，“常温”、“室温”是指约20℃～30℃的温度范围。
本发明的提供一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体：
R1选自：H或卤素；n选自：0、1、2、3或4；
W1、W2分别独立地选自：CH或N；
环A选自：吡啶基、苯基或吡唑基；
R2分别独立地选自：H、-L-NRaRb或-L-ORa，L选自：单键、或C1～C5亚烷基；
Ra、Rb分别独立地选自：H或C1～C6烷基，其中，所述C1～C6烷基是未取代的或被1、2个任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C5烷氧基和-S(O)2C1～C5烷基；
或Ra、Rb与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基；
G选自：5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基；其中，所述5～15元杂芳环、4～10元杂环烷基或C3～C6环烷基是未被取代的或被1、2、3、4、5个任选自S2组的取代基取代；S2组的取代基选自：卤素、C1～C5烷基、C3～C5环烷基、C1～C5烷氧基、氧代基、卤素取代或未取代的C6～C10芳环、C1～C3烷基取代或未取代的5～10元杂环烷基、羟基取代或未取代的5～10元杂环烷基以及-C(＝O)-NH-Rc；Rc选自卤素取代或未取代的C6～C10芳环；
且式(I)满足如下条件：
当为/>时，W1不为CH。
可以理解地，各环上的取代基(如R1、R2)可以取代于环上的任一位置，被取代的位置上的氢被替换为相应的取代基。
在其中一个具体的示例中，不为/>
在其中一个具体的示例中，选自如下基团：
在其中一个具体的示例中，L选自：单键或C1～C2亚烷基。
在其中一个具体的示例中，R2为-L-ORa，L选自：单键或C1～C2亚烷基。进一步地，L为亚乙基。更进一步地，Ra为H。
在其中一个具体的示例中，R2为-L-NRaRb，L选自：单键或C1～C2亚烷基；Ra为H，Rb选自：C1～C4烷基，其中，所述C1～C3烷基是未取代的或被任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C2烷氧基和-S(O)2C1～C2烷基。进一步地，L为亚甲基。
在其中一个具体的示例中，R2为-L-NRaRb，L选自：单键或C1～C2亚烷基，进一步地，L为亚甲基；Ra、Rb与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基具有如下通式(I-1)所示结构：
其中，X1、X2分别独立地选自：CRdRe、O、NRd、S或S(O)2，其中Rd、Re为H、C1～C6烷基或C3～C6环烷基。进一步地，X1、X2分别独立地选自：CH2、O、NH或S。
在其中一个具体的示例中，X1、X2选自如下任一组：
X1为CH2，且X2为O；
X1为O，且X2为CH2；以及
X1为CH2，且X2为CH2。
在其中一个具体的示例中，G选自如下任一结构：
在其中一个具体的示例中，上述的杂芳环类衍生物为如下任一化合物：
/>
/>
本发明还提供所述的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体在制备c-Met-Axl双效激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供所述的杂芳环类衍生物、或其盐、或其药学上可接受的载体在制备抗肿瘤药物中的应用。具体地，肿瘤为胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、白血病、***癌、结直肠癌、骨癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、卵巢癌、胰腺癌或皮肤癌中的至少一种。
以下为具体的实施例。
实施例1、6-7以及10～17的合成路线如下技术路线一所示：
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技术路线一
化合物1合成方法：
7-溴-4-氯喹啉(9.68g,40mmol,1.00eq),1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(2.92g,4mmol,0.1eq),醋酸钾(11.76g,120mmol,3.00eq)联硼酸频那醇酯(12.14g,48mmol,1.2eq)常温加入到反应瓶中，用无水1，4二氧六环(100mL)溶成悬浮液，换氮气3次，移入70℃油浴锅中搅拌6小时。反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得13.0g白色固体。
LCMS(ESI):m/z 291[M+H]+。
化合物2合成方法：
6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶甲胺(1.50g,6.12mmol,1.0eq.),Boc-酸酐(1.60g,7.34mmol,1.2eq.)常温加入到反应瓶中，用无水THF(15mL)溶成悬浮液，换氮气3次，室温搅拌1.5小时。停止反应后，减压浓缩除去THF，用EA溶解油液，饱和氯化铵溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，45℃下减压浓缩，得1.90g黄色液体。
LCMS(ESI):m/z:347[M]+。
化合物3合成方法：
化合物1(5.0g,17.3mmol,1.00eq),1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1.26g,1.7mmol,0.1eq),碳酸钾(7.2g,52mmol,3.0eq)，化合物2(4.22g,17.3mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用1，4-二氧六环(150mL)和水(50mL)溶成悬浮液，换氮气3次，移入90℃油浴锅中搅拌6.5小时。反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得2.84g近白色固体。
LCMS(ESI):m/z 428[M+H]+。
化合物4合成方法：
化合物3(2.0g,4.7mmol,1.00eq),对氨基苯酚(0.563g,5.1mmol,1.1eq),叔丁醇钾(0.57g,5.1mmol,1.1eq)，常温加入到反应瓶中，用DMSO(20mL)溶成悬浮液，换氮气3次，移入100℃油浴锅中搅拌3小时。反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得2.05g淡褐色固体。
LCMS(ESI):m/z 501[M+H]+。
化合物12合成方法：
化合物4(205mg,0.41mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(171mg,0.45mmol,1.10eq),DIEA(158mg,1.23mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸1(100mg,0.45mmol,1.10eq)，并持续搅拌4小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得200mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 707[M+H]+。
实施例1合成方法：
化合物12(200mg,0.28mmol,1.00eq),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌5小时。反应停止后，
向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得97mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 607[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),10.04(s,1H),8.73(d,J＝5.2Hz,1H),8.69(s,2H),8.41(s,2H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(dd,J＝8.7,5.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),6.61(d,J＝5.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),3.26(s,3H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),1.49(s,4H).
化合物13合成方法：
化合物4(205mg,0.41mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(171mg,0.45mmol,1.10eq),DIEA(158mg,1.23mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸2(104mg,0.45mmol,1.10eq)，并持续搅拌4小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得222mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 716[M+H]+。
实施例6合成方法：
化合物13(222mg,0.31mmol,1.00eq),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌6小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得23mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 616[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.18(s,1H),8.74(d,J＝5.1Hz,1H),8.70(s,2H),8.63(s,1H),8.42(s,2H),8.23(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.92(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝8.9Hz,2H),6.67(d,J＝5.1Hz,1H),3.86(s,4H),3.45(t,J＝5.6Hz,3H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),1.23(s,1H).
化合物14合成方法：
化合物4(205mg,0.41mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(171mg,0.45mmol,1.10eq),DIEA(158mg,1.23mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸3(131.6mg,0.45mmol,1.10eq)，并持续搅拌4小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得220mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 776[M+H]+。
实施例7合成方法：
化合物14(220mg,0.30mmol,1.00eq),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌6小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得25mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 676[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.74(d,J＝5.1Hz,1H),8.72–8.69(m,2H),8.67(s,1H),8.40(s,2H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.39–7.29(m,4H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.45(t,J＝5.6Hz,3H),3.27(s,3H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H).
化合物15合成方法：
化合物4(205mg,0.41mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(171mg,0.45mmol,1.10eq),DIEA(158mg,1.23mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸4(152.3mg,0.45mmol,1.10eq)，并持续搅拌4小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得160mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 760[M+H]+。
实施例10合成方法：
化合物15(160mg,0.21mmol,1.00eq),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌4小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得36mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 660[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.75–8.71(m,2H),8.43(s,2H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.89–7.78(m,3H),7.50–7.43(m,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.16(s,2H),3.62(t,J＝5.3Hz,2H),3.30(s,3H),3.02(d,J＝7.3Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,1H),1.20(t,J＝7.3Hz,1H).
化合物16合成方法：
化合物4(205mg,0.41mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(171mg,0.45mmol,1.10eq),DIEA(158mg,1.23mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸5(111.4mg,0.45mmol,1.10eq)，并持续搅拌4小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得180mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 730[M+H]+。
实施例11合成方法：
化合物16(180mg,0.247mmol),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌3小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得130mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 630[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,2H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.40(s,2H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H),7.47–7.38(m,3H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝5.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.08(s,3H).
化合物17合成方法：
化合物4(270mg,0.54mmol,1.0eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(308mg,0.81mmol,1.5eq),DIEA(209mg,1.62mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸6(150mg,0.65mmol,1.2eq)，并持续搅拌16小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得200mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 737[M+Na]+。
实施例12合成方法：
化合物17(200mg,0.28mmol),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌6小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得57mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 615[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,2H),8.41(s,2H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.60(t,J＝7.7Hz,2H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),6.64(d,J＝5.1Hz,1H),3.82(s,2H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.36(s,3H),3.26(s,3H),2.71(d,J＝10.4Hz,5H),1.23(s,1H).
化合物18合成方法：
化合物4(80mg,0.16mmol,1.0eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(91mg,0.24mmol,1.5eq),DIEA(62mg,0.48mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸7(34mg,0.18mmol,1.1eq)，并持续搅拌6小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得80mg黄色固体。
LCMS(ESI):m/z 673[M+H]+。
实施例13合成方法：
化合物18(80mg,0.12mmol),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌16小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，Flash柱层析反相分离得57mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 615[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,2H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.40(s,2H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H),7.47–7.38(m,3H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝5.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.08(s,3H).
化合物19合成方法：
化合物4(120mg,0.24mmol,1.0eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(137mg,0.36mmol,1.5eq),DIEA(93mg,0.72mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸8(104mg,0.29mmol,1.2eq)，并持续搅拌16小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得90mg黄色固体。
LCMS(ESI):m/z 843[M+H]+。
实施例14合成方法：
化合物19(90mg,0.11mmol),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌16小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，Flash柱层析反相分离得99mg黄色固体。
LCMS(ESI):m/z 743[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.64(s,1H),9.80–9.72(m,2H),9.14(s,1H),9.09(d,J＝6.5Hz,1H),8.99(s,1H),8.94(s,1H),8.74–8.67(m,2H),8.33(s,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.88(d,J＝12.8Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),4.87(dt,J＝7.3,3.6Hz,1H),4.32(t,J＝5.7Hz,3H),3.70(t,J＝5.3Hz,3H),3.31(s,2H),3.16(dt,J＝11.4,5.8Hz,5H),2.98–2.86(m,2H),2.19–2.12(m,1H),2.07(ddd,J＝13.3,8.8,4.6Hz,1H),1.89(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),1.84(d,J＝11.6Hz,1H),1.62(h,J＝6.7,5.4Hz,1H),1.49(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),1.43(d,J＝6.7Hz,3H),1.22(d,J＝2.4Hz,1H).
化合物20合成方法：
化合物4(70mg,0.14mmol,1.0eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(80mg,0.21mmol,1.5eq),DIEA(54mg,0.42mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸9(55mg,0.15mmol,1.1eq)，并持续搅拌16小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得97mg黄色固体。
LCMS(ESI):m/z 842[M+H]+。
实施例15合成方法：
化合物20(97mg,0.11mmol),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌16小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，Flash柱层析反相分离得80mg浅黄色固体。
LCMS(ESI):m/z 742[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),8.88(s,1H),8.71(s,1H),8.58(d,J＝36.4Hz,2H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(m,3H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(s,1H),7.17(s,2H),6.59(s,1H),4.27(m,1H),4.15(dd,J＝9.1,0.7Hz,2H),3.88(m,1H),3.72(s,3H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(t,J＝ 4.5Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(s,4H),2.52(q,J ＝7.0Hz,2H),1.36(m,2H),1.21(m,2H),1.15(t,J＝ 7.0 Hz,3H).
化合物21合成方法：
化合物4(100mg,0.20mmol,1.0eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(114mg,0.30mmol,1.5eq),DIEA(77mg,0.60mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸10(87mg,0.24mmol,1.2eq)，并持续搅拌16小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得100mg黄色固体。
LCMS(ESI):m/z 844[M+H]+。
实施例16合成方法：
化合物21(100mg,0.12mmol),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌3.5小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得89mg灰白色固体。
LCMS(ESI):m/z 744[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.93(s,1H),8.74(d,J＝5.1Hz,1H),8.69(s,2H),8.41(s,2H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(t,J＝9.0Hz,3H),7.60(d,J＝12.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(d,J＝5.1Hz,1H),4.91(d,J＝7.0Hz,1H),4.56(d,J＝11.1Hz,1H),4.38(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),3.81(s,1H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),3.29–3.25(m,8H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.45(d,J＝5.1Hz,4H),2.23(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(s,1H).
化合物22合成方法：
化合物4(100mg,0.20mmol,1.0eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(114mg,0.30mmol,1.5eq),DIEA(77mg,0.60mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸11(87mg,0.24mmol,1.2eq)，并持续搅拌2小时。反应停止后，将反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化，得25mg黄色固体。
LCMS(ESI):m/z 818[M]+。
实施例17合成方法：
化合物22(25mg,0.03mmol),常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol)，在常温下持续搅拌3.5小时。反应停止后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析反相分离得17mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 718[M]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.75(d,J＝3.6Hz,3H),8.71(s,1H),8.42(s,2H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.57(t,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝6.1Hz,1H),6.68(d,J＝5.1Hz,1H),3.97(s,2H),3.50(t,J＝5.5Hz,2H),3.28(s,3H),2.85(t,J＝5.5Hz,2H),1.23(s,1H).
实施例2和8的合成路线如下技术路线二所示：
技术路线二
化合物5合成方法：
化合物3(400mg,0.94mmol,1.00eq)，2-氟-对硝基苯酚(162mg,1.03mmol,1.1eq)，常温加入到反应瓶中，用氯苯5mL溶解，换氮气3次，移入150℃油浴锅中搅拌4小时。反应停止后，反应液冷却至室温，缓慢倒入到水中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化得410mg淡褐色固体。
LCMS(ESI):m/z 549[M+H]+。
化合物6合成方法：
化合物5(410mg,0.74mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用甲醇(5mL)溶解，向反应加入Pd/C(40mg,10％),换氮气3次后，置换氢气，室温搅拌反应4小时。停止反应后，滤去钯碳，滤液40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化得360mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 519[M+H]+
化合物22合成方法：
化合物6(180mg,0.35mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(145mg,0.38mmol,1.10eq)，DIEA(135mg,1.05mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸1(84mg,0.38mmol,1.10eq)，并持续搅拌4小时。停止反应后，反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化得230mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 724[M+H]+。
实施例2合成方法：
化合物22(220mg,0.32mmol,1.00eq)，常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol,2mol/L)，在常温下持续搅拌2.5小时。停止反应后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，反相柱层析纯化得50mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 624[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),9.99(s,1H),8.74(d,J＝5.1Hz,1H),8.70(d,J＝5.5Hz,2H),8.44(s,2H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(t,J＝9.1Hz,2H),7.65(dd,J＝8.0,5.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.15(t,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝5.1Hz,1H),3.82(s,2H),3.43(t,J＝5.4Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),1.49(s,4H),1.23(s,2H).
化合物22合成方法：
化合物6(180mg,0.35mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMF(2mL)进行溶解，向反应加入HATU(145mg,0.38mmol,1.10eq)，DIEA(135mg,1.05mmol,3.0eq)，搅拌0.5小时后向反应加入羧酸2(111.6mg,0.38mmol,1.10eq)，并持续搅拌8小时。停止反应后，反应液缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，加硅胶拌样，柱层析纯化得210mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 793[M+H]+。
实施例8合成方法：
化合物22(210mg,0.26mmol)，常温加入到反应瓶中，用2mL甲醇溶解，向反应滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.45mL,0.90mmol,2mol/L)，在常温下持续搅拌2.5小时。停止反应后，向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后，40℃下减压浓缩，反相柱层析纯化得25mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 693[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.78–8.66(m,4H),8.43(s,2H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(dd,J＝12.8,2.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,5.1Hz,2H),7.36(t,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝5.1Hz,1H),4.78(h,J＝6.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),3.26(s,3H),2.73(t,J＝5.7Hz,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例3～5的合成路线如下技术路线三所示：
技术路线三
化合物7的合成参考专利CN 109761899 A中的方法。
化合物8的合成：
7-溴-4-氯喹啉(968mg,4.00mmol,1.00eq)，化合物7(1.38g,4.40mmol,1.10eq)，叔丁醇钾(1.34g,12.04mmol,3.00eq)常温加入到反应瓶中，加入DMSO 10mL溶解，换氮气3次，移入100℃油浴锅中搅拌6小时。停止反应后，反应液冷却至室温，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，柱层析得1.30g白色固体。
LCMS(ESI):m/z 520/522[M+H]+。
化合物9的合成方法：
化合物8(700mg,1.34mmol,1.00eq),1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(98mg,0.13mmol,0.10eq)，醋酸钾(394mg,4.02mmol,3.00eq)，联硼酸频那醇酯(406mg,1.61mmol,1.2eq)常温加入到反应瓶中，加入1，4二氧六环10mL溶解，换氮气3次，移入90℃油浴锅中搅拌6小时。停止反应后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，柱层析得530mg类白色固体。
LCMS(ESI):m/z 568[M+H]+。
实施例3的合成方法：
化合物9(500mg,0.88mmol,1.00eq),1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(64mg,0.09mmol,0.10eq),碳酸钾(364mg,2.64mmol,3.0eq)，L1(225mg,0.88mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，加入1，4-二氧六环15mL、水5mL溶成悬浮液，换氮气3次，移入90℃油浴锅中搅拌6.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，柱层析得126mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 618[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),10.04(s,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.71–8.66(m,2H),8.41(s,2H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.64(dd,J＝9.0,5.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),6.61(d,J＝5.1Hz,1H),3.60(dd,J＝9.3,4.7Hz,6H),2.42(s,4H),1.49(s,4H),1.23(s,2H).
实施例4的合成方法：
化合物9(500mg,0.88mmol,1.00eq),1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(64mg,0.09mmol,0.10eq),碳酸钾(364mg,2.64mmol,3.0eq)，L2(258mg,0.88mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，加入1，4-二氧六环15mL、水5mL溶成悬浮液，换氮气3次，移入90℃油浴锅中搅拌6.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，反相柱层析得85mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 654[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),10.04(s,1H),8.72(dd,J＝10.9,7.1Hz,3H),8.41(s,2H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.95–7.90(m,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),6.61(d,J＝5.1Hz,1H),3.87(s,2H),3.33(s,2H),3.05(s,3H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H),1.49(s,4H).
实施例5的合成方法：
化合物9(500mg,0.88mmol,1.00eq),1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(64mg,0.09mmol,0.10eq),碳酸钾(364mg,2.64mmol,3.0eq)，L3(215mg,0.88mmol,1.00eq)常温加入到反应瓶中，加入1，4-二氧六环15mL、水5mL溶成悬浮液，换氮气3次，移入90℃油浴锅中搅拌6.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，反相柱层析得282mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 605[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),10.04(s,1H),8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.80–7.75(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.30–7.23(m,2H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),6.59(d,J＝5.1Hz,1H),3.81(s,2H),3.44(t,J＝5.7Hz,2H),3.26(s,3H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),1.49(s,4H).
实施例9以及18～19的合成路线如下技术路线四所示：
/>
技术路线四
化合物10的合成方法：
7-溴-4-氯-喹唑啉(300mg,1.23mmol,1.00eq)，化合物7(387mg,1.23mmol,1.00eq)，t-BuOK(276mg,2.46mmol,2.00eq)常温加入到反应瓶中，用DMSO 3mL溶解，换氮气3次，移入80℃油浴锅中搅拌3.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，得270mg茶色油状粗品，直接用于下一步。
化合物11的合成方法：
化合物10(270mg,粗品)，B2(Pin)2(138mg,533umol)，醋酸钾(152mg,1.55mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(42mg)常温加入到反应瓶中，加入二氧六环2mL溶解，换氮气3次，移入80℃油浴锅中搅拌3.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，反相柱层析纯化，得100mg黄色油状物。
LCMS(ESI):m/z 569[M+H]+。
实施例9的合成方法：
化合物11(100mg,176mmol,1.0eq),L4(51.0mg,208umol,1.2eq),碳酸钾(73.0mg,529umol,3.0eq)，Pd(dppf)Cl2(13.0mg,17.7umol,0.1eq)常温加入到反应瓶中，加入二氧六环1.5mL、水0.5mL溶解，换氮气3次，移入90℃油浴锅中搅拌3.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，反相柱层析得27mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 607[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),10.06(s,1H),8.76–8.69(m,2H),8.64(d,J＝1.7Hz,1H),8.53(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(dd,J＝8.9,5.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),3.83(s,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(s,3H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),1.49(s,4H).
实施例18的合成方法：
化合物11(100mg,0.176mmol,1.0eq),L6(33.0mg,0.208mmol,1.2eq),碳酸钾(73.0mg,0.529mmol,3.0eq)，Pd(dppf)Cl2(13.0mg,17.7umol,0.1eq)常温加入到反应瓶中，加入1，4-二氧六环1.5mL、水0.5mL溶解，换氮气3次，移入90℃油浴锅中搅拌3.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，反相柱层析得24mg白色固体。
LCMS(ESI):m/z 520[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(d,J＝44.4Hz,2H),8.80(d,J＝4.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.54(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.68–7.61(m,2H),7.50(ddd,J＝7.6,4.7,1.0Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.18–7.11(m,2H),1.49(s,4H).
实施例19的合成方法：
/>
化合物10(200mg,0.384mmol,1eq)，L5(138mg,0.533mmol)，碳酸铯(375mg,1.15mmol,2.99eq)，XPhos-Pd-G3(32mg,0.038mmol,0.10eq)常温加入到反应瓶中，加入二氧六环4mL溶解，换氮气3次，移入100℃油浴锅中搅拌3.5小时。反应停止后，反应液冷却至20℃，缓慢倒入到饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩，反相柱层析纯化，得白色粉末28mg。
LCMS(ESI):m/z 553[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),10.06(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.21–8.14(m,2H),8.03(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),7.68–7.60(m,2H),7.32–7.25(m,2H),7.18–7.11(m,2H),4.95(t,J＝5.4Hz,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.81(q,J＝5.4Hz,2H),1.49(s,4H).
测试例1：本发明化合物对激酶AXL和C-MET的酶活性抑制(IC50)的评价实验
本实验使用Mobility shift assay的方法，在AXL和C-MET激酶上进行化合物的筛选，起始浓度10000nM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测。
试剂及耗材(表1)：
表1
仪器：
离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)；
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Caliper EZ ReaderⅡ)；
Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)；
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Envision)。
实验步骤：
1)配制1×Kinase buffer。
2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10000nM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测；在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384孔板转移250nL 100倍终浓度的化合物。
3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
11)采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variableslope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。以卡博替尼(Cabozantinib)作为阳性对照。
本发明化合物对激酶AXL和C-MET的抑制活性如下表2。
表2
/>
/>
测试例2：本发明化合物对小鼠异位接种人胃癌细胞系A549的药效试验
选择50只雌性6-8周龄的Balb/c nude小鼠，皮下异位接种人肺癌细胞系A549肿瘤细胞株5×106个，接种肿瘤细胞26天后，待肿瘤长至60mm3～250mm3时，随机抽取12只小鼠灌胃给予待测试样品。
将小鼠分为阴性溶剂对照组、本发明化合物组(实施例1化合物，20mg/kg)和阳性对照Sitravatinib组(20mg/kg，购自上海蓝木化工有限公司)，每组4只。所有剂量组均采用等体积不等浓度经口每日单次灌胃给药，给药体积为10mL/kg。阴性溶剂对照组给予相同体积的空白溶媒(DMSO：Solutol：水＝1：2：7)，给药频率为每天一次，连续给药15天。
开始给药后，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤大小计算公式：
肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
抗肿瘤疗效是基于治疗中肿瘤的生长曲线(即每次测量的肿瘤体积相对于其治疗天数)和相对瘤体积来评估。其中相对肿瘤抑制率(TGI)按下列公式计算：
相对肿瘤抑制率TGI(％)：TGI％＝(1-T/C)×100％。
T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW)。计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt-V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积)。或T/C％＝TTW/CTW×100％(TTW：治疗组试验终结时平均瘤重；CTW：溶媒对照组试验终结时平均瘤重)。
图1显示化合物组、溶剂对照组和阳性对照组小鼠肿瘤体积的生长变化。如图所示，本发明化合物能够有效抑制肿瘤细胞在模型小鼠体内的生长，相对肿瘤抑制率(TGI)以体积计为107.58％，高于阳性对照Sitravatinib的106.82％。
图2显示化合物组、溶剂对照组和阳性对照组小鼠体重随治疗时间的变化。如图所示，荷瘤小鼠在实验过程中体重无明显变化，显示本发明提供的化合物具有良好的安全性和耐受性。
表3为试验终结时各组动物肿瘤的绝对质量(mg)。如表所示，本发明化合物能够有效抑制肿瘤细胞在模型小鼠体内的生长，以瘤重计为68.34％，高于阳性对照Sitravatinib的57.37％。
表3
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测试例3：本发明化合物对小鼠异位接种人胃癌细胞系MKN45的药效试验
选择50只雌性6-8周龄的Balb/c nude小鼠，皮下异位接种人肺癌细胞系MKN45肿瘤细胞株5×106个，接种肿瘤细胞9天后，待肿瘤长至90mm3～300mm3时，随机抽取12只小鼠灌胃给予待测试样品。
将小鼠分为阴性溶剂对照组、本发明化合物组(实施例1化合物，20mg/kg)和阳性对照XL092组(20mg/kg，CN 111757735A中的化合物8)，每组4只。所有剂量组均采用等体积不等浓度经口每日单次灌胃给药，给药体积为10mL/kg。阴性溶剂对照组给予相同体积的空白溶媒(DMSO：Solutol：水＝1：2：7)，给药频率为每天一次，连续给药11天。
开始给药后，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤大小计算公式：
肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
抗肿瘤疗效是基于治疗中肿瘤的生长曲线(即每次测量的肿瘤体积相对于其治疗天数)和相对瘤体积来评估。其中相对肿瘤抑制率(TGI)按下列公式计算：
相对肿瘤抑制率TGI(％)：TGI％＝(1-T/C)×100％。
T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW)。计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt-V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积)。或T/C％＝TTW/CTW×100％(TTW：治疗组试验终结时平均瘤重；CTW：溶媒对照组试验终结时平均瘤重)。
图3显示化合物组、溶剂对照组和阳性对照组小鼠肿瘤体积的生长变化。如图所示，本发明化合物能够有效抑制肿瘤细胞在模型小鼠体内的生长，相对肿瘤抑制率(TGI)以体积计为108.91％，高于阳性对照XL092的105.21％。
图4显示化合物组、溶剂对照组和阳性对照组小鼠体重随治疗时间的变化。如图所示，荷瘤小鼠在实验过程中体重无明显变化，显示本发明提供的化合物具有良好的安全性和耐受性。
表4为试验终结时各组动物肿瘤的绝对质量(mg)。如表所示，本发明化合物能够有效抑制肿瘤细胞在模型小鼠体内的生长，以瘤重计为87.93％，高于阳性对照XL092的75.41％。
表4
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims (7)

1.一种具有如式(I)所示结构的杂芳环类衍生物或其盐：
R1选自：H或卤素；n选自：0、1、2、3或4；
W1、W2选自：CH；
环A与R2满足如下条件(1)或(2)：
(1)环A选自：吡啶基、苯基或吡唑基；
R2为-L-NRaRb，L选自：C1～C2亚烷基；Ra为H，Rb选自：C1～C3烷基，其中，所述C1～C3烷基被任选自S1组的取代基取代；S1组的取代基选自：C1～C2烷氧基和-S(O)2C1～C2烷基；
(2)环A选自：吡啶基；
R2为-L-NRaRb，L选自：C1～C2亚烷基；Ra、Rb与其相连的氮原子共同形成的4～10元杂环烷基具有如下通式(I-1)所示结构：
其中，X1选自：CRdRe；X2选自：O，其中Rd、Re选自H；
G选自如下任一结构：
2.根据权利要求1所述的杂芳环类衍生物或其盐，其特征在于，L为亚甲基。
3.根据权利要求1所述的杂芳环类衍生物或其盐，其特征在于，X1为CH2，且X2为O。
4.根据权利要求1～3任一项所述的杂芳环类衍生物或其盐，其特征在于，选自如下基团：
5.根据权利要求1所述的杂芳环类衍生物或其盐，其特征在于，所述的杂芳环类衍生物为如下任一化合物：
6.权利要求1～5任一项所述的杂芳环类衍生物或其盐在制备c-Met-Axl双效激酶抑制剂中的应用。
7.权利要求1～5任一项所述的杂芳环类衍生物或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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