JP6967522B2 - Betブロモドメイン阻害剤としての融合1,4−オキサゼピンおよび関連類似体 - Google Patents
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Description
本開示は、1つまたは複数のBETブロモドメインの阻害が有益性を示す状態および疾患を処置する、BETブロモドメイン阻害剤および治療方法を提供する。
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖DNAの長い鎖がヒストンタンパク質の八量体(通常はヒストンH2A、H2B、H3、およびH4の2つのコピーを含む)に巻き付けられることでヌクレオソームが形成され、次にヌクレオソームがさらに圧縮されることで、高度に凝縮したクロマチン構造が形成される。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の堅固さは細胞周期中に変動する。クロマチン構造は遺伝子転写を制御する上で決定的な役割を果たすが、この制御は高度に凝縮したクロマチンからでは効率的に行うことができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。これらの修飾としてはアセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化が挙げられる。
一局面では、本開示は、本明細書において「本開示の化合物」と総称される、下記式I〜XIIのいずれか1つで表される縮合1,4-オキサゼピンおよび関連類似体、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を提供する。本開示の化合物は、BETブロモドメインに結合しかつBETブロモドメインアンタゴニストとして機能するBETブロモドメイン阻害剤、および/またはBETブロモドメイン阻害剤を調製するために使用可能な合成中間体である。BETブロモドメインを阻害する本開示の化合物は、BETブロモドメイン、例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRD-t、またはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害が有益性を示す疾患または状態を処置する上で有用である。
式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R 1 は水素および置換されていてもよいC 1〜4 アルキルからなる群より選択され;
R 2a およびR 2b はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、あるいは、
R 2a およびR 2b は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成し;
R 3a およびR 3b はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC 1〜4 アルキルからなる群より選択され; あるいは、
R 3a およびR 3b は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し;
R 4 およびR 5 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 2〜4 アルケニル、置換されていてもよいC 2〜4 アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR 6a R 6b 、-OR 7 、-SR 8a 、-S(=O)R 8b 、-S(=O) 2 R 8c 、-C(=O)R 9 、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され;
R 6a およびR 6b はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され; あるいは、
R 6a およびR 6b は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
R 7 は水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
R 8a は置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R 8b は置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R 8c は置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R 9 は水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され;
Yは-O-、-S-、および-NR 10 -からなる群より選択され;
R 10 は水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C 3〜6 シクロアルキル)C 1〜4 アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R 11 、-SO 2 R 12 、-C(=O)-OR 13 、および-C(=O)-NR 14a R 14b からなる群より選択され;
R 11 は置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R 12 は置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R 13 は置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R 14a およびR 14b はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され; あるいは
R 14a およびR 14b は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
は縮合チエニル基または縮合フェニル基であり、ここで縮合フェニル基はR 15 でさらに置換されており、
R 15 は水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される。
[本発明1002]
式II:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1003]
式III:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1004]
R 2a およびR 2b が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成する、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1005]
R 3a およびR 3b が水素である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1006]
R 2a およびR 2b がそれぞれ独立して水素およびC 1〜4 アルキルからなる群より選択され、R 3a およびR 3b が水素である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1007]
R 2a およびR 2b が水素である、本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1008]
R 1 がC 1〜4 アルキルである、本発明1001〜1007のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1009]
R 1 がメチルである、本発明1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1010]
式IV:
を有する、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1011]
式V:
を有する、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1012]
式VI:
を有する、本発明1003の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1013]
式VII:
を有する、本発明1003の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1014]
R 2a がC 1〜4 アルキルである、本発明1010〜1013のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1015]
R 5 が水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 2〜4 アルキニル、および置換5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1016]
R 4 がハロゲン、C 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 2〜4 アルケニル、置換されていてもよいC 2〜4 アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC 6〜14 アリール、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR 6a R 6b 、-OR 7 、-SR 8a 、-S(=O)R 8b 、-S(=O) 2 R 8c 、および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1001〜1015のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1017]
R 4 が-NR 6a R 6b である、本発明1016の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1018]
R 6a が置換されていてもよいC 6〜14 アリールおよび置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され、R 6b が水素である、本発明1017の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1019]
R 4 が-OR 7 である、本発明1016の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1020]
R 7 が水素および置換されていてもよいC 6〜14 アリールからなる群より選択される、本発明1019の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1021]
R 4 が-S(=O) 2 R 8c である、本発明1016の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1022]
R 8c が置換されていてもよいC 6〜14 アリールである、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1023]
R 4 が-C(=O)R 9 である、本発明1016の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1024]
R 9 が置換されていてもよいC 6〜14 アリールである、本発明1023の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1025]
R 4 が置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルである、本発明1016の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1026]
R 4 が、以下:
からなる群より選択される置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルである、本発明1025の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1027]
R 4 が、以下:
からなる群より選択される置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルである、本発明1025の化合物。
[本発明1028]
R 4 がアラルキルである、本発明1016の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1029]
Yが-NR 10 -である、本発明1001〜1028のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1030]
R 10 が水素、C 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜12 シクロアルキル、(C 3〜6 シクロアルキル)C 1〜4 アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R 11 、-SO 2 R 12 、-C(=O)-OR 13 、および-C(=O)-NR 14a R 14b からなる群より選択される、本発明1029の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1031]
Yが-O-である、本発明1001〜1028のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1032]
式VIIIを有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R 2a は水素およびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
R 16 はヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R 17a は水素およびハロからなる群より選択される。
[本発明1033]
R 16 が置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1032の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1034]
式IXを有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、R 4 は置換されていてもよいシクロアルキルである。
[本発明1035]
式Xを有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R 2a は水素およびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
R 5 は水素およびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
R 10 は水素およびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
R 17b は水素およびハロからなる群より選択される。
[本発明1036]
式XIを有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R 2a は水素およびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
R 17a は水素およびハロからなる群より選択され;
R 18 は-CHO、-CO 2 H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1037]
式XIIを有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R 2a は水素およびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
Qは-O-および-N(R 2c )-からなる群より選択され;
R 2c は水素およびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
R 17a は水素およびハロからなる群より選択され;
R 18 は-C≡CH、-CHO、-CO 2 H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは2、3、4、5、または6である。
[本発明1038]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(キノリン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-N-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン;
N-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン;
3-(3-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(2-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
ベンジル (S)-3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
ベンジル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル 3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル (R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
エチル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-1-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル (S)-3-ベンジル-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-3-ベンジル-N-エチル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキサミド;
メチル (S)-2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート;
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルビニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
エチル (S)-2-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)アセテート;
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5-(フェネチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
(S)-3-ベンジル-5-(シクロプロピルメチル)-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルエチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-5-シクロブチル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン;
3-ベンジル-2-エチニル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(R)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
3-ベンジル-2,5,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-N-フェニル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-アミン;
7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(フェニルチオ)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-フェノキシ-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-((λ1-オキシダニル)(フェニル)-λ3-スルファニル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(フェニルスルホニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルビニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(1H-インデン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルエチル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルシクロプロピル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)(フェニル)メタノン;
3-(1H-インデン-3-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2',9'-ジメチル-3'-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
8-クロロ-1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
7-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-クロロ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
8-クロロ-7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-(4-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
7-ベンジル-8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-(フラン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-((トリメチルシリル)エチニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-エチニル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(モルホリノメチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-シクロプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
3-ベンジル-9-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-イソプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタン-1-オール;
3-(3-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(2-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-インドール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-ピロール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(tert-ブトキシメチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボニトリル;
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-4-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
tert-ブチル 2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
1-(1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)-1-フェニルエタン-1,2-ジオール;
(S)-3-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-5-((3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,3,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
tert-ブチル 2-(2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
2'-ブロモ-9'-メチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3'-ブロモ-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3'-ベンジル-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-クロロ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-クロロ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン;
(S)-3-ベンジル-2-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
ベンジル 3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート; および
ベンジル (S)-3-ブロモ-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート。
[本発明1039]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン; および
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン。
[本発明1040]
4-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ブタナールである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1041]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン; および
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン。
[本発明1042]
本発明1001〜1041のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1043]
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者を処置する方法であって、該患者に、本発明1001〜1041のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1044]
患者ががんを有する、本発明1043の方法。
[本発明1045]
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、本発明1044の方法。
[本発明1046]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1044の方法。
[本発明1047]
疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤の治療有効量を投与する段階をさらに含む、本発明1043〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、本発明1042の薬学的組成物。
[本発明1049]
がんの処置における使用のための、本発明1048の薬学的組成物。
[本発明1050]
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、本発明1049の薬学的組成物。
[本発明1051]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1049の薬学的組成物。
[本発明1052]
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、本発明1001〜1041のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[本発明1053]
がんの処置における使用のための、本発明1052の化合物。
[本発明1054]
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、本発明1053の化合物。
[本発明1055]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1053の化合物。
[本発明1056]
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置用の医薬の製造のための、本発明1001〜1041のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の、使用。
[本発明1057]
がんの処置のための、本発明1056の使用。
[本発明1058]
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、本発明1057の使用。
[本発明1059]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1057の使用。
[本発明1060]
本発明1001〜1041のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者に、該化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与するための説明書とを含む、キット。
[本発明1061]
患者ががんを有する、本発明1060のキット。
[本発明1062]
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、本発明1061のキット。
[本発明1063]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1061のキット。
[本発明1064]
1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、本発明1059〜1062のいずれかのキット。
前述の概要および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的なものでしかなく、特許請求される本発明を制限するものではないということを理解すべきである。
本開示の化合物は、BETブロモドメインタンパク質阻害剤、および/またはBETブロモドメインタンパク質阻害剤を調製するために使用される合成中間体である。
式中、
R1は水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、あるいは、
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成し;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、
R3aおよびR3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され;
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され; あるいは、
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
R7は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
R8aは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8bは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8cは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R9は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され;
Yは-O-、-S-、および-NR10-からなる群より選択され;
R10は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R11、-SO2R12、-C(=O)-OR13、および-C(=O)-NR14aR14bからなる群より選択され;
R11は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R12は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R13は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R14aおよびR14bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され; あるいは
R14aおよびR14bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
は縮合チエニル基または縮合フェニル基であり、ここで縮合フェニル基はR15でさらに置換されており、
R15は水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される。
式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、およびYは式Iに関して定義の通りである。
式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R15、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R15は水素である。
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、R15、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。別の態様では、R15は水素である。
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、R15、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。別の態様では、R15は水素である。
別の態様では、R4は、以下からなる群より選択される置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルである。
別の態様では、R4はアラルキルである。
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R16はヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択される。
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R16は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択される。
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R16は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R17aは水素およびハロからなる群より選択される。
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R5は水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R10は水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R17bは水素およびハロからなる群より選択される。
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
R17aは水素およびハロからなる群より選択され;
R18は-C≡CH、-CHO、-CO2H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
Qは-O-および-N(R2c)-からなる群より選択され;
R2cは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択され;
R18は-C≡CH、-CHO、-CO2H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは2、3、4、5、または6である。
である。
である。
一態様では、ヘテロアリーレニルは6員ヘテロアリーレニルである。6員ヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられるがそれに限定されない。
が挙げられる。
N-(3-ブロモ-2-ホルミルフェニル)-2-クロロアセトアミド(ZBC43)の合成
2-アミノ-6-ブロモベンズアルデヒド(50mg)のDCM(10mL)溶液を0℃に冷却し、DIPEA(37μL)をゆっくりと加えた。次に2-クロロアセチルクロリド(17μL)を滴下した。0℃で30分間攪拌後、反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC43を42mgで得た。ESI-MS C9H8BrClNO2の計算値[M+H]+ = 275.9; 実測値: 276.0。
N-(3-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-クロロアセトアミド(ZBC44)の合成
ZBC43(600mg)のメタノール(30mL)溶液を0℃に冷却し、NaBH4(157mg)をゆっくりと加えた。30分後、反応を完了させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC44を560mgで得た。
6-ブロモ-3,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン-2(1H)-オン(ZBC45)の合成
NaOtBu(3g)のtBuOH(50mL)懸濁液を透明溶液になるまで80℃で加熱した。次にZBC44(4.8g)を1回で加え、反応液を80℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC45を3.7gで得た。ESI-MS C9H9BrNO2の計算値[M+H]+ = 241.98; 実測値: 242.14。
7-ブロモ-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号36)の合成
P4S10(147mg、0.66mmol)およびNaHCO3(70mg、0.66mmol)の1,2-DCE(5mL)懸濁液を10分間攪拌した後、ZBC45(85mg)を加えた。反応混合物を65℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をnBuOH(10ml)に溶解させ、AcNHNH2(100mg)を加えた。反応混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号36を45mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C11H11BrN3Oの計算値[M+H]+ = 280.00; 実測値: 280.42。
1-メチル-N-フェニル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-アミン(化合物番号37)の合成
Pd2(dba)3(18mg)およびBINAP(26mg)を無水トルエン中で混合した。混合物を還流温度で3〜4分間加熱した。この混合物を、化合物番号36(60mg)、PhNH2(88mg)、tBuONa(60mg)、およびトルエン(2mL)を収容する丸底フラスコ中に移した。混合物を還流温度で終夜加熱した後、メタノールで反応停止させた。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号37をCF3CO2H塩として1.7mgで得た。ESI-MS C17H17N4Oの計算値[M+H]+ = 293.14; 実測値: 293.45。
7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号38)の合成
丸底フラスコに化合物番号36(28mg、0.1mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号38を20mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C18H18N3Oの計算値[M+H]+ = 292.14; 実測値: 292.56。
1-メチル-7-(フェニルチオ)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号39)の合成
化合物番号36(30mg)、DIPEA(56μL)、および1,4-ジオキサン(4mL)を収容する丸底フラスコにN2下でPd2(dba)3(10mg)、キサントホス(12mg)、およびPhSH(14mg)を加えた。混合物を還流温度で4時間加熱した。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号39をCF3CO2H塩として12mgで得た。ESI-MS C17H16N3OSの計算値[M+H]+ = 310.10; 実測値: 310.44。
1-メチル-7-(フェニルスルフィニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号41)の合成
DCM(4mL)中化合物番号39(30mg)を収容する丸底フラスコに-78℃でmCPBA(16mg)を加えた。混合物を室温に昇温させ、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号41をCF3CO2H塩として23mgで得た。ESI-MS C17H16N3O2Sの計算値[M+H]+ = 326.09; 実測値: 326.35。
1-メチル-7-(フェニルスルホニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号42)の合成
DCM(4mL)中化合物番号41(30mg)を収容する丸底フラスコに室温でmCPBA(32mg)を加えた。混合物を室温に昇温させ、室温で5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号42をCF3CO2H塩として17mgで得た。ESI-MS C17H16N3O3Sの計算値[M+H]+ = 342.09; 実測値: 342.46。
1-メチル-7-(1-フェニルビニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号43)の合成
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、(1-フェニルビニル)ボロン酸(30mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジメトキシエタン(DME)(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号43を17mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H18N3Oの計算値[M+H]+ = 304.14; 実測値: 304.45。
7-(1H-インデン-3-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号44)の合成
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、(1H-インデン-3-イル)ボロン酸(30mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号44を19mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C20H18N3Oの計算値[M+H]+ = 316.14; 実測値: 316.63。
1-メチル-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号45)の合成
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号45を20mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H17F3N3O2の計算値[M+H]+ = 376.12; 実測値: 376.34。
1-メチル-7-(1-フェニルエチル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号46)の合成
化合物番号43(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号46を16mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H20N3Oの計算値[M+H]+ = 306.16; 実測値: 306.41。
7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号47)の合成
化合物番号44(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号47を14mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C20H20N3Oの計算値[M+H]+ = 318.16; 実測値: 318.24。
1-メチル-7-(1-フェニルシクロプロピル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号48)の合成
ZnEt2(0.15mL、ヘキサン中1M)のDCM(2mL)溶液に-40℃でCH2I2(25μL)を加えた。混合物を-40℃で1時間攪拌した。次にCCl3COOH(1mg)およびDME(10μL)を加えた。混合物を-15℃で1時間攪拌した後、DCM(2mL)中化合物番号43(10mg)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に水(0.5mL)を混合物に加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号48を1mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H20N3Oの計算値[M+H]+ = 318.16; 実測値: 318.44。
2-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(zbc71)の合成
DCE(70mL)中3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC68を得た。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC68を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC71を2.1gで得た。ESI-MS C16H22BO2の計算値[M+H]+ = 257.17; 実測値: 257.32。
7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号49)の合成
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、ZBC71(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号49を18mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H20N3Oの計算値[M+H]+ = 330.16; 実測値: 330.43。
1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号50)の合成
化合物番号49(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号50を14mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H22N3Oの計算値[M+H]+ = 332.17; 実測値: 332.45。
1-(1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)-1-フェニルエタン-1,2-ジオール(化合物番号116)の合成
THF(6mL)、tBuOH(6mL)、およびH2O(2mL)中の化合物番号43(100mg)を収容する丸底フラスコにNMO(58mg)およびOsO4溶液(tBuOH中2.5% wt、0.4mL)を加えた。反応混合物を100℃で8時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号116を60mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C19H20N3O3の計算値[M+H]+ = 338.15; 実測値: 338.43。
(1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)(フェニル)メタノン(化合物番号52)の合成
THF(9mL)およびH2O(3mL)中の化合物番号116(80mg)を収容する丸底フラスコにNaIO4(51mg)を加えた。反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号52を63mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C18H16N3O2の計算値[M+H]+ = 306.12; 実測値: 306.36。
2-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(ZBC92)の合成
DCE(70mL)中6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC90を得た。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC90を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC92を1.3gで得た。ESI-MS C17H24BO2の計算値[M+H]+ = 271.18; 実測値: 271.32。
7-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号59)の合成
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、ZBC92(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号59を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N3Oの計算値[M+H]+ = 344.17; 実測値: 344.45。
1-メチル-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号60)の合成
化合物番号59(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号60を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H24N3Oの計算値[M+H]+ = 346.19; 実測値: 346.43。
3-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号51)の合成
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC71(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号51を20mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H20N3OSの計算値[M+H]+ = 350.13; 実測値: 350.53。
3-(1H-インデン-3-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号53)の合成
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、(1H-インデン-3-イル)ボロン酸(30mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号53を14mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H18N3OSの計算値[M+H]+ = 336.11; 実測値: 336.48。
2,9-ジメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号54)の合成
化合物番号51(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号54を6mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H22N3OSの計算値[M+H]+ = 352.14; 実測値: 352.33。
3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号55)の合成
化合物番号53(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号55を5mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C19H20N3OSの計算値[M+H]+ = 338.13; 実測値: 338.54。
3-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号56)の合成
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC92(65mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号56を11mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H22N3OSの計算値[M+H]+ = 364.14; 実測値: 364.43。
2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(ZBC93)の合成
DCE(70mL)中6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC91を得て、これを精製せずに直接使用した。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC91を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC93を1.4gで得た。ESI-MS C16H21BFO2の計算値[M+H]+ = 275.16; 実測値: 275.35。
2-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(ZBC95-2)の合成
DCE(70mL)中7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC95-1を得て、これを精製せずに直接使用した。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC95-1を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC95-2を1.0gで得た。ESI-MS C16H21BFO2の計算値[M+H]+ = 275.16; 実測値: 275.22。
3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号57)の合成
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC93(70mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号57を20mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H19FN3OSの計算値[M+H]+ = 368.12; 実測値: 368.44。
3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号58)の合成
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC95-2(70mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号58を21mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H19FN3OSの計算値[M+H]+ = 368.12; 実測値: 368.34。
4-ブロモ-5-クロロインドリン-2,3-ジオン(ZBC103)の合成
4-ブロモイサチン(3g)およびトリクロロイソシアヌル酸(1.4g)の氷浴中混合物に濃H2SO4 10mLを磁気攪拌下で5分間にわたって滴下した。混合物を氷浴中に攪拌下で15分間維持した。次に混合物を砕氷上に注いだ。結晶を収集し、冷水で洗浄してZBC103 3.1gを橙色固体として得た。
6-アミノ-2-ブロモ-3-クロロ安息香酸(ZBC104)の合成
250mL丸底フラスコにZBC103(3g)および2N NaOH(40mL)を加え、反応容器を0℃に冷却した。次に30%過酸化水素(4mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。続いて反応混合物を0℃で2N HClによって酸性化して固体化合物を得た。固体材料を濾取し、乾燥させて標記化合物を得た。ESI-MS C7H6BrClNO2の計算値[M+H]+ = 249.9; 実測値: 250.11。
(6-アミノ-2-ブロモ-3-クロロフェニル)メタノール(ZBC105-1)の合成
250mL丸底フラスコにZBC104(170mg)およびTHF(40mL)を加え、反応容器を0℃に冷却した。次にLiAlH4(60mg)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。次に2N NaOH(15mL)を加えた。30分後、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC105-1を120mgで得た。ESI-MS C7H8BrClNOの計算値[M+H]+ = 235.94; 実測値: 236.05。
N-(3-ブロモ-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-クロロアセトアミド(ZBC107)の合成
ZBC105-1(50mg)のDCM(10mL)溶液を0℃に冷却し、DIPEA(37μL)をゆっくりと加えた。次に2-クロロアセチルクロリド(17μL)を滴下した。0℃で30分間攪拌後、反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC107を44mgで得た。ESI-MS C9H9BrCl2NO2の計算値[M+H]+ = 311.9; 実測値: 312.1。
6-ブロモ-7-クロロ-3,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン-2(1H)-オン(ZBC109)の合成
NaOtBu(1g)のtBuOH(50mL)懸濁液を透明溶液になるまで80℃で加熱した。次にZBC107(1.6g)を1回で加え、反応液を80℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC109を1.1gで得た。ESI-MS C9H8BrClNO2の計算値[M+H]+ = 275.9; 実測値: 276.1。
7-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号70)の合成
P4S10(147mg、0.66mmol)およびNaHCO3(70mg、0.66mmol)の1,2-DCE(5mL)懸濁液を10分間攪拌した後、ZBC109(85mg)を加えた。反応混合物を65℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をnBuOH(10ml)に溶解させ、AcNHNH2(135mg)を加えた。反応混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号70を60mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C11H10BrClN3Oの計算値[M+H]+ = 313.9; 実測値: 314.3。
7-ベンジル-8-クロロ-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号71)の合成
丸底フラスコに化合物番号70(31mg、0.1mmol)、ホウ酸塩(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号71を21mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C18H17ClN3Oの計算値[M+H]+ = 326.1; 実測値: 326.4。
5-(7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン(化合物番号72)の合成
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、(6-アミノピリジン-3-イル)ボロン酸(43mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号72を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H22N5Oの計算値[M+H]+ = 384.1; 実測値: 384.3。
7-ベンジル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号73)の合成
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(46mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号73を8mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N5Oの計算値[M+H]+ = 372.18; 実測値: 372.4。
8-クロロ-7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号74)の合成
丸底フラスコに化合物番号70(31mg、0.1mmol)、ZBC71(60mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号74を14mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H19ClN3Oの計算値[M+H]+ = 364.1; 実測値: 364.4。
7-ベンジル-1-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号75)の合成
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号75を4mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H20N5Oの計算値[M+H]+ = 358.1; 実測値: 358.3。
2-(4-(7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(化合物番号76)の合成
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号76を5mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H23N6O2の計算値[M+H]+ = 415.18; 実測値: 415.5。
7-ベンジル-8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号77)の合成
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ボロン酸(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号77を6mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H24N3O2の計算値[M+H]+ = 374.18; 実測値: 374.5。
7-ベンジル-8-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号78)の合成
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、2-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号78を8mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N3O2の計算値[M+H]+ = 360.17; 実測値: 360.4。
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号79)の合成
化合物番号77(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号79を11mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H26N3O2の計算値[M+H]+ = 376.20; 実測値: 376.4。
7-ベンジル-8-(フラン-3-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号80)の合成
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、フラン-3-イルボロン酸(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号80を15mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H20N3O2の計算値[M+H]+ = 358.15; 実測値: 358.5。
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号81)の合成
化合物番号80(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号81を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H24N3O2の計算値[M+H]+ = 362.18; 実測値: 362.4。
7-ベンジル-1-メチル-8-((トリメチルシリル)エチニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号82)の合成
化合物番号71(15mg、0.05mmol)、エチニルトリメチルシラン(15μL)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(7mg)、およびDIPEA(0.5mL)を収容する丸底フラスコにDMF(0.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号82を4mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H26N3OSiの計算値[M+H]+ = 388.18; 実測値: 388.3。
7-ベンジル-8-エチニル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号83)の合成
化合物番号82(15mg)およびK2CO3(1mg)を収容する丸底フラスコにMeOH(1mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を逆相HPLCで精製して化合物番号83を3mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H18N3Oの計算値[M+H]+ = 316.14; 実測値: 316.4。
4-(7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ブタ-3-イン-1-オール(化合物番号84)の合成
化合物番号71(15mg)、(ブタ-3-イン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(44mg)、Pd(PPh3)2Cl2(12mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(10mg)、Cs2CO3(33mg)、およびDIPEA(0.2mL)を収容する丸底フラスコにDMF(0.3mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して中間体を得て、これをTHF(3mL)に溶解させた。次にTBAF(THF中1M/L、0.06mL)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。混合物を逆相HPLCで精製して化合物番号84を4mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N3O2の計算値[M+H]+ = 360.17; 実測値: 360.5。
メチル 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレートの合成
メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(3.1g)のジオキサン(20mL)懸濁液にPOBr3(2.7g)を加え、反応混合物を還流温度に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水混合物に注いだ。反応混合物をEtOAc(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(30mL)に溶解させ、モルホリン(5g)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、少量のEt2Oですすいだ。濾液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(純粋なDCM)にかけて2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレートを白色固体(0.9g)として得た。
(S)-メチル 4-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンアミド)チオフェン-3-カルボキシレート(ZBC180)の合成
2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレート(50mg)のDCM(10mL)溶液を0℃に冷却し、DIPEA(37μL)をゆっくりと加えた。次に(S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパノイルクロリド(60mg)を加えた。0℃で30分間攪拌後、反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC180を56mgで得た。ESI-MS C25H29BrNO4SSiの計算値[M+H]+ = 546.07; 実測値: 546.3。
(S)-メチル 4-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)チオフェン-3-カルボキシレート(ZBC181)の合成
ZBC180(80mg)およびローソン試薬(35mg)のジオキサン(10mL)中混合物を80℃で終夜加熱した。次に混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製してZBC181を50mgで得た。ESI-MS C25H29BrNO3S2Siの計算値[M+H]+ = 562.05; 実測値: 562.3。
(S)-メチル 4-ブロモ-2-(3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(ZBC183)の合成
ZBC181(5.1g、9.2mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.89mL、18.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を4時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(5mL、27.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で1時間加熱した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(10mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてZBC183を2.3gで得た。ESI-MS C27H31BrN3O3SSiの計算値[M+H]+ = 584.10; 実測値: 584.3。
(S)-4-(4-ブロモ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(ZBC184)の合成
ZBC183(2.5g、4.3mmol)のTHF(30mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、3.3mL、6.5mmol、1.5当量)を加えた。MeOH(3mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.94mL、12.9mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、1M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/トリエチルアミン 25:1)にかけて標記化合物を1.8グラムで得た。ESI-MS C26H30BrClN3OSSiの計算値[M+H]+ = 574.07; 実測値: 574.3。
(S)-3-ブロモ-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号117)の合成
ZBC184(1.9g、3.3mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でTBAF溶液(3.6mL、3.6mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(634mg、6.6mmol、2当量)のtBuOH(40mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号117のTFA塩(704mg)を得た。ESI-MS C10H11BrN3OSの計算値[M+H]+ = 299.98; 実測値: 300.3。
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号118)の合成
化合物番号117(30mg、0.1mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号118を21mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C17H18N3OSの計算値[M+H]+ = 312.11; 実測値: 312.4。
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号119)の合成
化合物番号118(240mg、0.57mmol)のAcOH(4mL)溶液にNBS(101mg、0.57mmol、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、水(2mL)およびメタノール(2mL)を加えた。すべての揮発物を減圧除去し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号119(240mg)をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C17H17BrN3OSの計算値[M+H]+ = 390.02; 実測値: 390.3。
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号85)の合成
化合物番号119(25mg)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号85を18mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H22N5OSの計算値[M+H]+ = 416.15; 実測値: 416.2。
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号86)の合成
化合物番号31(25mg)、5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号86を10mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C22H20N5OSの計算値[M+H]+ = 402.13; 実測値: 402.3。
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号87)の合成
化合物番号31(25mg)、4-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号87を10mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H19N4OSの計算値[M+H]+ = 399.12; 実測値: 399.4。
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号88)の合成
化合物番号31(25mg)、3-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号88を16mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H19N4OSの計算値[M+H]+ = 399.12; 実測値: 399.3。
5-((3-ベンジル-9-メチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン(化合物番号89)の合成
化合物番号31(25mg)、5-エチニルピリジン-2-アミン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号89を16mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H20N5OSの計算値[M+H]+ = 414.13; 実測値: 414.3。
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号120)の合成
化合物番号119(25mg)、5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号120を13mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H22N5OSの計算値[M+H]+ = 416.15; 実測値: 416.4。
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号121)の合成
化合物番号119(25mg)、4-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号121を17mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C24H21N4OSの計算値[M+H]+ = 413.14; 実測値: 413.2。
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号122)の合成
化合物番号119(25mg)、3-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号122を17mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C24H21N4OSの計算値[M+H]+ = 413.14; 実測値: 413.2。
(S)-5-((3-ベンジル-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン(化合物番号123)の合成
化合物番号119(25mg)、5-エチニルピリジン-2-アミン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号123を10mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C24H22N5OSの計算値[M+H]+ = 428.15; 実測値: 428.4。
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号124)の合成
化合物番号117(30mg、0.1mmol)、4-フルオロベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号124を21mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C17H17FN3OSの計算値[M+H]+ = 330.10, 実測値: 330.2。
(S)-2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号125)の合成
化合物番号124(240mg、0.57mmol)のAcOH(4mL)溶液にNBS(101mg、0.57mmol、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号125(180mg)をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C17H16BrFN3OSの計算値[M+H]+ = 408.01; 実測値: 408.1。
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号126)の合成
化合物番号125(25mg)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号126を18mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H21FN5OSの計算値[M+H]+ = 434.1; 実測値: 434.3。
2-アミノ-5-メチル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(17.1g、100mmol)を、攪拌子を備えた1L丸底フラスコに入れ、THF(150mL)およびMeOH(100mL)の混合物に溶解させた。水酸化リチウム一水和物(21g、500mmol)の水250mL溶液を攪拌下でフラスコに加えた。フラスコに冷却器を取り付け、混合物を85℃で12時間加熱した。冷却後、THFおよびMeOHを蒸発させた。残りの溶液を0℃で冷却し、6M HCl(約83mL)をゆっくりと加えてpH 4に酸性化した。析出物を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸12.8g(82%)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸(12.8g、82mmol、1当量)の乾燥THF(100mL)溶液を収容する丸底フラスコを油浴に浸漬した。トリホスゲン(8.2g、28mmol、0.34当量)を数回に分けて加え(発熱反応)、反応液を40〜50℃で3時間加熱した。冷却後、ヘキサン(200mL)を加えた。析出物を濾過して無水イサト酸生成物(14.5g、97%)を得た。
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.5g、119mmol)の90%エタノール水溶液(40mL)中溶液にトリエチルアミン(16.5mL、119mmol)を加えた。25℃で10分間攪拌後、無水イサト酸生成物(14.5g、79mmol)を数回に分けて加えた。次に反応液を還流温度で1.5時間加熱し、等量の氷および飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。次にエタノールを回転蒸発により除去し、得られた水性混合物を酢酸エチル(3X150mL)で抽出し、一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、油状物に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-94を淡黄色油状物(9.5g、59%)として得た。
tert-ブチル (3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル)カルバメートの合成
HYB-94(4.2g、21mmol)のCH3CN(50mL)溶液にBoc2O(7.3g、33.6mmol、1.6当量)およびDMAP(2.56g、21mmol、1当量)を加え、混合物を10分間攪拌し、その間に黄色析出物が観察された。次にtert-ブタノール(3.2mL、33.6mmol、1.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で終夜加熱した。反応混合物を40℃に冷却し、N2H4・H2O(1mL、21mmol、1.0当量)を混合物に加え、40℃で3時間攪拌し続けた。溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル(50mL)に取り込み、水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-108を淡黄色油状物(6.4g、99%)として得た。
tert-ブチル (3-ホルミル-5-メチルチオフェン-2-イル)カルバメートの合成
HYB-108(6.4g、21mmol)のEt2O(100mL)溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(718mg、19mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温に昇温させた。次に混合物を0℃に冷却し、酒石酸Na-K溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(50mL)に取り込み、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-107を黄色固体(3.0g、59%)として得た。
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中***液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
上記で調製した溶液を0℃に冷却し、2-クロロ酢酸(1.5当量)およびEDCI(1.5当量)を順次加えた。次にDMAP(0.1当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-125を固体(640mg、2工程で45%)として得た。
HYB-125(600mg、2.8mmol)のメタノール溶液を0℃に冷却し、NaBH4(157mg、4.1mmol、1.5当量)をゆっくりと加えた。30分後、反応を完了させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をEtOAcに取り込み、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。固体を1:2酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレートし、濾過して固体(400mg、収率64%)を得た。
NaOtBu(5.5mmol、3当量)のtBuOH(10mL)懸濁液を透明溶液になるまで80℃で加熱した。次に上記で調製した固体(400mg、1.8mmol)を1回で加え、反応を5分で完了させた。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-139を得た。
6-ブロモ-7-メチル-1,5-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン-2(3H)-オンの合成
HYB-139(130mg、0.7mmol)の酢酸(2mL)溶液にNBS(126mg、0.7mmol)を加えた。反応液を2時間攪拌した。析出物を濾過してHYB-213 85mg(60%)を得た。
P4S10(147mg、0.66mmol、2当量)およびNa2CO3(70mg、0.66mmol、2当量)の1,2-DCE(5mL)懸濁液を10分間攪拌した後、HYB-213(85mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を65℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。
粗生成物のTHF溶液にヒドラジン一水和物(33mg、0.66mmol)を加え、反応液は黄色になった。1時間後、溶媒を除去し、残渣をDCMで取り込み、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。
上記粗生成物をエタノールに取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.18mL、0.99mmol、3当量)を加え、すべての出発原料が消費されるまで反応液を還流温度に加熱した。溶媒の蒸発後、残渣固体をヘキサンでトリチュレートして化合物番号2(40mg、40%)を得た。
3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号4)および2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号1)の合成
丸底フラスコにHYB-149(0.1mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製した。
主生成物化合物番号4(収率70%):
副生成物化合物番号1:
2,9-ジメチル-3-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号3)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、フェニルボロン酸(8mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号3のTFA塩(収率90%)を得た。
2,9-ジメチル-3-(キノリン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号5)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、キノリン-4-イルボロン酸(12mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号5のTFA塩(収率80%)を得た。
2,9-ジメチル-N-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン(化合物番号6)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、アニリン(6mg、2当量)、Pd2(dba)3(5.3mg)、PtBu3(0.2当量)のトルエン溶液、およびNaOtBu(10mg、3当量)を加えた。N2雰囲気下でトルエン(1mL)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号6のTFA塩(収率50%)を得た。
N-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン(化合物番号7)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(9mg、2当量)、Pd2(dba)3(5.3mg)、PtBu3(0.2当量)のトルエン溶液、およびNaOtBu(10mg、3当量)を加えた。N2雰囲気下でトルエン(1mL)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号7のTFA塩(収率40%)を得た。
3-(3-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号8)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3-クロロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号8のTFA塩(収率45%)を得た。
3-(4-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号9)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(4-クロロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号9のTFA塩(収率50%)を得た。
3-(2-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号10)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(2-クロロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号10のTFA塩(収率20%)を得た。
3-(3-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号100)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3-フルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号100のTFA塩(収率70%)を得た。
3-(3-シアノベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;(化合物番号101)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3-シアノベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号101のTFA塩(収率40%)を得た。
3-(2-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号102)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(2-フルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号102のTFA塩(収率20%)を得た。
3-(4-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号103)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(4-フルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号103のTFA塩(収率50%)を得た。
3-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号104)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3,5-ジフルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号104のTFA塩(収率20%)を得た。
3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号105)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3,4-ジフルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号105のTFA塩(収率15%)を得た。
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルビニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号24)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(1-フェニルビニル)ボロン酸(10mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号24のTFA塩(収率90%)を得た。
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルエチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号28)の合成
化合物番号24(10mg)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(10mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号28のTFA塩(収率30%)を得た。
3-((1H-インドール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号106)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、1H-インドール-1-イル)メチルトリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号106のTFA塩(収率70%)を得た。
3-((1H-ピロール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号107)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、1H-ピロール-1-イル)メチルトリフルオロホウ酸カリウム(11mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号107のTFA塩(収率65%)を得た。
3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号112)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、1H-ピラゾール-1-イル)メチルトリフルオロホウ酸カリウム(11mg、2当量)、[PdCl(allyl)]2(2mg)、SSphos(3.4mg)、Cs2CO3(32.6mg、3当量)を加えた。N2雰囲気下でCPME(2mL)および水(0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号112のTFA塩(収率20%)を得た。
2,9-ジメチル-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号127)および2,3,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号128)の合成
ジボリルメタン(107mg、0.4mmol、2当量)、化合物番号2(60mg、0.2mmol)、およびPd[(PtBu)3]2(11mg、0.1当量)のジオキサン(2mL)溶液に室温で8N KOH(0.05mL、0.4mmol、2当量)を加えた。混合物を3時間攪拌した。次に8N KOH(0.075mL、0.6mmol、3当量)および4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(97mg、3当量)を加えた。混合物を60℃で24時間攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号127のTFA塩(収率30%)を得た。
主生成物化合物番号127:
副生成物化合物番号128:
3-(tert-ブトキシメチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号108)の合成
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、tert-ブトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム(20mg)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号108のTFA塩(収率60%)を得た。
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン酸(3g、9mmol)のDCM(10mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(1mL、1.3当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(4mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-チオフェン-3-カルボキシレート(770mg、4.5mmol)およびDIPEA(2.35mL、13.5mmol)のDCM(10mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(2.3g、99%)として得た。
メチル 2-(3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(481mg、1mmol)のジクロロエタン(8mL)溶液にNa2CO3(212mg、2mmol、2当量)、P4S10(444mg、2mmol)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。反応混合物をDCMに取り込み、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてメチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートを粗油状物(360mg、72%)として得た。
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(360mg、0.72mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.07mL、1.44mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を8時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール(8mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.4mL、2mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(2mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物をジアステレオ異性体混合物(H-NMRで1:1比)(130mg、35%)として得た。
3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-(3-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールの合成
メチル 2-(3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(130mg、0.25mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、0.38mL、0.75mmol、3当量)を加えた。MeOH(0.4mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.07mL、1mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物をジアステレオ異性体混合物(80mg、63%)として得た。
2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号129)の合成
3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-(3-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(160mg、0.3mmol)のTHF溶液に0℃でTBAF溶液(0.3mL、0.3mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(86mg、0.9mmol、2当量)のtBuOH(4mL)溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号129を固体(60mg、85%)として得た。
3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号130)の合成
2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピンTFA塩(60mg、0.2mmol)のAcOH(2mL)溶液にNBS(44mg、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を1M NaOH、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号130を固体(16mg、25%)として得た。
3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号109)の合成
シュレンク管にN2下で3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(16mg、0.05mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(20mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号109を固体(10mg、62%)として得た。
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号114)の合成
キラル(R)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン酸から出発することを除いては化合物番号109と同じ合成手順に従って化合物番号114を合成した。
tert-ブチル 2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号115)の合成
メチル (S)-2-(4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタンアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
(S)-4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタン酸(3g、10mmol)のDCM(20mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(0.85mL、1.3当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-チオフェン-3-カルボキシレート(850mg、5mmol)およびEt3N(2mL、15mmol)のDCM(20mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(1g、20%)として得た。
メチル (S)-2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-オキソプロピル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
HYC-238(1g、2mmol)のジオキサン(20mL)溶液にローソン試薬(484mg、0.1.2mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。ローソン試薬(484mg、0.12mmol、0.6当量)をさらに加え、4時間還流させた。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてメチル (S)-2-(4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタンチオアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートを油状物(530mg、60%)として得た。
メチル (S)-2-(4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタンチオアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(510mg、1.1mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.12mL、2.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
残渣をエタノール(4mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.54mL、3.3mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(4mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて一対のジアステレオ異性体(2:1比)(260mg、56%)を得た。
tert-ブチル (S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(4-(3-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパノエートの合成
HYC-242(300mg、0.6mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、0.45mL、0.9mmol)を加えた。MeOH(1mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。
残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.13mL、1.8mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけてHYC-247をジアステレオ異性体混合物(229mg、64%)として得た。
tert-ブチル 2-(2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号131)の合成
HYC-247(57mg、0.1mmol)のTHF(2mL)溶液に0℃でTBAF溶液(0.1mL、0.1mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(9.6mg、0.1mmol、1当量)のtBuOH(2mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号131のTFA塩(8mg、20%)を得た。
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号132)の合成
化合物番号131(23mg、0.05mmol)の酢酸(1mL)溶液にNBS(9mg、0.05mmol)を加え、反応液を20分間攪拌した。混合物をHPLCを通じて精製して化合物番号132のTFA塩(13mg、50%)を得た。
tert-ブチル 2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号115)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号132(5mg)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(10mg)、Pd(dppf)Cl2(5mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号115(収率20%)を得た。
3'-ベンジル-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号136)の合成
メチル 1-(チオフェン-3-イルメトキシ)シクロプロパン-1-カルボキシレートの合成
NaH(960mg、24mmol)のTHF(20mL)懸濁液に℃でメチル 1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキシレート(2.32g、20mmol、1.25当量)のTHF(4mL)溶液を滴下し、10分間攪拌した。次に3-(ブロモメチル)チオフェン(2.83g、16mmol)を加えた後、TBAI(590mg、1.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させ、EtoAc(3x40mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)してHYC-258を無色油状物(2.1g、63%)として得た。
メチル 1-(チオフェン-3-イルメトキシ)シクロプロパン-1-カルボキシレート(1.65g、7.8mmol)のDCM(5mL)およびAcOH(5mL)溶液にNBS(1.38g、7.8mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を氷水混合物に注ぎ、Et2O(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を1M NaOH(2x10mL)、飽和NaHCO3(2x20mL)、およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。油状物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
メチル 1-((2-ブロモチオフェン-3-イル)メトキシ)シクロプロパン-1-カルボキシレート(2.24g、7.8mmol)のTHF(15.6mL)およびEtOH(15.6mL)溶液に0℃で1M NaOH(15.6mL、2当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣に水を加え、Et2Oで抽出した。水層を分離し、0℃に冷却した後、HCl(1M、16mL)で中和した。溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して次の工程用の粗生成物を得た。
上記粗生成物をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.87mL、10mmol、1.3当量)をゆっくりと加えた後、数滴のDMFを加えた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣はDCMに溶解させ、0℃でNH3のメタノール溶液(7M、5mL)にゆっくりと加えた。反応混合物を終夜攪拌した後、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけてHYC-276を固体(1.38g、64%)として得た。
1',5'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-チエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン]-2'-オンの合成
フラスコにN2下でHYC-276(1.23g、4.5mmol)、Pd(OAc)2(56mg、0.25mmol)、キサントホス(289mg、0.5mmol)、Cs2CO3(3.2g、10mmol)、およびジオキサン(25mL)を加えた。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYC-280を固体(140mg、16%)として得た。
7'-ブロモ-1',5'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-チエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン]-2'-オンの合成
HYC-280(140mg、0.72mmol)のDCM(4mL)およびAcOH(1mL)溶液にNBS(128mg、0.75mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ、濾過した後、濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:15 酢酸エチル/DCM)にかけてHYC-283を固体(140mg、73%)として得た。
HYC-283(110mg、0.4mmol)のジオキサン(6mL)溶液にローソン試薬(97.7mg、0.24mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて化合物番号133を油状物として得た。
7'-ブロモ-1',5'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-チエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン]-2'-チオンのTHF(2mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.038mL、0.8mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
残渣をエタノール(2mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.22mL、1.2mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号134)の合成
化合物番号133(80mg、0.26mmol)のTHF(5mL)溶液をN2下で-78℃に冷却した。BuLi溶液(THF中1.6M、0.16mL、0.26mmol)を滴下し、反応混合物を20分間攪拌した。次にMeI(0.024mL、0.4mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。終夜攪拌後、反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。油状物をHPLCを通じて精製して化合物番号134を固体(47mg、50%)として得た。
3'-ブロモ-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号135)の合成
化合物番号134(45mg、0.125mmol)のAcOH(1mL)溶液にNBS(23mg、0.125mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物をHPLCを通じて精製して化合物番号135を固体(13mg、30%)として得た。ESI-MS:326.02。
3'-ベンジル-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号136)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号135(13mg)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(16mg)、Pd(dppf)Cl2(6mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号136(収率90%)を得た。
メチル 4-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセトアミド)チオフェン-3-カルボキシレートの合成
2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(8g、25.4mmol)のDCM(40mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(30mmol、2.6mL、1.2当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレート(2.9g、12.7mmol)およびDIPEA(6.6mL、38mmol)のDCM(40mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(6.6g、90%)として得た。
HYC-85(394mg、0.74mmol)のジオキサン(8mL)溶液にローソン試薬(300mg、0.74mmol、1当量)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて粗油状物(230mg、57%)を得た。
上記粗生成物のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(42mg、0.84mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
残渣をエタノール(4mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.23mL、1.26mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(4mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物(175mg、42%)を得た。
HYC-94(56.9mg、0.1mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、0.075mL、0.15mmol)を加えた。MeOH(0.4mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。
残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.3mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけてHYC-101(収率90%)を得た。
3-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号137)の合成
HYC-101(800mg、1.6mmol)のTHF(8mL)溶液に0℃でTBAF溶液(1.6mL、1.6mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(307mg、3.2mmol、2当量)のtBuOH(30mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号137のTFA塩(210mg、46%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号30)の合成
フラスコにN2下で化合物番号137(210mg、0.74mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(293mg、1.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg、0.07mmol)、ジオキサン(6mL)、およびNa2CO3溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号30(166mg、収率76%)を得た。
3-ベンジル-2-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号31)の合成
化合物番号30 TFA塩(166mg、0.53mmol)のDCM(4mL)およびAcOH(1mL)溶液にNBS(94 mg、0.6 mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物をHPLCを通じて精製して化合物番号31を固体(126mg、63%)として得た。ESI-MS:375.94。
5-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物番号32)の合成
フラスコにN2下で化合物番号31(10mg、0.03mmol)、(6-アミノピリジン-3-イル)ボロン酸(10mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号32(収率40%)を得た。
フラスコにN2下で化合物番号31(10mg、0.03mmol)、エチニルトリメチルシラン(6mg、2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.1mg)、CuI(1mg)、THF(1mL)、およびEt3N(1mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
残渣をMeOH(1mL)に溶解させ、K2CO3(13.8mg)を加え、1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号33(収率20%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-2-(モルホリノメチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号90)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号31(10mg)、4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)モルホリン(14mg、2当量)、Pd2(dba)3(2.7mg)、PCy3(1.7mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号90(収率45%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号91)の合成
フラスコにN2下で化合物番号31(37.5mg、0.1mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(38.8mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(8mg)、ジオキサン(4mL)、およびNa2CO3溶液(2M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号91(収率25%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号92)の合成
フラスコに化合物番号91(7mg、0.02mmol)、K2CO3(27mg)、MeI(0.025mL)、アセトニトリル(2mL)、および18-クラウンエーテル(10mg)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号92(収率50%)を得た。
3-ベンジル-2-シクロプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号93)の合成
フラスコにN2下で化合物番号31(10mg、0.03mmol)、シクロプロピルボロン酸(5mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号93(収率30%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号94)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号31(20mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(20mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号94(収率75%)を得た。
3-ベンジル-2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号95)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号31(20mg)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(25mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号95(収率95%)を得た。
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール(化合物番号96)の合成
フラスコにN2下で化合物番号31(20mg、0.05mmol)、ブタ-3-イン-1-オール(8.4mg、2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(4.2mg)、CuI(2.3mg)、THF(1mL)、およびEt3N(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号96(収率80%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボニトリル(化合物番号110)の合成
フラスコにN2下で化合物番号31(20mg、0.05mmol)、K3Fe(CN)6(7mg)、CuI(2mg)、1-メチル-1H-イミダゾール(0.5mL)を加えた。反応混合物を140℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号110(収率45%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号97)の合成
化合物番号95(20mg)のメタノール(4mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号97のTFA塩(収率30%)を得た。
3-ベンジル-2-イソプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号98)の合成
化合物番号94(10mg)のメタノール(3mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号98のTFA塩(収率50%)を得た。
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタン-1-オール(化合物番号99)の合成
化合物番号96(18mg)のメタノール(4mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号99のTFA塩(収率60%)を得た。
メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(36.6g、92mmol)のジオキサン(100mL)懸濁液にPOCl3(19mL、184mmol、2当量)を加え、反応混合物を還流温度に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水混合物に注いだ。反応混合物をEtOAc(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製(純粋なDCM→DCM/EtOAc 15:1)してメチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートを白色固体(8g、22%)として得た。
メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(5.6g、13.5mmol)のDCM(11.8mL)溶液にモルホリン(11.8mL、135mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、少量のEt2Oですすいだ。濾液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(純粋なDCM)にかけて標記化合物を白色固体(2.6g、99%)として得た。
2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(1.18g、3.6mmol)のDCM(10mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(4.7mmol、0.4mL、1.3当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(4mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(360mg、1.8mmol)およびDIPEA(0.94mL、5.4mmol)のDCM(8mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(0.6g、68%)として得た。
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセトアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(0.6g、1.23mmol)のジオキサン(7mL)溶液にローソン試薬(299mg、0.74mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(480mg、80%)として得た。
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エタンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(480mg、0.95mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.1mL、2mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
残渣をエタノール(4mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.52mL、2.85mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(2mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物を油状物(360mg、72%)として得た。
3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-クロロ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールの合成
メチル 2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(360mg、0.68mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、1mL、2mmol)を加えた。MeOH(1mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.1mL、1.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物を油状物(350mg、99%)として得た。
3-クロロ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号138)の合成
3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-クロロ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(350mg、0.68mmol)のTHF溶液に0℃でTBAF溶液(0.7mL、0.7mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(134mg、1.4mmol、2当量)のtBuOH(6mL)溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号138を固体(100mg、61%)として得た。ESI: M+H 242.17。
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号139)の合成
シュレンク管にN2下で3-クロロ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(100mg、0.4mmol)、4-フルオロベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(250mg、1.1mmol)、[Pd(allyl)Cl]2(22mg、0.058mmol)、SSphos(60mg、0.12mmol)、トルエン(5mL)、およびNa2CO3溶液(2M、5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号139を固体(70mg、56%)として得た。ESI: M+H 316.20。
2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号140)の合成
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(70mg、0.22mmol)のAcOH(1mL)溶液にNBS(39.5mg、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、HPLCを通じて精製して化合物番号140を固体(25mg、29%)として得た。ESI: M+H 394.10。
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号111)の合成
シュレンク管にN2下で3-(4-フルオロベンジル-2-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(10mg、0.03mmol)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(6mg、0.06mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](2.1mg)、CuI(1.1mg)、THF(1mL)、およびEt2NH(0.5mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号111を固体(7mg、56%)として得た。
メチル (S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパンアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートの合成
報告された手順(Organic Letters, 16(9), 2322-2325; 2014)の修正に基づいて(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノイルクロリドを調製した。(S)-2-ヒドロキシプロパン酸リチウム(2.88g、30mmol)のDMF(30mL)溶液にN2下、0℃でTBSCl(9g、60mmol)およびイミダゾール(8.2g、120mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をヘキサン(300mL)と飽和NaHCO3溶液(300mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(30mL X 5)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗油状物(9.2g)を得た。粗生成物をDCM(60mL)に溶解させ、溶液をN2下で0℃に冷却した。DMF(0.43mL)を加えた後、塩化オキサリル(1.3当量、39mmol、3.3mL)のDCM(10mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。この溶液をN2下、0℃でHYC-162(1.92g、10mmol)のDCM(90mL)およびDIPEA(7mL、40mmol)溶液に加えた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16→1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(3.1g、82%)として得た。
メチル (S)-2-(3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートの合成
6(3g、8mmol)のジオキサン(20mL)溶液にローソン試薬(1.93g、4.8mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で12時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてメチル (S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートを油状物(1.8g、57%)として得た。
上記化合物(3.6g、9.2mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.89mL、18.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
残渣をエタノール(10mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(5mL、27.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で1時間加熱した。
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(10mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン、続いて酢酸エチル/トリエチルアミン 25:1)にかけて標記化合物を非必然的ジアステレオ異性体の混合物(1.8g、47%)として得た。
(S)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(4-クロロ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールの合成
HYC-268(1.8g、4.3mmol)のTHF(30mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、3.3mL、6.5mmol、1.5当量)を加えた。MeOH(3mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.94mL、12.9mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、1M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/トリエチルアミン 25:1)にかけて標記化合物をジアステレオ異性体混合物(1.34g、75%)として得た。
(S)-3-クロロ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号141)の合成
HYC-270(1.34g、3.3mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でTBAF溶液(3.6mL、3.6mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(634mg、6.6mmol、2当量)のtBuOH(40mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号141のTFA塩(575mg、52%)を得た。
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号118)の合成
フラスコにN2下で(S)-3-クロロ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピンTFA塩(152mg、0.4mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(158mg、0.8mmol、2当量)、[Pd(allyl)Cl]2(15mg、0.04mmol)、SSphos(41mg、0.08mmol)、トルエン(5mL)、およびNa2CO3溶液(2M、2mL)、水(2mL)を加えた。反応混合物を100〜110℃油浴で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号118を固体(150mg、88%)として得た。ESI: M+H 312.08。
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号119)の合成
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピンTFA塩(240mg、0.57mmol)のAcOH(4mL)溶液にNBS(101mg、0.57mmol、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、水(2mL)およびメタノール(2mL)を加えた。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をHPLCで精製して化合物番号119を固体(240mg、84%)として得た。ESI: M+H 390.03。
(S)-4-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール(化合物番号113)の合成
シュレンク管にN2下で(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(36mg、0.09mmol)、ブタ-3-イン-1-オール(14mg、0.2mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](8.4mg、0.01mmol)、CuI(4.6mg、0.02mmol)、THF(1mL)、およびEt3N(1mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号113を固体(21mg、62%)として得た。
(S)-3-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(化合物番号144)の合成
シュレンク管にN2下で(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(20mg、0.05mmol)、N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(8.3mg、0.1mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](7mg)、CuI(3.8)、THF(2mL)、およびEt3N(0.5mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号144を固体(90%)として得た。
(S)-3-ベンジル-2-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号145)の合成
シュレンク管にN2下で(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(20mg、0.05mmol)、3-メトキシプロパ-1-イン(7mg、0.1mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](7mg)、CuI(3.8)、THF(2mL)、およびEt3N(0.5mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号145を固体(75%)として得た。
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中***液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
上記溶液を0℃に冷却し、(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)グリシン(1.5当量)およびEDCI(1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッド上に直接注いだ。溶離(1:15 酢酸エチル/DCM)によりHYB-252(900mg、53%)を赤色粗固体として得て、これをEt2O中でトリチュレートして黄色固体を得た。
ベンジル 7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
HYB-252(900mg、2.1mmol)のTHF(20mL)溶液にEt3N(2mL)を加え、反応混合物を60℃に4時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をTHF(20mL)に溶解させ、NaBH(OAc)3(1.7g、8mmol)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)および飽和NaHCO3(10mL)に溶解させた。CbzCl(2mmol、0.3mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-271(200mg、収率30%)を得た。
ベンジル 6-ブロモ-7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
HYB-271(100mg、0.3mmol)をAcOH/DCM混合物(4mL/4mL)に溶解させた。NBS(50mg、0.9当量)を加え、反応液を10分間攪拌した後、氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、NaOH(1M、10mL)、NaHCO3溶液(10mL)、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-272(110mg、収率93%)を得た。ESI-MS: 395.03。
P4S10(124mg、0.56mmol)およびNa2CO3(59mg、0.56mmol)の1,2-DCE(4mL)懸濁液にHYB-272(110mg、0.28mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、乾燥させた。
溶媒を除去し、残渣をTHF(4mL)に溶解させた。NH2NH2・H2O(27μL、0.56mmol)を加え、反応液を1時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた後、除去した。
残渣をエタノール(4mL)に溶解させ、オルト酢酸トリエチル(0.9mmol、0.16mL)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。揮発物を除去して粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製した(30mg、25%)。
ベンジル 3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号14)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号146(30mg、0.07mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(28mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(8mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号14(収率84%)を得た。ESI-MS: 445.21
3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号15)の合成
化合物番号14(26mg)をTFA-チオアニソール混合物(2mL-0.2mL)に溶解させ、室温で24時間攪拌した。揮発物を蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号15(12mg、67%)を得た。
3-ベンジル-2,5,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号35)の合成
化合物番号15(10mg)をTHFに溶解させ、ホルムアルデヒド(37%溶液、10mg)を加えた。NaBH(OAc)3(25mg)を1回で加え、反応液を室温で24時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号35(収率90%)を得た。
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中***液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
上記溶液を0℃に冷却し、(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-アラニン(2g、1.5当量)およびEDCI(1.15g、1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて粗混合物を得て、これをシリカゲル上で精製(溶離1:15 酢酸エチル/DCM)してHYB-240(580mg、33%)を得た。
ベンジル (S)-3,7-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
HYB-240(1g、2.3mmol)のTHF(20mL)溶液にEt3N(2mL)を加え、反応混合物を60℃に4時間加熱した。次にEt3N(2mL)をさらに加え、さらに4時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をTHF(40mL)に溶解させ、NaBH(OAc)3(1.95g、4当量)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)および飽和NaHCO3(10mL)に溶解させた。CbzCl(4.6mmol、0.65mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-244(500mg、収率65%)を得た。
ベンジル (S)-6-ブロモ-3,7-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
HYB-244(500mg、1.5mmol)をAcOH(6mL)に溶解させた。NBS(269mg、1.5mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した後、氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、NaOH(1M、10mL)、NaHCO3溶液(10mL)、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-245(394mg、収率64%)を得た。
ベンジル (S)-3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号147)の合成
P4S10(444mg、2mmol)およびNa2CO3(212mg、2mmol)の1,2-DCE(10mL)懸濁液にHYB-245(394mg、0.95mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、乾燥させた。
溶媒を除去し、残渣をTHF(4mL)に溶解させた。NH2NH2・H2O(0.1mL、2mmol)を加え、反応液を1時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた後、除去した。
残渣をエタノール(4mL)に溶解させ、オルト酢酸トリエチル(3mmol、0.55mL)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。揮発物を除去して粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号147(270mg、60%)を得た。
ベンジル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号12)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号147(270mg、0.6mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(238mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(49mg)、ジオキサン(4mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号12(収率73%)を得た。
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号13)の合成
化合物番号12(50mg)をTFA-チオアニソール混合物(2mL-0.2mL)に溶解させ、室温で24時間攪拌した。揮発物を蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号13(25mg、77%)を得た。
ベンジル (R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号16)の合成
キラル(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-D-アラニンから出発することを除いては化合物番号12と同じ合成手順に従って化合物番号16を合成した。ESI-MS: 459.11。
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号17)の合成
化合物番号13と同じ合成手順に従って化合物番号17を合成した。ESI-MS: 325.10。
エチル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号18)の合成
化合物番号13(14mg、0.043mmol)のDCM(1mL)溶液に0℃でEt3N(0.1mL)およびクロロギ酸エチル(0.05mL)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号18(収率76%)を得た。
(S)-1-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)プロパン-1-オン(化合物番号19)の合成
化合物番号13(30mg)のDCM(1mL)溶液に0℃でEt3N(0.1mL)および無水プロピオン酸(0.05mL)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号19(収率90%)を得た。
(S)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号20)の合成
化合物番号18(10mg)のTHF(1mL)溶液に0℃でLiAlH4(10mg)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号20(6mg)を得た。
(R)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号34)の合成
化合物番号17(20mg)をTHFに溶解させ、ホルムアルデヒド(37%溶液、10mg)を加えた。NaBH(OAc)3(51mg)を1回で加え、反応液を室温で24時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号34(17mg)を得た。
(S)-3-ベンジル-N-エチル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキサミド(化合物番号22)の合成
化合物番号13(10mg)のDCM(1mL)溶液に0℃でEt3N(20mg)およびイソシアン酸エチル(3当量)を加えた。揮発物を除去し、残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号22(収率90%)を得た。
エチル (S)-2-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)アセテート(化合物番号25)の合成
化合物番号13(32mg、0.1mmol)のDCE(1mL)溶液にAcOH(0.3mL)およびオキソ酢酸エチル(102mg、0.5mmol、トルエン中50%)を加えた。30分間攪拌後、NaBH(OAc)3(212mg)を1回で加え、反応液を2時間攪拌し、次に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号25(3mg)を得た。
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5-(フェネチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号26)の合成
化合物番号13(10mg)のDCM(1mL)溶液に0℃で2-フェニルエタン-1-スルホニルクロリド(20mg)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号26(10mg)を得た。
(S)-3-ベンジル-5-(シクロプロピルメチル)-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号27)の合成
化合物番号13(20mg、0.06mmol)のTHF(1mL)溶液にシクロプロパンカルボアルデヒド(10mg)を加えた。10分間攪拌後、NaBH(OAc)3(51mg)を1回で加え、反応液を2時間攪拌し、次に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号27(24mg)を得た。
ベンジル (S)-3-ベンジル-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号21)の合成
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中***液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
上記溶液を0℃に冷却し、(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(2.2g、1.5当量)およびEDCI(1.2g、1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて粗混合物を得て、これをシリカゲル上で精製(溶離1:15 酢酸エチル/DCM)してHYB-189(1.5g、76%)を得た。
ベンジル (S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
HYB-295(1.3g、2.6mmol)のTHF(20mL)溶液にEt3N(2mL)を加え、反応混合物を60℃に8時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をTHF(40mL)に溶解させ、NaBH(OAc)3(2.12g、4当量)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)および飽和NaHCO3(10mL)に溶解させた。CbzCl(5.2mmol、0.74mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-300(270mg、収率27%)を得た。
ベンジル (S)-6-ブロモ-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
HYB-300(270mg、0.7mmol)をAcOH(6mL)に溶解させた。NBS(124mg)を加え、反応混合物を10分間攪拌した後、氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、NaOH(1M、10mL)、NaHCO3溶液(10mL)、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-301(180mg、収率55%)を得た。
ベンジル (S)-3-ブロモ-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号148)の合成
P4S10(172mg、0.77mmol)およびNa2CO3(81mg、0.77mmol)の1,2-DCE(10mL)懸濁液にHYB-301(180mg、0.38mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、乾燥させた。
溶媒を除去し、残渣をTHF(4mL)に溶解させた。NH2NH2・H2O(38mg)を加え、反応液を1時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた後、除去した。
残渣をエタノール(4mL)に溶解させ、オルト酢酸トリエチル(1.2mmol、0.21mL)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。揮発物を除去して粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号148(20mg)を得た。
ベンジル (S)-3-ベンジル-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号21)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号148(20mg、0.04mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(16mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3.3mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号21(収率50%)を得た。
メチル (S)-2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号23)の合成
化合物番号21(7mg)をTFA-チオアニソール混合物(2mL-0.2mL)に溶解させ、室温で24時間攪拌した。揮発物を蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製してHYB-312(4mg)を得た。
1-メチル-7-フェノキシ-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号40)の合成
化合物番号36(28mg)、塩化銅(I)(2mg)、炭酸カリウム(30mg)、PhOH(14mg)、1-ブチルイミダゾール13μL、およびトルエン1mLをアルゴン下でAce圧力管に加え、120℃に16時間加熱した。冷却後、水およびEtOAcを加えた。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号40を0.4mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C17H16N3O2の計算値[M+H]+ = 294.1; 実測値: 294.3。
(S)-3-ベンジル-5-シクロブチル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号29)の合成
化合物番号13(20mg、0.06mmol)のTHF(1mL)溶液にシクロブタノン(10mg)を加えた。10分間攪拌後、NaBH(OAc)3(51mg)を1回で加え、反応液を2時間攪拌し、次に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号29(18mg、80%)を得た。
4-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ブタナール(化合物番号151)の合成
フラスコにCuI(19mg、0.1mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(70mg、0.1mmol)、6-ブロモニコチンアルデヒド(1.86g、10mmol)、ブタ-3-イン-1-オール(1.1mL、15mmol)、THF(25mL)、およびEt3N(3mL)を加えた。反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して6-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)ニコチンアルデヒド(1.7g、収率99%)を得た。
6-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)ニコチンアルデヒド(1.7g、10mmol)のMeOH(50mL)溶液に10% Pd/C(200mg)を加えた。反応液をH2バルーン下で4時間攪拌した後、濾過した。有機溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチンアルデヒド(927mg、52%)を得た。
6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチンアルデヒド(627mg、3.5mmol)およびジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(807mg、4.2mmol)のメタノール(50mL)溶液にK2CO3(966mg、7mmol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、EtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1)で精製して4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(500mg、80%)を得た。
4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(400mg、2.3mmol)をDMSO(9mL)およびEt3N(6mL)に溶解させた。次にSO3ピリジン錯体(1.08g、6.8mmol)を加えた。反応混合物を3時間攪拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 1:2)で精製して4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタナール(350mg、87%)を得た。
シュレンク管にCuI(9.5mg)、Pd(Ph3P)2Cl2(35mg)、4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタナール(170mg、1mmol)、L12(180mg、0.5mmol)、THF(6mL)、およびEt3N(1.5mL)を加えた。反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCで精製して化合物番号151(231mg、収率92%)を得た。
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号152)の合成
化合物番号31(25mg)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号152をCF3CO2H塩として単離した(13mg)。ESI-MS C23H19N4OSの計算値[M+H]+ = 402.14; 実測値: 402.1。
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号154)の合成
シュレンク管にN2下で化合物番号119(50mg)、2,4,4,5,5-ペンタメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(36mg、2当量)、Pd2(dba)3(13mg)、PCy3(8.5mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1.0mL)を加えた。管を密封し、油浴中100℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCで精製して化合物番号154(収率30%)を得た。
競合蛍光偏光(FP)アッセイ
FAM標識蛍光プローブ(米国特許出願公開第2014/0256706号の化合物番号350を参照)を使用して蛍光偏光(FP)競合結合試験を行うことで、組換えBRD4 BD1およびBRD4 BD2タンパク質に対する本開示の代表的化合物の結合親和性を確定した。表2参照。BRD4 BD1およびBD2タンパク質に対する該蛍光プローブの平衡解離定数(Kd)値を、固定濃度の該蛍光プローブと完全飽和まで増加する濃度のタンパク質とで構成される混合物の全蛍光偏光をモニタリングすることによるタンパク質飽和実験によって確定した。アッセイ緩衝液(100mMリン酸緩衝液、pH = 6.5、0.01% Triton X-100(Sigma、282103)、アッセイの直前に添加)中で試験タンパク質の段階希釈液と該蛍光プローブとを最終量200μlまで混合した。両タンパク質について最終蛍光プローブ濃度を1.5nMとした。プレートを室温で30分間、緩やかに振盪しながらインキュベートすることで平衡を確保した。ミリ偏光単位(mP)のFP値を、Microfluor 196ウェル黒色丸底プレート(マサチューセッツ州ウォルサム、Thermo Scientific)中でInfinite M-1000プレートリーダー(ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク、Tecan U.S.)を使用して励起波長485nmおよび発光波長530nmで測定した。タンパク質濃度の関数としてのシグモイド型の用量依存的FP増加をGraphpad Prism 6.0ソフトウェア(カリフォルニア州サンジエゴ、Graphpad Software)を使用してフィッティングすることで計算された該蛍光プローブのKd値は、BDR4 BD1 およびBD2についてそれぞれ5.5nMおよび3.0nMである。
細胞増殖阻害
細胞生存率に関する本開示の代表的化合物の効果を4日間の増殖アッセイにおいて確定した。表3参照。細胞を10% FBS入りの適切な培地中で37℃および5% CO2雰囲気に維持した。すべての細胞株を、新たなバイアルを解凍してから3ヶ月以内に使用した。
MDA-MB-231(ヒト乳がん)異種移植モデルを使用するインビボ有効性試験
MDA-MB-231のインビボ有効性実験(図1参照)では、SCIDマウス(Charles River)の背側に、腫瘍細胞5x106個を50% Matrigelと共に皮下注射し、マウス当たり腫瘍1箇所とした。異種移植腫瘍が平均100〜200mm3に到達したとき、マウスを、マウス6〜8匹の群にランダム化した。媒体対照(PEG200)または実験化合物を、指示された用量および期間で1日1回経口(p.o.)投与した。腫瘍のサイズおよび動物の体重を週2〜3回測定した。データを平均腫瘍量として表す。腫瘍量(mm3) = (AxB2)/2、ここでAおよびBはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅(mm単位)である。統計分析をPrism(バージョン6.1、GraphPad)を使用して二元配置分散分析および独立両側t検定により行った。P<0.05を統計的に有意とみなした。動物の体重も測定した。図2を参照。すべての動物実験をUniversity of Michigan Committee for Use and Care of Animalsのガイドラインに基づいて行った。
Claims (16)
- 式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R1は水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、あるいは、
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成し;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、
R3aおよびR3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され;
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され; あるいは、
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
R7は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
R8aは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8bは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8cは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R9は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され;
Yは-O-である。 - R2aがC1〜4アルキルであり;
R4がハロゲン、C1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、および-C(=O)R9からなる群より選択され; かつ
R5が水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、および置換5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1または2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - R4がアラルキルである、請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- R16が置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項5記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- 以下からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(キノリン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-N-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン;
N-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン;
3-(3-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(2-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
ベンジル (S)-3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
ベンジル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル 3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル (R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
エチル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-1-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル (S)-3-ベンジル-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-3-ベンジル-N-エチル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキサミド;
メチル (S)-2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート;
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルビニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
エチル (S)-2-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)アセテート;
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5-(フェネチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
(S)-3-ベンジル-5-(シクロプロピルメチル)-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルエチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-5-シクロブチル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン;
3-ベンジル-2-エチニル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(R)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
3-ベンジル-2,5,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-N-フェニル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-アミン;
7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(フェニルチオ)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-フェノキシ-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-((λ1-オキシダニル)(フェニル)-λ3-スルファニル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(フェニルスルホニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルビニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(1H-インデン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルエチル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルシクロプロピル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)(フェニル)メタノン;
3-(1H-インデン-3-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2',9'-ジメチル-3'-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
8-クロロ-1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
7-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-クロロ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
8-クロロ-7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-(4-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
7-ベンジル-8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-(フラン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-((トリメチルシリル)エチニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-エチニル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(モルホリノメチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-シクロプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
3-ベンジル-9-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-イソプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタン-1-オール;
3-(3-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(2-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-インドール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-ピロール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(tert-ブトキシメチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボニトリル;
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-4-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
tert-ブチル 2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
1-(1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)-1-フェニルエタン-1,2-ジオール;
(S)-3-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-5-((3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,3,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
tert-ブチル 2-(2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
2'-ブロモ-9'-メチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3'-ブロモ-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3'-ベンジル-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-クロロ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-クロロ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン;
(S)-3-ベンジル-2-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
ベンジル 3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
ベンジル (S)-3-ブロモ-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ブタナール;
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン; および
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- がんの処置における使用のための、請求項11記載の薬学的組成物。
- がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項12記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物と、がんを有する患者に、該化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を投与するための説明書とを含む、キット。
- がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項14記載のキット。
- 1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項14または15記載のキット。
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