CN113149953A - 一种制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利用碳酸二苯酯作为高活性绿色羰基源制备4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的方法，以2,3‑丁二醇、碳酸二苯酯为原料，加入到有机溶剂中，在催化剂作用下，保温搅拌反应；所得反应液经过减压蒸馏去除溶剂进一步重结晶得到高纯度的4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮，上述方法还包括利用碱液洗涤上述重结晶后的母液，分离得到水相，然后调节水相pH至5‑7以回收苯酚的步骤，通过上述工艺技术，生产过程简化，反应条件温和，产品纯度较高，碳酸二苯酯可通过副产物苯酚进行再生处理，安全环保，生产成本低。

Description

一种制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
技术领域
本发明属于中间体的合成技术领域，具体的涉及一种利用碳酸二苯酯作为绿色高活性羰基源制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
背景技术
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）作为很多药物合成的关键中间体，主要通过与一些药效基团进行特定的化学反应后，较大程度地提高药效，降低药物副作用。近年来已由此通过对各种药物的结构修饰而不断开发出一系列疗效好、毒副作用少、稳定性好的酯类药物，如：抗高血压类（奥美沙坦）、抗生素（仑氨西林、普卢利沙星等）。
有关该化合物的合成方法主要有以下几条合成路线：
（1）光气、双光气（氯甲酸三氯甲酯）、三光气法：US6117885、US4428806、JP6010571、US448732等专利中提出以羟基丁酮为原料，经酰化、环合、高温脱出氯化氢等步骤得到产品。由于光气是国际上严格限制使用的具毒性化学气体，不适合工业化生产。光气替代物双光气与三光气在高温反应时会缓慢释放出剧毒光气。同时产品DMDO对热不稳定，在高温160-170℃下脱出氯化氢易碳化分解，收率低，产品质量差，需进一步纯化才能满足工业需求。且反应过程中高温下氯化氢腐蚀性强，对设备要求高。
（2）固体光气为酰化试剂，溶剂法脱出氯化氢制备DMDO，如印度专利2013CH00686，胡来月等人在文章《4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成》中，采用二甲基乙酰胺或甲苯作为溶剂，90-110℃下，脱出氯化氢。该法避免无溶剂高温脱出氯化氢导致的产品碳化分解，但反应过程生成氯化氢对设备腐蚀性强，同时固体光气在反应中分解出的剧毒的光气。
（3）美国人Strege等人在其专利US4344881中，采用三氯乙酸乙酯法，2,3-丁二醇为主要原料合成DMDO，反应收率可达到88%。该方法虽然收率较高，但反应条件苛刻及对设备要求高，须在160℃条件下脱出氯化氢进行。
公开号为CN103483307A的中国发明专利公开了一种4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，以3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯为原料，包括以下步骤：(1)在带有精馏反应装置的反应器中，以碱金属醇盐作为催化剂，以脂肪醚作为溶剂，并按一定比例加入3-羟基-2-丁酮、碳酸二甲酯，在60-100℃加热反应混合物，进行酯交换反应3-6h，同步蒸出副产物甲醇，得到碳酸单甲基-3-羟基-2-丁酮基酯；其中，3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩尔比为1∶1-5.0；碱金属醇盐其添加量为3-羟基-2-丁酮质量的1％-6％；脂肪醚用量为3-羟基-2-丁酮质量的3-7倍；(2)提高反应混合物温度至110-160℃，保持此温度反应2-5h，继续蒸出甲醇等副产物；(3)反应结束后，冷却反应混合物至室温，慢慢加入浓盐酸以中和反应催化剂至反应混合物pH值为7左右；分馏回收碳酸二甲酯后，减压蒸出脂肪醚适量；蒸馏剩余物冷却至0-5℃，结晶、过滤或离心，得到产物4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品。该方法由于采用碱金属盐作为催化剂，后续需要采用大量的盐酸进行中和，增加成本，并且加入浓盐酸后碳酸二甲酯会水解，无法回收原料。
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种利用碳酸二苯酯作为高活性绿色羰基源制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。该工艺简单，反应条件温和，产率与纯度高。所使用的碳酸二苯酯经简单回收和再生处理，可多次循环使用，从而使得本发明工艺成本低，易于工业化实施，具有良好的经济效益。
本发明所述的一种利用碳酸二苯酯作为高活性绿色羰基源制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，具体是以2,3-丁二醇、碳酸二苯酯为原料，加入到有机溶剂中，在催化剂作用下，保温搅拌反应；所得反应液经过减压蒸馏去除溶剂进一步重结晶得到高纯度的4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
优选的，上述方法还包括利用碱液洗涤上述重结晶后的母液，分离得到水相，然后调节水相pH至5-7以回收苯酚的步骤。
优选的，所述有机溶剂包括四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙腈、2-甲基四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的一种以上；更优选的，包括四氢呋喃和/或乙腈。
优选的，所述胺类催化剂包括吡啶、三乙胺（TEA）、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（MTBD）、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）的一种以上，以重量计，胺类催化剂用量为2,3-丁二醇用量的5～20%。
优选的，以重量计，碳酸二苯酯用量为2,3-丁二醇用量的1.5～3.0倍。
优选的，保温温度为20～50℃，保温是反应时间为1～5h。
优选的，重结晶所用溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种以上；更优选的，包括甲苯、正己烷或乙酸乙酯中的一种以上。
优选的，所述碱液包括NaOH、KOH中的一种以上。
优选的，所述调节水相pH值为向水相中滴加盐酸溶液或通入二氧化碳气体。
本发明的反应机理如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
（1）碳酸二苯酯代替光气类原料，工艺安全环保，原料碳酸二苯酯可通过副产物苯酚进行再生处理，多次循环使用，从而使得本发明工艺成本低，具有良好的经济效益。
（2）相对传统工艺的酰化、环合、高温脱氯化氢三步制备DMDO，本发明通过一步反应即可制备得到目标产物，生产安全可靠，操作简单。同时避免了产品在高温脱氯化氢时易碳化分解，收率低，产品质量差，且反应过程中高温下盐酸腐蚀性强，对设备要求高的缺点。
（3）通过上述发明相比现有工艺技术，生产过程简化，反应条件温和，产品纯度较高，碳酸二苯酯可通过副产物苯酚进行再生处理，安全环保，生产成本低。
（4）由于采用的是碳酸二苯酯作为原料，反应生成的副产物苯酚稳定难以进行可逆化反应，因此可以选择较低温度下进行反应。
（5）将结晶后的母液利用碱液洗涤，苯酚将以可溶性盐的形式存在与水相中，即可实现苯酚的回收利用。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面对本发明进一步详细说明。但下述的实施例仅是本发明的简单列举，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明保护范围以权利要求书为准。
实施例1
在干燥无水500mL四口圆底烧瓶中依次加入9.01g（0.10mol）2,3-丁二醇、22g（0.11mol）碳酸二苯酯，0.28gTBD，200mL四氢呋喃，搅拌下升温至40℃，保温反应4h，旋干蒸除溶剂，经石油醚重结晶，干燥，得10.26gDMDO类白色结晶，GC纯度99.1%，摩尔收率90.0%。
实施例2
在干燥无水500mL四口圆底烧瓶中依次加入9.01g（0.10mol）2,3-丁二醇、25g（0.12mol）碳酸二苯酯，0.9gTEA，200mL四氢呋喃，搅拌下升温至30℃，保温反应2h，旋干蒸除溶剂，经石油醚重结晶，干燥，得10.49gDMDO类白色结晶，GC纯度99.3%，摩尔收率92.0%。
实施例3
在干燥无水500mL四口圆底烧瓶中依次加入9.01g（0.10mol）2,3-丁二醇、25g（0.12mol）碳酸二苯酯，0.28gDMAP，200mL乙腈，搅拌下升温至40℃，保温反应4h，旋干蒸除溶剂，经正己烷重结晶，干燥，得10.38DMDO类白色结晶，GC纯度99.0%，摩尔收率91.0%。
实施例4
在干燥无水500mL四口圆底烧瓶中依次加入9.01g（0.10mol）2,3-丁二醇、22g（0.11mol）碳酸二苯酯，0.28gTBD，200mL2-甲基四氢呋喃，搅拌下升温至50℃，保温反应2h，旋干蒸除溶剂，经乙酸乙酯重结晶，干燥，得10.40gDMDO类白色结晶，GC纯度99.0%，摩尔收率91.2%。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：以2,3-丁二醇、碳酸二苯酯为原料，加入到有机溶剂中，在催化剂作用下，保温搅拌反应；所得反应液经过减压蒸馏去除溶剂进一步重结晶得到高纯度的4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，其中所述保温搅拌反应的温度为
Figure RE-FDA0003111445110000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法还包括利用碱液洗涤上述重结晶后的母液，分离得到水相，然后调节水相pH至5-7以回收苯酚的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：有机溶剂包括四氢吠喃、丙酮、二氧六环、乙腊、2-甲基四氢吠喃或二甲基甲酰胺中的一种以上。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：催化剂包括吡啶、三乙胺(TEA)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)的一种以上，以重量计，胺类催化剂用量为2,3-T二醇用量的
Figure RE-FDA0003111445110000012
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：以重量计，碳酸二苯酯用量为2,3-7二醇用量的
Figure RE-FDA0003111445110000013
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述保温搅拌反应时间为
Figure RE-FDA0003111445110000014
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：重结晶所用溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种以上。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述碱液包括NaOH、KOH中的一种以上。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述调节水相pH值包括向水相中滴加盐酸溶液或通入二氧化碳气体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113912580A (zh) * 2021-11-03 2022-01-11 瑞孚信江苏药业股份有限公司 一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344881A (en) * 1981-02-02 1982-08-17 The Dow Chemical Company Process for making alkylene carbonates
GB2280672A (en) * 1993-08-06 1995-02-08 Exxon Chemical Patents Inc Process for the production of alcohol carbonates
CN101654448A (zh) * 2008-08-20 2010-02-24 厚成株式会社 碳酸乙烯亚乙酯的制造方法
CN103483307A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法
CN109942534A (zh) * 2019-03-06 2019-06-28 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 一种联三碳酸乙烯酯及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344881A (en) * 1981-02-02 1982-08-17 The Dow Chemical Company Process for making alkylene carbonates
GB2280672A (en) * 1993-08-06 1995-02-08 Exxon Chemical Patents Inc Process for the production of alcohol carbonates
CN101654448A (zh) * 2008-08-20 2010-02-24 厚成株式会社 碳酸乙烯亚乙酯的制造方法
CN103483307A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法
CN109942534A (zh) * 2019-03-06 2019-06-28 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 一种联三碳酸乙烯酯及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EK RAJ BARAL等: ""Diphenyl Carbonate: A Highly Reactive and Green Carbonyl Source for the Synthesis of Cyclic Carbonates"", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
潘岩: ""4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）合成工艺研究"", 《信阳农林学院学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113912580A (zh) * 2021-11-03 2022-01-11 瑞孚信江苏药业股份有限公司 一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法

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