CN102391228A - 一种合成卡龙酸酐的新方法 - Google Patents

一种合成卡龙酸酐的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102391228A
CN102391228A CN2011104421082A CN201110442108A CN102391228A CN 102391228 A CN102391228 A CN 102391228A CN 2011104421082 A CN2011104421082 A CN 2011104421082A CN 201110442108 A CN201110442108 A CN 201110442108A CN 102391228 A CN102391228 A CN 102391228A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
compound method
reaction
described compound
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011104421082A
Other languages
English (en)
Inventor
戚明珠
朱建荣
贺书泽
姜友法
戈素兵
赵鹏
谢邦伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Youth Chemical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Youth Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd, Youth Chemical Co Ltd filed Critical Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Priority to CN2011104421082A priority Critical patent/CN102391228A/zh
Publication of CN102391228A publication Critical patent/CN102391228A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新的6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(卡龙酸酐)的合成方法，采用清洁的臭氧化技术氧化结构如式I所示的菊酸酯，其中R1＝CH3或Cl；R2＝CH3或C2H5，氧化产物再依次经过皂化、酸化后生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸，再在醋酸酐与醋酸钠体系中脱水闭环生成关环生成卡龙酸酐，与现有技术相比不产生废酸，是环保的绿色生产工艺。

Description

一种合成卡龙酸酐的新方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(卡龙酸酐)的合成方法。
背景技术
卡龙酸酐(Caronic anhydride)是一种医药中间体，主要作为口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir(SCH 503034)的合成。Boceprevir是美国先灵葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂。Boceprevir被建议的第一个适应症是治疗HCV(丙肝病毒)基因型1型病毒感染患者用标准的治疗方法——聚乙二醇干扰素和三氮唑核苷联合治疗不应答的HCV患者。Boceprevir是一种新型的HCV抑制剂，为丙肝病毒丝氨酸蛋白酶口服活性抑制剂，能够抑制HCV的复制，也用于治疗慢性丙型肝炎感染。
卡龙酸酐及Boceprevir的结构如下：
Figure BDA0000124911240000011
在CN101020680A中报道了一种以DE菊酸乙酯为原料，经高锰酸钾氧化，再用焦亚硫酸钠还原后脱水制备卡龙酸酐的方法。该方法使用了大量高锰酸钾及浓硫酸作为原料，产生含锰残渣及废酸，既不经济也不环保，不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高，成本低，三废污染少的卡龙酸酐的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下一种技术方案：
1)以下式I所示的菊酸酯为原料，在溶剂中通过臭氧化反应，再依次经皂化、酸化生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；
其中R1＝CH3或Cl；R2＝CH3或C2H5；
2)将步骤1)中的3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在醋酸钠存在的情况下溶于醋酸酐中加热脱水生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
步骤1)所述的溶剂优选自乙酸乙酯、乙酸、甲醇、丙酮、二氯乙烷、四氢呋喃或水中的一种或多种。
步骤1)所述的菊酸酯与溶剂的质量比优选为1∶0.5～1∶8，更优选1∶1～1∶6。
步骤1)所述的皂化试剂优选为NaOH溶液或KOH溶液。
步骤1)所述的酸化试剂优选为稀盐酸或稀硫酸。
步骤1)所述的臭氧化反应度温度优选在-20℃～30℃，更优选为-15℃～15℃。
步骤2)中3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸与醋酸酐及醋酸钠的投料重量比优选为1∶0.5～2.5∶0.005～0.1，更优选1∶0.5～2.0∶0.005～0.05；所述脱水反应的温度优选在150℃～180℃。
本发明的上述方法可以表示为以下反应方程式：
①臭氧化：
Figure BDA0000124911240000022
R1＝CH3、Cl R2＝CH3、C2H5下同
②皂化和酸化：
Figure BDA0000124911240000023
③脱水成环：
Figure BDA0000124911240000031
与现有技术相比，本发明提供的合成方法使用的是清洁的臭氧化技术，不仅收率高，成本低，而且整个合成方法不产生废酸，是环保的绿色生产工艺。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：在500mL烧瓶中加入200g乙酸乙酯，再投入二氯菊酸乙酯94.8g(0.4mol)，降温到-5℃，以2L/min的流量开始通入体积浓度3％的臭氧(余量为空气，下同)进行反应，反应过程中通过气谱进行中控分析原料，待二氯菊酸乙酯转化率大于99％后，停止通臭氧。反应结束后加入水，对油层进行水洗分层，洗涤2次，每次100ml水，洗涤结束后旋蒸浓缩油层将溶剂脱净，然后向残留的反应结束物料中滴加30％液碱70g进行皂化反应，此时PH大于12，在温度50-60℃之间保温反应2hr，然后向反应液中滴加30％盐酸酸化反应，直至pH值到1～2，控制反应温度40-50℃，保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取，每次100ml，共萃取三次，合并得到的有机层溶液，50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸57.3g，GC归一含量98.2％，摩尔收率约84％。
步骤2：向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸50g，然后投入醋酸酐30g和醋酸钠0.5g，后升温至170度进行反应，升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐，待反应结束后，降温至50-70℃，负压进行脱溶得到产品37.6g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮33.2g，归一含量99.6％，收率74.8％。
实施例2：
步骤1：在500mL烧瓶中加入80g 50％质量浓度的醋酸水溶液，再投入DE菊酸乙酯80g(0.4mol)，降温到10℃，以3L/min的流量开始通入体积浓度1.5％的臭氧进行反应，反应过程中通过气谱进行中控分析，待DE菊酸乙酯转化率大于99％后，停止通臭氧。反应结束后分层，然后向上述反应结束物料中滴加30％液碱90g进行皂化反应，此时PH大于12，在温度50-60℃之间保温反应2hr，然后向反应液中滴加30％盐酸酸化反应，直至pH值到1～2，控制反应温度40-50℃，保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取，每次100ml，共萃取三次，合并得到的有机溶液，50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸56.1g，GC归一含量97.8％，摩尔收率82％。
步骤2：向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸50g，然而投入醋酸酐45g和醋酸钠0.5g，后升温至180℃进行反应，升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐，待反应结束后，降温至50-70℃，负压进行脱溶得到产品39.6g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮35.0g，归一含量99.7％，收率78.6％。
实施例3：
步骤1：在500mL烧瓶中加入300g丙酮，再投入二氯菊酸甲酯89.2g(0.4mol)，降温到-20℃，以0.5L/min的流量开始通入体积浓度8％的臭氧进行反应，，反应过程中通过气谱进行中控分析原料，待二氯菊酸甲酯转化率大于99％后，停止通臭氧。反应结束后加入水，对油层进行水洗分层，并浓缩油层将溶剂脱净，然后向上述反应结束物料中滴加30％液碱70g进行皂化反应，此时PH大于12，在温度50-60℃之间保温反应2hr，然后向反应液中滴加30％盐酸酸化反应，直至pH值到1～2，控制反应温度40-50℃，保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取，每次100ml，共萃取三次，合并得到的溶液，真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸53.2g，GC归一含量97.2％，摩尔收率80％。
步骤2：向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸50g，然而投入醋酸酐35g和醋酸钠1g，后升温至170℃进行反应，升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐，待反应结束后，降温至50-70℃，负压进行脱溶得到产品41.2g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮36.1g，归一含量99.8％，收率82％。
实施例4：
步骤1：在500mL烧瓶中加入200g 90％的甲醇水溶液，再投入DE菊酸乙酯80g，降温到-15℃，以1L/min的流量开始通入体积浓度2％的臭氧进行反应，反应过程中通过气谱进行中控分析原料，待DE菊酸乙酯转化率大于99％后，停止通臭氧。反应结束直接浓缩反应液将溶剂脱净，然后向上述反应结束物料中滴加30％液碱70g进行皂化反应，此时PH大于12，在温度50-60℃之间保温反应2hr，然后向反应液中滴加30％盐酸酸化反应，直至pH值到1～2，控制反应温度40-50℃，保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取，每次100ml，共萃取三次，合并得到的溶液，真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸54.2g，GC归一含量98.5％，收率81％。
步骤2：向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸50g，然而投入醋酸酐100g和醋酸钠2g，后升温至170℃进行反应，升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐，待反应结束后，降温至50-70℃，负压进行脱溶得到产品39.6g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮36.3g，归一含量99.6％，收率82％。
实施例5：
步骤1：在500mL烧瓶中加入400g二氯乙烷，再投入DE菊酸甲酯72.8g(0.4mol)，降温到5℃，以0.3L/min的流量开始通入体积浓度10％的臭氧进行反应，反应过程中通过气谱进行中控分析原料，待DE菊酸甲酯转化率大于99％后，停止通臭氧。反应结束后加入水，对油层进行水洗分层，洗涤2次，每次100ml水，洗涤结束后旋蒸浓缩油层将溶剂脱净，然后向上述反应结束物料中滴加30％液碱70g进行皂化反应，此时PH大于12，在温度50-60℃之间保温反应2hr，然后向反应液中滴加30％盐酸酸化反应，直至pH值到1～2，控制反应温度40-50℃，保温反应1hr。降至室温后用乙酸乙酯进行萃取，每次80ml，共萃取三次，合并得到的溶液，真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸52.2g，GC归一含量98.3％，收率78％。
步骤2：向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸50g，然而投入醋酸酐100g和醋酸钠0.25g，后升温至170℃进行反应，升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐，待反应结束后，降温至50-70℃，负压进行脱溶得到产品39.6g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮36.5g，归一含量99.5％，收率83％。
实施例6：
步骤1：在500mL烧瓶中加入160g 70％质量浓度的四氢呋喃水溶液，再投入DE菊酸乙酯80g，降温到15℃，以2L/min的流量开始通入体积浓度1％的臭氧进行反应，反应过程中通过气谱进行中控分析，待DE菊酸乙酯转化率大于99％后，停止通臭氧。反应结束直接浓缩反应液将溶剂脱净，然后向上述反应结束物料中滴加30％液碱70g进行皂化反应，此时PH大于12，在温度50-60℃之间保温反应2hr，然后向反应液中滴加30％盐酸酸化反应，直至pH值到1～2，控制反应温度40-50℃，保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取，每次100ml，共萃取三次，合并得到的有机溶液，50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸55.1g，GC归一含量97.9％，摩尔收率80％。
步骤2：向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸50g，然而投入醋酸酐45g和醋酸钠0.75g，后升温至180℃进行反应，升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐，待反应结束后，降温至50-70℃，负压进行脱溶得到产品39.6g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮35.2g，归一含量99.8％，收率78.7％。

Claims (10)

1.一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的合成方法，包括以下步骤：
1)以下式I所示的菊酸酯为原料，在溶剂中通过臭氧化反应，再依次经皂化、酸化生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；
Figure FDA0000124911230000011
其中R1＝CH3或Cl；R2＝CH3或C2H5；
2)将步骤1)中的3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在醋酸钠存在的情况下溶于醋酸酐中加热脱水生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸、甲醇、丙酮、二氯乙烷、四氢呋喃或水一种或多种。
3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的菊酸酯与溶剂的质量比为1∶0.5～1∶8。
4.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的菊酸酯与溶剂的质量比为1∶1～1∶6。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的皂化试剂为NaOH溶液或KOH溶液。
6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的酸化试剂为稀盐酸或稀硫酸。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的臭氧化反应度温度在-20℃～30℃。
8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述的臭氧化反应度温度为-15℃～15℃。 
9.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸与醋酸酐及醋酸钠的投料重量比为1∶0.5～2.5∶0.005～0.1。
10.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)所述脱水反应的温度在150℃～180℃。 
CN2011104421082A 2011-12-26 2011-12-26 一种合成卡龙酸酐的新方法 Pending CN102391228A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104421082A CN102391228A (zh) 2011-12-26 2011-12-26 一种合成卡龙酸酐的新方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104421082A CN102391228A (zh) 2011-12-26 2011-12-26 一种合成卡龙酸酐的新方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102391228A true CN102391228A (zh) 2012-03-28

Family

ID=45858636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011104421082A Pending CN102391228A (zh) 2011-12-26 2011-12-26 一种合成卡龙酸酐的新方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102391228A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151279A (zh) * 2014-08-26 2014-11-19 广西梧松林化集团有限公司 卡龙酸酐的合成方法
CN114456058A (zh) * 2022-02-18 2022-05-10 新发药业有限公司 一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法
CN114539048A (zh) * 2022-02-18 2022-05-27 新发药业有限公司 一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法
CN114702471A (zh) * 2022-05-07 2022-07-05 大连万福制药有限公司 一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法
CN114933580A (zh) * 2022-05-23 2022-08-23 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸酐的方法
CN114956982A (zh) * 2022-06-28 2022-08-30 四川奇格曼药业有限公司 一种卡龙酰胺及前体卡龙酸的制备方法
CN115322167A (zh) * 2022-08-15 2022-11-11 淄博矿业集团有限责任公司 一种抗病毒药物中间体的制备方法
CN115872961A (zh) * 2021-09-29 2023-03-31 中国科学院大连化学物理研究所 一种卡隆酸酐化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3723469A (en) * 1968-07-12 1973-03-27 Roussel Uclaf Process for the preparation of cyclopropane derivatives and compounds produced therein
CN87100039A (zh) * 1987-01-06 1988-07-20 南开大学 蒈醛酸内脂的制法
CN101020680A (zh) * 2006-05-17 2007-08-22 沈阳感光化工研究院 6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3723469A (en) * 1968-07-12 1973-03-27 Roussel Uclaf Process for the preparation of cyclopropane derivatives and compounds produced therein
CN87100039A (zh) * 1987-01-06 1988-07-20 南开大学 蒈醛酸内脂的制法
CN101020680A (zh) * 2006-05-17 2007-08-22 沈阳感光化工研究院 6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARIA J.MILEWSKA，等: "Synthesis,Stereochemistry,and Chiroptical Spectra of Cyclopropyl Lactones and Thionolactones", 《TETRAHEDRON:ASYMMETRY》 *
闻韧: "《药物合成反应》", 31 January 2003, 北京化学工业出版社 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151279A (zh) * 2014-08-26 2014-11-19 广西梧松林化集团有限公司 卡龙酸酐的合成方法
CN115872961A (zh) * 2021-09-29 2023-03-31 中国科学院大连化学物理研究所 一种卡隆酸酐化合物的合成方法
CN114456058A (zh) * 2022-02-18 2022-05-10 新发药业有限公司 一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法
CN114539048A (zh) * 2022-02-18 2022-05-27 新发药业有限公司 一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法
CN114539048B (zh) * 2022-02-18 2023-09-08 新发药业有限公司 一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法
CN114702471A (zh) * 2022-05-07 2022-07-05 大连万福制药有限公司 一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法
CN114702471B (zh) * 2022-05-07 2024-05-10 大连万福制药有限公司 一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法
CN114933580A (zh) * 2022-05-23 2022-08-23 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸酐的方法
WO2023226332A1 (zh) * 2022-05-23 2023-11-30 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸酐的方法
CN114956982A (zh) * 2022-06-28 2022-08-30 四川奇格曼药业有限公司 一种卡龙酰胺及前体卡龙酸的制备方法
CN115322167A (zh) * 2022-08-15 2022-11-11 淄博矿业集团有限责任公司 一种抗病毒药物中间体的制备方法
CN115322167B (zh) * 2022-08-15 2023-06-30 淄博矿业集团有限责任公司 一种抗病毒药物中间体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102391228A (zh) 一种合成卡龙酸酐的新方法
CN114105859B (zh) 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法
CN1814583A (zh) 一种制备2－对辛基苯乙基－2－氨基丙二醇盐酸盐的方法
CN102633686A (zh) 一种帕拉米韦的制备方法
CN101830893A (zh) 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺
CN114621068A (zh) 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的制备方法及合成沙格列汀的方法
WO2016109990A1 (zh) 红景天苷的催化合成方法
CN101723945B (zh) 一种制备抗病毒药物恩替卡韦中间体的方法
CN103897025B (zh) 一种匹多莫德的制备方法
CN109485624A (zh) 一种糠醛氧化制糠酸的方法
JP2012510456A (ja) ザナミビルの製造方法及び該方法に使用するための中間体
CN106008412A (zh) 一种α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯合成新工艺
CN108047093A (zh) 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法
CN101973932A (zh) 一种比沙可啶的制备方法
CN103864889A (zh) 环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法
CN103342656A (zh) 特拉匹韦中间体的合成方法
CN106699604A (zh) 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN102417486A (zh) 一种缬沙坦的合成方法
CN109320425A (zh) 一种盐酸金刚乙胺的合成方法
CN102391083B (zh) 一种十碳缩醛醛的合成方法
CN109456347A (zh) 一种克立硼罗的制备方法
CN101245067B (zh) 一种恩替卡韦的制备方法及其中间体
CN103864672A (zh) 一种制备(1s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法
CN103044238B (zh) 一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法
CN103755577B (zh) 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120328