CN115710213A

CN115710213A - 一种顺式手性3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN115710213A
Application number: CN202211456238.6A
Authority: CN
Inventors: 于峰; 晏飞军; 苏醒; 冯洪伟; 卢寿福
Original assignee: Shanghai Aqbiopharma Co ltd; Aqfluorotech Co ltd
Current assignee: Shanghai Aqbiopharma Co ltd; Aqfluorotech Co ltd
Priority date: 2022-11-21
Filing date: 2022-11-21
Publication date: 2023-02-24

Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的顺式手性3‑氟‑4‑羟基哌啶衍生物的制备方法，通过从反式手性3‑氟‑4‑羟基哌啶及其衍生物出发，经过氧化成羰基或双羟基，进一步还原生成顺式手性3‑氟‑4‑羟基哌啶衍生物。本发明的方法收率好，处理及纯化杂质少、可控、可直接用于下一步反应，简化的操作同时可以保证制备过程中更具绿色环保，可以大量生产来满足医药原料药的生产。

Description

一种顺式手性3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及含氟哌啶类结构制备领域，具体涉及一种顺式手性3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的制备方法。

背景技术

氟原子在新药开发中有着举足轻重的作用，当氟原子或含氟基团引入分子结构中后，由于氟是电负性最强的元素，常常在药物分子与生物靶点作用过程中提供所需要的氢键作用从而提高药物分子与靶标的结合程度，提高药物的活性；由于强的碳氟键导致碳氟键断裂困难，在药物分子中引入氟原子常常可以提高药物的代谢稳定性；氟原子的强吸电子效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物的酸碱性，进而改变药物分子活性及其生物利用度，氟原子的引入往往能改变药物分子的脂溶性继而影响药物分子在人体中的吸收；此外氟原子的引入，可改变药物分子对靶点的选择性识别；也可改变分子的构象等等。因而将氟原子引入药物分子是新药开发中强有力的手段。(参考《含氟药物》，肖吉昌，卢寿福，林锦鸿，化工出版社，出版时间：2022年04月01日；CIP核准号：2021257632；ISBN：978-7-122-40413-8)

含氮杂环化合物广泛存在于天然产物及人工合成的药物分子中,且表现出很高的生物活性.其中哌啶类衍生物是天然产物及药物分子中常见的特定结构单元,引起了化学家们的广泛关注。发展简洁、高效、普适性强的方法构建该类化合物一直是有机化学家所追求的目标。

哌啶类结构是新药研发中一类非常重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子用于新药研发是一个新策略。

例如下式1所示两个分子，是辉瑞制药在2016年报道的两个含有顺式手性3-氟-4-羟基哌啶结构的候选药物，被证实是一种有效的pan-Trk抑制剂，抑制TrkA，TrkB和TrkC细胞，具有抗痛觉过敏作用。而且相对之前的候选分子，具有更高的安全性和更低的代谢清除率(WO 2016009296A1，J.Med.Chem.,2018,61,6779-6800)。

合成的氟取代的哌啶类结构，尤其是能用化学方法获得手性的产品，在药物分子中同样也有非常广泛的应用。通过文献检索，发现大量专利中描述的药物候选体及其先导化合物中含有氟代哌啶结构。然而，目前虽然已有一些合成此类3-氟-4-羟基哌啶的方法，但存在着路线复杂，底物兼容性不好，条件苛刻等诸多问题(J.Am.Chem.Soc.,2011,133,1738–1741；J.Org.Chem.,2013,78,8892-8897)。

现有技术当中的制备方法一般是通过如下化学式2所示的方法，通过Mitsunobu反应将反式的结构反转制备顺式。但是该方法要求比较严格，产生的副产物比较多尤其产生的三苯氧磷具有基因毒性，原子经济性较差，而且部分副产物很难完全去除，产品纯化困难，很难实现大规模的制备生产。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明目的在于提供一种顺式手性3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的制备方法。

本发明方法反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，适用于顺式手性3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的制备，且适于工业化大量生产。

本发明所基于的制备原理如下：

由于氟原子的特性，在邻位氟羟基结构化合物中，C-F键和C-O键处于顺式结构更具有热稳定性(J.Med.Chem.2018,61,5822-5880)，故从羰基还原成羟基时，产品更趋向于生成顺式的热力学稳定产品。

为实现本发明的目的，所采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的顺式手性3-氟-4-羟基哌啶衍生物的制备方法，

其中R为氢、C₁-C₉烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R²CO或R³OCO；

R²为C₁-C₉烷基、芳基或苄基，

R³为C₁-C₉烷基、芳基或苄基；

所述R基团任选不被取代或被一个或多个自由烷基、羟烷基、烷氧基或羟基组成的取代基取代；

所述制备方法如下反应式3所示,

从如式(II)所示的手性结构的反式3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物出发，经过氧化成如式(III)所示的手性结构的氟羰基或双羟基化合物，进一步还原生成如式(I)所示的顺式手性3-氟-4-羟基哌啶衍生物；

在本发明的一个优选实施例中，所述制备方法具体包括如下步骤：

步骤一，氧化成酮步骤：

如式(II)所示的化合物与氧化剂在-78℃至100℃的反应溶剂条件下发生氧化反应生成如式(III)，所示的手性结构的氟羰基或双羟基化合物；

所述氧化剂为次氯酸及其盐氧化体系、高价碘氧化体系(Dess-Martin氧化剂、IBX氧化剂)或Swern氧化体系中的任意一种；

所述氧化剂与所述如式(I)所示化合物的投料比例为1.0-5.0当量；

所述反应溶剂为水、酯类、卤代烃类、醚类溶剂中的任意一种或多种。优选无水二氯甲烷或乙酸乙酯。

步骤二，顺式还原步骤：

在溶剂中，式(III)所示化合物在还原剂的作用下，在0℃至150℃下发生顺式选择为主的还原反应得到如式(I)所示化合物；

所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷溶液、氢化锂铝中的任意一种或多种；

所述还原剂的使用当量相对化合物(III)为0.25-5.0当量。

所述有机溶剂为水、醇类、酯类或醚类溶剂中的任意一种或多种。

优选四氢呋喃、甲醇或四氢呋喃与甲醇的混合溶液。

在本发明的一个优选实施例中，所述如式(II)所示的化合物替换为反式手性3-氟-4-羟基哌啶衍生物，采用所述制备方法后获得氟原子位置立体选择性保持，而羟基位置立体选择性反转的顺式手性3-氟-4-羟基哌啶结构。

与已有技术相比，本发明的有益效果在于：

第一，本发明提供了一种新的合成顺式手性3-氟-4-羟基哌啶类结构的方法，并且提供相应的光学纯产品的制备；

第二，各步反应所用试剂廉价易得，合成反应的技术方案合理，后处理纯化方便；

第三，本发明产品纯化后留下的顺反手性混合物由于氟所在碳原子手性保持，所以可以循环利用：重新氧化称羰基或再还原。

第四，本发明每一步反应是收率高，处理及纯化杂质少、可控、可直接用于下一步反应，简化的操作同时可以保证制备过程中更具绿色环保，可以大量生产来满足医药原料药的生产。

具体实施方式

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例中对于手性化合物的合成，应理解为其相反构型的中间体与产品的合成方法也同样在本专利保护范围之内。

除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(I)中一样。

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

实施例1:

制备(R)-N-Boc-3-氟-4-羰基哌啶(V)

式(IV)所示原料(20g，91.3mmol，1.0eq)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，反应液降至0-5℃后分批次加入Dess-Martin氧化剂(50g，118mmol，1.30eq)。所得白色悬浊液持续搅拌2小时，检测反应完全。反应过滤一小段硅胶，除去大部分白色不容物。所得滤液低温下浓缩掉大部分溶剂，再过滤一小段硅胶，进一步除去白色不容物，所得滤液浓缩，得到粗品(V)直接进行下一步反应。

所示的粗品(V)的产品参数如下：

¹HNMR(400MHz,CDCl₃，δ(ppm)4.84(ddd,J＝48.0,9.6,6.4Hz,1H)，4.67-4.33(m,1H)，4.27-4.12(brs,1H),3.40-3.10(m,2H),2.67-2.47(m,2H),1.49(s,9H)。

实施例2:

制备(S)-N-Cbz-3-氟-4-羰基哌啶(V)

式(VI)所示化合物(50g，0.20mol，1.0eq)溶于乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)的混合溶剂中,加入溴化钠(22.2g，0.22mol，1.1eq)和TEMPO(1.62g，10mmol，0.05eq)。反应体系降至5℃，逐滴加入NaClO溶液(7.5％，260mL,0.26mol，1.30eq)。

滴加完成后，反应液缓慢恢复至室温继续搅拌2小时。检测反应完成后反应液用亚硫酸氢钠水溶液淬灭。分液收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取后合并。所得的有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、低温下浓缩既得如式(VII)所示的羰基产物为黄色固体(52.4克，粗品)可直接用于下一步反应。

所示的产物的产品参数如下：

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm)7.39-7.31(m,5H),5.23-5.06(m,3H),4.39(brs,1H),4.17-4.05(m,1H),3.45-3.26(m,2H),2.67-2.59(m,1H),2.40-2.36(m,1H).

实施例3:

制备(3R,4S)-N-Boc-3-氟-4-羟基哌啶(VIII)

式(V)所示化合物(50g，230mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(100mL)与甲醇(30mL)的混合溶液中，反应液降至0-5℃后分批次缓慢加入硼氢化钠固体(6.56g，172.5mmol，0.75eq)。所得反应液缓慢恢复至室温继续搅拌直至反应完全。反应液加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥后浓缩得到式(VIII)所示顺式为主的化合粗品为黄色固体。采用正己烷/乙酸乙酯＝5:1结晶得到产品为白色固体(36.3g，收率72％，纯度97％)。

所示的产品参数如下：

1HNMR(400MHz,CDCl₃),δ(ppm)4.35-4.18(m,1H),4.15(brs,1H),3.89-3.74(m,2H),2.97(brs,1H),2.93(ddd,1H),2.47(s,1H),2.05-1.92(m,1H),1.58-1.46(m,1H),1.44(s,9H).

实施例4:

制备(3S,3R)-N-Cbz-3-氟-4-羰基哌啶(IX)

式(VII)所示原料(20g,79.6mmol,1.0eq)溶于无水THF(200mL)和甲醇(40mL)的混合溶剂中，反应液降至0-5℃后，氮气保护条件下分批加入NaBH4固体(2.26g,55.7mmol,0.75eq)，加入后缓慢恢复至室温搅拌，直至检测反应完全。

反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取产品后合并有机相水洗、干燥后浓缩。所得粗品采用正己烷/乙酸乙酯＝3:1混合溶剂结晶纯化。得到式(IX)所示产品为淡黄色固体(15.7g，收率78％，纯度97％)。

式(IX)所示产品参数如下：

1H MMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.40-7.32(m,5H),5.20(s,2H),4.72-4.52(m,1H),4.15-3.25(m,5H),2.17(s,1H),1.88-1.67(m,2H)。

Claims

1.一种如式(I)所示的顺式手性3-氟-4-羟基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，

其中R为氢、C₁-C₉烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R²CO或R³OCO；

R²为C₁-C₉烷基、芳基或苄基，

R³为C₁-C₉烷基、芳基或苄基；

所述制备方法如下反应式2所示,

2.如权利要求1所述的一种如式(I)所示的顺式手性3-氟-4-羟基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：

步骤一，氧化成酮步骤：

如式(II)所示的化合物与氧化剂在-78℃至100℃的反应溶剂条件下发生氧化反应生成如式(III)所示的手性结构的氟羰基或双羟基化合物；

步骤二，顺式还原步骤：

在有机溶剂中，式(III)所示化合物在还原剂的作用下，在0℃至150℃下发生顺式选择为主的还原反应得到如式(I)所示化合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，步骤一中所述氧化剂为次氯酸及其盐氧化体系、高价碘氧化体系或Swern氧化体系中的任意一种；

所述氧化剂用量与所述如式(I)所示化合物的投料比例为1.0-5.0当量；

所述反应溶剂为水、酯类、卤代烃类或醚类溶剂中的任意一种或多种。

4.如权利要求2所述的制备方法，步骤二中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷溶液、氢化锂铝中的任意一种或多种，所述还原剂的使用当量相对化合物(III)为0.25-5.0当量；

5.如权利要求2所述的一种如式(I)所示的顺式手性3-氟-4-羟基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述如式(II)所示的化合物替换为反式手性3-氟-4-羟基哌啶衍生物，采用所述制备方法后获得氟原子位置立体选择性保持，而羟基位置立体选择性反转的顺式手性3-氟-4-羟基哌啶结构。