CN1144483A - 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物 - Google Patents

降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1144483A
CN1144483A CN95192242A CN95192242A CN1144483A CN 1144483 A CN1144483 A CN 1144483A CN 95192242 A CN95192242 A CN 95192242A CN 95192242 A CN95192242 A CN 95192242A CN 1144483 A CN1144483 A CN 1144483A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
group
perhaps
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95192242A
Other languages
English (en)
Inventor
G·A·夫利恩
J·F·夫伦奇
R·C·达吉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1144483A publication Critical patent/CN1144483A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及某些疏基乙酰胺衍生物治疗所需患者高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高甘油血症的用途。

Description

降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和 降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物
发明背景
冠心病(CHD)仍然是工业化国家中的主要死因。尽管近来CHD的死亡率有所降低，但是在美国每年仍有逾500,000人死于CHD。据估计，CHD每年直接及间接耗费美国1000亿美元。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，该疾病的特征是脂类(胆固醇和甘油三酯)沉积在动脉血管壁上，导致动脉管腔变窄，最后使动脉硬化。
动脉粥样硬化的主要临床并发症-冠心病(CHD)或缺血性心脏病仍是工业化国家中的主要死因。现已公认，动脉粥样硬化可以从动脉内皮的局部损伤开始，接着循环单核细胞穿透到动脉壁内膜，在此单核细胞可装载脂蛋白衍生的脂类。几乎在同时，动脉平滑肌细胞从中层迁移到内层，它们在内层增殖，同时在损伤处脂类沉积并且有泡沫细胞的蓄积。随着动脉粥样硬化斑的成长，其进行性阻塞越来越多的受损血管，最终可导致局部缺血、血栓形成或梗塞。因此，需要提供可抑制所需患者动脉粥样硬化进展的方法。
National Institute of Health Consensus Develepment ConferencePanel得到的结论是降低血浆胆固醇水平(特别是低密度脂蛋白胆固醇的血液水平)定会减少由于CHD的心脏病发作危险。血清脂蛋白是循环中脂类的载体。根据密度将其分类，即乳糜微粒，极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在血液中循环的约50％至70％的胆固醇以LDL形式运载。相比之下，在HDL中发现了约25％的总胆固醇，而VLDL运载大多数血浆甘油三酯，其仅运载约10％至15％的总胆固醇。
脂类消化的产物-乳糜微粒聚集在肠壁上，然后经胸腹淋巴***运送到外周循环。在此循环中，乳糜微粒被脂蛋白脂酶(LPL)分解成游离脂肪酸和甘油三酯，它们主要被肌肉用来供能或者储存在脂肪组织中。其它血清脂蛋白参与内源合成脂类的转运。当肝脏将甘油三酯和胆固醇以VLDL分泌到血浆中时即开始了内源性脂类的转运。VLDL的甘油三酯在毛细管中被LPL分解成IDL，最后成LDL。肝脏通过受体介导的细胞摄粒作用将一些颗粒迅速清除。剩余颗粒主要以LDL循环。
当细胞死亡、细胞膜翻转时，胆固醇就持续释放到血浆中成为HDL。HDL促进胆固醇从外周细胞的清除并使其便于转运回肝脏。
动脉壁胆固醇几乎完全来自LDL[Brown and Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)]。Framingham研究者发现LDL水平越高，患CHD的危险性越大[Am.J.Med.80(Suppl.2A)23-32，1986]。具有低水平LDL的患者很少发展成动脉粥样硬化[Patton et.al，Clin.Chem.29，1890(1983)]。因此，需要提供一种降低高胆固醇血症患者或有发展为高胆固醇血症危险患者的血浆胆固醇水平的方法。
高胆固醇水平也与许多疾病有关，包括冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化和黄瘤。需要提供一种降低高胆固醇患者或有发展为与高胆固醇相关疾病危险患者的血浆胆固醇水平的方法。
高甘油三酯血症是一种血浆中含有过量甘油三酯(＞500mg/dl)的疾病。它在动脉粥样化形成及冠心病发展中发挥作用[Vega and Grundy，Adv.Exp.Med.243，311(1989)]。此外，严重的高甘油三酯血症(＞1000mg/dl)与乳糜微粒血症有关并可引起急性胰腺炎{参见K.Soergel，ACUTE PANCREATITIS，in Gastrointestinal Disease 91，3rd ed.(Sleidenger，M.H.，and Fordtran，J.S.，eds.，)，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.，1983，pp.1462-1485；也可参见Brown，M.S.，andGoldstein，J.L.，DRUGS USED IN THE TREATMENT OFHYPERLIPOPROTEINEMIAS，in Goodman and Gillman’s，ThePharmaxological Basis of Therapeutics 34，7th edition，(MacmillanPubishing Co.，New York，1985，pp.827-845)}。乳糜微粒的急剧升高可直接诱发胰腺炎，其可通过降低甘油三酯而预防[U.S.Department of Healthand Human Services，NIH Publication No.89-2925，pp.74-77，January1989，“Report of the Expert Panel on Detection，EValuation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adult”]。因此，需要提供一种降低高甘油三酯血症患者血浆甘油三酯水平的方法。
本发明涉及已知用于抑制脑啡肽酶(EC 3.4.24.1)和ACE(EC3.4.15.1)[Flynn，Warshawsky，Mehdi，Bey，Beight，Giroux andBurkholder，European Patent Application，publication Number 0481522A1，published April 22，1922]的某些巯基乙酰胺衍生物在治疗患有高胆固醇血症和动脉粥样硬化或高甘油三酯血症患者中的应用。发明概述
本发明提供了一种治疗所需患者高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高甘油血症的方法，包括给予所述患者有效降低胆固醇、抗动脉粥样硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物：其中
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
本发明另外提供了一种治疗所需患者高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高甘油血症的方法，包括给予所述患者有效降低胆固醇、抗动脉粥样硬化或降低甘油三酯量的通式(II)化合物：
Figure A9519224200161
其中
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-，
Figure A9519224200162
or
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。发明详述
本文所用术语“C1-C4烷基”是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分别是指1到8个或者1到10个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基等。
本文所用术语“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是烷基的基团。术语“Ar”是指未取代的或被1至3个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自亚甲二氧基、羟基、C1-C4烷氧基、氟和氯。术语“C0-C4烷基”是指0到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括单键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“Ar-Y-”特别包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧苄基、对氟苄基和对氯苄基。
本文所用符号“～”是指连接到立体化学未确定手性原子上的化学键。
在本文中所用术语“患者”是指需要治疗高甘油三酯血症、动脉粥样硬化或高胆固醇血症的温血动物或哺乳动物，包括兔、啮齿动物、猴和人，例如患有家族高脂血症的患者。当患者需要治疗高甘油三酯血症时，例如患有Fredrickson分类的IV型高脂蛋白血症(指征为升高的VLDL)的患者[Fredrickson and Levy，FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA，inThe Metabolic Basis of Inherited Disease，3rd ed.(Stanbury，J.B.；Wyngaarden，J.B.；and Fredrickson，D.S.；eds.)McGraw-Hill Book Co.，New York，1972，pp.545-614]。
高胆固醇血症是一种特征为血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平升高为超过本领域专业人员认为是正常的临床意义量的疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗高胆固醇血症的患者。例如，通过临床实验室测试，血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平基本上并且长期超过本领域专业人员认为正常水平的患者即为需要治疗高胆固醇血症的患者。另外例如，有发展为高胆固醇血症危险的患者也是需要治疗高胆固醇血症的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于鉴别惠有高胆固醇血症的患者以及有发展为高胆固醇血症危险的患者，因此容易确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效降低胆固醇血症量的通式(I)或(II)化合物是可降低所需患者血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平的量。如此而言，成功地治疗患有高胆固醇血症的患者应理解为包括降低患者血清胆固醇或LDL胆固醇水平。成功地治疗高胆固醇血症还应理解为包括在防止患者(有发展为高胆固醇血症危险)血清胆固醇或LDL胆固醇水平临床意义升高方面的预防作用。
动脉粥样硬化是以动脉粥样硬化性损伤或斑块发展及成长为特征的一种疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗动脉粥样硬化的患者。例如，患有临床意义的动脉粥样硬化或者有发展为临床意义的动脉粥样硬化的患者即为需要治疗动脉粥样硬化的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效抗动脉粥样硬化量的通式(I)或(II)化合物是可有效抑制所需患者动脉粥样硬化发展和成长的量。如此而言，成功地治疗患者动脉粥样硬化应理解为包括有效延缓、干扰、防碍或阻止动脉粥样硬化性损伤或斑块发展或成长，但并不需要彻底消除动脉粥样硬化。本领域的专业人员另外应理解并同意成功治疗动脉粥样硬化斑块在防止动脉粥样硬化性损伤或斑块形成方面的预防作用。
通过使用常规技术并且观察类似情况下得到的结果易于确定有效抗动脉粥样硬化或降低胆固醇的剂量。在确定有效剂量时，应考虑许多因素，包括但并不局限于：患者的种类；大小、年龄和健康状况；所患的特殊疾病；疾病的程度或严重性；患者个人的反应；给予的特殊化合物；给药方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案以及配伍药物的使用。
有效抗动脉粥样硬化或降低高胆固醇血症量的通式(I)或(II)化合物一般从约1mg/kg/天至约1g/kg/天不等。优选约2mg/kg至约200mg/kg的日剂量。
在有效治疗中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式给予通式(I)或(II)化合物，包括口服和非肠道途径。例如，可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等给予该化合物。通常优选口服给药。制剂领域中的专业人员根据待治疗的疾病、疾病阶段及其它相关状况易于选择适当给药形式和方式。
通式(I)或(II)化合物可以以药物组合物或药物的形式给药，这些药物组合物或药物可通过将通式(I)或(II)化合物于可药用载体或赋形剂合并而制备，其比例和性质可通过所选择的给药途径和标准药物实践来确定。
高甘油三酯血症是一种特征为血浆甘油三酯水平升高为超过本领域专业人员认为是正常的临床意义量的疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗高甘油三酯血症的患者。例如，通过临床实验室测试，血浆甘油三酯水平基本上并且长期超过本领域专业人员认为正常水平的患者即为需要治疗高甘油三酯血症的患者。另外例如，有发展为高甘油三酯血症危险的患者也是需要治疗高甘油三酯血症的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于鉴别患有高甘油三酯血症的患者以及有发展为高甘油三酯血症危险的患者，因此容易确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效降低甘油三酯血症量的通式(I)或(II)化合物是可降低所需患者血浆甘油三酯水平的量。如此而言，成功地治疗患有高甘油三酯血症的患者应理解为包括降低患者血浆甘油三酯水平。成功地治疗高甘油三酯血症还应理解为包括在防止患者(有发展为高甘油三酯血症危险)血浆甘油三酯水平临床意义升高方面的预防作用。
通过使用常规技术并且观察类似情况下得到的结果易于确定有效降低甘油三酯的剂量。在确定有效剂量时，应考虑许多因素，包括但并不局限于：患者的种美；大小、年龄和健康状况；所患的特殊疾病；疾病的程度或严重性；患者个人的反应；给予的特殊化合物；给药方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案以及配伍药物的使用。
有效降低甘油三酯血症量的通式(I)或(II)化合物一般从约1mg/kg/天至约1.0g/kg/天不等。优选约1mg/kg至约200mg/kg的日剂量。
在有效治疗中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式给予通式(I)或(II)化合物，包括口服和非肠道途径。例如，可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等给予该化合物。通常优选口服给药。制剂领域中的专业人员根据待治疗的疾病、疾病阶段及其它相关状况易于选择适当给药形式和方式。
通式(I)或(II)化合物可以以药物组合物或药物的形式给药，这些药物组合物或药物可通过将通式(I)或(II)化合物于可药用载体或赋形剂合并而制备，其比例和性质可通过所选择的给药途径和标准药物实践来确定。
药物组合物可以与例如惰性稀释剂或可食用载体一起口服给药。它们可以包囊在明胶胶囊中或被挤压成片。口服治疗给药时，可将通式(I)或(II)化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂、胶囊剂、甘香酒剂、悬浮剂、糖浆剂、干片剂(wafers)、口香糖等形式使用。这些制剂应含有至少4％的通式(I)或(II)化合物-活性组分，但是可根据特殊的形式而不同，并且可方便地为剂量单位重量的4％至约70％。组合物中活性组分的含量为可适于给药的单位剂量形式。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等还可含有一种或多种以下佐剂：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；可加入甜味剂如蔗糖或糖精，或者矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述物质外，可含有诸如聚乙二醇或脂肪油的液态载体。其它剂量单位形式可含有其它能修饰剂量单位物理形式的各种物质，如包衣。这样，片剂或丸剂可用糖、紫胶或其它肠衣剂包衣。糖浆剂除了活性组分外，可含有甜味剂-蔗糖和一些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。用于制备这些不同组合物的物质应为药学纯的，并且所用量无毒。
当非肠道给药时，可将通式(I)或(II)化合物结合到溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明化合物，但是可以在其重量的0.1和约50％之间变化。该组合物中的活性组分量为可获得适当剂量的量。
溶液或悬浮液还可含有一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸钠；螯合剂如EDTA；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调整毒性的物质，如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可以包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多剂量小瓶中。
通式(I)和(II)化合物可以按照1992年4月22日出版的欧洲专利申请(Europeau Patent Application)出版号0481522 A1中的描述制备，其在此引入本文作为参考。
下述实施例阐明了本发明的巯基乙酰胺衍生物作为降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低胆固醇药物的用途。该实施例应理解为仅是说明性的，而不意欲以任何方式限定本发明的范围。实施例1降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯活性的兔实验
高胆固醇(1％)喂食兔子八周，对某些兔子给予测试药物。八周后，处死兔子，收集血清，利用标准方法确定胆固醇和甘油三酯水平[Hypertension 15：327-331，1990]。
将每只兔子的主动脉从上行弓解剖至髂骨分叉处，清理并准备用苏丹IV染色，用成像分析确定动脉粥样硬化损伤区域。
在对照组和用药组之间进行统计学对比以确定待测药物的活性。

Claims (22)

1.一种降低所需患者总血清胆固醇的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式化合物：其中，
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
2.一种治疗患者高胆固醇血症的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式化合
           物：其中，
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
3.一种降低所需患者血浆甘油三酯的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物：
Figure A9519224200031
其中，
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-X4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
4.一种治疗患有高甘油三酯血症患者的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物：
Figure A9519224200041
其中，
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
5.一种降低所需患者总血清胆固醇的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式
Figure A9519224200042
其中，
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-，
Figure A9519224200051
or
Figure A9519224200052
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。
6.一种治疗患者高胆固醇血症的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式化合物：其中，
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or
Figure A9519224200062
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。
7.一种降低所需患者血浆甘油三酯的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物：其中，
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-，
Figure A9519224200064
or
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。
8.一种治疗患有高甘油三酯血症患者的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物：其中，
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， Or
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。
9.权利要求1-8中任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸。
10.权利要求1-8中任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸。
11.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的应用：
Figure A9519224200081
其中，
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
12.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的应用：其中，
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；
X是-O-，-S-， or
Figure A9519224200092
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。
13.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的应用：其中，
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
14.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的应用：其中，
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or
Figure A9519224200103
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。
15.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的应用：
Figure A9519224200104
其中，
A1和A2独立地为氢或-COOR4(其中R4是氢)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基团(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是当A1是氢时，A2是COOR4，并且当A1是COOR4时，A2是氢；
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
16.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的应用：
Figure A9519224200111
其中，
B1和B2独立地为氢；羟基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；
R2是氢，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基团；
R3是氢，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；
R4是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or
Figure A9519224200113
其中R6是氢，C1-C4烷基或Ar-Y-基团，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基团。
17.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
18.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
19.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
20.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
21.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
22.化合物[4S-4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂卓-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
CN95192242A 1994-03-24 1995-02-28 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物 Pending CN1144483A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/217,781 1994-03-24
US08/217,781 US5484783A (en) 1994-03-24 1994-03-24 Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1144483A true CN1144483A (zh) 1997-03-05

Family

ID=22812484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95192242A Pending CN1144483A (zh) 1994-03-24 1995-02-28 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5484783A (zh)
EP (1) EP0751775B1 (zh)
JP (1) JPH09510220A (zh)
KR (1) KR970701550A (zh)
CN (1) CN1144483A (zh)
AT (1) ATE217527T1 (zh)
AU (1) AU705029B2 (zh)
CA (1) CA2184693C (zh)
DE (1) DE69526731T2 (zh)
DK (1) DK0751775T3 (zh)
ES (1) ES2173180T3 (zh)
FI (1) FI118414B (zh)
HU (1) HU226643B1 (zh)
IL (1) IL113074A (zh)
NO (1) NO313176B1 (zh)
NZ (1) NZ282949A (zh)
PT (1) PT751775E (zh)
TW (1) TW323954B (zh)
WO (1) WO1995025548A2 (zh)
ZA (1) ZA952285B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US5834353A (en) * 1997-10-20 1998-11-10 Texas Instruments-Acer Incorporated Method of making deep sub-micron meter MOSFET with a high permitivity gate dielectric
US6378430B1 (en) 1999-10-15 2002-04-30 King Press Corporation Cylinder with plate gripping device
DE10229180A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
DK1670768T3 (da) * 2003-10-08 2009-11-09 Lilly Co Eli Forbindelser og fremgangsmåder til at behandle dyslipidæmi

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334095A (en) * 1965-02-16 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles
US3334091A (en) * 1965-03-25 1967-08-01 Sandoz Ag Sedatives
GB1525845A (en) * 1976-07-30 1978-09-20 Ucb Sa 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4320057A (en) * 1980-06-23 1982-03-16 American Home Products Corporation Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
NZ204130A (en) * 1982-05-12 1986-03-14 Hoffmann La Roche Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
GR861118B (en) * 1985-04-30 1986-08-18 Lilly Co Eli 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
ZA874107B (zh) * 1986-06-13 1987-12-09
GB8629875D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Pyridazodiazepine derivatives
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
US5061694A (en) * 1989-10-23 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
CA2057786C (en) * 1990-12-21 2002-06-18 Gary A. Flynn Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
CA2119019A1 (en) * 1991-09-16 1993-04-01 Harry R. Davis Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase

Also Published As

Publication number Publication date
EP0751775A1 (en) 1997-01-08
HUT74886A (en) 1997-02-28
PT751775E (pt) 2002-10-31
NO313176B1 (no) 2002-08-26
NZ282949A (en) 1997-07-27
NO963989D0 (no) 1996-09-23
AU705029B2 (en) 1999-05-13
IL113074A (en) 2000-07-26
WO1995025548A3 (en) 1995-11-09
NO963989L (no) 1996-11-22
US5484783A (en) 1996-01-16
FI963785A (fi) 1996-09-23
CA2184693C (en) 2001-01-02
FI118414B (fi) 2007-11-15
JPH09510220A (ja) 1997-10-14
HU226643B1 (en) 2009-05-28
TW323954B (en) 1998-01-01
ATE217527T1 (de) 2002-06-15
DK0751775T3 (da) 2002-08-26
ES2173180T3 (es) 2002-10-16
HU9602603D0 (en) 1996-11-28
WO1995025548A2 (en) 1995-09-28
CA2184693A1 (en) 1995-09-28
IL113074A0 (en) 1995-06-29
ZA952285B (en) 1996-01-09
AU2091495A (en) 1995-10-09
DE69526731D1 (en) 2002-06-20
FI963785A0 (fi) 1996-09-23
EP0751775B1 (en) 2002-05-15
KR970701550A (ko) 1997-04-12
DE69526731T2 (de) 2003-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ikoma et al. Cause of variable therapeutic efficiency of angiotensin converting enzyme inhibitor on glomerular lesions
JP2811210B2 (ja) ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途
CN108348491A (zh) 治疗混合性血脂异常
EP2749281B1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for cardiovascular complications of diabetes
Arnadottir et al. Low-dose simvastatin is a well-tolerated and efficacious cholesterol-lowering agent in ciclosporin-treated kidney transplant recipients: double-blind, randomized, placebo-controlled study in 40 patients
CN1144483A (zh) 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物
Hagemenas et al. The effects of simvastatin on plasma lipoproteins and cholesterol homeostasis in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia
US8168596B2 (en) Use of cycloartane compounds for treating arthritis
AU604176B2 (en) Dl-5-{2-benzyl-3,4-dihydro-2h-benzopyran-6-yl}methyl} thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
EA002435B1 (ru) Способ снижения уровня липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови млекопитающих
CN1144482A (zh) 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物
CN1210461A (zh) 对活性氧组份不良反应的治疗和预防
CN113143922B (zh) Dhc在制备动脉粥样硬化治疗制剂中的应用
CN111568895B (zh) 一种抗关节炎的药物组合物
Orosz et al. Effect of insulin on plasma postheparin lipoprotein lipase activity in patients with coronary sclerosis and in control subjects
KR0168649B1 (ko) 비스(3,5-디-알킬-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 고트리글리세리드혈증 치료용 제약 조성물
EP0933080A1 (en) Remedy or preventive for hyperlipemia
KR20010024550A (ko) 당뇨병에 관련된 안질환 치료용 제약 제제 제조에있어서의 글리코사미노글리칸의 용도
Meijsing et al. Effects of the phosphodiesterase-IV inhibitor EMD 95832/3 on tumour growth and cachexia in rats bearing the Yoshida AH-130 ascites hepatoma
CN111658639A (zh) 2，3-吲哚醌在制备治疗或预防动脉粥样硬化性心脑血管疾病药物中的应用
Bloomgarden American Diabetes Association Annual Meeting, 1998: cardiac disease and related topics
KR20000058514A (ko) 잔소리졸을 이용한 콜레스테롤 생합성 억제 방법
FR2616661A1 (fr) Composition a base de mucopolysaccharides hepariniques, active par voie orale
Perova et al. Influence of fluvastatin on lipid and apolipoprotein levels in Muscovites with hypercholesterolemia and hypertension
He et al. Workshop 9 O50

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication