HU226643B1 - Use of hypocholesterolemic, and hypotriglyceridemic pyrido-benzozepine derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions - Google Patents
Use of hypocholesterolemic, and hypotriglyceridemic pyrido-benzozepine derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU226643B1 HU226643B1 HU9602603A HU9602603A HU226643B1 HU 226643 B1 HU226643 B1 HU 226643B1 HU 9602603 A HU9602603 A HU 9602603A HU 9602603 A HU9602603 A HU 9602603A HU 226643 B1 HU226643 B1 HU 226643B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cholesterol
- formula
- treatment
- compounds
- arteriosclerosis
- Prior art date
Links
- 0 CC=C(C[C@@](C(N1[C@]2CCC(*)C1[Al])=O)NC(*(*)S*)=O)C2=CC Chemical compound CC=C(C[C@@](C(N1[C@]2CCC(*)C1[Al])=O)NC(*(*)S*)=O)C2=CC 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű 7-szubsztituáltpirido-benzazepin-karbonsavak felhasználása a szérumkoleszterin- vagy -triglicerid-szint csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A technika állása
A koronáriás szívbetegség (CHD) a vezető halálokok közé számít az ipari társadalmakban. A CHD mortalitásjelenlegi csökkenése ellenére a CHD évente még mindig 500 000 halálesetért felelős az Egyesült Államokban. Megállapították, hogy a CHD közvetve vagy közvetlenül az Egyesült Államoknak évi több mint 100 milliárd dollárjába kerül. A CHD elsődleges oka az arterioszklerózis, egy olyan betegség, amely a lipidek (koleszterin és trigliceridek) az érfalba történő beépülésével jellemezhető, az artériás belvilág szűkülését eredményezve és végül is megkeményítve az erek falát.
Az arterioszklerózis klinikailag koronáriás szívbetegségként (CHD) vagy ischaemiás szívbetegségként manifesztálódik és folyamatosan fő elhalálozási ok az ipari társadalmakban. Elfogadott tapasztalat, hogy az arterioszklerózis az artériás endotérium helyi sérülésével kezdődik, melyet a keringő monociták behatolása követ az artériás fal belső részében, ahol ezek a monociták keverednek a lipidekből származó lipoproteinekkel. Ugyanakkor úgy látszik, hogy az artériás simaizomsejtek az érfal középső rétegéből a belső rétegbe hatolva migrálódnak és proliferációjuk együttesen megy végbe a lipid és a habsejtek lerakódásával a károsodott területekre. Amint az arterioszklerotikus lemezkék kifejlődnek, azok progresszíven egyre jobban elzárják a megtámadott véredényt és ez lényegében ischaemiához, trombózishoz vagy infarktushoz vezet. Fentiek miatt kívánatos egy olyan módszer kidolgozása, amely a betegekben csökkenti a magas koleszterin- és/vagy trigliceridszintet és ezzel összefüggésben gátolja az arterioszklerózis kifejlődését.
A National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel megállapította, hogy a plazmakoleszterin-szint csökkenése (az alacsony sűrűségű lipoproteinkoleszterin specifikus vérszintjei) kifejezetten csökkenti a CHD kiváltotta rizikót a szívrohamok kialakulására. A szérum lipoproteinek a lipidek hordozói a keringésben. A szérum lipoproteineket a sűrűségük szerint osztályozhatjuk úgy, mint cilomikronok, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL), közép sűrűségű lipoproteinek (IDL), alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL). A koleszterin 50-70%-a oly módon kering a vérben, hogy azt az LDL hordozza. Ezzel szemben a teljes koleszterinmennyiség körülbelül 25%-a a HDL-ben található, míg a VLDL a plazma trigliceridek legtöbbjét és az összes koleszterinnek csupán körülbelül 10—15%-át hordozza.
A cilomikronok az ér belső falán a lipidek bomlástermékeként összegyűlnek, majd a perifériás keringésbe áramolnak a thoracicolimpatikus rendszeren keresztül. A keringésben ezeket a vegyületeket a lipoproteinlipáz (LPL) szabad zsírsavakká és trigliceridekké bontja és ezeket az izmok elsődlegesen használják fel energiaforrásként vagy a zsírszövetekben elraktározódnak. A másik szérum lipoprotein az endogén szintetizált lipid transzportjában foglal helyet. Az endogén lipidtranszport oly módon indul meg, hogy a máj kiválasztja a triglicerideket és a koleszterint a plazmába VLDL-ként. A VLDL trigliceridjeit a kapilláriákban az LPL IDL-lé hasítja és végül LDL-lé alakítja. A receptor irányította endocitózis útján a máj ezen részecskéket gyorsan felszabadítja. A maradék főként mint LDL kering tovább.
Amint a sejt elpusztul és a sejtmembránok átjárhatóvá válnak, a koleszterin folyamatosan a plazmába kerül és HDL-lé alakul. A HDL gyorsítja a koleszterin távozását a perifériás sejtekből és megkönnyíti a májba történő visszaáramlásukat.
Az artériás fal koleszterinje csaknem kizárólag az LDL-ből származik [Brown and Goldstein, Ann. Rév. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rév. Med. 31, 97 (1980)]. Az Am. J. Med. 80 (Suppl. 2A) 23-32, 1986 irodalmi hely arról számol be, hogy minél magasabb az LDL-szint, annál nagyobb a CHD kifejlődésének esélye. Azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-szint alacsony, az arterioszklerózis kifejlődése meglehetősen ritka [Patton és munkatársai, Clin. Chem. 29,1890 (1983)].
A megemelkedett koleszterinszintet számos betegséggel hozzák összefüggésbe, beleértve ezekbe a koronáriás szívbetegséget, az angina pectorist, a karotid artériás betegségeket, a gutaütést, a cerebrális arterioszklerózisokat és a xantómát.
Kívánatos volt tehát egy olyan módszer kidolgozása, amely a betegekben csökkenti a plazmakoleszterin-szintet vagy csökkenti olyan betegségi státus kialakulásának esélyét, mely a megemelt koleszterinszinttel kapcsolatos.
A hipertrigliceridémia olyan állapot, melyben fölös mennyiségű triglicerid (nagyobb mint 500 mg/dl) található a plazmában. Ez szerepet játszik az arteriogenezisben és a koronáriás szívbetegségek kifejlődésében [Vega and Grundy, Adv. Exp. Med. 243, 311 (1989)]. Súlyos hipertrigliceridémia (nagyobb mint 1000 mg/dl) a cilomikronéniával kapcsolatos és akut hasnyálmirigygyulladást okoz [lásd K. Soergel. ACUTE PENCREATITIS, in Gastrointestinal Disease 91, 3rd ed. (Sleisenger, Μ. H., and Fordtran, J. S. eds.), W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 1983, pp. 1462-1485; és lásd Brown, M. S., and Goldsteion, J. L. DRUGS USED IN THE TREATMENT OF HYPERLIPOPROTEINEMIAS, in Goodman and Gillman’s, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 34, 7th edition, (Macmillan Publishing Co., New York, 1985, pp. 827-845)]. A cilomikronok sejtjeinek súlyos mértékű megemelkedése közvetlenül hasnyálmirigy-gyulladást indukál, ez azonban a trigliceridszint csökkentésével megelőzhető (U. S. Department of Health and Humán Services, NIH Publication No. 89-2925, pp. 74-77,1989 január, „Reportof the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults”).
Fentieknek megfelelően kívánatos volt olyan módszer kidolgozása is, melynek alkalmazása csökkenti a
HU 226 643 Β1 plazmatriglicerid-szintet hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél.
Vizsgálataink során az találtuk, hogy bizonyos pirido-benzazepin-származékok - melyek enkefalináz (EC 3.4.21.1) és az ACE (EC 3.4.15.1) gátlóként [Flynn, Warshawsky, Mehdi, Bey, Beight, Giroux and Burkholder, európai szabadalmi bejelentés, közzétételi szám: 0 481 522 A1 (1992. április 22.)] ismertek - hiperkoleszterolémiában vagy hipertrigliceridémiában szenvedő betegek kezelésére, valamint a magas szérumkoleszterin-szint, illetve trigliceridszint következményeként kialakult arterioszklerózisban szenvedő betegek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgya
A jelen találmány tárgya eljárás a hiperkoleszterolémia és a hipertrigliceridémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként hiperkoleszterolémiásan vagy hipertrigliceridémiásan hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz - ahol az általános képletben A4 és A! jelentése hidrogénatom vagy -COOH csoport,
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkilcsoport),
R3 jelentése acetilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás a magas koleszterinszint vagy trigliceridszint következtében kialakult arterioszklerózis kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány részletes leírása
A jelen leírásban használt „1-4 szénatomos alkil kifejezés telített egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, beleértve a metilcsoportot, az etilcsoportot, a propilcsoportot, az izopropilcsoportot, az n-butil-csoportot, az izobutilcsoportot, a terc-butil-csoportot és hasonló csoportokat.
A leírásban használt „ ” kifejezés a királis atomhoz tartozó vegyértékkötést jelent, melynek sztereokémiája nem meghatározott.
A „beteg” kifejezés alatt meleg vérű állatokat vagy emlősöket értünk, beleértve a nyulat, a rágcsálókat, a majmot és az embert, melyeknek hipertrigliceridémiás, arterioszklerozisos vagy hiperkoleszterolémiás kezelése szükséges, így például olyan beteg esetén, amely familiáris hiperlipidémiában szenved. Az olyan „beteg” kifejezés alatt, melynek hipertrigliceridémiás kezelése szükséges, például olyan esetet értünk, melyekben a beteg IV típusú hiperlipoproteinémiában (a megemelkedett VDLD-szint jelzi) szenved a Fredrickson osztályozásnak megfelelően [Fredrickson and Lewy, FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA, in The Metabolic Basis of Inheritea Disease, 3rd ed. (Stanbury, J. B,; Wyngaarden, J. B.; and Fredrickson, D. S.; eds.) McGraw-Hill Book Co., New York, 1972, pp. 545-614],
A hiperkoleszterolémia olyan betegségi státus, amely a szérumkoleszterin-szinttel vagy az LDL-koleszterin-szinttel jellemezhető és amely olyan mértékben emelkedett meg klinikailag jelentős mértékben, amely az átlagos szakember számára a normál klinikai mértéket meghaladja. Azoknak a betegeknek az azonosítása, akiknek a hiperkoleszterolémiás kezelése szükséges, a szakember számára kézenfekvő. Például azok az egyének, melyeknek a szérumkoleszterinszintjei vagy az LDL-koleszterin-szintjei klinikai laboratóriumi vizsgálatokkal meghatározva lényegesen és krónikusan magasabbak mint az átlagos szakember számára elfogadott normál érték, ezen betegeknek a hiperkoleszterolémiás kezelésre szükségük van. Ily módon például azok az egyének, akiknek a hiperkoleszterolémia kifejlődésre rizikófaktoruk van, szintén hiperkoleszterolémia szempontjából kezelendő betegnek tekinthetők. Az átlagos klinikus könnyen képes azonosítani klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálatokkal, orvosi/családtörténet feltárásával azokat a betegeket, akik hiperkoleszterolémiában szenvednek és azokat, akiknek a hiperkoleszterolémia kifejlődésére nagy esélyük van és ily módon könnyen képesek kiválasztani azokat az egyéneket, melyeknek a hiperkoleszterolémiás kezelésre szükségük van.
Hatékony hipokoleszterolémiás mennyisége az (I) általános képletű vegyületeknek az a mennyiség, amely hatékonyan csökkenti a betegekben a szérumkoleszterin-szintet vagy az LDL-koleszterin-szintet. Igy sikeresen kezelhetők hiperkoleszterolémiára azok a betegek, akiknek a szérumkoleszterin-szint vagy az LDL-koleszterin-szint csökkentésére van szükségük. Sikeresen kezelhetők azok a betegek, akiknek rizikófaktora magas a hiperkoleszterolémia kifejlődésére oly módon, hogy a profilaxisban a klinikailag jelentős szérumkoleszterin-szintet vagy LDL-koleszterin-szint emelkedését megelőzzük.
Az arterioszklerózis olyan betegségi állapot, amely az arterioszklerotikus károsodások vagy lemezek növekedésének kifejlődésével jellemezhető. Az olyan betegek azonosítása, amelyeknek arterioszklerózis szempontjából kezelésre van szükségük, a klinikus kötelező tudásához tartozik. Például azok az egyének, akik akár klinikailag jelentős arterioszklerózisban szenvednek vagy akiknek az arterioszklerózis klinikai jelentős kifejlődésére rizikófaktora van, szintén az arterioszklerózis szempontjából ellátandó betegek közé sorolhatók. Az átlagos klinikus könnyen meg tudja határozni klinikai tesztek felhasználásával, fizikai vizsgálatokkal és orvosi/családtörténet feltárásával, azt az esetet amikor a betegnek arterioszklerózis indikációban kezelésre van szüksége.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony antiarterioszklerotikus mennyisége az a mennyiség, amely hatékonyan gátolja az arterioszklerózis növekedését vagy kifejlődését a betegben. Az arterioszklerotikus beteget sikeresen akkor kezeljük, ha az atheroszklerózisos károsodások vagy vérlemezkék kifejlődését vagy növekedését hatékonyan lelassítottuk, félbeszakítottuk, lefékeztük vagy megállítottuk; nem szükséges az arterioszklerózis teljes megszüntetése. Sikeres kezelés alatt érti az átlagos szakember az arterioszklerózis profilaxisában az arterioszklerotikus károsodások vagy vérlemezke-képződés megelőzését is.
HU 226 643 Β1
A hatékony antiarterioszklerotikus vagy hipokoleszterolémikus dózis ismert technikákkal az analóg esetek alapján nyert eredmények felhasználásával könnyen meghatározható. A hatékony dózis meghatározásánál számos tényezőt kell figyelembe venni beleértve ezekbe, de nem korlátozva a beteg fajtáját, méretét, korát, általános egészségi állapotát, a specifikus betegséget, a betegség súlyosságát vagy előrehaladottsági fokát, a kezelésre adott választ, az adott hatóanyagot, az adagolás módját, az adott gyógyszerkészítmény bioavailabilitásának jellemzőit, a választott dózistartományt, és a használt kísérő medikációt.
Az (I) általános képletű vegyület hatékony antiarterioszklerotikus vagy hipokoleszterolémiás mennyisége általában 1 mg/testtömeg-kg/nap (mg/kg/nap)1000 mg/testtömeg-kg/nap (1 mg/kg/nap). A napi dózis előnyösen 2 mg/kg-200 mg/kg érték körüli érték.
A beteg hatékony kezelése céljából az (I) általános képletű vegyületeket bármely olyan formában vagy módon adhatjuk, mely hatékony mennyiségben biztosítja a vegyület bioavailabilitását, beleértve az adagolást orális és parenterális úton is. Például a találmány szerinti vegyületek orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan és hasonló módon adhatók. A szakember számára könnyen megválasztható az adagolás módja és formája, a kezelendő betegség státusától, a betegség előrehaladottsági fokától és más releváns tényezőktől függően.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények vagy gyógyszerek formájában adhatók, melyeket úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket valamely gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal kombinálunk, az adagot és az adagolás módját standard gyógyszerészeti gyakorlat alapján választjuk meg.
A hipertriglicerídémia olyan megbetegedés, amely a plazmatriglicerid-szint megemelkedésével jellemezhető, amely emelkedés a szakember által normálnak meghatározott értékéhez képest klinikailag szignifikáns mennyiségű. Azoknak a betegeknek a kiválasztása, akiknél a trigliceridszint csökkentése szükséges, a szakember köteles tudásához tartozik. Például azok a személyek, amelyeknek a plazmatriglicerid-szintjei mint azt laboratóriumi vizsgálatokkal meghatározták, lényegesen és krónikusan magasabbak a szakember által normál értéknek tartotthoz képest trigliceridémia szempontjából kezelendők. Ily módon továbbá például azok az egyének, akiknek a hipertrigliceridémiának kifejlődésére rizikófaktoruk van, szintén betegnek tekinthetők és hipertrigliceridémiás kezelésük szükségessé válik. A klinikus könnyen azonosítani tudja a hipertrigliceridémia szempontjából kezelendő betegeket oly módon, hogy klinikai teszteket használ fel, fizikai vizsgálatokat végez és orvos/családtörténetet regisztrál, és ily módon határozza meg a hipertrigliceridémiától szenvedő betegeket, továbbá azokat az egyedeket, amelyek a hipertriglicerídémia kifejlődésére rizikófaktoruk van.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony hipotrigliceridémiás mennyisége az a mennyiség, amely a betegben hatékonyan csökkenti a plazmatrigliceridszinteket. így például érthető módon a hipertrigliceridémiával kezelt betegeknél a beteg plazmatrigliceridszintjét csökkenti. A sikeres hipertrigliceridémiás kezelésbe beleértjük a profilaxisban a plazmatrigliceridszintek klinikailag szignifikáns megemelkedésének megelőzését olyan betegeknél is, akiknek a hipertrigliceridémia kifejlődésére rizikófaktoruk van.
A hatékony hipotrigliceridémiás dózis önmagában ismert módon meghatározható hasonló körülmények alapján nyert megfigyeléseket alapul véve. A hatékony dózis megválasztását számos tényező befolyásolja, így például de nem korlátozva ezeket: a beteg fajtája, mérete, kora, általános egészégi állapota, a specifikus betegség, a betegség súlyossága vagy előrehaladottsága, az egyén válasza a kezelésre, az adott vegyület, az adagolás módja, az adott gyógyszerkészítmény bioavailabilitásának jellemzői, a választott dózistartomány és a kísérő medikációk.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony hipotrigliceridémiás mennyisége általában körülbelül 1 mg/kg/testtömeg-kg/nap (mg/kg/nap)-körülbelül 1000 mg/kg/testtömeg-kg/nap (1,0 mg/kg/nap). A napi dózis előnyösen 1 mg/kg-200 mg/kg körüli érték.
A betegek hatékony kezelése az (I) általános képletű vegyületekkel bármely formában vagy módon történhet, melyek hatékony mennyiségben biztosítják a vegyület bioavailabilitását, beleértve az orális és parenterális adagolási módokat. Például a találmány szerinti vegyületek orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan és hasonló módokon adhatók. Előnyösen az orális adagolási módot alkalmazzuk. A szakember könnyen képes kiválasztani az adagolás formáját és módját, a kezelendő betegség státusától és előrehaladottsági fokától és más releváns körülménytől függően.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények vagy orvosságok formájában adhatók, melyeket úgy állíthatunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal kombinálunk, az adagolás és annak módja a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően történik.
A gyógyszerkészítményeket vagy gyógyszereket a gyógyszertechnológiából ismert módon állítjuk elő. A vivő- vagy hígítóanyagok szilárdak, félszilárdak vagy folyékony állapotúak lehetnek és a hatóanyag közegeként vagy „tartályaként” szolgálnak. Alkalmas vivővagy hígítóanyagok a szakirodalomból jól ismertek. A gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális felhasználásra adaptálhatjuk és a betegnek tabletta, kapszula, végbélkúp, oldat, szuszpenzió és hasonló formákban adhatjuk.
A gyógyszerkészítmények adott esetben orálisan adhatók, például valamely inért hígítószerrel vagy valamely ehető vivőanyaggal elkeverve. Az orális készítmények zselatin kapszulák vagy tabletták lehetnek. Az orális terápiás adagolás céljából az (I) általános képletű vegyületeket hígítóanyagokba visszük és tabletták, ostyák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, os4
HU 226 643 Β1 tyák, rágógumik formájában használjuk fel. Ezek a gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületből, mint hatóanyagból legalább 4%-ot tartalmaznak, de ez a mennyiség a gyógyszerkészítmény formájától függően 4%-70 tömeg% között változhat a dózisegységre vonatkoztatva. A gyógyszerkészítményekbe foglalt hatóanyag mennyisége olyan dózisegység, melyekkel alkalmas adagolási forma nyerhető.
A tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák és hasonló készítmények egy vagy több további adjuvánst tartalmaznak: kötőanyagokat, így mikrokristályos cellulóz, gumitragakantot vagy zselatint; hígítóanyagokat, így keményítőt vagy tejcukrot; dezintegrálószereket, így alginsavat, Promogel-t, kukoricakeményítőt és hasonló vegyületeket; lubrikánsokat, így magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; glidánsokat, így kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszereket, így szacharózt vagy szacharint és adott esetben ízanyagokat, így borsmentát, metilszalicilátot vagy narancsaromát. Ha a dózisegységformának kapszulát választunk, az a fenti típusú anyagokon túlmenően valamely folyékony vivőanyagot, így polietilénglikolt vagy zsírsavolajat tartalmazhat. Más dózisegységformák adott esetben különböző más anyagokat foglalhatnak magukban, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját, ilyenek például a kabátos tabletták. Ily módon a tablettákat vagy pirulákat cukorral, sellakkal vagy más enterikus bevonószerrel látjuk el. A szirupok a hatóanyagon túlmenően szacharózt, mint édesítőszert és bizonyos konzerválószereket, festékeket és színező-, továbbá ízanyagokat tartalmaznak. A felhasznált anyagoknak a különböző gyógyszerkészítmények előállítására gyógyászatilag tisztának és a felhasznált mennyiségben nem toxikusnak kell lenniük.
Parenterális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket oldatba vagy szuszpenzióba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, de ez a mennyiség 0,1-50 tömeg% körüli érték között változhat. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben adagolásra alkalmas kell, hogy legyen.
Az oldatok vagy szuszpenziók egy vagy több alábbi adjuvánst is tartalmaznak: steril hígítóanyagokat, így injekciós célra vizet, sóoldatot, fixált olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, így benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, így az aszkorbinsavat vagy nátrium-biszulfitot, kelátképző ágenseket, így etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, így acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat; és a toxicitás beállítására alkalmas szereket, így nátrium-kloridot vagy dextrózt foglalnak magukban. A parenterális készítményeket ampullákba, azonnal felhasználható fecskendőkbe, vagy multiplex dózisú ampullákba töltjük, melyek üvegből vagy műanyagból készülnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 1992. április 22-én közzétett 0 481 522 A1 közzétételi számú európai bejelentésben foglaltak szerint állítjuk elő, mely irodalmi helyet jelen leírásban referenciaként említjük.
A következő példa bemutatja egy, a találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmény hipokoleszterolémiás hatását. A példával jelen bejelentésünket csupán illusztráljuk, anélkül hogy igényünket arra korlátoznánk.
1. példa
Nyúltaszt a hipokoleszterolémlás és hipotrigliceridémiás hatás vizsgálatára
Nyulakat 8 héten keresztül magas koleszterin- (1%) tartalmú táplálékkal etettünk. A nyulak egy részének a vizsgált MDL 100,240 jelű vegyületet, másik részüknél pedig az ismert koleszterinszint-csökkentő captoprilt kevertük a táplálékába. A 8. hét végén a nyulakat felboncoltuk, a szérumot összegyűjtöttük és standard módszerekkel meghatároztuk a koleszterin- és trigliceridszintet (Hypertension 15:327-333, 1990).
Továbbá, mindegyik nyúlnál az aortát a felmenő ívtől a csípőcsont kettéágazásáig felvágtuk, tisztítottuk és festéssel preparáltuk, mely festést Sudan IV festékkel végeztünk, és ily módon az arterioszklerózis okozta károsodott területek nagyságát is meg tudtuk határozni képanalízis felhasználásával.
A vizsgálandó hatóanyag aktivitásának meghatározására statisztikai összehasonlítást végeztünk a kontroll és a találmány szerinti hatóanyaggal kezelt csoport között. A kapott eredményeket a 2/2 ábrán tüntettük fel.
Az MDL 100,240 jelű vegyület: a [4S[4a,7a(R*),12bp]]-7-[(1-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav.
Claims (5)
1. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása - ahol az általános képletben
A! és At jelentése hidrogénatom vagy -COOH csoport,
R2 jelentése fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport,
R3 jelentése acetilcsoport, kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban szérumkoleszterinszintcsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező [4S-[4a,7a(R*),12bp]j7-[(1-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino]1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav alkalmazása, kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban, a hiperkoleszterolémia vagy hipertrigliceridémia kezelésére használható, vagy a koleszterinszint és/vagy trigliceridszint csökkentése alapján az arterioszklerózis kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.
3. Az 1. igénypont szerinti, az, (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező [4S-[4a,7a(R*),12bP]j7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav alkalmazása, kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombi5
HU 226 643 Β1 nációban, a hiperkoleszterolémia vagy hipertrigliceridémia kezelésére alkalmas, vagy a koleszterinszint és/vagy trigliceridszint csökkentése alapján az arterioszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
4. Az 1. igénypont szerinti, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező [4S[4oe,7a(R*),12bp]]-7-[(1-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav alkalmazása, kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban szérumkoleszterinszint csökkentő gyógyszerkészítmény előállítására.
5. Az 1. igénypont szerinti, az (I) általános kép letű vegyületek szűkebb körét képező [4S 5 [4a,7a(R*),12bp]]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piri do[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav hatóanyag alkal mazása, kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfő gadható vivőanyaggal kombinációban szérumkolesz 10 terinszint-csökkentő gyógyszerkészítmény előállítá sára.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/217,781 US5484783A (en) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| PCT/US1995/002476 WO1995025548A2 (en) | 1994-03-24 | 1995-02-28 | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602603D0 HU9602603D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUT74886A HUT74886A (en) | 1997-02-28 |
| HU226643B1 true HU226643B1 (en) | 2009-05-28 |
Family
ID=22812484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602603A HU226643B1 (en) | 1994-03-24 | 1995-02-28 | Use of hypocholesterolemic, and hypotriglyceridemic pyrido-benzozepine derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5484783A (hu) |
| EP (1) | EP0751775B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09510220A (hu) |
| KR (1) | KR970701550A (hu) |
| CN (1) | CN1144483A (hu) |
| AT (1) | ATE217527T1 (hu) |
| AU (1) | AU705029B2 (hu) |
| CA (1) | CA2184693C (hu) |
| DE (1) | DE69526731T2 (hu) |
| DK (1) | DK0751775T3 (hu) |
| ES (1) | ES2173180T3 (hu) |
| FI (1) | FI118414B (hu) |
| HU (1) | HU226643B1 (hu) |
| IL (1) | IL113074A (hu) |
| NO (1) | NO313176B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ282949A (hu) |
| PT (1) | PT751775E (hu) |
| TW (1) | TW323954B (hu) |
| WO (1) | WO1995025548A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA952285B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US5834353A (en) * | 1997-10-20 | 1998-11-10 | Texas Instruments-Acer Incorporated | Method of making deep sub-micron meter MOSFET with a high permitivity gate dielectric |
| US6378430B1 (en) | 1999-10-15 | 2002-04-30 | King Press Corporation | Cylinder with plate gripping device |
| DE10229180A1 (de) * | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| DK1670768T3 (da) * | 2003-10-08 | 2009-11-09 | Lilly Co Eli | Forbindelser og fremgangsmåder til at behandle dyslipidæmi |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3334095A (en) * | 1965-02-16 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles |
| US3334091A (en) * | 1965-03-25 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Sedatives |
| GB1525845A (en) * | 1976-07-30 | 1978-09-20 | Ucb Sa | 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4320057A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-16 | American Home Products Corporation | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones |
| US4415496A (en) * | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
| NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| US4552889A (en) * | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
| GR861118B (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-18 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| ZA874106B (en) * | 1986-06-13 | 1987-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel antihypertensive agent |
| US4973585A (en) * | 1986-06-13 | 1990-11-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Tricyclic lactams active as antihypertensive agents |
| ZA874107B (hu) * | 1986-06-13 | 1987-12-09 | ||
| GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
| US4824832A (en) * | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
| US5061694A (en) * | 1989-10-23 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor |
| GB8926512D0 (en) * | 1989-11-23 | 1990-01-10 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| CA2057786C (en) * | 1990-12-21 | 2002-06-18 | Gary A. Flynn | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace |
| FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| CA2119019A1 (en) * | 1991-09-16 | 1993-04-01 | Harry R. Davis | Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation |
| RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
-
1994
- 1994-03-24 US US08/217,781 patent/US5484783A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-28 WO PCT/US1995/002476 patent/WO1995025548A2/en active IP Right Grant
- 1995-02-28 NZ NZ282949A patent/NZ282949A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 JP JP7523719A patent/JPH09510220A/ja active Pending
- 1995-02-28 KR KR1019960705294A patent/KR970701550A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-28 DE DE69526731T patent/DE69526731T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-28 CN CN95192242A patent/CN1144483A/zh active Pending
- 1995-02-28 HU HU9602603A patent/HU226643B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 AU AU20914/95A patent/AU705029B2/en not_active Ceased
- 1995-02-28 ES ES95913501T patent/ES2173180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-28 CA CA002184693A patent/CA2184693C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-28 AT AT95913501T patent/ATE217527T1/de active
- 1995-02-28 DK DK95913501T patent/DK0751775T3/da active
- 1995-02-28 PT PT95913501T patent/PT751775E/pt unknown
- 1995-02-28 EP EP95913501A patent/EP0751775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-20 ZA ZA952285A patent/ZA952285B/xx unknown
- 1995-03-21 TW TW084102716A patent/TW323954B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 IL IL11307495A patent/IL113074A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-23 NO NO19963989A patent/NO313176B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-23 FI FI963785A patent/FI118414B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0751775A1 (en) | 1997-01-08 |
| HUT74886A (en) | 1997-02-28 |
| PT751775E (pt) | 2002-10-31 |
| NO313176B1 (no) | 2002-08-26 |
| NZ282949A (en) | 1997-07-27 |
| NO963989D0 (no) | 1996-09-23 |
| AU705029B2 (en) | 1999-05-13 |
| IL113074A (en) | 2000-07-26 |
| WO1995025548A3 (en) | 1995-11-09 |
| NO963989L (no) | 1996-11-22 |
| US5484783A (en) | 1996-01-16 |
| FI963785A (fi) | 1996-09-23 |
| CA2184693C (en) | 2001-01-02 |
| FI118414B (fi) | 2007-11-15 |
| JPH09510220A (ja) | 1997-10-14 |
| TW323954B (en) | 1998-01-01 |
| ATE217527T1 (de) | 2002-06-15 |
| DK0751775T3 (da) | 2002-08-26 |
| ES2173180T3 (es) | 2002-10-16 |
| HU9602603D0 (en) | 1996-11-28 |
| WO1995025548A2 (en) | 1995-09-28 |
| CA2184693A1 (en) | 1995-09-28 |
| IL113074A0 (en) | 1995-06-29 |
| ZA952285B (en) | 1996-01-09 |
| AU2091495A (en) | 1995-10-09 |
| CN1144483A (zh) | 1997-03-05 |
| DE69526731D1 (en) | 2002-06-20 |
| FI963785A0 (fi) | 1996-09-23 |
| EP0751775B1 (en) | 2002-05-15 |
| KR970701550A (ko) | 1997-04-12 |
| DE69526731T2 (de) | 2003-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0150631B1 (ko) | 비스(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄 함유 콜레스테롤 저하제겸 아테롬성 동맥 경화증 치료제 | |
| US6432931B1 (en) | Compositions and methods for inhibiting bone resorption | |
| PT97806A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo pravastatina utilizadas para prevenir a manifestacao de reestenose apos angioplastia | |
| UA80121C2 (en) | Compositions and methods for dosing liposomes of certain sizes to treat or prevent disease | |
| EP0918523A1 (en) | Treatment of arthritis disorders, rheumatoid arthritis and manifestations associated with rheumatoid disorders | |
| HU215922B (hu) | 1-[(4-Karbazolil)-oxi]-3-amino-2-propanol-származékok alkalmazása simaizomsejt-burjánzás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ355897A3 (cs) | Způsob léčení mánie a bipolárních poruch | |
| Drenser et al. | Crystalline retinopathies | |
| US20020132855A1 (en) | Use of acetaminophen to prevent and treat arteriosclerosis | |
| HU226643B1 (en) | Use of hypocholesterolemic, and hypotriglyceridemic pyrido-benzozepine derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| AU2004275567A1 (en) | Therapeutic treatment | |
| CA2207943A1 (en) | Therapeutic agent for joint diseases | |
| US5122542A (en) | Hypotriglyceridemic use of certain bis (3,5-di-alkyl-4-hydroxyphenylthio)methanes | |
| AU688012B2 (en) | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide disulfide derivatives | |
| US4954528A (en) | Hypocholesterolemic use of bis(3,5-di-tertiary-butly-4-hydroxyphenylthio)methane | |
| AU2008201290B2 (en) | Therapeutic treatment | |
| AU2004280108A1 (en) | Methods and means for modulating lipid metabolism |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: AVENTIS INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERRELL PHARMACEUTICALS INC., US |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZ, HU |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: AVENTIS INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERRELL PHARMACEUTICALS INC., US; AVENTIS INC., US |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |