CN114380770B - 利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺。本发明所述的利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺，是以中间体N‑乙酰肼基二硫代甲酸铵为原料，以固体超强酸和硫酸为催化剂，加入铵盐进行反应，得到所述的甲基巯基噻二唑。本发明设计科学合理，提高了环合反应速率，选择性高，减少废酸的生成，节能环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺。
背景技术
头孢唑啉、头孢卡奈、头孢西酮、唑酮头孢菌素、头孢帕罗、头孢菌素BL-S339，呋苄唑头孢菌素等药物具有抗菌广谱、吸收好、副作用小，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使用。甲基巯基噻二唑是这类医药的重要中间体。
目前甲基巯基噻二唑的制备工艺都涉及的环化步骤，主要以浓硫酸为催化剂，反应过程生成大量废酸，无论是对设备还是对环保都形成了巨大的压力，如何降低浓硫酸甚至避免浓硫酸的使用，是目前该工艺中亟需解决的重要难题。虽然固体超强酸代替浓硫酸的催化酯化、环合等反应也有报道，但由于固体超强酸往往不稳定，并且活性密度比浓硫酸低，导致其活性低，这些缺点限制了其工业应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺，其设计科学合理，提高了环合反应速率，选择性高，减少废酸的生成，节能环保。
本发明所述的利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺，是以中间体N-乙酰肼基二硫代甲酸铵为原料，以固体超强酸和硫酸为催化剂，加入铵盐进行反应，得到所述的甲基巯基噻二唑。
所述中间体N-乙酰肼基二硫代甲酸铵的合成工艺为以下工艺中的任意一种：
(1)以水合肼和氨水为原料，加入二硫化碳，反应得到肼基二硫甲酸铵盐，再加入乙酸乙酯反应，得到所述的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(2)以水合肼和乙酸乙酯为原料，反应得到乙酰肼，然后加入二硫化碳，反应得到所述的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵。
所述固体超强酸为SO4 2-/MxOy，MxOy优选为ZrO2、TiO2、Fe3O4或Al2O3中的一种或两种。
所述硫酸的质量分数为10％-98％。
优选的，固体超强酸的加入量为水合肼质量的1-80％，硫酸的加入量为水合肼摩尔量的0.1-1.1倍。
具体的，本发明包括以下两种工艺路线：
第一条路线包括如下步骤：
(1)反应瓶内加入1mol的水合肼(水合肼质量分数为80％)和含1-1.05mol氨的质量浓度为18-25％的氨水，10-15℃滴加摩尔量为水合肼摩尔量1～1.05倍的二硫化碳，滴加时长2～3h，滴加毕，10-15℃保温1-2h，过滤，得到肼基二硫甲酸铵盐；
(2)控制温度25-30℃，滴加摩尔量为水合肼的1-1.1倍的乙酸乙酯，升温回流反应2-8h；
(3)降温至0℃后，放料抽滤甩干，得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(4)反应釜降温至0-5℃，加入固体超强酸和硫酸，温度控制在15℃-17℃，上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后，反应继续2小时，得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至8-9，将固体超强酸过滤重新处理后可循环使用，再进一步将pH值调节到1-2，过滤得到甲基巯基噻二唑(MMTD)粗品。
将粗品精制，精制过程如下：
(1)碱溶釜加50mL一次水，加入30mL液碱(30％wt)，投入约130g；
(2)用液碱调pH＝14，搅拌10分钟复测pH＞13，搅拌1小时，观察釜内现象，料液内无不溶物和泡沫；
(3)投入活性炭2g，脱色1小时；离心，甩干，除去活性炭。
(4)在上述溶液中缓慢加入硫酸，要求控制硫酸加入速度，用20分钟加完。硫酸加入量L＝加碱量L*0.3；加完酸后，搅拌30分钟，复测pH值，若pH＞1，补加硫酸至pH＝1；
(5)反应釜温度降至15℃时，开始离心，不用水淋洗，离心15-20分钟降速卸料，得到白色MMTD精制品。
第二条路线包括如下步骤：
(1)向密闭反应釜加入乙酸乙酯和水合肼，开动搅拌,待温度恒定后，在1h内缓慢升温至100℃，恒温2小时，降温后得到粘状乙酰肼溶液；
(2)搅拌条件下，将乙酰肼溶液降温至10℃时，开始加液氨，要求30min加完，继续降温到-10℃，开始滴加CS2，当反应温度上升至25℃时，保持反应温度在25-35℃之间，当析岀淡黄色氨盐结晶后减慢滴加速度，滴加完毕后，继续反应1h，降温至0℃后，放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(3)反应釜降温至0-5℃，加入固体超强酸和硫酸，温度控制在15℃-17℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后，反应继续2小时,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至8-9，将固体超强酸过滤重新处理后可循环使用，再进一步将pH值调节到1-2，过滤得到MMTD粗品。
将粗品精制，精制按照第一条路线提供的精制过程进行。
本发明采用固体超强酸与硫酸的协同作用，降低硫酸用量的同时，提高固体超强酸的活性和稳定性，可以大大提高反应效率。固体超强酸主要采用金属氧化物负载硫酸根类，在使用过程中硫酸根很容易脱落，造成酸性流失，但是通过固体超强酸与硫酸的复合，可以防止硫酸根的流失，提高固体酸的稳定性；同时如果单独采用硫酸作催化剂，在反应过程中会生成水，降低硫酸的浓度，从而影响反应效率，但同时采用固体酸和硫酸的复配，可降低由于水的生成对酸浓度的影响。因此硫酸的存在可提高固体酸的稳定性，通过硫酸根离子在固体酸表面和溶液中的吸附平衡可提高催化效率。此外，固体超强酸可以循环使用，工艺成本低。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明环合步骤使用固体超强酸和硫酸催化剂，通过固体超强酸与硫酸的协同催化作用，可大大提高环合反应速率，选择性高，收率可达90％以上，具有选择性优势；
(2)本发明避开了传统工艺大量使用浓硫酸环合的反应体系，极大减少了浓硫酸的使用量，减少废酸的生成，因此是一条绿色的合成路线，具有环保优势；
(3)本发明固体超强酸可回收利用，成本低，操作步骤简单，节时节能，适用于工业生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
固体超强酸和硫酸协同催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)取含水合肼1mol的80％的水合肼和含1.05mol氨的质量浓度为18％的氨水置于三口烧瓶内，控制反应温度12±2℃，滴加1.05mol的二硫化碳，滴加时长2h，升温至25℃，保温1h，过滤，得到肼基二硫甲酸铵盐，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度28±2℃，滴加摩尔量1.10mol的乙酸乙酯，升温回流反应6h；
(3)降温至0℃后，放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(4)反应釜降温至0℃，加入30.0g固体超强酸SO4 2-/ZrO2和质量分数为98％的30.0g浓硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至8，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为28.8g，回收率为96％；
(5)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(6)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末125.3g，基于水合肼的收率为94.8％，纯度为99.4％。
实施例2
回收固体超强酸和硫酸协同催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)取含水合肼1mol的80％的水合肼和含1.05mol氨的质量浓度为25％的氨水置于三口烧瓶内，控制反应温度12±2℃，滴加1.05mol的二硫化碳，滴加时长2h，升温至25℃，保温1h，过滤，得到肼基二硫甲酸铵盐，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度27±2℃，滴加摩尔量1.10mol的乙酸乙酯，升温回流反应6h；
(3)降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(4)反应釜降温至5℃，加入实例1中回收的28.8g固体超强酸SO4 2-/ZrO2和质量分数为98％的30.0g浓硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调9，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为27.1g，回收率为94％；
(5)进一步将溶液的pH值调节到2，过滤得到MMTD粗品；
(6)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末124.3g，基于水合肼的收率为94.0％，纯度为99.3％。
对比例1
浓硫酸催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)取含水合肼1mol的80％的水合肼和含1.05mol氨的质量浓度为18-25％的氨水置于三口烧瓶内，控制反应温度12±2℃，滴加1.05mol的二硫化碳，滴加时长2h，升温至25℃，保温1h，过滤，得到肼基二硫甲酸铵盐，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度28±2℃，滴加摩尔量1.10mol的乙酸乙酯，升温回流反应6h；
(3)降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(4)反应釜降温至0℃，加入质量分数为98％的30g硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液；
(5)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(6)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末118.7g，基于水合肼的收率为89.8％，纯度为99.2％。
对比例2
固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)取含水合肼1mol的80％的水合肼和含1.05mol氨的质量浓度为18-25％的氨水置于三口烧瓶内，控制反应温度12±2℃，滴加1.05mol的二硫化碳，滴加时长2h，升温至25℃，保温1h，过滤，得到肼基二硫甲酸铵盐，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度28±2℃，滴加摩尔量1.10mol的乙酸乙酯，升温回流反应6h；
(3)降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(4)反应釜降温至5℃，加入30.0g固体超强酸SO4 2-/ZrO2，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至9，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为28.5g，回收率为95％；
(5)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(6)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末120.0g，基于水合肼的收率为90.8％，纯度为99.3％。
实施例3
回收固体超强酸和硫酸协同催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)取含水合肼1mol的80％的水合肼和含1.05mol氨的质量浓度为18-25％的氨水置于三口烧瓶内，控制反应温度12±2℃，滴加1.05mol的二硫化碳，滴加时长2h，升温至25℃，保温1h，过滤，得到肼基二硫甲酸铵盐，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末；
(2)控制温度28±2℃，滴加摩尔量1.10mol的乙酸乙酯，升温回流反应6h。
(3)降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵，在55℃下真空干燥4h，得到白色结晶粉末。
(4)反应釜降温至5℃，加入实例4中回收的28.5g固体超强酸SO4 2-/ZrO2和质量分数为98％的30.0g浓硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至8，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为27.1g，回收率为95％。
(5)进一步将溶液的pH值调节到2，过滤得到MMTD粗品。
(6)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末121.6g，基于水合肼的收率为92.0％，纯度为99.2％。
从上述实例1-3和对比例1-2的实验结果可以看出，固体超强酸与硫酸的协同作用可大大提高环化反应的产率，并且在硫酸的存在下固体超强酸的稳定性增强，回收一次之后产率仍能达到94.0％。但只有固体超强酸反应完一次之后，回收利用即使加入硫酸，产率仍有所下降。
实施例4
固体超强酸和硫酸协同催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)向密闭反应釜加入1mol水合肼和1mol乙酸乙酯，开动搅拌，待温度恒定后，在1h内缓慢升温至100℃，恒温2小时，降温后得到粘状乙酰肼溶液；
(2)搅拌条件下,将乙酰肼溶液降温至10℃时，开始加1.05mol液氨，要求30min加完，继续降温到-10℃，开始滴加1.05mol的二硫化碳，当反应温度上升至25℃时，保持反应温度在30±5℃之间，当析岀淡黄色氨盐结晶后减慢滴加速度,滴加完毕后，继续反应1h，降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(3)反应釜降温至5℃，加入30.0g固体超强酸SO4 2-/ZrO2和质量分数为98％的30.0g\硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至8，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为28.8g，回收率为96％；
(4)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(5)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末125.6g，基于水合肼的收率为95.0％，纯度为99.3％。
实施例5
回收固体超强酸和硫酸协同催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)向密闭反应釜加入1mol水合肼和1mol乙酸乙酯，开动搅拌，待温度恒定后，在1h内缓慢升温至100℃，恒温2小时，降温后得到粘状乙酰肼溶液；
(2)搅拌条件下,将乙酰肼溶液降温至10℃时，开始加1.05mol液氨，要求30min加完，继续降温到-10℃，开始滴加1.05mol的二硫化碳，当反应温度上升至25℃时，保持反应温度在30±5℃之间，当析岀淡黄色氨盐结晶后减慢滴加速度,滴加完毕后，继续反应1h，降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(3)反应釜降温至5℃，加入实施例4中回收的28.8g固体超强酸SO4 2-/ZrO2和质量分数为98％的30.0g硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至8，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为27.4g，回收率为95％；
(4)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(5)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末124.7g，基于水合肼的收率为94.3％，纯度为99.3％。
对比例3
硫酸催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)向密闭反应釜加入1mol水合肼和1mol乙酸乙酯，开动搅拌，待温度恒定后，在1h内缓慢升温至100℃，恒温2小时，降温后得到粘状乙酰肼溶液；
(2)搅拌条件下,将乙酰肼溶液降温至10℃时，开始加1.05mol液氨，要求30min加完，继续降温到-10℃，开始滴加1.05mol的二硫化碳，当反应温度上升至25℃时，保持反应温度在30±5℃，当析岀淡黄色氨盐结晶后减慢滴加速度,滴加完毕后，继续反应1h，降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(3)反应釜降温至5℃，加入质量分数为98％的300g浓硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液；
(4)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(5)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末119.0g，基于水合肼的收率为90％，纯度为99.1％。
对比例4
固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)向密闭反应釜加入1mol水合肼和1mol乙酸乙酯，开动搅拌，待温度恒定后，在1h内缓慢升温至100℃，恒温2小时，降温后得到粘状乙酰肼溶液；
(2)搅拌条件下,将乙酰肼溶液降温至10℃时，开始加1.05mol液氨，要求30min加完，继续降温到-10℃，开始滴加1.05mol的二硫化碳，当反应温度上升至25℃时，保持反应温度在30±5℃之间，当析岀淡黄色氨盐结晶后减慢滴加速度,滴加完毕后，继续反应1h，降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(3)反应釜降温至0℃，加入30.0g固体超强酸SO4 2-/ZrO2，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至9，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为28.5g，回收率为95％；
(4)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(5)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末120.3g，基于水合肼的收率为91.0％，纯度为99.3％。
实施例6
回收固体超强酸和硫酸协同催化的甲基巯基噻二唑的合成，按如下步骤进行：
(1)向密闭反应釜加入1mol水合肼和1mol乙酸乙酯，开动搅拌，待温度恒定后，在1h内缓慢升温至100℃，恒温2小时，降温后得到粘状乙酰肼溶液；
(2)搅拌条件下,将乙酰肼溶液降温至10℃时，开始加1.05mol液氨，要求30min加完，继续降温到-10℃，开始滴加1.05mol的二硫化碳，当反应温度上升至25℃时，保持反应温度在30±5℃之间，当析岀淡黄色氨盐结晶后减慢滴加速度,滴加完毕后，继续反应1h，降温至0℃后,放料抽滤甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(3)反应釜降温至0-5℃，加入实施例5中回收的28.5g固体超强酸SO4 2-/ZrO2和质量分数为98％的30.0g硫酸，温度控制在16±1℃，将上述反应得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵均匀撒入反应釜中，加完氨盐后,反应继续2h,得到粘状白的环合液，反应完毕后将pH值调至8，将固体超强酸过滤，在55℃真空干燥4h，回收的固体超强酸的质量为27.1g，回收率为95％；
(4)进一步将溶液的pH值调节到1，过滤得到MMTD粗品；
(5)将粗品按照发明内容中提到的精制过程进行精制，得到MMTD白色粉末121.8g，基于水合肼的收率为92.1％，纯度为99.2％。
从上述实例4-6和对比例3-4的实验结果同样可以看出固体超强酸与硫酸的协同作用的优势。因此，本发明提出的利用固体超强酸与硫酸协同作用催化环合步骤，促进MMTD的合成的研究具有很强的创新性和使用价值，能够大大降低成本和硫酸的使用，降低该反应过程中废水的产生，是一条绿色实用的反应路线。
上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。
Claims (2)
1.一种利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺，其特征在于：以中间体N-乙酰肼基二硫代甲酸铵为原料，以固体超强酸和硫酸为催化剂，加入铵盐进行反应，得到所述的甲基巯基噻二唑；
中间体N-乙酰肼基二硫代甲酸铵的合成工艺为以下工艺中的任意一种：
(1)以水合肼和氨水为原料，加入二硫化碳，反应得到肼基二硫甲酸铵盐，再加入乙酸乙酯反应，得到所述的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
(2)以水合肼和乙酸乙酯为原料，反应得到乙酰肼，然后加入二硫化碳，反应得到所述的N-乙酰肼基二硫代甲酸铵；
工艺(1)中，水合肼、氨水、二硫化碳、乙酸乙酯的摩尔比为1：1.0-1.1：1-1.05：1-1.1；
工艺(1)中，氨水的质量浓度为18-25%；固体超强酸为SO42-/MxOy，MxOy为ZrO2、TiO2、Fe3O4或Al2O3中的一种或两种；硫酸的质量分数为98%；
固体超强酸的加入量为水合肼质量的1-80％，硫酸的加入量为水合肼摩尔量的0.1-1.1倍。
2.根据权利要求1所述的利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺，其特征在于：在0-5℃下加入固体超强酸和硫酸，然后将温度控制在15℃-17℃，将N-乙酰肼基二硫代甲酸铵撒入反应釜中，加完铵盐后，继续反应2-3h。
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