CN115417803A - 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法 - Google Patents

乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乌帕替尼中间体(3R,4S)‑1‑苄氧羰基‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸的合成方法，涉及药物合成技术领域，解决现有的乌帕替尼中间体合成工艺中反应选择性较差，反应条件苛刻，目标产物光学纯度不高的技术问题，合成方法为：1‑Boc‑3‑吡咯烷酮与DMF‑DMA生成化合物A；化合物A与甲基溴化镁生成化合物B；化合物B不对称还原得到化合物C；化合物C不对称催化还原得到化合物D；化合物D通过羟基的取代反应和氰基的亲核取代反应，构型绝对翻转得到化合物E；化合物E水解氰基和上Cbz保护基得到粗品F；粗品F手性拆分得到目标产物；本发明的合成方法原料易得，反应选择性好，目标产物光学纯度高。

Description

乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸 的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，更具体的是涉及乌帕替尼中间体合成技术领域。
背景技术
乌帕替尼(Upadacitinib)是一款由艾伯维开发的新型JAK1抑制剂。2019年8月,乌帕替尼在美国获得全球首批，用于治疗对甲氨蝶呤(MTX)应答不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者。2019年12月，Upadacitinib获得欧盟批准，用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)应答不足或不耐受的中度至重度RA成人患者。在RA中,乌帕替尼批准的剂量为15mg。
目前，艾伯维正在开发乌帕替尼治疗多种炎症性疾病，包括银屑病关节炎(PsA)、RA、中轴型脊柱关节炎(axSpA)、克罗恩病(CD)、特应性皮炎(AD)、溃疡性结肠炎(UC)、巨细胞动脉炎(GCA)。业界对乌帕替尼的商业前景非常看好。医药市场调研机构EvaluatePharma之前发布报告预测，Rinvoq在2024年的全球销售额将达到25.7亿美元，成为全球第5大畅销抗风湿药物。
WO2011068881报道了乌帕替尼手性中间体(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成的合成方法。该方法以炔基酸酯化合物1为原料，用林德拉催化剂催化氢化还原三键为双键得到化合物2，化合物2与化合物3反应得到消旋体化合物4。化合物4通过化学拆分得到中间体(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。合成路线如下：
Figure BDA0003823761780000021
该工艺中使用的原料2-戊炔酸乙酯市场不能工业化得到，且工艺报道成环过程，3位羧基和4位乙基均没有手性选择性，不利于后续的手性拆分和手性纯度提高。
WO2017066775报道了乌帕替尼手性中间体(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成的合成方法。该方法以CBZ-甘氨酸乙酯为原料，碱性条件下与丙烯酸乙酯反应得到化合物1，化合物1与三氟甲磺酸酐反应得到OTf取代的中间体2。中间体2与乙基硼酸碱性条件，钯催化催化下偶联反应得到中间体3。中间体3碱性条件水解后的中间体4，中坚体4手性催化剂催化还原和二环己基胺成盐提高手性纯度，最后得到光学纯度合格的(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。合成路线如下：
Figure BDA0003823761780000031
该合成路线中，使用的起始原料丙烯酸乙酯在2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，丙烯酸乙酯在2B类致癌物。合成中间体2时，为了活化中间体1的羟基，使用三氟磺酸酐，三氟磺酸酐对水体有很大的污染，对环境和人体极其不友好。合成中间体3时，Pd催化剂参与的偶联反应，该步反应需要严格的氮气保护，反应条件较为苛刻，不利于工业化生产。
CN111217819报道乌帕替尼手性中间体(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成的合成方法。该方法以中间体1为原料，通过三氯化磷氯代得到中间体1。中间体1与乙基氯化镁，通过Ni催化剂偶联得到中间体2。中间体2经手性催化还原和成盐得到(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。合成路线如下：
Figure BDA0003823761780000041
该合成工艺中，第一步氯代所用试剂三氯氧磷会产生大量的含磷和酸性的污水，对环境不友好。且反应过程，产生的氯化氢会对双键进行加成反应生产杂质。反应体系pH是强酸性，不利于Cbz保护基的稳定性。且乙基氯化镁会与中间体2中的酯基进行反应，生成相应的杂质。
专利CN 109369659 B报道了一种的合成路线。该路线以羰基中间体1为起始原料，与格氏试剂反应得到羟基中间体2。而后经硫酸脱水、碱水解得到中间体3。该专利中，研究者通过手性Ru金属催化剂氢化直接得到手性羧酸中间体,合成路线如下：
Figure BDA0003823761780000042
从该专利的工艺过程来看，第一步乙基溴化镁对羰基进行亲核加成时，乙基溴化镁还会与分子中的酯基进行亲核加成反应，该步反应选择性极差。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决现有的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸合成工艺中反应选择性较差，反应条件苛刻，目标产物光学纯度不高的技术问题，本发明提供一种乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：
乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)1-Boc-3-吡咯烷酮与DMF-DMA反应生成化合物A；
(2)化合物A在氮气保护下与甲基溴化镁反应生成化合物B；在该步骤中，化合物A与甲基溴化镁反应过程中会形成六元环中间态，结构式如下：
Figure BDA0003823761780000051
由于结构的特点，反应体系多余的甲基溴化镁不能与羰基反应，从而提高了合成化合物B反应的选择性，减少甲基溴化镁与酮羰基进行反应的杂质；
(3)化合物B通过不对称还原羰基为羟基，得到化合物C；该步骤采用羰基的不对称还原Corey-Bakshi-Shibata还原反应，直接得到3位为S构型的3S手性中心，其手性纯度可达到99％，EE值可达到97％；
(4)化合物C通过不对称催化还原双键得到化合物D；
(5)化合物D在碱性条件下，先和甲基磺酰氯或者对甲苯磺酰氯反应生产中间产物，结构式如下：
Figure BDA0003823761780000061
然后该中间产物与氰基试剂发生亲核取代反应，构型发生绝对翻转得到化合物E；该步骤中，羟基的取代反应运用SN2反应，3位3S手性中心绝对翻转成3R构型，即由S构型OMs基团翻转为R构型氰基，有利于目标产物光学纯度的提高；
(6)化合物E先在酸性条件下水解氰基为羧基同时脱去Boc保护基得到中间产物，结构式如下：
Figure BDA0003823761780000062
再与Z-OSU或者Z-Cl反应得到粗品化合物F；
(7)粗品化合物F通过重结晶或者化学拆分得到高手性的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；
所述化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F的结构式依次为：
Figure BDA0003823761780000063
本发明的合成路线为：
Figure BDA0003823761780000071
进一步地，合成化合物A时，反应温度为60-70度，反应时间为8-12小时，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基谜、氯仿和二氯甲烷中任意一种，优选使用四氢呋喃。
进一步地，合成化合物A时，溶剂与1-Boc-3-吡咯烷酮的体积比为1:5，1-Boc-3-吡咯烷酮与DMF-DMA的摩尔比为1:1.5。
进一步地，合成化合物B时，反应温度为-10到-15度，反应时间为3-4小时，溶剂为四氢呋喃、***和2-甲基四氢呋喃中任意一种，优选使用四氢呋喃。
进一步地，合成化合物B时，溶剂与化合物A的体积比为1:10，化合物A与甲基溴化镁的摩尔比为1:1.5。
进一步地，合成化合物C时，不对称还原体系选用S-2-甲基-CBS和硼烷四氢呋喃体系，或者七水合三氯化铈和硼氢化钠体系，其中，S-2-甲基-CBS和硼烷四氢呋喃体系S/R比例接近99:2，而七水合三氯化铈和硼氢化钠体系S:R比例只有76:24，优选使用S-2-甲基-CBS和硼烷四氢呋喃体系。
进一步地，合成化合物D时，不对称还原体系为以甲醇作溶剂，三乙胺作碱，(S)-SegphosRu(OAc)2做催化剂。
进一步地，合成化合物E时，碱性条件选用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的任意一种，优选使用三乙胺；溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和DMF中的任意一种，优选使用四氢呋喃；氰基试剂选用***、***和三甲基硅氰中的任意一种，优选使用三甲基硅氰。
进一步地，合成化合物F时，水解选用的酸为浓盐酸、溴化氢水溶液或稀硫酸，优选使用浓盐酸；水解反应完全后，需将反应pH调节至7-8，在与Z-OSU或者Z-Cl反应过程中不断用碱保持pH在7-8，所用的碱可选用三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的任意一种，优选使用碳酸氢钠。
进一步地，化学拆分试剂选用R-a-苯乙胺、二环己胺或(R)-1-(1-萘基)乙胺，优选使用(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺，化学拆分选用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中任意一种，优选使用乙腈。
本发明中各缩写的含义：
DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
(S)-SegphosRu(OAc)2：二乙酰基[(R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烷]钌(II)；
(S)-2-甲基-CBS：(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷；
Z-OSU：N-苄氧羰氧基丁二酰亚胺；
Z-Cl：氯甲酸苄酯。
本发明的有益效果如下：
1.本发明采用简单易得的1-boc-3-吡咯烷酮为原料，通过6步反应得到目标化合物(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸，反应选择性好，反应条件简单，利于工业化生产，目标产物光学纯度高，EE值可达到99.6％。
2.本发明化合物A与甲基溴化镁反应过程中会形成六元环中间态，使反应体系中多余的甲基溴化镁不能与羰基反应，从而提高合成化合物B反应的选择性，减少甲基溴化镁与酮羰基反应生成杂质。
3.本发明在合成中间体C的过程，采用羰基的不对称还原Corey-Bakshi-Shibata还原反应，直接得到3位为S构型的3S手性中心，其手性纯度达到99％，EE值达到97％，在后续合成化合物E时，羟基的取代反应运用SN2反应，使3位3S手性中心绝对翻转成3R构型，有利于目标产物光学纯度的提高，最后只需要粗品成盐反应就可以得到EE值大于99％的(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
附图说明
图1是化合物A的1H-NMR图谱；
图2是化合物B的1H-NMR图谱；
图3是化合物C的1H-NMR图谱；
图4是化合物D的1H-NMR图谱；
图5是化合物F的1H-NMR图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
以下实施例所用原料均为可在市面上购买的工业原料。
实施例1
化合物A的合成
将100g1-Boc-3-吡咯烷酮溶于500mL四氢呋喃中，加入64g DMF-DMA。将反应液加热70℃,反应8-10小时。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，浓缩残余物溶于500mL乙酸乙酯，有机相依次用3M的稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯得油状物，油状物用甲基叔丁基醚重结晶的黄色固体98.5g，产率76％。纯度99.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(d,J＝16Hz,1H),4.59-4.54(d,J＝20Hz,2H),3.87-3.82(d,J＝20Hz,2H),3.11(s,6H),1.49(s,9H)。
实施例2
化合物B的合成
将90g化合物A溶于900mL四氢呋喃中，保持温度-20至-15℃，氮气保护下取187mL3M的甲基溴化镁四氢呋喃溶液，缓慢滴入反应液中。滴加完毕后，保持温度温度-20至-15℃反应3-4小时。TLC检测反应完全后,向反应液中滴入10％的氯化铵水溶液100mL。用乙酸乙酯萃取反应液，有机相一次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯得红色油状物，油状物用乙酸乙酯:石油醚1:6(V:V)得混合溶剂柱层析得黄色油状物50.6g，收率64％。HPLC纯度98.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),4.32(s,2H),3.93-3.90(d,J＝12Hz,2H),1.87-1.85(d,J＝8.0Hz,3H),1.49(s,9H)。
实施例3
化合物C的合成
取355mL硼烷四氢呋喃溶液，控制反应液温度-30℃，缓慢滴入355mLS-2-甲基-CBS甲苯溶液中。30分钟后取化合物B50g溶于250mL四氢呋喃中，氮气保护下，保持温度-30℃缓慢滴入反应液中。控制温度小于-30℃反应0.5至1小时，TLC检测反应完全后，向反应液中缓慢加入500mL 10％氯化铵水溶液溶液和500mL乙酸乙酯，有机相用1N盐酸洗洗涤两次，10％碳酸氢钠洗一次，10％盐水洗一次，干燥，浓缩干得油状物，粗品油状物用乙酸乙酯：石油醚＝10:1(V:V)柱层析得油状物31g，收率61％，GC纯度95.6％。手性纯度98.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.72-5.71(br,1H),4.57(s,1H),4.13-4.09(d,J＝16Hz,1H),3.99-3.95(d,J＝16Hz,1H),3.62-3.59(m,1H),3.44-3.40(m,1H),1.69-1.68(d,J＝4Hz,3H),1.50-1.48(d,J＝8Hz,9H)。
实施例4
化合物D的合成
取化合物C取化合物C100g溶于500mL甲醇中，加入(S)-segphosRu(OAc)20.3g，三乙胺61.6g，将上述溶液缓慢假如高压釜中，并用氢气置换3次后，保持压力3-4MPa，温度70-75℃下反应2-3h。TLC监测反应完全后，氮气置换3次后，过滤除去催化剂。减压浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯，有机相用10％的食盐水和10％的柠檬酸酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥,减压浓缩后黄色油状物，粗品油状物用粗品油状物用乙酸乙酯:石油醚＝6:1(V:V)柱层析得无色油状物82.7g，收率82％,GC纯度93.6％，手性纯度96.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.54-3.41(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.36(m,2H),0.95-0.91(t,J＝16Hz,3H)。
实施例5
化合物E的合成
取化合物D 50g溶于200mL二氯甲烷中，加入三乙胺70.5g，控制反应温度小于-5℃,缓慢滴加甲基磺酰氯39.9g。滴加完后，再此温度下反应4-6小时。TLC检测反应完全后，取23三甲基氰硅烷加入反应液中，并继续反应8-10小时。TLC监测反应完全后，加入100mL5％的次氯酸钠水溶液淬灭反应，分出有机相，有机相再用5％的次氯酸钠水溶液洗涤一次(有机相和水相必须用KI钾试制确认氰化物被破坏完全)。然后有机相依次用3M的稀盐酸，10％的氯化钠水溶液和水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物。油状物未纯化，直接用于下步反应。
粗品化合物F的合成
将上述油状物溶于50mL四氢呋喃中，加入浓盐酸100mL,加热回流反应8-10小时，TLC监测反应完全后，将反应温度降至室温，反应用10％的碳酸氢钠水溶液调节PH至8-9，缓慢加入Z-OSU 57.9g,反应过程用10％的碳酸氢钠水溶液保持PH至8-9，TLC检测反应完全后，水相用乙酸乙酯洗涤一次，用6M的盐酸调节PH至2-3，并用乙酸乙酯萃取水相2-3次，合并有机相，有机相用10％的氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物36g，收率56％。HPLC纯度94.6％，手性纯度98.4％。
实施例6
化合物F的拆分
取粗品F 20g溶于100mL乙腈中，搅拌下加入(R)-1-(1-萘基)乙胺12.3g，升温至75-80℃反应2-3小时，缓慢降温至25-30℃反应4小时，过滤，烘干得白色固体，将此白色固体加入到300mL水和300mL乙酸乙酯中用柠檬酸调节PH至2-3，分出有机相，有机相用5％的柠檬酸水溶液洗涤2次，10％的氯化钠水溶液洗涤一次，干燥，浓缩得油状物，油状物用乙酸乙酯和石油醚得混合溶剂重结晶得白色固体23.2g，HPLC纯度99.2％，EE值99.6％。收率：86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(br,1H),7.36-7.29(m,5H),5.19-5.10(m,2H),3.82-3.73(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.33-3.24(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.35-2.34(br,1H),1.56-1.48(m,1H),1.42-1.37(m,1H),0.97(t,J＝16Hz,3H).
实施例7
化合物F的拆分
取粗品F 20g溶于100mL乙腈中，搅拌下加入R-α-苯乙胺8.7g，升温至75-80℃反应2-3小时，缓慢降温至25-30℃反应4小时，过滤，烘干得白色固体，将此白色固体加入到300mL水和300mL乙酸乙酯中，用柠檬酸调节PH至2-3，分出有机相，有机相用5％的柠檬酸水溶液洗涤2次，10％的氯化钠水溶液洗涤一次，干燥，浓缩得油状物，油状物用乙酸乙酯和石油醚得混合溶剂重结晶得白色固体14g，HPLC纯度98.7％，EE值99.2％，收率70％。
实施例8
化合物F的拆分
取粗品F 20g溶于100mL乙腈中，搅拌下加入二环己胺13.3g，升温至75-80℃反应2-3小时，缓慢降温至25-30℃反应4小时，过滤，烘干得白色固体，将此白色固体加入到300mL水和300mL乙酸乙酯中，用柠檬酸调节PH至2-3，分出有机相，有机相用5％的柠檬酸水溶液洗涤2次，10％的氯化钠水溶液洗涤一次，干燥，浓缩得油状物，油状物用乙酸乙酯和石油醚得混合溶剂重结晶得白色固体17.4g，HPLC纯度99.5％，EE值98.7％，收率87％。

Claims (10)

1.乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1-Boc-3-吡咯烷酮与DMF-DMA反应生成化合物A；
(2)化合物A在氮气保护下与甲基溴化镁反应生成化合物B；
(3)化合物B通过不对称还原羰基为羟基，得到化合物C；
(4)化合物C通过不对称催化还原双键得到化合物D；
(5)化合物D在碱性条件下，先和甲基磺酰氯或者对甲苯磺酰氯反应生产中间产物，然后与氰基试剂发生亲核取代反应，构型发生绝对翻转得到化合物E；
(6)化合物E在酸性条件下水解氰基为羧基同时脱去Boc保护基，与Z-OSU或者Z-Cl反应得到粗品化合物F；
(7)粗品化合物F通过重结晶或者化学拆分得到高手性的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-((苄氧羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；
所述化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F的结构式依次为：
Figure FDA0003823761770000011
2.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物A时，反应温度为60-70度，反应时间为8-12小时，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基谜、氯仿和二氯甲烷中任意一种。
3.根据权利要求2所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物A时，溶剂与1-Boc-3-吡咯烷酮的体积比为1:5，1-Boc-3-吡咯烷酮与DMF-DMA的摩尔比为1:1.5。
4.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物B时，反应温度为-10到-15度，反应时间为3-4小时，溶剂为四氢呋喃、***和2-甲基四氢呋喃中任意一种。
5.根据权利要求4所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物B时，溶剂与化合物A的体积比为1:10，化合物A与甲基溴化镁的摩尔比为1:1.5。
6.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物C时，不对称还原体系选用S-2-甲基-CBS和硼烷四氢呋喃体系，或者七水合三氯化铈和硼氢化钠体系。
7.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物D时，不对称还原体系为以甲醇作溶剂，三乙胺作碱，(S)-SegphosRu(OAc)2做催化剂。
8.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物E时，碱性条件选用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的任意一种，溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和DMF中的任意一种，氰基试剂选用***、***和三甲基硅氰中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成化合物F时，水解选用的酸为浓盐酸、溴化氢水溶液或稀硫酸，水解反应完全后，将pH调节至7-8并保持。
10.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，化学拆分试剂选用R-a-苯乙胺、二环己胺或(R)-1-(1-萘基)乙胺。
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