CN112430235B - 一种pf-06651600中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种PF‑06651600中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述方法以(5R)‑2‑甲基‑5‑氨基‑1‑苄基哌啶或其盐为原料，经过取代反应、拆分、脱Ts保护、脱苄基得到目标化合物(2S,5R)‑5‑((7H‑吡咯)氨基)‑2‑甲基哌啶(化合物09)，化合物09经过酰胺化可以得到PF‑06651600。该制备方法原料而得，价格低廉，降低生产成本，反应条件温和，产品纯度高，收率高，操作安全，可用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种PF-06651600中间体的制备方法。
背景技术
斑秃是一种自身免疫性疾病，其主要特征为头部、面部和身体的整块脱发。其症状是由于患者的免疫细胞攻击自体毛囊所引起的，起初多为圆形局部脱发。斑秃平均发病年龄在25-35岁之间，但也可以影响儿童和青少年，并在男女和所有种族中均会发病。
PF-06651600是一种强效的JAK3选择性抑制剂，此前已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗斑秃。目前，它进行治疗中重度斑秃的3期临床试验，同时还继续试验用于治疗类风湿性关节炎(RA)，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)；PF-06651600的结构如下式所示：
现有技术中，使用5-甲基-3-氨基吡啶为原料，如WO2010048012公开了使用金属铑催化剂将吡啶环还原成哌啶环；WO2016112298公开了使用PtO2作为催化剂还原吡啶环。然而，金属催化剂价格昂贵，一般使用氢气还原，长时间高压加热氢化，反应条件苛刻。如，使用PtO2生成的铂黑易燃，生产危险。现有工艺中，多步反应需要柱层析纯化，难于放大生产。现有技术中，使用(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸为拆分剂，价格昂贵，同时文献(Organic Process Research&Development(2019),Ahead of Print)记载拆分剂使用时存在剧烈放热现象，生产时控制不好仍然存在安全隐患。
因此，急需寻找一种新的中间体，或者研究一种新方法用于制备PF-06651600的中间体，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好的方法，从而更好地制备获得化合物PF-06651600。
发明内容
本发明提供一种PF-06651600中间体的制备方法，该方法以(5R)-2-甲基-5-氨基-1-苄基哌啶或其盐为原料，经过取代反应、拆分、脱Ts保护、脱苄基得到目标化合物(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基哌啶(化合物09)，化合物09经过酰胺化可以得到PF-06651600。
第一方面，本发明提供一种制备中间体化合物09的方法。一种制备化合物09的方法，其包括，在反应溶剂中，化合物08在催化剂和氢气作用下反应制得化合物09，
其中，所述催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳、二氯化钯(PdCl2)中的至少一种；该方法反应条件温和，容易操作，制得的化合物09纯度高，收率高，适用于工业化生产。
在一些实施方式中，所述化合物08与催化剂的质量比为1:0.05-1:0.2；或者质量比为1:0.1-1:0.5；或者质量比为1:0.2-1:0.4。该比例的催化剂能更好的催化反应，制备得到化合物09。
在一些实施方式中，所述反应溶剂为异丙醇、正丙醇、甲醇、乙醇中的至少一种。该反应条件温和，试剂易得，适用于工业化生产。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为30℃-100℃；或者反应温度为50℃-80℃。
第二方面，本发明提供一种制备中间体化合物08的方法，其包括，化合物07与碱反应，制得化合物08，
该方法获得结构新颖的化合物08，能更好地制备目标化合物。
在一些实施方式中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；
在一些实施方式中，所述化合物07与碱的摩尔比为1:1.0-1:2.0；或者摩尔比为1:1.2-1:1.5。
在一些实施方式中，所述反应的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMF、中的至少一种。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为30℃-100℃；或者反应温度为50℃-80℃。
在一些实施方式中，所述化合物07可由化合物06拆分得到，
在一些实施方式中，所述化合物06以甲醇或丙酮为溶剂，用拆分剂L-DBTA进行拆分。
在一些实施方式中，所述化合物06以甲醇或丙酮为溶剂，用拆分剂L-DTTA进行拆分。
在一些实施方式中，所述拆分的反应温度为40℃-80℃；或者反应温度为50℃-70℃。
在一些实施方式中，所述拆分剂当量为0.5eq～1.0eq。
第三方面，本发明提供一种制备中间体化合物06的方法，其包括，在碱存在下，化合物05与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶反应制得化合物06，
该方法获得结构新颖的化合物06，能更好地制备目标化合物。
在一些实施方式中，制备中间体化合物06的方法中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种；
在一些实施方式中，制备中间体化合物06的方法中，所述反应的反应溶剂为水；
在一些实施方式中，制备中间体化合物06的方法中，所述反应的反应温度为50℃-180℃；或者反应温度为80℃-150℃；或者反应温度为100℃-130℃。
在一些实施方式中，制备中间体化合物06的方法中，化合物05的盐与所述碱反应制得化合物5。
第四方面，本发明提供一种如下式所示的化合物，
该化合物结构新颖，能更好的制备获得目标化合物和得到PF-06651600。
第五方面。本发明提供一种制备化合物PF-06651600的方法，其包括，在反应溶剂中，在碱存在的条件下，化合物09与丙烯酰氯或丙烯酸酯反应，制得化合物PF-06651600，
其中，所述反应溶剂可为水、四氢呋喃中的至少一种，
在一些实施方式中，所述碱可为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钠中的至少一种，
在一些实施方式中，所述反应的反应温度可为-10℃-50℃，或者反应温度为0℃-30℃，或者反应温度为10℃-20℃。
该方法获得的化合物PF-06651600收率高，纯度高，反应条件温和，适合于工业化生产。
在一些实施方式中，一种PF-06651600中间体的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法使用的拆分剂价格低廉，避免昂贵试剂，拆分安全性高，反应温和，试剂易得，产品纯度高，收率高，操作安全，避免柱层析纯化，利于工业化生产。
第六方面，本发明提供一种制备化合物05的方法，其包括，化合物04与酸反应制备得到化合物05或其盐，
其中，所述的酸为盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或硫酸。该方法有利于化合物04进一步制备得到结构新颖的化合物05，使PF-06651600更容易获得，且该方法的反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，所述化合物04与酸的摩尔比为1:1-1:6；或者摩尔比为1:2-1:5。
第七方面，本发明提供一种制备中间体化合物04的方法。一种制备化合物04的方法，其包括，在反应溶剂中，化合物03与苯甲胺反应，经过后处理，制得化合物04，
其中，R为离去基团，所述离去基团可为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。该方法有利于获得结构新颖的中间体化合物04，反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，制备化合物04的方法中，所述反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇二甲醚中的至少一种。该方法的反应条件温和，操作安全，试剂易得，生产成本低。
在一些实施方式中，所述化合物03与苯甲胺的摩尔比为1:1-1:20；或者摩尔比为1:5-1:15；或者摩尔
比为1:10。
在一些实施方式中，制备化合物04的方法中，所述反应的反应温度为20℃-80℃。
在一些实施方式中，制备化合物04的方法中，所述反应的反应时间为4小时-48小时；或者反应时间为12小时-40小时；或者反应时间为24小时-30小时。
第八方面，本发明提供一种制备化合物03的方法，其包括，化合物02在碱存在下与R-Cl反应制得化合物03，
其中，R为离去基团，所述离去基团可为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。该方法有利于获得结构新颖的中间体化合物03，反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，制备化合物03的方法中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠中的至少一种。
在一些实施方式中，所述化合物02与碱的摩尔比为1:2-1:3。该方法有利于更好地使化合物02反应完全，获得高收率的目标化合物。
在一些实施方式中，制备化合物03的方法中，所述反应的反应温度为-10℃-10℃；或者反应温度为0℃-10℃。
第九方面，本发明提供一种制备化合物02的方法，其包括，化合物01在溶剂中与还原剂反应制得化合物02，
其中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、红铝、四氢铝锂(LiAlH4)。此方法有利于获得结构新颖的中间体化合物02，保证化合物03的原料获得，反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，所述化合物01与还原剂的摩尔比为1:3-1:8；或者摩尔比为1:4-1:5。
在一些实施方式中，制备化合物02的方法中，所述溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
在一些实施方式中，制备化合物02的方法中，所述反应的反应温度为-10℃-10℃。
第十方面，本发明提供一种选自如下式所示的化合物，
其中，R为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。上述化合物结构新颖，有利于更好地制备获得目标化合物，有利于制备得到PF-06651600。
在一些实施方式中，一种PF-06651600中间体的制备方法，其反应路线如下：
其中，R为离去基团，所述离去基团为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
该反应路线以D-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，经格式开环、还原反应、羟基磺酰化、成环、脱保护和/或成盐、取代反应、拆分、脱Ts保护、脱苄基和酰胺化得到PF-06651600。该制备方法原料而得，价格低廉，降低生产成本，并且原料中已经引入一个手性中心，降低后续化合物需要拆分的压力。该制备方法反应条件温和，试剂易得，产品纯度高，收率高，操作安全，可用于工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一些实施方式”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物01”和“式(01)所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，eq表示当量，M表示mol/L，THF表示四氢呋喃，2Me-THF表示2-甲基四氢呋喃,MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇，CH3CN表示乙腈，DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，EA表示乙酸乙酯，Boc2O表示二碳酸二叔丁酯，TLC表示薄层色谱，NaBH4表示硼氢化钠，NaOH表示氢氧化钠，Ms表示甲磺酰基，Ts或Tos表示对甲苯磺酰基，L-DBTA表示L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，L-DTTA表示二对甲基苯甲酰酒石酸，NaBH4表示硼氢化钠，NH4Cl表示氯化铵，NaHCO3表示碳酸氢钠，Na2CO3表示碳酸钠，DME表示乙二醇二甲醚，氢氧化钯/C表示氢氧化钯/碳，TEA表示三乙胺。
实施例1制备(R)-2-(N-Boc-氨基)-5-羰基-己酸乙酯(化合物01)
在氮气保护下，向1000ml的三口瓶中依次加入Boc-D-焦谷氨酸乙酯60g(1.0eq，233.2mmol)，THF 500ml，于室温搅拌溶清后降温至-40℃，缓慢滴加MeMgBr格式试剂110ml(1.4eq，330mmol)，滴完后，缓慢升温至-20℃，TLC中控。原料反应完，滴加300ml饱和NH4Cl溶液淬灭，分液，水相用300ml乙酸乙酯萃取，合并有机相用500ml水洗涤一次，减压旋干，加入300ml正庚烷降温析晶搅拌，过滤，烘干得(2R)-2-(N-Boc-氨基)-5-羰基-己酸乙酯的类白色固体63.7g，收率93％。GC-MS:m/z:274.1(M+),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.16(d,J＝6.5Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,3H),2.61–2.41(m,2H),2.16–2.02(m,4H),1.84(td,J＝14.4,8.0Hz,1H),1.40(s,9H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.32,172.27,155.42,79.76,61.33,52.92,39.29,29.85,28.22,26.46,14.07。
实施例2制备(R)-2-(N-Boc-氨基)-1,5-己二醇(化合物02)
室温下，向1000ml的四口瓶中加入化合物01 60g(1.0eq，219.5mmol)和240ml无水乙醇和240ml THF混合液，搅拌溶解，降温至-5℃，分批加入33.2g(4.0eq，878mmol)NaBH4，保温搅拌2h，缓慢升温至室温反应，TLC中控，至原料反应完全，降温至-10℃，缓慢滴加300ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，有大量固体析出，过滤，滤液用300ml EA萃取，旋干，加入200ml溶解，再加入200ml DCM萃取两次，减压旋干，加入正庚烷低温析晶，抽滤，固体真空抽干得到得(2R)-2-(N-Boc-氨基)-1,5-己二醇类白色固体46.1g，收率90％。GC:100％。LC-MS:m/z(ESI):256.3(M+Na+)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07(s,1H),3.81(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.70(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.59(s,2H),3.18(d,J＝27.1Hz,1H),2.70(s,1H),1.77–1.46(m,4H),1.44(s,9H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例3制备(R)-1,5-二甲基磺酸基-2-(N-Boc-氨基)己烷(化合物03-Ms)
在氮气保护下，向1000ml的四口瓶中加入化合物02 45g(1.0eq，192.9mmol)和250ml DCM，于室温搅拌溶解，降温至0℃，加入48.8g(2.5eq，482.2mmol)TEA，搅拌0.5h，控制反应温度小于0℃，滴加48.6g(2.2eq，424.4mmol)MsCl的DCM溶液，滴完后，保温反应，TLC监控至原料反应完全，加入250ml水淬灭，分液，DCM层用250ml饱和NaHCO3和水溶液各洗涤一次，室温下减压旋蒸至干，得(R)-1,5-二甲基磺酸基-2-(N-Boc-氨基)己烷黄色油状物72.8g，收率97％。LC-MS:m/z(ESI):412.0(M+Na+)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(d,J＝8.8Hz,2H),4.20(dd,J＝14.4,10.6Hz,2H),3.86(d,J＝28.2Hz,1H),3.02(d,J＝10.6Hz,6H),1.70(dd,J＝23.5,14.0Hz,4H),1.50–1.36(m,12H).
实施例4制备(5R)-5-(N-Boc-氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶(化合物04)
在氮气保护下，向1000mL的三口瓶中加入苯甲胺198ml(10eq,1797mmol)，氮气保护下升温至45℃，70g化合物03-Ms(1.0eq,179.8mmol)溶于140ml的2-MeTHF，缓慢滴加到苯甲胺的体系中，滴完后升温至60℃反应24-48h，TLC中控至原料反应完，减压蒸馏除去溶解溶剂，加入200ml DCM，降温至0℃，滴加冰乙酸调节体系至中性，用200ml水洗涤三次，DCM用减压旋干，得(5R)-5-(N-Boc-氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶棕黄色油状物46.5g，收率85％。油状物可以直接用于下一步反应。LC-MS:m/z(ESI):305.3(M+H)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,5H),5.48(d,J＝5.7Hz,1H),4.52(s,1H),4.06(d,J＝13.5Hz,1H),3.76(s,1H),3.32(d,J＝13.5Hz,1H),2.71(d,J＝11.2Hz,1H),2.41(dd,J＝12.3,6.1Hz,1H),2.25(d,J＝10.4Hz,1H),1.76(d,J＝11.7Hz,1H),1.60(dd,J＝10.4,6.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.24(d,J＝5.8Hz,3H).
实施例5制备(5R)-2-甲基-5-氨基-1-苄基哌啶盐酸盐(化合物05盐酸盐)
室温下，向装有化合物04 46.5g 1.0eq，152.7mmol)的500mL单口瓶中加入EA140mL溶解，滴加入3M HCl 230ml(4.5eq,690mmol)EA溶液，于室温下脱Boc成盐搅拌，HPLC监控至反应完全，反应液转移至1000ml的四口瓶中，加入370ml水搅拌，分液，水相再用370ml EA洗涤一次，得到浅黄色(5R)-2-甲基-5-氨基-1-苄基哌啶盐酸盐水溶液，收率按理论收率100％，直接用于下一步反应。LC-MS:m/z(ESI):205.2(M+H)+，1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(dt,J＝14.8,7.2Hz,4H),7.25(t,J＝7.0Hz,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.28(s,1H),2.73(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),2.59(s,1H),2.39(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H),1.87–1.69(m,3H),1.62(dt,J＝21.9,8.0Hz,1H),1.34(dd,J＝19.9,7.4Hz,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例6制备(5R)-5-((7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3]嘧啶)氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶(化合物06)
室温下，向装有化合物05-HCl水溶液的1000ml四口瓶中加入Na2CO3调节pH至中性，再加入Na2CO325.9g(1.6eq,244.4mmol)，搅拌0.5h溶解，加入4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶46g(0.98eq，149mmol)，室温搅拌0.5h，升温至120℃搅拌过夜，HPLC中控至反应完全，降温至60℃，滴加370ml EA，滴完后继续搅拌降温至室温，分液，水相用200ml EA萃取一次，合并EA层，有机相用300ml水洗涤两次，减压旋干得到(5R)-5-((7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3]嘧啶)氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶泡沫状固体57.8g，收率80％，纯度95％。LC-MS:m/z(ESI):476.2(M+H)+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(t,J＝8.2Hz,2H),7.50(dt,J＝20.7,8.4Hz,2H),7.44–7.34(m,2H),7.26(t,J＝4.7Hz,3H),7.15(dt,J＝22.7,7.0Hz,2H),6.88(d,J＝32.2Hz,1H),4.14(d,J＝29.3Hz,1H),3.94(d,J＝13.8Hz,0.5H),3.19(d,J＝13.8Hz,0.5H),2.93–2.71(m,1H),2.44(d,J＝7.7Hz,1H),2.33(s,3H),1.82(dd,J＝25.6,14.9Hz,1H),1.76–1.49(m,3H),1.40–1.25(m,1H),1.08(dd,J＝47.6,6.2Hz,3H)。
实施例7制备(2S,5R)-5-((7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3]嘧啶)氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶(化合物07)
室温下，向装有化合物0650g(1.0eq，105mmol)的1000ml单口瓶中加入甲醇500mL和L-DBTA24.5g(0.65eq，68mmol)搅拌溶解，升温至40-80℃，反应12-48h，析出大量固体，降温至室温，析晶搅拌4-8h，过滤，甲醇淋洗，向固体加入DCM300ml和5％Na2CO3溶液300ml，搅拌溶解，分液，水洗，DCM层减压旋干得到(2S,5R)-5-((7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3]嘧啶)氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶白色泡沫状固体20.5g，收率41％，纯度98％，ee>98.5％。LC-MS:m/z(ESI):476.2(M+H)+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝6.5Hz,1H),7.52(d,J＝3.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.16(dt,J＝23.7,7.0Hz,3H),7.03(s,1H),4.18(s,1H),2.80(d,J＝6.0Hz,1H),2.46(d,J＝6.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.67(t,J＝20.0Hz,2H),1.56(d,J＝9.1Hz,1H),1.22(s,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)。
室温下，向装有化合物06 5g(1.0eq，10.5mmol)的1000ml单口瓶中加入丙酮50mL和L-DBTA 2.45g(0.65eq，6.8mmol)搅拌溶解，升温至40-80℃，反应12-48h，析出大量固体，降温至室温，析晶搅拌4-8h，过滤，丙酮淋洗，向固体加入DCM 30ml和5％Na2CO3溶液30ml，搅拌溶解，分液，水洗，DCM层减压旋干得到(2S,5R)-5-((7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3]嘧啶)氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶白色泡沫状固体1.8g，收率36％，纯度97％，ee>98％。LC-MS:m/z(ESI):476.2(M+H)+。
实施例8制备(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶(化合物08)
/>
室温下，向装有化合物07 20g(1.0eq，26.4mmol)的500ml单口瓶中加入2-MeTHF150ml和NaOH2.18g(1.3eq，54.5mmol)搅拌溶解，升温至50-90℃，HPLC中控至反应完全，降温，减压旋干，加入100ml DCM和100mL水搅拌萃取，分液，有机相再用100ml水洗一次，减压旋干得(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶浅棕色固体12.8g，收率为95％，纯度98％。LC-MS:m/z(ESI):322.25(M+H)+，1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(d,J＝10.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.26–7.21(m,1H),7.09(t,J＝6.7Hz,1H),6.59(d,J＝3.0Hz,1H),4.33(s,1H),4.05(t,J＝14.0Hz,1H),3.51(d,J＝12.9Hz,1H),2.83(dd,J＝11.7,6.3Hz,1H),2.77(s,1H),2.62(d,J＝10.9Hz,1H),1.94–1.64(m,4H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H).。
实施例9(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基哌啶(化合物09)
室温下，向装有化合物08 12.5g(1.0eqq，38.9mmol)的250ml单口瓶中加入异丙醇125mL，氢氧化钯/C 10％-20％(相对于化合物08的质量比)，冰乙酸2.6g(1.1eq，43.3mmol)和水12.5ml，氢气置换，常压氢化，加热至50-80℃反应，HPLC中控至反应完全，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗，得到滤液旋干得(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基哌啶浅棕色固体9g，收率为95.0％，纯度为98％。LC-MS:m/z(ESI):232.3(M+H)+。
实施例10制备(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基-1-(3-丙烯酰基)哌啶(化合物PF-06651600)
室温下，向装有化合物09 9g(1.0eq，38.9mmol)的250ml的单口瓶中加入饱和NaHCO3溶液90ml和THF 90ml，降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯4.23g(1.2eq，46.7mmol)，反应温度为0－20℃，HPLC中控至反应完全，反应毕，转至500ml的反应瓶加入100ml EA萃取两次，合并有机层，降温滴加入13ml 3M盐酸(1eq，39mmol)EA溶液成盐，TLC中控，加入100ml水萃取两次，合并水相和饱和NaHCO3调节pH值至中性，降温析晶，抽滤，烘干得到(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基-1-(3-丙烯酰基)哌啶类白色固体9.4g，收率为84.7％，纯度为99％，ee值99％。LC-MS:m/z(ESI):286.3(M+H)+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),8.10(d,J＝10.8Hz,1H),7.47–7.25(m,1H),7.08(s,1H),6.80(dd,J＝30.9,17.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.09(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.67(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),4.79(s,0.5H),4.54(d,J＝13.2Hz,0.5H),4.37(s,0.5H),4.21–3.94(m,1.5H),3.07–2.89(m,0.5H),2.63(dd,J＝23.2,11.5Hz,0.5H),1.94–1.54(m,4H),1.20(dd,J＝22.4,6.5Hz,3H).
室温下，向装有化合物09 9g(1.0eq，38.9mmol)的250ml的单口瓶中加入饱和NaHCO3溶液90ml和THF 90ml，降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰乙酯4.67g(1.2eq，46.7mmol)，反应温度为0－20℃，HPLC中控至反应完全，反应毕，转至500ml的反应瓶加入100ml EA萃取两次，合并有机层，降温滴加入13ml 3M盐酸(1eq，39mmol)EA溶液成盐，TLC中控，加入100ml水萃取两次，合并水相和饱和NaHCO3调节pH值至中性，降温析晶，抽滤，烘干得到(2S,5R)-5-((7H-吡咯)氨基)-2-甲基-1-(3-丙烯酰基)哌啶类白色固体8.9g，收率为80.2％，纯度为95％，ee值98％。LC-MS:m/z(ESI):286.3(M+H)+。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (17)
1.一种制备化合物09的方法，其包括：
(1)化合物03与苯甲胺反应，经过后处理，制得化合物04，化合物04与酸反应制备得到化合物05或其盐，
其中，R为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基，
(2)在碱存在下，化合物05与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶反应制得化合物06，
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，
所述反应的反应溶剂为水，
所述反应的反应温度为80℃-150℃，
(3)由化合物06拆分得到化合物07，所述拆分使用的试剂为L-DBTA和/或L-DTTA，
(4)化合物07与碱反应，制得化合物08，
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；
(5)在反应溶剂中，化合物08在催化剂和氢气作用下反应制得化合物09，
其中，所述催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳、二氯化钯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，所述化合物08与催化剂的质量比为1:0.05-1:0.2。
3.根据权利要求1所述的方法，所述化合物08与催化剂的质量比为1:0.1-1:0.5。
4.根据权利要求1所述的方法，所述化合物08与催化剂的质量比为1:0.2-1:0.4。
5.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(5)的反应溶剂为异丙醇、正丙醇、甲醇、乙醇中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(5)反应的反应温度为30℃-100℃。
7.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(5)的反应温度为50℃-80℃。
8.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(4)中化合物07与碱的摩尔比为1:1.0-1:2.0。
9.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(4)中化合物07与碱的摩尔比为1:1.2-1:1.5。
10.根据权利要求1所述的方法，步骤(4)中化合物07与碱反应的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的方法，步骤(4)中化合物07与碱反应的反应温度为30℃-100℃。
12.根据权利要求1所述的方法，步骤(4)中化合物07与碱反应的反应温度为50℃-80℃。
13.根据权利要求1所述的方法，其包括：化合物05的盐与所述碱反应制得化合物5。
14.根据权利要求1所述的方法，所述制得化合物06的反应的反应温度为100℃-130℃。
15.一种化合物05或其盐的制备方法，其包括：化合物03与苯甲胺反应，经过后处理，制得化合物04，化合物04与酸反应制备得到化合物05或其盐，
其中，R为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
16.一种制备化合物PF-06651600的方法，其包括：根据权利要求1-14任一项所述方法制备化合物09，然后在反应溶剂中，在碱存在的条件下，化合物09与丙烯酰氯或丙烯酸酯反应，制得化合物PF-06651600，
其中，所述反应溶剂为水、四氢呋喃中的至少一种，
所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种，
所述反应的反应温度为0℃-30℃。
17.根据权利要求16所述的方法，所述反应的反应温度为10℃-20℃。
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