CN113717166B - 一种普克鲁胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种普克鲁胺新产品的合成方法，包括以3‑(恶唑‑2‑基)丙基酰基吗啉化合物1和2,5‑二溴吡啶化合物2为起始原料，对化合物2通过强碱拔溴后与酰胺化合物1通过缩合反应得到化合物3，接着还原羰基得到化合物4，然后化合物与2‑氨基‑2‑甲基丙酸化合物5通过乌尔曼偶联反应得到化合物6，酯化后得到化合物7再与3‑氟‑4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯腈化合物8直接一锅法缩合并环化得到普克鲁胺产品化合物9；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种普克鲁胺的合成方法。具体地，本发明公开了一种AR拮抗剂普克鲁胺的中间体及产品的化学合成方法。本发明的方法简便、高效，具有较好的应用前景。
背景技术
普克鲁胺(Proxalutamide，又名GT0918)，是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，该药的化学结构是基于美国新上市的抗***癌新药恩杂鲁胺核心结构进行变化衍生得到的新型化合物，与恩杂鲁胺和比卡鲁胺相比，普克鲁胺体外AR靶向活性更高。该药目前用于治疗男性***癌目前处于II期临床阶段，研发团队也在探索其对于新冠肺炎的治疗作用，一项普克鲁胺治疗COVID-19的临床试验正在巴西开展。2021年1月7日，开拓药业公布了该临床试验数据。结果显示，普克鲁胺可显著抑制新冠男性受试者自轻症至重症的转化，且短期用药(口服15天)安全性良好。2021年1月10日，开拓药业公布了其在巴西进行的普克鲁胺治疗新冠女性受试者的中期数据。普克鲁胺治疗新冠女性受试者的中期数据与此前其公布的治疗新冠男性受试者的临床试验结果一致，均可显著降低新冠患者自轻症至重症的转化，证明普克鲁胺治疗新冠患者的疗效可能不存在性别差异。目前，后续的临床实验仍然在进行中，如果能成功用于新冠肺炎的治疗，该产品的市场前景广阔。
普克鲁胺化学名为：4-(4,4-二甲基-3-(6-(3-(恶唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈，结构如下所示：
PCT专利WO2012119559A报道的普克鲁胺的合成方法是以4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸为起始原料，经过酯化、氨解得到4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，接着在多聚磷酸作用下与1,3-二氧杂环戊烯-2-酮环化得到2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)恶唑，然后利用铁粉还原硝基，再在氯化锌催化下与TMSCN和丙酮发生加成反应得到2-甲基-2-((6-(3-(恶唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氨基)丙腈，最后与3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈环化得到普克鲁胺产品。路线如下：
该路线线性步骤过长，形成恶唑的环化反应使用了PPA多聚磷酸，路线中还使用了剧毒试剂TMSCN，工艺比较繁琐三废较多且具有一定安全隐患，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成普克鲁胺。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种普克鲁胺的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
本发明的目的之一是提供一种普克鲁胺的中间体化合物6，结构式为：
本发明还提供一种普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：
(1)2,5-二溴吡啶化合物2在碱作用下拔溴后与3-(恶唑-2-基)丙基酰基吗啉化合物1发生缩合反应得到化合物3；
(2)化合物3在酸作用下利用还原剂还原羰基得到化合物4；
(3)化合物4和2-氨基-2-甲基丙酸5在铜盐的催化下下进行乌尔曼偶联反应得到中间体式6
进一步地，所述的步骤(1)中用正丁基锂直接拔去溴得到芳基锂试剂或选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物与化合物2进行格氏交换得到芳基格氏试剂；选择不加催化剂或加入氯化锌或氯化钕为催化剂；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷；反应温度为-75～90℃。
进一步地，所述的步骤(2)还原反应中还原剂选择硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷；添加剂选自三氯化铝、三氟化硼***或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应温度为-10～110℃。
进一步地，所述的步骤(3)乌尔曼偶联反应中选用的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；不加配体或加入配体选自L-脯氨酸、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷或N,N’-二甲基乙二胺；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。反应温度为20～180℃。
本发明的目的之二是提供一种普克鲁胺的中间体化合物7，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。
本发明还提供普克鲁胺的中间体化合物7的合成方法，包括化学式3通过酯化反应得到化学式7；
其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。
进一步地，该酯化反应可相应选用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、烯丙醇或苄醇直接作为反应溶剂；酰化试剂选用氯化亚砜或三氯氧磷；反应温度为0～100℃。
或酯化试剂可以选自相应的溴代烷烃、碘代烷烃、氯代烷烃、三氟甲磺酸烷基酯或对甲苯磺酸烷基酯作为酯化剂；碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环；反应温度为0～110℃。
本发明的目的之三是提供一种普克鲁胺产品的合成方法，包括化合物7和化合物8在碱的作用下一锅法缩合成环得到最终产品普克鲁胺化合物9；
其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基；
进一步地，所述的环合反应碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。反应温度为20～180℃。
本发明的目的之四是提供一种普克鲁胺新产品的合成方法，包括以3-(恶唑-2-基)丙基酰基吗啉化合物1和2,5-二溴吡啶化合物2为起始原料，对化合物2通过强碱拔溴后与酰胺化合物1通过缩合反应得到化合物3，接着还原羰基得到化合物4，然后化合物与2-氨基-2-甲基丙酸化合物5通过乌尔曼偶联反应得到化合物6，酯化后得到化合物7再与3-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈化合物8直接一锅法缩合并环化得到普克鲁胺产品化合物9；路线如下所示：
本发明关于普克鲁胺的合成方法，不仅极大地缩短了路线步骤，提高了路线效率，避免了使用贵金属催化剂，降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。总体来说该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物2(23.69g,100mmol)和四氢呋喃(115mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，冰浴冷却至0～5℃，氮气保护滴加1.0M异丙基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，0～5℃反应0.5小时，然后滴加入化合物1(23.13g，110mmol，溶于115mL四氢呋喃)溶液，滴完再升至室温反应5～6小时，反应结束加入饱和氯化铵(115mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(115mL)萃取3次，合并有机相水(58mL)洗2次，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶，得中间体3(22.80g,81.1％)
MS(ESI)m/z＝280.1,283.1[M+H]+.
实施例1中异丙基氯化镁氯化锂络合物可用环己基氯化镁或正丁基氯化镁代替，也可以由环己基氯化镁或正丁基氯化镁与氯化锂的络合物来代替；该反应***中可以加入氯化锌或氯化钕作为催化剂，溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷代替。
实施例2
三口烧瓶中加入化合物式2(23.69g,100mmol)和四氢呋喃(115mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，干冰丙酮浴冷却至-70～-75℃，氮气保护滴加2.5M正丁基锂四氢呋喃溶液(105mmol，42mL)，-70～-75℃反应0.5小时，滴入无水氯化锌的四氢呋喃溶液(13.63g,100mmol，溶于115mL四氢呋喃)，然后滴加入1(23.13g，110mmol，溶于115mL四氢呋喃)溶液，滴完再升至室温反应5～6小时，反应结束加入饱和氯化铵(115mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(115mL)萃取3次，合并有机相水(58mL)洗2次，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶，得中间体3(26.00g,92.5％)。
实施例2中，氯化锌可用氯化钕代替，也可以反应中不加入氯化锌，溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷代替。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物3(28.11g,100mmol)和四氢呋喃(140mL)，搅拌均匀后加入三氟乙酸(34.21g,300mmol)，加热到50～55℃，分批加入硼氢化钠(5.67g,150mmol)，加完后再加热回流反应过夜。反应结束冷却至室温加水(280mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(140mL)萃取3次，合并水洗(70mL)2次，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂结晶得到中间体4(23.32g,87.3％)。
MS(ESI)m/z＝267.1,269.1[M+H]+.
实施例3中，三氟乙酸可用三氯化铝或三氟化硼***代替；溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃代替；硼氢化钠可用硼氢化锂、硼氢化钾、三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷代替。
实施例4
三口烧瓶中加入3(28.11g,100mmol)和乙腈(140mL)，搅拌均匀后加入三氟乙酸(34.21g,300mmol)，加热到50～55℃，缓慢滴入三乙基硅烷(17.44g,150mmol)，加完后再加热回流反应过夜。反应结束冷却至室温加水(280mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(140mL)萃取3次，合并水洗(70mL)2次，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂结晶得到中间体4(24.58g,92.0％)。
实施例4中，三氟乙酸可用三氯化铝或三氟化硼***代替；溶剂乙腈可以用四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃代替；三乙基硅烷可用硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或四甲基二硅氧烷代替。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物4(26.71g,100mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸化合物5(12.37g,120mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(134mL)，氮气保护下加入碘化亚铜(1.90g,10mmol)、二苯甲酰基甲烷(2.24g,10mmol)和碳酸钾(27.64g,200mmol)，搅拌均匀后加热至100～105℃反应过夜。反应结束加入水(267mL)，乙酸乙酯(134mL)萃取3次，搅拌分液，收集水相用2N盐酸调节pH至4～5，析出大量固体，过滤干燥得化合物6(25.63g,88.6％)。MS(ESI)m/z＝288.2[M-H]-.
1HNMR(400MHz,CDCl3)8.10-8.25(m,1H),7.56(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.00-7.10(m,2H),2.95-3.05(m,2H),2.85-2.95(m,2H),2.24-2.36(m,2H),1.42-1.63(m,6H).
实施例5中，碘化亚铜可用氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜代替；碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO代替；二苯甲酰基甲烷可用L-脯氨酸、乙酰丙酮或N,N’-二甲基乙二胺代替，也可以不加；N,N-二甲基乙酰胺可用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。反应温度为20～180℃。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物4(26.71g,100mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸化合物5(12.37g,120mmol)和NMP(134mL)，氮气保护下加入碘化亚铜(1.90g,10mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.88g,10mmol)和DBU(30.45g,200mmol)，搅拌均匀后加热至100～105℃反应过夜。反应结束加入水(267mL)，乙酸乙酯(134mL)萃取3次，搅拌分液，收集水相用2N盐酸调节pH至4～5，析出大量固体，过滤干燥得化合物6(22.39g,77.4％)。MS(ESI)m/z＝288.2[M-H]-.
1HNMR(400MHz,CDCl3)8.10-8.25(m,1H),7.56(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.00-7.10(m,2H),2.95-3.05(m,2H),2.85-2.95(m,2H),2.24-2.36(m,2H),1.42-1.63(m,6H).
实施例6中，碘化亚铜可用氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜代替；DBU可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DABCO代替；N,N’-二甲基乙二胺可用二苯甲酰基甲烷可用L-脯氨酸或乙酰丙酮代替，也可以不加；N-甲基吡咯烷酮NMP可用N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。反应温度为20～180℃。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物6(28.93g,100mmol)和甲醇(145mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢加入氯化亚砜(17.85g,150mmol)，然后升温至室温反应4～6小时。反应结束旋去部分甲醇，缓慢加入5％碳酸氢钠调节pH至9～10，打浆，过滤，粗品再用甲醇和水打浆，过滤干燥得化合物7a(28.36g,93.5％)。
MS(ESI)m/z＝304.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)8.08-8.24(m,1H),7.55(s,1H),7.16-7.23(m,1H),6.98-7.11(m,2H),3.60-3.78(m,3H),2.92-3.03(m,2H),2.83-2.94(m,2H),2.23-2.37(m,2H),1.38-1.58(m,6H).
实施例7中，氯化亚砜可用三氯氧磷代替。当甲醇改用苄醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为苄酯；当甲醇改用烯丙醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为是烯丙酯；当甲醇改用正丁醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为是正丁酯；当甲醇改用异丙醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为异丙酯。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物6(28.93g,100mmol)，乙醇(145mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢加入三氯氧磷(23.00g,150mmol)，然后升温至室温反应4～6小时。反应结束旋去部分乙醇，缓慢加入5％碳酸氢钠调节pH至9～10，打浆，过滤，粗品再用乙醇和水打浆，过滤干燥得化合物7b(28.15g,88.7％)。
MS(ESI)m/z＝318.2[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)8.08-8.24(m,1H),7.56(s,1H),7.16-7.23(m,1H),6.97-7.12(m,2H),3.75-3.97(m,2H),2.91-3.04(m,2H),2.82-2.93(m,2H),2.21-2.35(m,2H),1.35-1.56(m,6H),0.97-1.21(m,3H).
实施例8中，三氯氧磷可用氯化亚砜代替。当乙醇改用苄醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为苄酯；当乙醇改用烯丙醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为是烯丙酯；当乙醇改用正丁醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为是正丁酯；当乙醇改用异丙醇作为反应溶剂，相应地得到的化合物为异丙酯。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物6(28.93g,100mmol)和DMF(145mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加入异丙基溴(14.76g,120mmol)，然后升温至40～45℃反应4～6小时。反应结束旋去缓慢加入水，打浆，过滤，粗品再用异丙醇和水打浆，过滤干燥得化合物7c(30.06g,90.7％)。
MS(ESI)m/z＝332.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)8.11-8.23(m,1H),7.54(s,1H),7.20-7.27(m,1H),6.90-7.05(m,2H),4.93-5.02(m,1H),2.93-3.04(m,2H),2.84-2.97(m,2H),2.22-2.31(m,2H),1.32-1.58(m,12H).
实施例9中N,N-二甲基甲酰胺DMF可用丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环代替；碳酸钾可用碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO代替；异丙基溴可用三氟甲磺异丙酯或对甲苯磺酸异丙酯代替。
当异丙基溴改用溴代甲烷或碘代甲烷或氯代甲烷，相应得到甲酯7a；当异丙基溴改用溴代乙烷或碘代乙烷或氯代乙烷，相应得到甲酯7b；当异丙基溴改用正丁基溴或正丁基碘或正丁基氯，相应得到正丁酯；当异丙基溴改用对甲苯磺酸苄酯或三氟甲磺酸苄酯，相应得到苄酯；当异丙基溴改用对甲苯磺酸烯丙酯或三氟甲磺酸烯丙酯，相应得到烯丙酯。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物7a(30.34g,100mmol)，化合物8(27.08g,110mmol)和四氢呋喃(303mL)，加入DIPEA(12.97g,100mmol)，加热至55～60℃反应6～8小时。反应结束旋去部分溶剂，加入水(303mL)，过滤，粗品再用乙醇和水混合溶剂打浆，过滤，干燥得最终产品9(46.82g,90.3％，纯度99.8％)。
实施例10中，二异丙基乙胺DIPEA可用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO代替；反应溶剂四氢呋喃可用丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物7b(31.74g,100mmol)，化合物8(27.08g,110mmol)和DMF(317mL)，加入DBU(15.22g,200mmol)，加热至55～60℃反应6～8小时。反应结束加入水(317mL)，过滤，粗品再用异丙醇和水混合溶剂打浆，过滤，干燥得最终产品9(45.88g,88.3％，纯度99.6％)。
实施例11中，DBU可用二异丙基乙胺DIPEA、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、DMAP或DABCO代替；反应溶剂DMF可用丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物7c(33.14g,100mmol)，化合物8(27.08g,110mmol)和乙醇(280mL)，加入乙醇钠(15.22g,200mmol)，加热至55～60℃反应6～8小时。反应结束旋去部分溶剂，加入水(280mL)，过滤，粗品再用乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂打浆，过滤，干燥得最终产品9(41.23g,79.2％，纯度99.4％)。
实施例12中，乙醇钠可用二异丙基乙胺DIPEA、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、DBU、DMAP或DABCO代替；反应溶剂乙醇可用丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
Claims (3)
1.普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2,5-二溴吡啶化合物2用正丁基锂直接拔去溴得到芳基锂试剂或选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物与化合物2进行格氏交换得到芳基格氏试剂与3-(恶唑-2-基)丙基酰基吗啉化合物1发生缩合反应得到化合物3；
(2)化合物3在酸作用下利用还原剂和添加剂还原羰基得到化合物4；
(3)化合物4和2-氨基-2-甲基丙酸5在铜盐的催化下和碱的存在下进行乌尔曼偶联反应得到中间体式6；
2.根据权利要求1所述的普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中选择不加催化剂或加入氯化锌或氯化钕为催化剂；反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷；所述的步骤(2)还原反应中还原剂选择硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷；添加剂选自三氯化铝、三氟化硼***或三氟乙酸；反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)乌尔曼偶联反应中选用的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；不加配体或加入配体选自L-脯氨酸、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷或N,N’-二甲基乙二胺；反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。
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