CN114181267B - 一种甲维盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种甲维盐的合成方法，包括保护工序、氧化工序、胺化工序、脱保护工序和成盐工序的连续化制备方法。本发明在保护工序中将阿维菌素(式Ⅱ)溶于卤代烷中得到阿维菌素溶液，将阿维菌素溶液、碱与保护剂分别连续泵入多釜串联装置中，得到含有5位羟基保护阿维菌素(式Ⅲ)的混合反应液A；在脱保护工序将氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱加入到硼氢化钠醇溶液中；在胺化工序之前进行除盐过滤。解决了现有技术中存在的甲维盐生产过程中不能全流程实现稳定的连续流生产的问题，且在线反应的物料量少，可以实现本质安全。

Description

一种甲维盐的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种甲维盐的合成方法。
技术背景
甲维盐(全称：甲氨基阿维菌素苯甲酸盐)，白色或淡黄色结晶粉末，溶于丙酮和甲醇、微溶于水、不溶于己烷。甲维盐是一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它具有超高效、低毒(制剂近无毒)、低残留、无公害等生物农药的特点。广泛用于蔬菜、果树、棉花等农作物上的多种害虫的防治。甲维盐是由发酵产品阿维菌素B1为原料合成的，天然阿维菌素中含有8个组分，主要有4种即A1a、A2a、B1a和B2a，其总含量≥80％；对应的4个比例较小的同系物是A1b、A2b、B1b和B2b，其总含量≤20％。
传统合成甲维盐的方法为使用反应釜将阿维菌素5”-位上的羟基保护，然后对4”-位羰基氧化，经硼氢化钠还原后，脱保护生成甲氨基阿维菌素，再进一步与苯甲酸成盐制得，但是，这些方法存在在线载量大，风险高，不具备全流程的连续化和自动化等不足。传统的工艺及生产设备载量大反应不充分，收率较低，杂质较高，影响产品质量。同时因放热量大，控制滴加反应时间延长。保护反应过程中，传质较差，造成局部氯甲酸烯丙酯含量过高，温度过高，选择性差，易形成C4”-羟基同时保护，造成原料浪费，收率较低。耗费大量人力，操作比较复杂。
在制备甲维盐及其中间体时，采用微反应器可减少在线载量，且具体反应充分，传质传热好，产生杂质少，产品质量更好，收率更高的优点。比如，中国专利文献CN 110627853A(201910902849.0)公开一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将阿维菌素与四甲基乙二胺溶于二氯甲烷，与氯甲酸烯丙酯分别泵入模块化的微通道反应装置中，控制反应温度为-25～20℃、反应停留时间为10～20s，得到化合物Ⅰ；2)将步骤1)得到的化合物Ⅰ混合二甲基亚砜后，与二氯磷酸苯酯分别泵入下一模块的微通道反应装置中，控制反应温度为-20～20℃、反应停留时间为20～40s，得到化合物Ⅱ；3)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ用碱调节pH至7～8，静置分出有机相；4)将步骤(3)有机相蒸馏除去二氯甲烷，即得甲维盐中间体4"-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。但是，该专利在制备甲维盐的保护、氧化步骤时，采用微通道反应器，在反应过程中会有盐生成析出堵塞管路，从而影响设备运转。
中国专利文献CN113072598 A(202110358641.4)公开一种连续制备甲氨基阿维菌素苯甲酸盐及其中间体的方法，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐中间体为C4”-甲胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，具体包括如下步骤：将C4”-甲亚胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1溶于卤代烷，与C1-4的醇分别泵入混合器混合，再与还原剂溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，控制反应温度为-15～25℃、反应停留时间为3～50s，得到C4”-甲胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。但是，该专利中还原剂溶液不稳定，会降解产生气泡，不能实现准确进料。由于存在上述问题，现有技术中仍无法实现甲维盐的完全连续化生产。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的不能全流程实现稳定的连续流生产的问题，提供一种甲维盐的合成方法。本发明通过采用模块化的反应装置，进行连续化生产操作，传质、传热速率大幅度提升，反应时间大幅度缩减，产品副产物更低，产品质量更好，且实现了合成过程的本质安全。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种甲维盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿维菌素(式Ⅱ)溶于卤代烷中得到阿维菌素溶液，将阿维菌素溶液、碱与保护剂分别连续泵入多釜串联装置中，得到含有5位羟基保护阿维菌素(式Ⅲ)的混合反应液A，
所述R1为CH3或C2H5，所述X-Y为CH＝CH或CH2-CH(OH)；
所述R2为保护基团，来自氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷，优选氯甲酸烯丙酯和叔丁基二甲基氯硅烷；
(2)步骤(1)所得混合反应液A、二甲亚砜、有机碱、氧化活化剂溶液分别泵入多釜串联装置中，生成含有4”位羰基-5-位羟基保护阿维菌素(式Ⅳ)的混合反应液B；
(3)步骤(2)所得混合反应液B过滤后，和有机酸、甲胺醇分别连续泵入胺化工序微反应器中，控制反应温度为0～50℃，反应停留时间为30～200s，得到混合反应液C；
(4)将混合反应液C和硼氢化钠醇溶液分别泵入还原工序微反应器中，控制反应温度为-20～20℃，反应停留时间为20～100s，得到含有化合物(式Ⅴ)的混合反应液D；
(5)混合反应液D和催化剂溶液混合后，和硼氢化钠醇溶液分别连续泵入脱保护工序管式反应器中，控制反应温度为-20～10℃，反应停留时间为1～15min，得到含化合物(式Ⅵ)的混合反应液E；
(6)含化合物(式Ⅵ)的混合反应液E分别与无机酸溶液、无机碱溶液充分混合后，分液，下层为4”位甲胺基阿维菌素(式Ⅵ)；4”位甲胺基阿维菌素(式Ⅵ)和苯甲酸反应，生成式(Ⅰ)的甲维盐。
优选的，步骤(1)中所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的阿维菌素溶液与占保护剂总重量30％的保护剂进入一段保护釜，停留一定时间；一段保护釜得到的反应物进入二段保护釜，同时向二段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；二段保护釜得到的反应物进入三段保护釜，同时向三段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；三段保护釜得到的反应物进入四段保护釜，同时向四段保护釜连续泵入占保护剂总重量10％的保护剂，停留一定时间。
进一步优选的，步骤(1)中的反应温度为-40～0℃，单釜反应停留时间为5～15min；总停留时间为20～60min。
优选的，步骤(1)中化合物(式Ⅱ)和卤代烷的质量比为1:3～10。本发明中阿维菌素与卤代烷的摩尔比为1:3～10，大大减少了溶剂用量，原因是本发明采用多釜串联装置可大大降低溶媒，防止原料析出。
优选的，步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和碱的摩尔比为1:0.5～3。优选为1:0.6～0.8。
优选的，步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和保护剂的摩尔比为1:0.8～3。优选为1:1～1.2。
优选的，步骤(1)中所述碱为有机胺类，进一步优选为四甲基乙二胺和三乙胺中的一种或两种。
优选的，步骤(1)中所述保护剂为羟基保护剂，进一步优选为氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的一种。保护剂提供R2基团。
优选的，步骤(1)中所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。
优选的，步骤(2)中所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的混合溶液B与占氧化活化剂溶液总重量30％的氧化活化剂溶液进入一段氧化釜，停留一定时间；一段氧化釜得到的反应物进入二段氧化釜，同时向二段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量30％的氧化活化剂溶液，停留一定时间；二段氧化釜得到的反应物进入三段氧化釜，同时向三段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量30％的氧化活化剂溶液，停留一定时间；三段氧化釜得到的反应物进入四段氧化釜，同时向四段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量10％的氧化活化剂溶液，停留一定时间。
进一步优选的，步骤(2)中反应控制温度为-10～30℃，单釜反应停留时间为5-15min，总停留时间为20～60min。优选的温度为-10～20℃。
优选的，步骤(2)中，化合物(式Ⅲ)和二甲亚砜的摩尔比为1:1.2～4。
优选的，步骤(2)中，二甲亚砜和有机碱的摩尔比为1:0.5～3。优选为1:0.9～1.2。
优选的，步骤(2)中，所述氧化活化剂为二氯化磷酸苯酯、三光气中的一种。
优选的，步骤(2)中，化合物(式Ⅲ)和氧化活化剂的摩尔比为1:0.2～3。优选为1:0.35～0.9。
优选的，步骤(2)中，氧化活化剂和卤代烷的质量比为1:0.5～4。
优选的，步骤(2)中，有机碱选自四甲基乙二胺和三乙胺中的一种。本发明加入有机碱作为缚酸剂，控制环境pH，使反应正常进行。
优选的，步骤(2)中，所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。
进一步优选的，步骤(3)中，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中一种。进一步优选的，步骤(3)中，化合物(式Ⅳ)和有机酸的摩尔比为1：0.1～4。优选为，1：0.5～1.2。优选的，温度为25～45℃。
进一步优选的，步骤(3)中，所述甲胺醇中的醇为甲醇或乙醇中的一种。
进一步优选的，步骤(3)中，甲胺醇中甲胺的质量分数在10％～90％之间。
进一步优选的，步骤(3)中，有机酸和甲胺的摩尔为1：1.5～15。优选为1:4～5。
优选的，步骤(4)中所述硼氢化钠醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇中的一种。
优选的，步骤(4)中所述硼氢化钠醇溶液中添加氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。可防止硼氢化钠降解产生气泡，进料计量稳定，实现连续化生产。
优选的，步骤(4)中所述硼氢化钠和醇的质量比为1:1～10。
优选的，步骤(4)中所述硼氢化钠和无机碱的摩尔比为1:0.01～2。
优选的，步骤(5)中所述催化剂为钯类催化剂，进一步优选为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯中的一种。
优选的，步骤(5)中所述催化剂溶液为催化剂的卤代烷溶液，所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。所述催化剂溶液中催化剂的浓度为0.5％～2％。
优选的，步骤(5)中所述硼氢化钠醇溶液的醇选自甲醇、乙醇。
优选的，步骤(5)中所述所述硼氢化钠醇溶液中添加氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。
优选的，步骤(5)中所述所述硼氢化钠和醇的质量比为1:1～10。
优选的，步骤(5)中所述所述硼氢化钠和无机碱的摩尔比为1:0.01～2。
优选的，步骤(6)所述成盐方法为：将含化合物(式Ⅵ)的混合反应液E和苯甲酸溶液混合，然后泵入连续浓缩装置，浓缩装置温度控制在20～60℃之间，浓缩至固含量在20％～70％之间，浓缩液再进入连续干燥装置，干燥温度控制在20～120℃之间，最后得式(Ⅰ)化合物。
进一步优选的，步骤(6)所述连续浓缩装置为薄膜蒸发器。
本发明的有益效果：
本发明在保护、氧化步骤采用多釜串联装置，产生的盐经并联过滤器除去，避免出现盐析出堵塞管路的情况，具备稳定的连续自动化。
本发明将硼氢化钠溶解到甲醇中做成溶液，并加入少量氢氧化钠作为稳定剂，保证硼氢化钠不会降解产生气泡，可以使用计量泵进料，保证进料准确。
本发明通过对组合装置的改进实现了全流程的连续化生产模式，自动化水平高，在线反应的物料量少(较釜式反应减少90％以上的在线物料量)，可以实现本质安全。
附图说明
图1是保护工序多釜串联装置的结构示意图。
图2是氧化工序多釜串联装置的结构示意图。
图3是甲维盐连续化生产流程示意图。
图4是实施例1所得甲维盐的液相色谱图。
附图标记：1、阿维菌素二氯甲烷溶液储罐；2、保护剂储罐；3、有机碱储罐；4、二甲亚砜储罐；5、氧化活化剂溶液储罐；6、有机酸储罐；7、甲胺醇储罐；8、硼氢化钠溶液储罐；9、催化剂储罐；10、盐酸储罐；11、液碱储罐；12、苯甲酸溶液储罐；13、保护工序多釜串联装置；14、氧化工序多釜串联装置；15、并联过滤装置；16、胺化工序微反应器；17、换热器；18、还原工序微反应器；19、脱保护工序管式反应器；20、换热器；21、管道混合器；22、换热器；23、管道混合器；24、锥形分液器；25、管式混合器；26、连续蒸发器；27、连续带式干燥机；28、计量泵；A、一段保护釜；B、二段保护釜；C、三段保护釜；D、四段保护釜；E、一段氧化釜；F、二段氧化釜；G、三段氧化釜；H、四段氧化釜。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体的实施例对本发明进行进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的范围。
本发明中使用的原料及装置均为普通市售产品，其中，阿维菌素(式Ⅱ)购自齐鲁制药(内蒙古)有限公司)，保护工序多釜串联装置购自上海惠和化德生物科技有限公司，氧化工序多釜串联装置购自上海惠和化德生物科技有限公司，并联过滤装置购自上海格氏流体设备科技有限公司，胺化工序微反应器和还原工序微反应器购自上海惠和化德生物科技有限公司，脱保护工序管式反应器购自上海惠和化德生物科技有限公司。本发明实施例中所述氯甲酸烯丙酯、四甲基乙二胺、二甲亚砜、二氯化磷酸苯酯、醋酸等均为纯物质。甲胺醇中甲胺的质量分数为40％。
实施例1
一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)将阿维菌素B1与二氯甲烷按照质量比为1:3的比例混合加入到溶配釜中，充分搅拌溶解并降温至-30℃，得到阿维菌素溶液，转入阿维菌素溶液储罐(1)待用。
控制保护釜(A/B/C/D)中的反应温度为-30±5℃。将步骤(1)中配好的阿维菌素溶液按照520Kg/h的流量进入A釜，同时向A釜泵入氯甲酸烯丙酯(保护剂)和四甲基乙二胺(碱)，两者的流速分别控制在5.85Kg/h和10.38Kg/h。三种物料在A釜经过充分混合反应后；料液通过自流进入B釜，同时泵入氯甲酸烯丙酯，流速控制在5.85Kg/h，然后再经过充分混合；料液通过自流进入保护串联釜C釜，同时泵入氯甲酸烯丙酯，流速控制在5.85Kg/h，然后再经过充分混合，料液通过自流进入保护串联釜D釜，同时泵入氯甲酸烯丙酯，流速控制在1.95Kg/h，然后再经过充分混合，料液进入氧化串联釜E釜，反应液在A、B、C、D釜中的停留时间均为10min。本实施例中阿维菌素和碱的摩尔比为1：0.6，阿维菌素和氯甲酸烯丙酯的摩尔比为1：1.086。
(2)控制氧化串联釜(E/F/G/H)内的反应温度为-13±3℃之间。反应溶液进入氧化串联釜E釜后，同时泵入二甲亚砜、四甲基乙二胺和二氯化磷酸苯酯溶液(预先配置好的二氯甲烷溶液，质量浓度为50％)，三者的流速分别控制在15.59Kg/h、20.87Kg/h和17.34Kg/h，四种物料在氧化串联釜E釜经过充分混合反应，料液通过自流进入氧化串联釜F釜，同时泵入二氯化磷酸苯酯溶液，流速控制在17.34Kg/h，然后再经过充分混合，料液通过自流进入氧化串联釜G釜，同时泵入二氯化磷酸苯酯溶液，流速控制在17.34Kg/h，然后再经过充分混合，料液通过自流进入氧化串联釜H釜，同时泵入二氯化磷酸苯酯溶液，流速控制在5.78Kg/h，然后再经过充分混合，料液经泵进入并联过滤装置(15)去除料液中固体，滤液进入胺化工序微反应器(16)中进行胺化反应。反应液在E、F、G、H釜中的停留时间均为15min。
具体的，本实施例中步骤(2)中，化合物(式Ⅲ)和二甲亚砜的摩尔比为1:1.34。二甲亚砜和有机碱的摩尔比为1:0.9。化合物(式Ⅲ)和氧化活化剂的摩尔比为1:0.92。
(3)控制胺化反应的温度为30±5℃之间，控制进入胺化工序微反应器的氧化物料液的流量为600Kg/h，同时泵入醋酸和甲胺醇，两者的流速分别控制在10.36Kg/h和64.79Kg/h。控制停留时间为150s。胺化工序微反应器(16)反应液经泵进入换热器(17)进行降温至-15±5℃后，出料进入还原工序微反应器模块，流量为675Kg/h。
具体的，步骤(3)中，化合物(式Ⅳ)和醋酸的摩尔比为1：1.16，甲胺醇中甲胺的质量分数为40％。醋酸和甲胺的摩尔为1:4.84。
(4)控制还原工序微反应器(18)内的反应温度为-15±5℃之间。胺化料液泵入还原工序微反应器的同时泵入含有氢氧化钠的硼氢化钠的甲醇溶液，硼氢化钠溶液的流速为17.09Kg/h，反应停留时间为100s。
硼氢化钠和甲醇的质量比为1:5，硼氢化钠和氢氧化钠的摩尔比为1：0.0625。
(5)还原工序微反应器反应液经泵进入脱保护工序管式反应器(19)，控制流量控制692Kg/h，同时泵入含有氢氧化钠的硼氢化钠醇溶液和催化剂溶液，两者的流速分别控制在17.09Kg/h和34.58Kg/h。控制反应温度为-15±5℃，反应停留时间为200s。
具体的，催化剂为四(三苯基膦)钯，催化剂溶液为催化剂的二氯甲烷溶液，硼氢化钠醇溶液中的醇为甲醇，硼氢化钠和甲醇的质量比为1:5，硼氢化钠和氢氧化钠的摩尔比为1:0.0625。
脱保护工序管式反应器(19)反应液经泵进入换热器(20)进行降温至-5±5℃，出料进入管道混合器(21)，与盐酸(HCl的质量百分数为15％)在混合器中充分混合，进入换热器(22)进行再次降温至0±5℃。然后混合溶液再次进入管道混合器(23)，与碱液(NaOH的质量百分数为14％)在混合器中充分混合后进入锥形分液器(24)中进行连续分液处理；连续分层上层水相进入废水处理中心。盐酸的加入量根据一甲胺、有机酸和硼氢化钠的量计算而来，消耗多余的一甲胺、和硼氢化钠后再富余10％，以确保酸化完全；碱液主要是为了中和过量的无机酸，确保反应液处于中性条件下，防止产物降解。
(6)分层后的下层脱保护反应液进入管式混合器(25)，还需要同时泵入苯甲酸溶液(预先配置好的浓度为20％)，流速控制在90.83Kg/h，两种料液在混合器中充分混合，然后进入连续蒸发器(26)进行浓缩，浓缩温度为25±5℃(出口固含量控制在50％)，同时出料进入连续带式干燥机(27)(一级控制温度在115±5℃，二级控制温度在90±5℃，三级控制温度在75±5℃，四级温度控制在15±5℃)进行烘干操作，同时连续出料至物料暂存仓，然后进行包装操作。
可得甲维盐产品149.05kg/h，含量78.5％，质量收率90％。纯度87.2％。
实施例2
一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
与实施例1的区别在于，
保护工序：保护剂为氯甲酸乙酯，有机碱为三乙胺，阿维菌素和三乙胺的摩尔比为1：0.8，阿维菌素和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.2，反应温度为-20±5℃。
氧化工序：有机碱为三乙胺，二甲亚砜和有机碱的摩尔比为1:1.2。
胺化工序：温度为40±5℃之间，醋酸替换为苯甲酸溶液，苯甲酸溶液的浓度为20％，化合物(式Ⅳ)和苯甲酸的摩尔比为1：1.2。
可得甲维盐产品147.82kg/h，含量78.1％，质量收率88.8％，纯度85.2％。
实施例3
一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
与实施例1的区别在于，
保护工序：有机碱为三乙胺，阿维菌素和三乙胺的摩尔比为1：0.8。
氧化工序：有机碱为三乙胺，二甲亚砜和有机碱的摩尔比为1:1.2，活化剂为三光气的二氯甲烷溶液，三光气的浓度为30％，化合物(式Ⅲ)和三光气的摩尔比为1:0.35，反应温度为0±5℃。
胺化工序：温度为40±5℃之间，醋酸替换为对甲基苯磺酸溶液，对甲基苯磺酸溶液的浓度为20％，化合物(式Ⅳ)和对甲基苯磺酸的摩尔比为1：0.5，对甲基苯磺酸和甲胺的摩尔为1:4.5。
脱保护工序：控制温度为5±5℃，反应停留时间为150s，催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯。
可得甲维盐产品151.42kg/h，含量77.9％，质量收率90.73％，纯度88.5％。
对比例1
一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：与实施例1的区别在于，改变步骤(1)：采用三釜串联：
釜A、B、C三釜加入的保护剂分别占保护剂总量的40％，30％，30％。其他条件均与实施例1相同。可得甲维盐产品146.05kg/h，含量71.5％，质量收率80.3％。纯度81.3％。
可见，采用三釜串联会导致反应不彻底，原料转化不完全，大幅度降低产品的转化率和纯度。
对比例2
一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：与实施例1的区别在于，步骤(4)中不加氢氧化钠，其他条件同实施例1，可得甲维盐产品147.12kg/h，含量66.8％，质量收率75.6％。纯度72.8％
可见，由于未加氢氧化钠作为稳定剂，硼氢化钠溶液中产生大量气泡，影响泵计量的准确性，部分时间添加量较多，使得产品产生副反应，部分时间加入不足导致原料转化不彻底。两种情况都降低产品的收率和纯度。另外，不加稳定剂会导致硼氢化钠大幅度降解，需要增加硼氢化钠溶液的用量才能使的反应合格，同时硼氢化钠副产物会导致产品的降解，影响产品的收率和纯度。
可见，未添加氢氧化钠作为稳定剂会严重影响连续化生产的顺利进行。
对比例3
一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：与实施例1的区别在于，步骤(3)胺化反应前不进行除盐过滤，其他条件同实施例1。可得甲维盐产品144.14kg/h，含量68.7％，质量收率76.2％。纯度74.2％。
该方法可进行连续化生产3.5小时，而实施例1可进行连续化生产一周以上。对比例1无法进行长时间连续化生产的原因是：未经过过滤程序，保护氧化工序产生的副产物盐进入后续程序，在胺化微反应器中不断挂壁累积，最终堵塞管道，导致停产。
本发明中阿维菌素与卤代烷的摩尔比为1:3～10，大大减少了溶剂用量，原因是本发明采用多釜串联加并联过滤装置，极大的提升了体系对固体析出现象的容忍度，从而保证体系的畅通无阻，进而保证了连续生产的持续性，也间接实现了溶剂的减量。

Claims (15)

1.一种甲维盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将阿维菌素（式Ⅱ）溶于卤代烷中得到阿维菌素溶液，将阿维菌素溶液、碱与保护剂分别连续泵入多釜串联装置中，产生的盐经并联过滤器除去，得到含有5位羟基保护阿维菌素（式Ⅲ）的混合反应液A，
（Ⅱ）；
（Ⅲ）
所述R1为CH3或C2H5，所述X-Y为CH=CH或CH2-CH(OH)；
所述R2为保护基团，来自氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷；所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的阿维菌素溶液与占保护剂总重量30%的保护剂进入一段保护釜，停留一定时间；一段保护釜得到的反应物进入二段保护釜，同时向二段保护釜连续泵入占保护剂总重量30%的保护剂，停留一定时间；二段保护釜得到的反应物进入三段保护釜，同时向三段保护釜连续泵入占保护剂总重量30%的保护剂，停留一定时间；三段保护釜得到的反应物进入四段保护釜，同时向四段保护釜连续泵入占保护剂总重量10%的保护剂，停留一定时间；
所述反应温度为-40~0℃，单釜反应停留时间为5~15min；总停留时间为20~60min；
（2）步骤（1）所得混合反应液A、二甲亚砜、有机碱、氧化活化剂溶液分别泵入多釜串联装置中，生成含有4”位羰基-5-位羟基保护阿维菌素（式Ⅳ）的混合反应液B；
（Ⅳ）；
所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的混合溶液B与占氧化活化剂溶液总重量30%的氧化活化剂溶液进入一段氧化釜，停留一定时间；一段氧化釜得到的反应物进入二段氧化釜，同时向二段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量30%的氧化活化剂溶液，停留一定时间；二段氧化釜得到的反应物进入三段氧化釜，同时向三段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量30%的氧化活化剂溶液，停留一定时间；三段氧化釜得到的反应物进入四段氧化釜，同时向四段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量10%的氧化活化剂溶液，停留一定时间；所述反应控制温度为-10~30℃，单釜反应停留时间为5-15min，总停留时间为20~60min；
（3）步骤（2）所得混合反应液B过滤后，和有机酸、甲胺醇分别连续泵入胺化工序微反应器中，控制反应温度为0~50℃，反应停留时间为30~200s，得到混合反应液C；
（4）将混合反应液C和硼氢化钠醇溶液分别泵入还原工序微反应器中，控制反应温度为-20~20℃，反应停留时间为20~100s，得到含有化合物（式Ⅴ）的混合反应液D；硼氢化钠醇溶液中添加无机碱氢氧化钠或氢氧化钾，硼氢化钠和无机碱的摩尔比为1:0.01~2；
（Ⅴ）；
（5）混合反应液D和催化剂溶液混合后，和硼氢化钠醇溶液分别连续泵入脱保护工序管式反应器中，控制反应温度为-20~10℃，反应停留时间为1~15min，得到含化合物（式Ⅵ）的混合反应液E；
（Ⅵ）；
（6）含化合物（式Ⅵ）的混合反应液E分别与无机酸溶液、无机碱溶液充分混合后，分液，下层为4”位甲胺基阿维菌素（式Ⅵ）；4”位甲胺基阿维菌素（式Ⅵ）和苯甲酸反应，生成式（Ⅰ）的甲维盐；
（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，R2来自氯甲酸烯丙酯和叔丁基二甲基氯硅烷。
3.根据权利要求1或2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中化合物（式Ⅱ）和卤代烷的质量比为1:3~10；
步骤（1）中式（Ⅱ）化合物和碱的摩尔比为1:0.5~3；
步骤（1）中式（Ⅱ）化合物和保护剂的摩尔比为1:0.8~3；
步骤（1）中所述碱为有机胺类。
4.根据权利要求3所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中式（Ⅱ）化合物和碱的摩尔比为1:0.6~0.8；式（Ⅱ）化合物和保护剂的摩尔比为1:1~1.2；所述碱为四甲基乙二胺和三乙胺中的一种或两种。
5.根据权利要求4所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，
步骤（1）中所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中温度为-10~20℃；化合物（式Ⅲ）和二甲亚砜的摩尔比为1:1.2~4；
二甲亚砜和有机碱的摩尔比为1:0.5~3；
所述氧化活化剂为二氯化磷酸苯酯、三光气中的一种；
化合物（式Ⅲ）和氧化活化剂的摩尔比为1:0.2~3；
氧化活化剂和卤代烷的质量比为1:0.5~4；
步骤（2）中，有机碱选自四甲基乙二胺和三乙胺中的一种；所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，化合物（式Ⅲ）和氧化活化剂的摩尔比为1:0.35~0.9；二甲亚砜和有机碱的摩尔比为1:0.9~1.2。
8.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中一种；
化合物（式Ⅳ）和有机酸的摩尔比为1：0.1~4；温度为25~45℃；
所述甲胺醇中的醇为甲醇或乙醇中的一种；
甲胺醇中甲胺的质量分数在10%~90%之间；
有机酸和甲胺的摩尔为1：1.5~15。
9.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，化合物（式Ⅳ）和有机酸的摩尔比为1：0.5~1.2；有机酸和甲胺的摩尔为1:4~5。
10.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述硼氢化钠醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇中的一种；
步骤（4）中所述硼氢化钠和醇的质量比为1:1~10。
11.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述催化剂为钯类催化剂。
12.根据权利要求11所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述催化剂为四（三苯基膦）钯、二（三苯基膦）二氯化钯中的一种。
13.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述催化剂溶液为催化剂的卤代烷溶液，所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种；所述催化剂溶液中催化剂的浓度为0.5%~2%；
所述硼氢化钠醇溶液的醇选自甲醇、乙醇；
所述硼氢化钠醇溶液中添加氢氧化钠、氢氧化钾；
所述硼氢化钠和醇的质量比为1:1~10；
所述硼氢化钠和无机碱的摩尔比为1:0.01~2。
14.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述成盐方法为：将含化合物（式Ⅵ）的混合反应液E和苯甲酸溶液混合，然后泵入连续浓缩装置，浓缩装置温度控制在20~60℃之间，浓缩至固含量在20%~70%之间，浓缩液再进入连续干燥装置，干燥温度控制在20~120℃之间，最后得式（Ⅰ）化合物。
15.根据权利要求14所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述连续浓缩装置为薄膜蒸发器。
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